WO2022075645A1 - Pcsk9 억제제로서 아미노알콜 유도체 및 이를 함유하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

Pcsk9 억제제로서 아미노알콜 유도체 및 이를 함유하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아미노알콜 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PCSK9과 LDL-R 간의 단백질 상호작용을 억제하고, LDL-R의 발현을 증가시켜 고콜레스테롤 혈증의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

PCSK9 억제제로서 아미노알콜 유도체 및 이를 함유하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 PCSK9 억제제로서 아미노알콜 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
콜레스테롤(cholesterol)이란 고등동물의 세포 성분으로 널리 존재하는 스테로이드 화합물로서, 우리 몸에 반드시 필요한 영양소 중의 하나이다. 그러나 최근 서구화된 식습관 및 생활 환경 등의 변화로 인하여 혈중 콜레스테롤 농도가 비정상적으로 높아지면서, 이상지질혈증, 심장 질환, 당뇨병, 심혈관 질환 등 콜레스테롤 관련 질환들의 발생률이 높아지고 있어, 혈중 콜레스테롤을 낮추는 약물들의 개발이 활발히 이루어지고 있다.
고콜레스테롤 혈증(hypercholesterolemia)이란 혈청(혈장) 중 콜레스테롤 농도가 220~250㎎/L 이상인 상태를 말하며, 이 경우 저밀도 지질단백질(LDL, low-density lipoprotein) 속의 콜레스테롤이 170㎎/dL 이상인 경우가 많고, 동맥경화성 질환이 발생하기 쉽다.
현재 혈중 콜레스테롤 농도를 감소시키는 방법은 크게 두 가지로 나누어진다. 첫째는, 간(liver)에서 생성되는 콜레스테롤의 양을 직접적으로 감소시키는 것이고, 둘째로는 저밀도지질단백질수용체(low density lipoprotein-receptor, LDL-R)의 양을 증가시켜 혈중 콜레스테롤을 세포 내로 유입시키고, 이를 통하여 콜레스테롤이 간에서 대사되어 배설되게 함으로써 최종적으로 혈중 콜레스테롤 농도를 감소시키는 방법이다.
간에서 콜레스테롤의 생성을 억제하는 물질로 가장 많이 사용되는 약물은 스타틴(statin) 계열의 약물이다. 스타틴 계열의 약물은 콜레스테롤 합성 과정 중에 관여하는 하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원효소(HMG-CoA, hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase)의 활성을 억제하여 혈중 콜레스테롤 농도를 감소시키며, 2차적으로 세포막의 저밀도지질단백질수용체의 발현을 증가시키는 효과가 있고, 이러한 효과로 인해 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증과 같은 이상지질혈증의 효과적인 치료제로 사용하고 있다.
스타틴 계열 약물의 종류로는 심바스타틴(simvastatin), 실라스타틴(cilastatin), 나이스타틴(nystatin), 로바스타틴(lovastatin), 소마토스타틴(somatostatin), 메바스타틴(mevastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 세르바스타틴(cervastatin), 울리나스타틴(ulinastatin) 및 로슈바스타틴(rosuvastatin) 등이 있다.
그러나 이러한 스타틴 계열의 약물은 근육 독성으로 인한 근육 통증, 혈당 증가로 인한 당뇨병의 발생, 정신착란, 혼미 등의 신경학적 이상 증가 등의 부작용을 종종 나타내는 것으로 알려져 있고, 스타틴 복용에도 콜레스테롤 농도가 조절되지 않는 환자들이 늘어남에 따라 새로운 혈중 콜레스테롤 수치를 낮출 수 있는 약물의 개발이 필요한 실정이다.
한편, 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9) 단백질은 간에서 세포막에 존재하는 저밀도지질단백질수용체의 EGF-A 도메인(domain)과 결합하여 저밀도지질단백질수용체가 라이소좀(lysosome)에 의해서 분해되도록 함으로써, 저밀도지질단백질수용체의 양적인 감소를 초래하여 혈중 콜레스테롤 농도를 높이는 역할을 한다는 것이 밝혀지면서, PCSK9 억제제를 혈중 콜레스테롤 농도를 낮추는데 사용하고자 하는 시도들이 활발히 일어나고 있다.
전구단백질 전환효소 서브틸리신 켁신 9(proprotein convertase subtilisin kexin 9; PCSK9)는 서브틸리신 세린 프로테아제 과의 구성원이다. 다른 8개의 포유동물 서브틸리신 프로테아제, PCSK1 내지 PCSK8(PC1/3, PC2, 푸린(furin), PC4, PC5/6, PACE4, PC7, 및 S1P/SKI-1이라고도 칭함)은 분비 경로에서 다양한 단백질을 처리하 는 전구단백질 전환효소이고, 다양한 생물학적 과정에서 역할을 한다. PCSK9는 콜레스테롤 대사에서 역할을 하는 것으로 제안되었다. PCSK9 mRNA 발현은 마우스에서 식이 콜레스테롤 섭취에 의해 하향조절되고, HepG2 세포에서 스타틴에 의해 상향조절되고, 콜레스테롤 생합성 효소 및 저밀도 리포단백질 수용체(LDLR)와 유사한 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP) 형질전환 마우스에서 상향조절된다. 더욱이, PCSK9 미스센스 (missense) 돌연변이는 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(Hchola3)의 형태와 연관된 것으로 발견되었다. PCSK9가 또한, 일반 대중에서 LDL 콜레스테롤 수준을 결정하는 역할을 할 수 있는 것은, 단일-뉴클레오티드 다형성(SNP)이 일본 인구에서 콜레스테롤 수준과 연관되었기 때 문이다. 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH)은 단일유전 질병이고, 여기서, 환자는 상승된 총 및 LDL 콜레스테롤 수준, 건 황색종(tendon xanthoma), 및 미성숙 아테로마성 동맥 경화증을 나타낸다. ADH 및 열성 형태, 상염색체 열성 고콜레스테롤혈증(ARH)의 발병기전은 간에 의한 LDL 흡수의 결함에 기인한다. ADH는 LDL 흡수를 방지하는 LDLR 돌연변이에 의해, 또는 LDLR에 결합하는 아포리포단백질 B인 LDL 상의 단백질에서의 돌연변이에 의해 야기될 수 있다. ARH는 클라트린(clathrin)과 상호작용을 통해 LDLR-LDL 복합체의 세포내 이입에 필요한 ARH 단백질의 돌연변이에 의해 야기된다. 따라서, PCSK9 돌연변이가 Hchola3과에서 원인이 되면, PCSK9는 수용체 매개된 LDL 흡수에 역할을 하는 것으로 보인다. 과발현 연구는 LDLR 수준의 제어, 및 이에 따른 간에 의한 LDL 흡수에서의 PCSK9에 대한 역할을 지적한다. 마우스에서 3일 또는 4일 동안 마우스 또는 인간 PCSK9의 아데노바이러스 매개된 과발현은 상승된 총 및 LDL 콜레스테롤 수준으로 귀결되고, 이 효과는 LDLR 녹아웃(knockout) 동물에서는 보이지 않는다. 또한, PCSK9 과발현은 LDLR mRNA 수준, SREBP 단백질 수준, 또는 SREBP 단백질 핵 대 세포질 비에 영향을 주지 않으면서 간 LDLR 단백질의 심각한 감소로 이어진다. 고콜레스테롤혈증 그 자체는 증상이 없지만, 장기간의 혈청 콜레스테롤의 상승은 아테로마성 동맥 경화증을 야기할 수 있다. 수십년의 기간에 걸쳐, 만성적으로 상승된 혈청 콜레스테롤은 동맥에서의 죽상판의 형성의 원인이 되며, 이는 관련된 동맥의 진행성 협착증 또는 심지어 완전한 폐색을 야기할 수 있다. 또한, 보다 작은 판은 파열시키고, 혈괴가 형성되게 하고, 혈류를 방해하여, 예를 들어, 심근경색증 및/또는 뇌졸중을 야기할 수 있다.
그러나 스타틴 계열의 약물의 경우 PCSK9의 발현을 증가시키는 작용을 하는 것으로 알려지면서, 스타틴 계열의 약물의 LDL-콜레스테롤 감소 효능이 투여 용량에 비례하여 증가하지 않는 이유를 저밀도지질단백질수용체를 감소시키는 PCSK9의 발현이 동시에 증가되기 때문으로 설명하게 되었고, 이는 스타틴 계열의 약물과 함께 PCSK9 억제제를 병용투여 한다면 치료 효과를 상승시킬 것을 시사하여 PCSK9 억제제에 대한 개발이 더욱 각광받고 있다. 그러나 최근 가장 활발히 개발되고 있는 간에서 PCSK9의 발현을 직접적으로 억제하는 약물들의 경우 다른 부작용들의 발생 위험성이 높아 이에 대한 논쟁이 계속되고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 새로운 아미노알콜 유도체가 PCSK9과 LDL-R 간의 단백질 상호작용을 억제시켜 고콜레스테롤 혈증에 효과가 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 고콜레스테롤 혈증의 예방, 치료 또는 개선에 효과가 있는 새로운 아미노알콜 유도체 화합물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 고콜레스테롤 혈증의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PCSK9과 LDL-R 간의 단백질 상호작용을 억제하여 고콜레스테롤 혈증의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 PCSK9-LDLR binding assay를 통하여 실시예 3, 실시예 4의 PCSK9-LDLR 저해 정도를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000001
상기 화학식 1에서
R1은 수소 또는 C1-6알킬이고,
R2는 수소, 비치환 또는 C3-6사이클로알킬로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고,
이 때, C3-6사이클로알킬은 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R3는 -X-Y이고,
X는 -CH2- 또는 -CO-이고,
Y는
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000002
또는 -C1-6알킬렌-COR9이고,
R4는 -C1-6알킬렌-COR9이고,
R5는 할로겐, CF3, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알킬이고,
R6는 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알콕시이고,
R7은 -OC1-6알킬렌-COR9이고,
R8은 할로겐, CF3, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알킬이고,
R9는 -OH 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알콕시이다.
다른 일 측면에서,
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고,
R2는 수소, 비치환 또는 C4-6사이클로알킬로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-5알킬, 또는 C3-6의 사이클로알킬이고,
이 때, C3-6사이클로알킬은 비치환 또는 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R3는 -X-Y이고,
X는 -CH2- 또는 -CO-이고,
Y는
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000003
또는 -C1-6알킬렌-COR9이고,
R4는 -C1-5알킬렌-COR9이고,
R5는 할로겐, CF3, 또는 C1-2알킬이고,
R6는 C1-2알콕시이고,
R7은 -OC1-6알킬렌-COR9이고,
R8은 할로겐, CF3, 또는 C1-2알킬이고,
R9는 -OH 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-5알콕시일 수 있다.
다른 일 측면에서,
R1은 수소 또는 C1-2알킬이고,
R2는 수소, 비치환 또는 C5-6사이클로알킬로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬, 또는 C3-6의 사이클로알킬이고,
이 때, C3-6사이클로알킬은 비치환 또는 메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R3는 -X-Y이고,
X는 -CH2- 또는 -CO-이고,
Y는
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000004
또는 -C1-6알킬렌-COR9이고,
R4는 -C1-4알킬렌-COR9이고,
R5는 할로겐, CF3, 또는 메틸이고,
R6는 메톡시이고,
R7은 -OC1-6알킬렌-COR9이고,
R8은 할로겐, CF3, 또는 메틸이고,
R9는 -OH 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알콕시일 수 있다.
다른 일 측면에서,
R1은 수소 또는 C1-2알킬이고,
R2는 수소, 비치환 또는 C5-6사이클로알킬로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬, 또는 C3-6의 사이클로알킬이고,
이 때, C3-6사이클로알킬은 비치환 또는 메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R3는 -X-Y이고,
X는 -CH2- 또는 -CO-이고,
Y는
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000005
또는 -C1-6알킬렌-COR9이고,
R4는 -C1-4알킬렌-COR9이고,
R5는 할로겐, CF3, 또는 메틸이고,
R6는 메톡시이고,
R7은 -OC1-6알킬렌-COR9이고,
R8은 할로겐, CF3, 또는 메틸이고,
R9는 -OH 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알콕시일 수 있다.
다른 일 측면에서,
R1은 수소 또는 메틸이고,
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000006
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000007
일 수 있다.
다른 일 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(2) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(3) 이소프로필 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부타노에이트
(4) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(5) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(6) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로헥실메틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(7) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(메틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(8) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(에틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(9) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(10) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(11) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로펜틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(12) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(13) 5-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)-5-옥소펜탄산
(14) 3-(3-((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판 -2-일)(이소프로필)카바모일)페닐)프로판산
(15) 2-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)아세트산
(16) 3-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)프로판산
(17) 5-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)펜탄산
(18) 6-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)헥산산
(19) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4,4'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(20) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(21) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4-플루오로-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(22) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4-클로로-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(23) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4,4'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(24) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4-클로로-6-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(25) 4-((2'-(((1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4,4'-디클로로-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산.
또 다른 측면에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(2) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(3) 이소프로필 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부타노에이트
(4) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(5) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(6) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로헥실메틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(7) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(메틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(8) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(에틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(9) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(10) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(11) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로펜틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(12) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(13) 5-(((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)-5-옥소펜탄산
(14) 3-(3-(((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판 -2-일)(이소프로필)카바모일)페닐)프로판산
(15) 2-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)아세트산
(16) 3-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)프로판산
(17) 5-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)펜탄산
(18) 6-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)헥산산
(19) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4,4'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(20) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(21) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4-플루오로-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(22) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4-클로로-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(23) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4,4'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(24) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4-클로로-6-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(25) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4,4'-디클로로-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(26) 4-((2'-((((1R,2R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(27) 4-((2'-((((1S,2R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산
(28) 4-((2'-((((1S,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 PCSK9 억제제를 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PCSK9과 LDL-R 간의 단백질 상호작용을 억제하여, PCSK9 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
상기 PCSK9 관련 질환은 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증, 지방간변형, 죽상동맥경화증, 비만을 포함한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명 화합물은 PCSK9과 LDL-R 간의 단백질 상호작용을 억제하고, 저밀도지질단백질수용체의 양적인 증가를 초래하여 혈중 콜레스테롤 농도를 내려 고콜레스테롤 혈증을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 개별 투약량은 구체적으로 유효 약물이 1회에 투여되는 양을 함유한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고지혈증, 고중성지질혈증, 지방간변형, 죽상동맥경화증, 비만, 또는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물을 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 고지혈증, 고중성지질혈증, 지방간변형, 죽상동맥경화증, 비만, 또는 고콜레스테롤 혈증의 치료방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 또 다른 일 측면은 고지혈증, 고중성지질혈증, 지방간변형, 죽상동맥경화증, 비만, 또는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화합물을 제공한다. 나아가, 본 발명의 다른 일 측면은 고지혈증, 고중성지질혈증, 지방간변형, 죽상동맥경화증, 비만, 또는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예, 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 후술하는 제조예, 실시예, 실험예는 본 발명을 일 측면에서 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 4-((2'-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘 -3-일)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산의 제조
KR 10-2018-0009693A에 개시된 실시예 1-53의 제조방법과 같이 상기 화합물을 준비 하였다.
<실시예 1> 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산의 제조
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000008
4-((2'-(((4S,5R)-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘 -3-일)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 (1 g, 1.442 mmol)를 THF(5.8 ml)에 용해 시킨 후 물 (3.8 ml)에 녹인 Lithium hydroxide monohydrate (0.787 g, 18.74 mmol)를 0 °C 에서 천천히 가하여 30분간 교반 하였다. 상온으로 온도를 올린 후, 6일 교반 하였다. NH4Cl 수용액으로 반응을 종료하고, Ethyl acetate로 용해시킨 후, 유기층을 물로 여러 번 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 건조 하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제하고, Hexane/Ethyl acetate로 재결정하여 연두색 고체 화합물을 얻었다. (0.963g, Yield: 100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(d, J = 52.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.59 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 27.0, 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 37.2, 7.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.63 (m, 2H), 5.31 (d, J = 57.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.90 (m, 4H), 3.66 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 2.56 - 2.33 (m, 2H), 2.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 0.70 (dd, J = 69.3, 6.6 Hz, 3H).
LCMS: [M+H+] 668
<실시예 2> 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산의 제조
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000009
4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판 -2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 (20 mg, 0.03 mmol)와 Potassium carbonate (20.7 mg, 0.150 mmol)를 Acetone (60 μl)에 용해 시켰다. 혼합물을 0.5시간 상온에서 교반 한 후, iodomethane (3.73 μl, 0.06 mmol)를 가하여 65 °C로 24시간 가열 하였다. 반응이 종결 되면 감압 하에서 용매를 제거하여, 혼합물을 ethyl acetate와 물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조 시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제 하여 노란색 오일 화합물을 얻었다. (7.6mg, Yield: 37%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.80 (dd, J = 18.8, 4.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.67 - 3.40 (m, 2H), 2.87 - 2.71 (m, 1H), 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 - 1.98 (m, 5H), 0.80 (dd, J = 14.1, 6.7 Hz, 3H).
LCMS: [M+H+] 696
<실시예 3> 이소프로필 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부타노에이트의 제조
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000010
4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판 -2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 (20 mg, 0.03 mmol)와 Potassium carbonate (21 mg, 0.15 mmol)를 Acetone (60 μl)에 용해 시켰다. 혼합물을 0.5시간 상온에서 교반 한 후, 2-bromopropane (7.03 μl, 0.075 mmol)를 가하여 65 °C로 24시간 가열 하였다. 반응이 종결 되면 감압 하에서 용매를 제거하여, 혼합물을 ethyl acetate와 물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조 시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제 하였다. 추가로 Prep HPLC로 분리하여 NaHCO3로 씻어주어 흰색 고체 화합물을 얻었다. (2.2mg, Yield: 10%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.13 - 4.94 (m, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.69 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 3.56 (dd, J = 223.1, 16.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.33 (dd, J = 63.1, 6.5 Hz, 3H).
LCMS: [M+ H++ACN] 750
<실시예 4> 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산의 제조
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000011
4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판 -2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 (105 mg, 0.157 mmol)와 Potassium carbonate (109 mg, 0.786 mmol)를 Acetone (315 μl)에 용해 시켰다. 혼합물을 0.5시간 상온에서 교반 한 후, 2-bromopropane (36.9 μl, 0.393 mmol)를 가하여 이틀 동안 65 °C로 가열 하였다. 반응이 종결 되면 감압 하에서 용매를 제거하여, 혼합물을 ethyl acetate와 물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조 시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제 하였다. 추가로 Prep HPLC로 분리하여 NaHCO3로 씻어주어 흰색 고체 화합물을 얻었다. (23mg, Yield: 21%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.82 - 7.66 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LCMS: [M+H+] 710
<실시예 5> 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산의 제조
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000012
용액 EtOH (150μl) 중 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판 -2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 (10mg, 0.015mmol)에 isobutyraldehyde (7.50μl, 0.075mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고 난 다음 sodium cyanoborohydride (1.883 mg, 0.030 mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 추가 12 시간 동안 교반 하였다. 반응을 sat. aq. NH4Cl (5 mL) 및 EtOAc (10 mL X 2)로 추출했습니다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류 물을 MPLC (실리카 겔, 0 % EA / HX →% EA / HX)로 정제했다. 생성물을 수집하고 진공에서 농축시켰다. 그리고 고진공 하에서 건조하여 생성물 (1.2 mg, 1.658 μmol, 11% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.74 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.93 (t, J = 5.9 Hz, 2H) 3.63 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.16 (m, 4H), 2.15 - 1.88 (m, 3H), 1.09 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 3H), 0.77 (dt, J = 11.4, 7.3 Hz, 6H).
LCMS [M+H]+ 724.
<실시예 6> 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로헥실메틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산의 제조
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000013
4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판 -2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 (10 mg, 0.015 mmol)를 EtOH (150 μl)에 용해 시킨 후 Cyclohexanecarbaldehyde (9.07 μl, 0.075 mmol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 상온에서 0.5시간 교반 한 후, Sodium cyanoborohydride (1.883 mg, 0.030 mmol)를 가하였다. 혼합물을 상온에서 24시간 교반 하였다. NH4Cl 수용액으로 반응을 종료하고, ethyl acetate로 용해 시킨 후, 유기층을 물로 여러 번 추출 하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조 시킨 후, 감압 하에서 용매를 건조 하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제 하여 어두운 갈색 오일 화합물을 얻었다. (7.2mg, Yield: 63%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.4, 6.1 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 - 3.18 (m, 5H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.65 - 2.46 (m, J = 6.3 Hz, 2H), 2.35 - 1.97 (m, 7H), 1.59 - 0.57 (m, 11H).
LCMS: [M+H+] 76
<실시예 7> 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(메틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산의 제조
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000014
4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판 -2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 (10 mg, 0.015 mmol)를 EtOH (150 μl)에 용해 시킨 후 formaldehyde (2.249 mg, 0.075 mmol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 상온에서 0.5시간 교반 한 후, Sodium cyanoborohydride (1.883 mg, 0.030 mmol)를 가하였다. 혼합물을 상온에서 24시간 교반 하였다. NH4Cl 수용액으로 반응을 종료하고, ethyl acetate로 용해 시킨 후, 유기층을 물로 여러 번 추출 하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조 시킨 후, 감압 하에서 용매를 건조 하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 분리 및 정제 하여 흰색 고체 화합물을 얻었다. (3mg, Yield: 30%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(s, 1H), 7.70 - 7.45 (m, 4H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 36.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.73 - 3.51 (m, 5H), 2.93 - 2.74 (m, J = 45.8 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 0.81 - 0.65 (m, 3H).
LCMS: [M+H+] 682
<실시예 8> 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(에틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산의 제조
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000015
용액 EtOH (150μl) 중 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판 -2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 (10mg, 0.015mmol)에 acetaldehyde (4.20μl, 0.075)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고 난 다음 sodium cyanoborohydride (1.883 mg, 0.030 mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 실온에서 추가 12 시간 동안 교반 하였다. 반응을 sat. aq. NH4Cl (5 mL) 및 EtOAc (10 mL X 2)로 추출했습니다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류 물을 MPLC (실리카 겔, 0 % EA / HX →% EA / HX)로 정제했다. 생성물을 수집하고 진공에서 농축시켰다. 그리고 고진공 하에서 건조하여 생성물 (11.00 mg, 0.015 mmol, 100 % 수율)을 흰색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.72 (s, 1H), 7.64 - 7.44 (m, 4H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.83 (brs, 1H), 4.72 (dd, J = 17.7, 5.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 16.7, 11.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 70.4, 14.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.85 (m, 1H), 2.52 - 2.31 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 3H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS [M+H]+ 696.
실시예 1 내지 실시예 8의 방법과 동일한 방법으로, 반응물만 달리하여 실시예 9 내지 실시예 28의 화합물을 제조하였다.
실시예
번호		 화합물 구조 화합물 명(IUPAC Name) LCMS
[M+H]+
실시예
9
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000016
 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 708
실시예 10
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000017
 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 722
실시예 11
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000018
 4-((2'-((((1R,2S)1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로펜틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 736
실시예 12
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000019
 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 750
실시예 13
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000020
 5-(((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)-5-옥소펜탄산 444
실시예 14
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000021
 3-(3-(((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)카바모일)페닐)프로판산 506
실시예 15
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000022
 2-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)아세트산 682
실시예 16
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000023
 3-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)프로판산 696
실시예 17
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000024
 5-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)펜탄산 724
실시예 18
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000025
 6-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)헥산산 738
실시예 19
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000026
 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4,4'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 656
실시예 20
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000027
 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 676
실시예 21
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000028
 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4-플루오로-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 714
실시예 22
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000029
 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4-클로로-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 730
실시예 23
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000030
 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4,4'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 764
실시예 24
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000031
 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4-클로로-6-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 676
실시예 25
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000032
 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4,4'-디클로로-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 696
실시예 26
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000033
 4-((2'-((((1R,2R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 710
실시예 27
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000034
 4-((2'-((((1S,2R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 710
실시예 28
Figure PCTKR2021013114-appb-img-000035
 4-((2'-((((1S,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산 710
<실험예 1> PCSK9 저해에 대한 효과 평가
1. PSCK9-LDLR Binding Assay [BPS Cat.# 72002]
96-well plate[#79699]에 LDLR coating (well 당 100ng/50ul), 4°C에서 밤새도록 배양하였다. 1xPCSK9 Buffer를 이용하여 3회 세척하고, 남은 액체가 완전히 제거되도록 plate를 tap하였다. Blocking Buffer 처리 (100ul/well) 후, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 대조군 포함, 시험 약물을 다음과 같이 처리 후, 실온에서 2시간 동안 배양하였다.
Blank 대조군
(Ligand Control)		 양성 대조군
(Positive Control)		 실시예 화합물
(Test Inhibitor)
3x PCSK9 assay buffer 10 μl 10 μl 10 μl 10 μl
H2O 15 μl 15 μl 15 μl 15 μl
Test Inhibitor/Activator - - - 5 μl
Inhibitor buffer(no inhibitor) 5 μl 5 μl 5 μl -
1x PCSK9 assay buffer 20 μl - - -
PCSK9-biotin (2.5 ng/μl) - 20 μl 20 μl 20 μl
Total 50 μl 50 μl 50 μl 50 μl
1xPCSK9 Buffer 3회 세척하고, 남은 액체가 완전히 제거되도록 plate를 tap하였다. Blocking Buffer 처리 (100ul/well) 후, 실온에서 10분간 배양하였다. Streptavidin-HRP 처리 (100ul/well) 후, 실온에서 1시간 동안 진탕배양 하였다. 1xPCSK9 Buffer로 3회 세척하고, 남은 액체가 완전히 제거되도록 plate를 tap하였다. Blocking Buffer 처리 (100ul/well) 후, 실온에서 10분 동안 배양하였다. Substrate A/B 혼합 용액 처리 (100ul/well) 한다. Gen5 ver2.09 [Biotek]를 이용하여 측정하였다.
양성 대조군으로는 공지의 PCSK9 억제제인 SBC-115076화합물(구매하여 사용)과 CEPT 억제제로 알려진 제조예 1 화합물을 사용하였고, 실시예 화합물과 PCSK9-LDLR 결합 저해능을 비교하였다.
저해제를 처리하지 않은 대조군의 PCSK9-LDLR 결합율을 100으로 하여 저해제를 처리하였을 때의 상대적인 결합율을 측정함으로써, PCSK9의 LDLR과의 결합 저해율을 평가하였다.
도 1 및 표 3을 통해서, 10 μM 단일 농도로 1종의 SBC-115076 화합물과 제조예 화합물 및 본 발명의 실시예 화합물을 처리하여 PCSK9-LDLR binding assay를 평가한 결과, 본 발명의 화합물은 PCSK9-LDLR의 결합을 저해하는 효능을 가지고 있있으며, 특히 실시예 4의 화합물은 양성 대조군들보다 우수한 저해 효능을 가지고 있음을 확인하였다.
ID 결합율(%)
대조군 100.00
SBC-115076 47.39
제조예 1 54.34
실시예 3 91.94
실시예 4 40.38
이상의 결과는 본 발명의 화합물이 PCSK9-LDLR의 결합을 저해함으로써 고콜레스테롤 혈증을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 가능성이 있음을 보여주고 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021013114-appb-img-000036
    상기 화학식 1에서
    R1은 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R2는 수소, 비치환 또는 C3-6사이클로알킬로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이고,
    이 때, C3-6사이클로알킬은 비치환 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    R3는 -X-Y이고,
    X는 -CH2- 또는 -CO-이고,
    Y는
    Figure PCTKR2021013114-appb-img-000037
    또는 -C1-6알킬렌-COR9이고,
    R4는 -C1-6알킬렌-COR9이고,
    R5는 할로겐, CF3, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알킬이고,
    R6는 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알콕시이고,
    R7은 -OC1-6알킬렌-COR9이고,
    R8은 할로겐, CF3, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알킬이고,
    R9는 -OH 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-4알킬이고,
    R2는 수소, 비치환 또는 C4-6사이클로알킬로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-5알킬, 또는 C3-6의 사이클로알킬이고,
    이 때, C3-6사이클로알킬은 비치환 또는 C1-2알킬, C1-2알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    R3는 -X-Y이고,
    X는 -CH2- 또는 -CO-이고,
    Y는
    Figure PCTKR2021013114-appb-img-000038
    또는 -C1-6알킬렌-COR9이고,
    R4는 -C1-5알킬렌-COR9이고,
    R5는 할로겐, CF3, 또는 C1-2알킬이고,
    R6는 C1-2알콕시이고,
    R7은 -OC1-6알킬렌-COR9이고,
    R8은 할로겐, CF3, 또는 C1-2알킬이고,
    R9는 -OH 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-5알콕시인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-2알킬이고,
    R2는 수소, 비치환 또는 C5-6사이클로알킬로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬, 또는 C3-6의 사이클로알킬이고,
    이 때, C3-6사이클로알킬은 비치환 또는 메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    R3는 -X-Y이고,
    X는 -CH2- 또는 -CO-이고,
    Y는
    Figure PCTKR2021013114-appb-img-000039
    또는 -C1-6알킬렌-COR9이고,
    R4는 -C1-4알킬렌-COR9이고,
    R5는 할로겐, CF3, 또는 메틸이고,
    R6는 메톡시이고,
    R7은 -OC1-6알킬렌-COR9이고,
    R8은 할로겐, CF3, 또는 메틸이고,
    R9는 -OH 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알콕시인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-2알킬이고,
    R2는 수소, 비치환 또는 C5-6사이클로알킬로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬, 또는 C3-6의 사이클로알킬이고,
    이 때, C3-6사이클로알킬은 비치환 또는 메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 나이트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    R3는 -X-Y이고,
    X는 -CH2- 또는 -CO-이고,
    Y는
    Figure PCTKR2021013114-appb-img-000040
    또는 -C1-6알킬렌-COR9이고,
    R4는 -C1-4알킬렌-COR9이고,
    R5는 할로겐, CF3, 또는 메틸이고,
    R6는 메톡시이고,
    R7은 -OC1-6알킬렌-COR9이고,
    R8은 할로겐, CF3, 또는 메틸이고,
    R9는 -OH 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알콕시인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고,
    Figure PCTKR2021013114-appb-img-000041
    Figure PCTKR2021013114-appb-img-000042
    인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (2) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-메톡시프로판-2-일)(메틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (3) 이소프로필 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부타노에이트;
    (4) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (5) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (6) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로헥실메틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (7) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(메틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (8) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(에틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (9) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (10) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로부틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (11) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로펜틸)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (12) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(사이클로헥실)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (13) 5-(((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)-5-옥소펜탄산;
    (14) 3-(3-(((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판 -2-일)(이소프로필)카바모일)페닐)프로판산;
    (15) 2-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)아세트산;
    (16) 3-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)프로판산;
    (17) 5-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)펜탄산;
    (18) 6-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)헥산산;
    (19) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4,4'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (20) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4'-클로로-6-메톡시-4-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (21) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4-플루오로-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (22) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4-클로로-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (23) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4,4'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (24) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4-클로로-6-메톡시-4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (25) 4-((2'-((((1R,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-4,4'-디클로로-6-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (26) 4-((2'-((((1R,2R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산;
    (27) 4-((2'-((((1S,2R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산; 및
    (28) 4-((2'-((((1S,2S)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)(이소프로필)아미노)메틸)-6-메톡시-4-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥시)부탄산.
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고지혈증, 고중성지질혈증, 지방간변형, 죽상동맥경화증, 비만, 또는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 PCSK9과 LDL-R 간의 단백질 상호작용을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고지혈증, 고중성지질혈증, 지방간변형, 죽상동맥경화증, 비만, 또는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화합물은 PCSK9과 LDL-R 간의 단백질 상호작용을 억제하는 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
  11. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 고지혈증, 고중성지질혈증, 지방간변형, 죽상동맥경화증, 비만, 또는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료방법.
  12. 고지혈증, 고중성지질혈증, 지방간변형, 죽상동맥경화증, 비만, 또는 고콜레스테롤 혈증의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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