SK283413B6 - 2-Tioindoly, 2-indolíntióny a polysulfidy, ich selénové analógy a farmaceutické prostriedky na ich báze - Google Patents

2-Tioindoly, 2-indolíntióny a polysulfidy, ich selénové analógy a farmaceutické prostriedky na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK283413B6
SK283413B6 SK135-95A SK13595A SK283413B6 SK 283413 B6 SK283413 B6 SK 283413B6 SK 13595 A SK13595 A SK 13595A SK 283413 B6 SK283413 B6 SK 283413B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
formula
bis
disulfide
arh
Prior art date
Application number
SK135-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13595A3 (en
Inventor
Ellen Myra Dobrusin
Howard Daniel Hollis Showalter
William Alexander Denny
Brian Desmond Palmer
Gordon William Rewcastle
Moana Tercel
Andrew Mark Thompson
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK13595A3 publication Critical patent/SK13595A3/sk
Publication of SK283413B6 publication Critical patent/SK283413B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

2-Tioindoly, 2-indolíntióny a polysulfidy, ich selénové analógy vzorca (A), kde jedna alebo dve skupiny -CH= benzénového kruhu vo vzorci (A) môžu byť nahradené -N=; R1 je C-viazaný substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho H, halogén, R, OH, OCOR, OR, CF3, NO2, NH2, NHR, COOH, CONHR, (CH2)nOH, (CH2)nOR, (CH2)nNH2, (CH2)nNHR alebo (CH2)nNRR; R2 je alkyl s 2 až 4 C alebo (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR, (CH2)nCOR, (CH2)nSO2R, (CH2)nSO2NRR, (CH2)nSO2NHR, CH=CHCOOH, (CH2)nCH(OH)COOH, (CH2)nCH(NH2)COOH, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHR, (CH2)nCONRR, (CH2)nCONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)nCONHPh, (CH2)nCONHPhR alebo SO2Y; n je celé číslo 1 až 4; R je alkyl s 1 až 4 C; R3 je H, alkyl s 1 až 4 C alebo benzyl; Y je cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu, ktorý je prípadne substituovaný alkylom s 1 až 4 C alebo COOH, OH, OCOR, NH2, CONHR, CONRR, OR alebo NHR; R4 je S, SH, SOX alebo SOQ, kde o je celé číslo 1, 2 alebo 3 a X je H, alkyl s 1 až 4 C, benzyl alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q je ďalší 2-tioindolový zvyšok všeobecného vzorca (A); alebo R4 je Se, SeH, SeOX alebo SeOQ, kde o je číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X je H, alkyl s 1 až 4 atómami C, benzyl alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q je ďalší 2-selenoindolový zvyšok všeobecného vzorca (A); a prerušované čiary predstavujú prídavné väzby, z ktorých je vždy prítomná iba jedna, pričom vzniknutá dvojitá väzba je endocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 jednomocný a exocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 dvojmocný; a

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka 2-tioindolov, 2-indolíntiónov a polysulfidov, a ich selénových analógov a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Neočakávane bolo zistené, že uvedené zlúčeniny sú silné inhibítory tyrozín kinázy receptora epidermálneho rastového faktora (EGF-TK) a iných proteínových tyrozín kináz a majú protinádorovú účinnosť.
Doterajší stav techniky
Fosforylácia proteínu predstavuje kritický mechanizmus regulácie funkcie proteínu v dráhe transdukcie signálu normálnych a transformovaných buniek. Proteínové tyrozín kinázy (PTK) predstavujú dôležitú triedu fosforylačných enzýmov, ktoré sprostredkovávajú túto signalizáciu a tým regulujú rast a proliferáciu buniek. Proteínové tyrozín kinázy katalyzujú prenos terminálneho fosfátu z ATP na fenolový zvyšok tyrozínu v substrátových proteínoch. Niektoré receptory rastového faktora, protoonkogény a onkogénové produkty majú aktivitu PTK. Nadmerná alebo nesprávna expresia normálnych alebo mutantných kináz môže mať za následok stratu regulácie rastu a neregulovanú proliferáciu buniek spojenú so vznikom zhubných nádorov. Malé molekuly, ktoré selektívne inhibujú tieto enzýmy, sú preto z terapeutického hľadiska zaujímavé ako mediátory rastu buniek a protinádorové činidlá.
Pri niektorých nádoroch, ktoré sú závislé od rastového faktora, sa v dráhe transdukcie signálu rastového faktora využíva vlastná tyrozín kinázová aktivita receptora rastového faktora pre autofosforyláciu a fosforyláciu špecifických bunkových proteínov, ktoré sa podieľajú na mitogenéze a proliferácii buniek, špecifické inhibítory proteínových tyrozín kináz už boli identifikované. Bolo tiež demonštrované, že inhibítory tyrozín kináz receptora rastového faktora môžu pôsobiť terapeuticky ako protinádorové činidlá tým, že uvoľnia PTK z dráhy transdukcie signálu. Taká protinádorová účinnosť, bola demonštrovaná ako in vitro, tak in vivo. Väčšina známych inhibítorov tyrozín kinázy je tvorená malými molekulami podobajúcimi sa styrénu, v ktorých je aromatický kruh hydroxylovaný, podobne ako je to pri samotnom tyrozíne.
Tak napríklad bolo oznámené, že inhibitor EGF-TK, crbstatín, inhibuje rast buniek humánneho epidermoidného karcinómu A431 pri hodnote IC50 = 3,6 pg/ml (J. Antibiot. 1986; 39; 170). Erbstatín tiež inhibuje rast humánneho mamárneho karcinómu MCF-7 a niektorých ezofageálnych nádorov pri holej myši spôsobom, ktorý je závislý od dávky (Eur. J. Cancer 1990: 26 (6): 722 a japonský patent 03,109,323). Ďalšia trieda inhibítorov PTK je označovaná súborným názvom tyrofostíny. Tiež tieto látky silne inhibujú rast buniek A431, závislý od EGF, in vitro (J. Med. Chem. 1989; 32: 2344 a J. Med. Chem. 1991; 34: 1896). Protinádorová účinnosť dvoch tyrofostínov bola overená in vivo pri holej myši s humánnym karcinómom šupinkovitých buniek MH-85 (Cancer Res. 1991; 51: 4430). Protinádorová účinnosť in vitro a in vivo proti nádorom A431 pri sérii sulfonylbenzoylnitrostyrénov bola oznámená v J. Med. Chem. 1991; 34: 2328 a účinnosť, ako inhibítorov TK, bola oznámená v J. Med. Chem. 1991; 34: 2328 a Helv. Chem. Acta 1992; 75: 696.
Ako už bolo uvedené, vynález sa okrem iných týka 2-tioindolov, selénindolov, disulfidov a selenidov, ktoré inhibujú proteínové tyrozín kinázy a môžu sa použiť na liečenie rakoviny. V publikácii Baudin et al., Bull. Chem. Soc. France, zv. 1, 1987, str. 181 až 188 je opísaná príprava
N-aryl-l-alkínsulfénamidov a indolín-2-tiónov. Nie je tu uvedená žiadna zmienka o inhibícii proteínových tyrozín kináz. V publikácii Takase et al., Tetrahedron, zv. 42, 1986, str. 5879 až 5886 je opísaná syntéza debróm-8,8a-dihydroflustramínu. Podobne, v publikácii Palmisano et al., Tetrahedron Letters, zv. 31, 1990, str. 7229 až 8232, je opísaná tiokyanatácia 3-alkylindolov na 2-izotiokyanoderiváty. Konečne v publikácii Woods et al., WO 91/13055 sú opísané určité aryl- a heteroaryletylénové deriváty. Žiadny z citovaných dokumentov nespomína inhibíciu proteínových tyrozín kináz.
Podstata vynálezu
Podľa jedného aspektu sú predmetom vynálezu 2-tio(alebo seleno)indoly a iné podobné zlúčeniny, ktoré sú silné inhibítory tyrozín kinázy receptora epidermálneho rastového faktora a iných proteínových tyrozín kináz a majú protinádorovú účinnosť. Tieto zlúčeniny sú teda v podobe dávkovacích foriem užitočné ako inhibítory proteínových tyrozín kináz a ako protinádorové činidlá.
Predmetom vynálezu sú konkrétne 2-tioindoly, 2-indolíntióny a polysulfidy, a ich selénové analógy všeobecného vzorca (A)
(A) j kde jedna alebo dve metínové skupiny vzorca -CH= benzénového kruhu znázorneného vo vzorci (A) môžu byť nahradené skupinami -N=;
R1 predstavuje C-viazaný substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm halogénu, alebo skupinu vzorca R, OH, OCOR, OR, CF3, NO2, NH2, NHR, COOH, CONHR, (CH2)nOH, (CH2)nOR, (CH2)„NH2, (CH2)nNHR a (CH2)„NRR;
R2 predstavuje alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR, (CH2)nCOR, (CH^SOjR, (CH^SOjNRR, (CH^OjNHR, CH=CHČOOH, (CBj )eCT-COOK, (CHj ínCH-COOH, 08 ch2 (CH2)„CONH2, (CH2)„CONHR, (CH2)nCONRR, (CH2)nCONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)„CONHPh, (CH2)„CONHPhR alebo SO2Y, kde Ph predstavuje fenyl;
n predstavuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;
R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R3 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu;
Y predstavuje cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinou vzorca COOH, OH, OCOR, NH2, CONHR, CONRR, OR alebo NHR;
R4 predstavuje skupinu vzorca S, SH, S0X alebo SOQ, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-tioindolylový zvyšok všeobecného vzorca (A); alebo skupinu vzorca Se, SeH, SeoX alebo Se0Q, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyri2 dínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-selenoindolylový zvyšok všeobecného vzorca (A); a prerušované čary predstavujú prídavné väzby, z ktorých je vždy prítomná iba jedna, pričom vzniknutá dvojitá väzba je endocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 jednomocný, a exocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 dvojmocný; a ich farmaceutický vhodné soli, s vylúčením súboru zlúčenín zahŕňajúceho
2-(2-tioxo-3-indolinyl)octovú kyselinu,
2- ( 1 -metyl-2-tioxo-3-indolinyl)octovú kyselinu, metyl-2-(2-tioxo-3-indolinyl)acetát, etyl-2-(l-metyl-2-tioxo-3-indolinyl)acetát, bis[metylindolinyl-3-acetát-(2)]disulfid, bis[indolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid, bis[metylindolyl-3-acetát-(2)]trisulfid, bis[l-metylindolyl-3-octovákyselina-(2)]disulfid,
3- butyl-1 -metyl-1,3-dihydroindol-2-tión, 3-butyl-1,5-dimetyl-l,3-dihydroindol-2-tión, metylester (2-metylsulfänyl-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny a 2,2'-ditiobis[3-butyl-l-metyl-lH-indol].
Do rozsahu všeobecného vzorca (A) patria 2-tioin-doly, 2-indolíntióny, polysulfídy, 2-selenoindoly, 2-indolínselenóny a selenidy všeobecného vzorca (I), (IV) a (XXXII)
(IV), (XXXII kde jednotlivé všeobecné symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (A).
Indolíntiónové zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) predstavujú tautoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje SH a indolínselenónové zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXII) predstavujú tautoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R4 predstavuje skupinu SeH. Do rozsahu vynálezu patria tiónové zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a selenónové zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXII), nech už sa vyskytujú v racemickej forme alebo vo forme optických izomérov. Tiónové alebo selenónové zlúčeniny vyrobené v (±)-forme je možné štiepiť na zodpovedajúce (+)- a (-)-enantiomorfné optické izoméry známymi konvenčnými postupmi, ako je frakčná kryštalizácia ich solí s opticky aktívnymi kyselinami, separácia izomérov chirálnou chromatografiou alebo chirálnou katalytickou redukciou ich prekurzorov.
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu farmaceutický prostriedok na potlačovanie chorôb závislých od proteínovej tyrozín kinázy u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo 2-tioindolu, 2-indolíntiónu alebo polysulfidu alebo jeho selenóvého analógu všeobecného vzorca (A)
kde jedna alebo dve metínové skupiny vzorca -CH= benzínového kruhu znázorneného vo vzorci (A) môžu byť nahradené skupinami -N=;
R1 predstavuje C-viazaný substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm halogénu, alebo skupinu vzorca R, OH, OCOR, OR, CF3, NO2, NH2, NHR, COOH, CONHR, (CH2)„OH, (CH2)„OR, (CH2)nNH2, (CH2)nNHR a (CH2)„NRR;
R2 predstavuje alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR, (CH2)„COR, (CH^SOzR, (CH^SOjNRR (CHASChNHR, CH=CHCOOH, (CH2)aai-COOH, (C«2)nC»-COOK, °H <*2 (CH2)„CONH2, (CH2)nCONHR, (CH2)nCONRR, (CH2)BCONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)„CONHPh, (CH2)nCONHPhR alebo SO2Y, kde Ph predstavuje fenyl; n predstavuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;
R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R3 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu;
Y predstavuje cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinou vzorca COOH, OH, OCOR, NH2, CONHR, CONRR, OR alebo NHR;
R4 predstavuje skupinu vzorca S, SH, S0X alebo S0Q, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-tioindolylový zvyšok všeobecného vzorca (A); alebo skupinu vzorca Se, SeH, Se0X alebo Se0Q, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-selenoindolylový zvyšok všeobecného vzorca (A); a prerušované čary predstavujú prídavné väzby, z ktorých je vždy prítomná iba jedna, pričom vzniknutá dvojitá väzba je endocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 jednomocný, a exocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 dvojmocný; alebo jeho farmaceutický vhodné soli.
Tento farmaceutický prostriedok sa hodí na inhibíciu proteínových tyrozín kináz a na potlačovanie nádorov.
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu farmaceutický prostriedok na liečbu aberantného rastu buniek u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo 2-tioindolu, 2-indolíntiónu alebo polysulfidu, alebo jeho selénového analógu všeobecného vzorca (A)
kde jedna alebo dve metínové skupiny vzorca -CH= benzénového kruhu znázorneného vo vzorci (A) môžu byť nahradené skupinami -N=;
R1 predstavuje C-viazaný substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm halogénu, alebo skupinu vzorca R, OH, OCOR, OR, CF3, NO2, NH2, NHR, COOH,
SK 283413 Β6
CONHR, (CH2)„OH, (CH2)nOR, (CH2)nNH2, (CH2)„NHR a (CH2)nNRR;
R2 predstavuje alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR, (CH2)nCOR, (CH^SOjR, (CH^SOiNRR, (CH2j,SO2NHR, CH=CHCOOH, (CHj )bCH-COOH, < C«2>nCH-COOH, 0B “j (CH2)nCONH2, (CH2)„CONHR, (CH2)nCONRR, (CH2)nCONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)nCONHPh, (CH2)nCONHPhR alebo SO2Y, kde Ph predstavuje fenyl; n predstavuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;
R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R3 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupínu;
Y predstavuje cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinou vzorca COOH, OH, OCOR, NH2, CONHR, CONRR, OR alebo NHR;
R4 predstavuje skupinu vzorca S, SH, S0X alebo S0Q, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-tioindolylový zvyšok všeobecného vzorca (A); alebo skupinu vzorca Se, SeH, Se0X alebo Se0Q, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, bcnzylskupinu alebo cyklický· zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-selenoindolylový zvyšok všeobecného vzorca (A); a prerušované čary predstavujú prídavné väzby, z ktorých je vždy prítomná iba jedna, pričom vzniknutá dvojitá väzba je endocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 jednomocný, a exocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 dvojmocný; alebo jeho farmaceutický vhodné soli.
Bázické a kyslé tioindolové zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné tvoriť farmaceutický vhodné soli tak s organickými, ako aj s anorganickými kyselinami a/alebo bázami. Tieto soli rovnako patria do rozsahu tohto vynálezu. Ako príklady vhodných kyselín pre tvorbu solí je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu citrónovú, kyselinu šťaveľovú, kyselinu malónovú, kyselinu salicylovú, kyselinu jablčnú, kyselinu fumarovú, kyselinu jantárovú, kyselinu askorbovú, kyselinu maleínovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu izetiónovú a pod. Ako príklady báz, ktoré sa hodia na tvorbu solí, je možné uviesť uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, amoniak, trietylamín, trietanolamín a pod.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (IV) a (XXXII) je možné vyrobiť postupmi, ktoré sú znázornené v reakčných schémach 1 až 11.
Schéma 1
Symboly R1 až R3 v schéme 1 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I). Oxidáciou 3-substituovaného indolu všeobecného vzorca (II) v zmesi dimetylsulfoxidu a chlorovodíka sa v dobrom výťažku získa 3-substituovaný indolin-2-ón všeobecného vzorca (III), ktorý sa tiuje (prednostne pôsobením pentasulfídu fosforečného a hydrogenuhličitanu sodného alebo uhličitanu sodného) na 3-substituovaný 2-indolíntión všeobecného vzorca (IV). Túto zlúčeninu je možné premeniť na zodpovedajúci disulfid všeobecného vzorca (Y) pôsobením mierneho oxidačného činidla (napríklad chloridu železitého). V roztoku tiež dochádza k jej spontánnej oxidácii na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) vzduchom.
Schéma 2
Symboly R1 až R3 v schéme 2 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I). Pôsobením chloridu sírneho, S2C12, na 3-substituovaný indol všeobecného vzorca (II) sa získa zmes dimemých sulfidov všeobecného vzorca (VI), kde n predstavuje číslo 1 až 3. Táto zmes sa môže rozdeliť chromatograficky alebo sa môže účelnejšie redukovať na 2-indolíntión všeobecného vzorca (IV) pôsobením mierneho redukčného činidla, prednostne tetrahydroboritanu sodného (nátriumbórhydridu).
Schéma 3
Symboly R1 až R3 v schéme 3 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) a R predstavuje skupinu vzorca (CH2)„COOH, (CH2)nCOOX, (CH2)nCONHX, (CH2)nSO2X alebo (CH2)„SO2NX, kde n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 4 a X má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I). Pôsobením diesteru na 2-indolinón všeobecného vzorca (VII) sa v slušnom výťažku získa izatylidénová zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), ktorú je možné hydrogenovať v kyslých podmienkach na 3-substituovaný indolin-2-ón všeobecného vzorca (III). Požadovaná zlúčenina sa získa rovnakým spracovaním, ktoré je znázornené v schéme I.
Schéma 4
Symboly R1 až R4, R a X v schéme 4 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorca (I) (s tým rozdielom, že X nepredstavuje atóm vodíka). V kruhu substituované oxindoly je možné vyrobiť lítiáciou príslušne substituovaných derivátov; o-toluidínu pri použití oxidu uhličitého tak na ochranu dusíka, ako aj ako elektrofilné činidlo (Katritzky, Fan, Akutagawa, Wang, Heterocyclcs 1990; 30: 407). 2-Indolinóny všeobecného vzorca (VII) sa môžu tiovať (prednostne pôsobením pentasulfidu fosforečného a hydrogenuhličitanu sodného alebo uhličitanu sodného) za vzniku 2-indolíntiónov všeobecného vzorca (IX). Tieto zlúčeniny je možné deprotónovať (obyčajne pri použití nátriumhydridu v tetrahydrofuráne) a premeniť pôsobením izokyanátu na 3-substituované 2-indolíntióny všeobecného vzorca (IV) (kde R2 predstavuje skupinu vzorca CONHX). Tieto zlúčeniny je potom možné premeniť na zodpovedajúce disulfidy všeobecného vzorca (V) spôsobom znázorneným v schéme 1. 3-Substituované 2-indolíntióny všeobecného vzorca (IV) sa môžu tiež podrobiť reakcii s alkylačným činidlom (obyčajne alkylhalogenidom vzorca R-halogén) za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (X) (kde R4 predstavuje zvyšok X). Reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca XSH sa získajú zmesové disulfidy všeobecného vzorca (XI) (kde R predstavuje skupinu vzorca SSX).
Schéma 5
(XIÍ) (xin)
NaBH4 ,(O]
Symboly R1 a R3 v schéme 5 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) a Y predstavuje nižšiu alkylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, fúránu, tiazolu alebo imidazolu, ktorý je prípadne substituovaný nižšou alkylskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorca CONHR, OR, O alebo NHR. Na 2-sulfonylmetylanilín všeobecného vzorca (XII) sa pôsobí najprv n-butyllítiom a potom sírouhlíkom, a tak sa získa disulfid všeobecného vzorca (XIII), ktorý sa dá redukovať pôsobením slabého, redukčného činidla (prednostne nátrium-bórhydridom) na 2-indolíntión všeobecného vzorca (XIV).
Schéma 6
Symboly R1 a R3 v schéme 6 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I). Deprotonáciou substituovaného 2-indolíntiónu všeobecného vzorca (IX) (obyčajne nátriumhydridom v tetrahydrofuráne) a nasledujúcou reakciou s acylazidom sa získa 3-acylsubstituovaný 2-indolintión všeobecného vzorca (XV), kde R5 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu, ktorý je prípadne substituovaný karboxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou alebo skupinou vzorca CONHR, OR, NHR alebo NRR. Zlúčeninu všeobecného vzorca (XV) je možné premeniť na disulfid všeobecného vzorca (XVI) oxidáciou za miernych podmienok (obyčajne pôsobením jódu alebo peroxidu vodíka).
Schéma 7
Symbol R v schéme 7 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I). Substituovaná aromatická alebo heteroaromatická kyselina (napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (XVII)) sa premení na zodpovedajúci chlorid kyseliny (prednostne pôsobením tionylchloridu) a potom na zodpovedajúci acylazid (napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca (XVIII)) pôsobením azidu sodného. Prešmyk na izokyanát (napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca (XIX) sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle (prednostne toluéne alebo xyléne). Tento izokyanát (napríklad zlúčenina vše obecného vzorca (XIX)) sa premení na disulfíd (zlúčeninu všeobecného vzorca (XX)) reakciou so sodnou soľou 1-metyl-2-indolíntiónu spôsobom znázorneným v schéme 4. Vo vhodných prípadoch sa hydrolýzou esteru všeobecného vzorca (XX) (kde R znamená metoxykarbonylskupinu) pôsobením slabej bázy (prednostne uhličitanu draselného) získa zodpovedajúca kyselina všeobecného vzorca (XX) (kde R predstavuje karboxyskupinu).
Schéma 8
Symboly R1 a R2 v schéme 8 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) a každý zo symbolov R6 a R7 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, benzylskupinu alebo benzénový kruh, ktorý je prípadne substituovaný až dvoma skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a skupinu všeobecného vzorca CONHR, OR, NHR a NRR. 2-Chlór-l-metylindol-3-karbonylchlorid, ktorý sa vyrobí buď z indolin-2-ónu a fozgénu alebo z 2-chlór-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (XXI) a tionylchloridu, sa nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca HNRSR7 alebo jeho soľou v inertnom rozpúšťadle (prednostne 1,2-dichlóretáne alebo dichlórmetáne) a, ak je to potrebné, bázou za vzniku amidu všeobecného vzorca (XXII). Táto zlúčenina sa zahrieva s lítiumtiometoxidom vzorca McSLi v polárnom aprotickom rozpúšťadle (prednostne dimetylacetamide) pod inertnou atmosférou za vzniku intermediárneho tiolkarboxamidu, ktorý sa oxiduje (prednostne peroxidom vodíka) na požadovaný disulfíd všeobecného vzorca (V).
Schéma 9
Symboly R1, R2, R3 a R v schéme 9 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I). Reakciou chloridu kyseliny všeobecného vzorca (XXIII) s amínom sa získa amid všeobecného vzorca (XXIV), kde R8 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, benzylskupinu alebo benzénový kruh, ktorý je prípadne substituovaný až 2 skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a skupinu všeobecného vzorca CONHR, OR, NHR a NRR. Zlúčeninu všeobecného vzorca (XXIV) je možné premeniť na 2-tioindol všeobecného vzorca (XXV) litiáciou a rozkladom, pôsobením metylsulfidu, potom sa uskutočni hydrolýza v bázických podmienkach (prednostne pri použití uhličitanu draselného). 2-Tioindol všeobecného vzorca (XXV) je možné premeniť na požadovaný disulfid všeobecného vzorca (V) dealkyláciou (prednostne, pôsobením lítiumtiometoxidu) a miernou oxidáciou (prednostne pôsobením jódu alebo peroxidu vodíka). Zlúčeninu všeobecného vzorca (XXV) je tiež možné alkylovať alkylhalogenidom, napríklad zlúčeninou všeobecného vzorca R9C1, kde R9 predstavuje nižšiu alkylskupinu, benzylskupinu alebo benzylskupinu, ktorá je substituovaná až 2 skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a skupinu všeobecného vzorca CONHR, OR, NHR a NRR, v prítomnosti bázy (prednostne uhličitanu draselného).
Schéma 10
ΡΟΧ; DMF
NaH2PO4 2-aetyl-2-butén vod. jb.-dÍQXán
(xxxx)
Symbol R1 v schéme 10 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) a každý zo symbolov R6 a R7 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, benzylskupinu alebo benzénový kruh, ktorý je prípadne substituovaný až 2 skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho karboxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a skupinu všeobecného vzorca CONHR, OR, NHR a NRR. R3 predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu a X predstavuje ktorýkoľvek halogén, prednostne bróm alebo chlór. Substituovaná 2-halogén-3-indolkarboxylová kyselina všeobecného vzorca (XXVII), ktorá sa vyrába oxidáciou zodpovedajúceho substituovaného 3-karboxaldehydu, sa nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca HNR6R7 alebo jeho soľou v inertnom rozpúšťadle (prednostne 1,2-dichlóretáne alebo dichlórmetáne) a bázou (ak je to potrebné) za vzniku amidu všeobecného vzorca (XXX). Táto zlúčenina sa nechá reagovať s lítiumtiometoxidom v polárnom aprotickom roz6 púšťadle, prednostne dimetylacetamide, za vzniku intermediámeho selenolkarboxamidu, ktorý sa oxiduje peroxidom vodíka alebo zlúčeninou vzorca NaBO4 za vzniku požadovaného diselenidu všeobecného vzorca (XXIX). Alternatívne sa môže na intermediámy amid všeobecného vzorca (XXX), kde R3 predstavuje atóm vodíka, pôsobiť halogénalkylamínom alebo jeho soľou, kde Q predstavuje atóm chlóru, brómu alebo jódu, prednostne atóm chlóru a R8 a R9 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorca (I), pričom prednostne R8 a R9 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu a n znamená číslo s hodnotou 1 až 4, v polárnom rozpúšťadle (prednostne acetóne) a bezvodým uhličitanom kovu (prednostne uhličitanom céznym) za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca (XXXI), ktorým sa premení diselenid všeobecného vzorca (XXIX) rovnakým spôsobom, aký je opísaný skôr, v súvislosti s reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (XXX). Okrem toho sa môže intermediáma kyselina všeobecného vzorca (XXVII) premeniť na terc.butylester substituovanej 2-halogén-3-indolkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (XXVIII), ktorý je ďalej možné nechať reagovať s lítiumtiometoxidom opísaným spôsobom (v súvislosti s reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (XXX)) za vzniku požadovaného substituovaného diselenidu všeobecného vzorca (XXIX), kde R2 predstavuje skupinu vzorca COOterc.arylbutyl.
Schéma 11
(xi)
Symboly R1 až R3 v schéme 11 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I). Reakciou 3-substituovaného indolu všeobecného vzorca (II) s chloridom sírnym sa získa diselenid všeobecného vzorca (XXIX).
Ako už bolo uvedené, zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú bázické, môžu tvoriť soli s kyselinami, a tie, ktoré sú kyslé, môžu tvoriť soli s bázami. Všetky tieto soli patria do rozsahu vynálezu a je možné ich vyrábať konvenčnými metódami. Tak napríklad je možné ich vyrábať jednoducho tak, že sa kyslá zložka uvedie do styku s bázickou zložkou, obyčajne v stechiometrickom pomere, vo vodnom, nevodnom alebo čiastočne vodnom prostredí, podľa toho, ako je to vhodné. Soli sa izolujú buď filtráciou alebo sa najprv vyzrážajú a potom odfiltrujú, alebo sa odparí rozpúšťadlo. V prípade vodných roztokov sa dá tiež použiť lyofilizácia.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na terapeutické použitie pri potlačovaní chorôb cicavcov, ktoré sú závislé od tyrozín kinázy. Choroby závislé od tyrozín kinázy zahŕňajú hyperproliferatívne poruchy, ktoré sú iniciované a/alebo udržiavané abnormálnou enzymatickou aktivitou tyrozín kinázy. Inhibítory tyrozín kinázy môžu mať preto prospešný terapeutický účinok proti poruchám spojeným s abnormálnym rastom buniek, ako sú rôzne druhy rakoviny, aterosklerózy, angiogenézie (napríklad rast/metastazovanie nádorov a diabetická retinopatia), vírusové choroby (napríklad infekcia HIV) a pod.
Choroby závislé od tyrozín kinázy zahŕňajú ďalej kardiovaskulárne choroby spojené s abnormálnou enzymatickou aktivitou tyrozín kinázy. Z tohto dôvodu môžu mať inhibítory tyrozín kinázy priaznivý terapeutický vplyv na kardiovaskulárne choroby, ako je restenóza. Treba chápať, že restenóza je uvedená len ako príklad kardiovaskulárnej choroby závislej od tyrozín kinázy. Odborníkom v tomto odboru je však zrejmé, že existuje rad ďalších kardiovaskulárnych chorôb, ktoré sú závislé od tyrozín kinázy.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať buď orálne alebo parenterálne, alebo topicky vo forme očných kvapiek v dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, pričom táto dávka môže byť podaná naraz alebo vo forme niekoľkých čiastkových dávok. V konkrétnych situáciách môže však ošetrujúci lekár stanoviť i dávkovanie, ktoré leží mimo uvedeného rozmedzia.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať vo forme mnohých rôznych dávkovacích foriem. Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné kombinovať s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a vzniknuté zmesi spracovávať na tablety, kapsuly, pastilky, tvrdé bonbóny, prášky, spreje, elixíry, sirupy, injekčné roztoky, očné kvapky a pod. Také nosiče zahŕňajú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá.
Na orálne podávanie sa používajú tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, spolu s rôznymi napučiavacimi látkami, ako je škrob, prednostne zemiakový alebo tapiokový škrob, algínová kyselina a niektoré komplexné kremičitany a ďalej, tiež so spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Okrem toho sa môžu tiež používať lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Naposledy uvedené látky sú často užitočné na uľahčenie tabletovania. Látky podobného typu sa tiež používajú ako plnivá v mäkkých a tvrdých želatínových kapsulách. Ako prednostné látky vhodné na tento účel je tiež možné uviesť laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Keď sa majú na orálne podávanie používať vodné suspenzie a/alebo elixíry, môže sa hlavná účinná prísada kombinovať s rôznymi sladidlami, dochucovadlami, farbiacimi činidlami, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a tiež s takými plnivami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Na účely parenterálneho podávania sa môžu používať roztoky v sezamovom alebo arašidovom oleji, alebo vodnom propylénglykole a ďalej tiež sterilné vodné roztoky zodpovedajúcich vodorozpustných solí zlúčenín podľa vynálezu s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ktoré boli opísané. Také vodné roztoky by mali byť účelne tlmené a použité kvapalné riedidlo by malo byť vopred izotonizované dostatočným množstvom roztoku chloridu sodného alebo glukózy. Vodné roztoky sú osobitne vhodné na intravenózne, intramuskuláme, subkutánne a intraperitoneálne injekčné podávanie. Použité sterilné vodné médiá je možné ľahko vyrobiť štandardnými technológiami, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore.
Na účely topického podávania sa vyrábajú zriedené sterilné vodné roztoky (obvyklá koncentrácia účinnej látky v takých roztokoch býva približne v rozmedzí od 0,1 do 5 %). Tieto roztoky, ktoré sú inak podobné opísaným roztokom na parenterálne podávanie, sa adjustujú do nádob vhodných na podávanie očných kvapiek.
Vo farmaceutických prostriedkoch na báze zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický vhodných solí bude hmotnostný pomer nosiča k účinnej zložke obyčajne ležať v rozmedzí od 1 : 4 do 4 : 1 a prednostne od 1 : : 2 do 2 : 1. V každom jednotlivom prípade však bude zvolený pomer závislý od takých faktorov, ako je rozpustnosť účinnej zložky, zamýšľané dávkovanie a konkrétny spôsob podávania.
V nasledujúcej tabuľke I sú uvedené fyzikálne vlastnosti 137 zlúčenín patriacich do rozsahu všeobecného vzorca (I). Ide o reprezentatívne zlúčeniny, ktoré je možné vyrobiť niektorým zo spôsobov podľa vynálezu.
Tabuľka 1
c
vzorec R4 R.1 : ®3 X t.v (’C) sumárny vzorec Analýza 1
1 A H CHjCOOH H H 166-168 CjoH^NCiS známa*
2 A H CH2COOH Ne H 150-153 ChHuNOjS známa1
3 A H CHjCOOMe H H 150-152 ChHuNOjS C,H,N,S·
4 A H CHjCOOMe Me H 68-70 CijKuNOjS C,H,H.S
5 A H CHjCOOEt Me H 47-48 C^H^S C,H,H,S’
5 A H CH2COMHCK2Ph H II 193-195 C|7HjoH2OS C,H,N,S
7 A H ' (CHjIjCOOH H H 170-173 C1I«IIho2s C,H,N
8 A H (ČHjJjCOOH Me H 126-128,5 C^HijNOjS- 0.25HJ.O C,H,N,S
3 A H (CH2)2COOMe H H 95,5-98 WV C,H,N,S
T a b u 1’ k a 1 (pokračovanie)
Č. vzorec ď Rr* P--- X 1.1. I’C) sumárny vzorec Analýza
10 A K (CH2)2COOBC H H olef C|jH15NC^S C,H,N,S
11 A H (CH^jCOOMe Me H 71-73 CuH^HOjS C,H,N,S
12 A H (CHxJiCOOBt Me H 61-63 C14H17NOjS C,H,N,S
13 A H (CHjJjCONHCHjPh H H 149,5-151 C^KuNOjS-O.SHjO C,K,N,S
14 A H (CK2)2CONH2 H H 160-163 CuKijHjOS C,H,N,S
15 -A ' H (CH2>3COOH H H 132-134 C|2H|,HOjS C,H,N,S
16 . A H (CHíJjCOQH Me H 144-146,5 Ci3H|5NO2S*H20 C,H,N,S
17 A H (CH2)3COOMe H H 109-110 c13H|5no2s C,H,N,S
18 A H (CH2)3COÓMe Me H 103-ÍCS CuK^HOjS C.H.N.S
19 A 7-áza CONHPh Me H 162-164 C^HijNjÓjS-CHjOH C.H.N.S
20 A 5-CI CONHPh Me H 312-320 CieH13ClN2OS HRMS
21 A H · CONHPh Me H 149-151 CkjHhSjOS Ο.Η,Ν,δ
22 A H CONHPh Me Me 116-118 C17HI6»2OS C(H(N(S
23 A K CONHPh Me CHjPh 144-146 C^jH^OSí C,K,N,S
24 A H COPh Me H 130-132 cuh13nos C.H.N.S
25 A H COPhfiCOOH Me H 282 (rozkl.) CnHjjŇO3S ‘0.25H2O C,H(N
26 A H COPhuCOOMe Me H 164-166 c1bhi5ko3s C,H,N,S
27 B H CHjCOOMe H - 160-162 ^22^0^2®4®2 C,H,H,s'
2Θ B H CHjCOOMe Me - 130-132,5 C,H,N,S
29 B H CH^COOH H • 196-199 <^Η,ΛΡ4% známa*
30 B H ch2cooh H S 199-202 C,H,N,S
31 B H CHjCOOMe H S 130-132 C22K20N2O4SJ C,H,H.S1
32 B H CHjCOOH Me - 190-192,5 známád
SK 283413 Β6
č. Vzorec. &
T a b u 1' a 1 (pokračovanie)
R* x sumárny vz orec Analýza T
33 B H CHjCOOBC·· Me
34 B H CKjCONHCHjPh H
35 B íl CHjCN H
36 B H (CHj) jCOOH H
37 B K (0¾) jCOOH Me
38 B K (CHj)jCOOKt H
39 B H ‘ (CHj)'jCOĎMe · H
40 B H (CHj) jCOOMe Ma
41 B 5-Me (CHj) jCOOH H
42 B 5-Me (CHj) jCOÓEt H
43 B 5-Me (CHj) jCOO» H
44 B 5-Me (CHj)jCOOBt H
45 B 7-Me (CHj) jCOOH H
46 B 7-Me (CHj) jCOOEt H
47 B H (CHj) jCONHCHjPa H
48 B H (CHj)jCN H
49 B H (CHjÍjHOj H
50 B K (CHj) jCONHj H
51 B K (CHj) jCONHMe H
52 B H (CHj) jCONHOMe H
53 B H (CHj) jCONMej H
54 B H (CHj) jCONH (CHj) 2Ph H
55 B H, (CHj) jCONHCHjPh (4 - COOMe) H
Č. Vzorec . 117-119
200,5-203,5
Cj«HňH2°4s2
C34K301W”
C,H,N,S C,H,N,S
168,5-169,5
CjqH^Sj (cit ) < C, H, K, S
118-120,5 HjO C,H,N,S
158,5-160 =24¾¾¾¾ C,H,N,S
137-139 ClAWft C,H,N,S
162,5-164 ^,4¾¾°.¾ C.K.N.S
139-141,5 ^¾¾¾¾ C,H,N,S
91,5-95 ^¾¾¾¾ HRMS®
138,5-139 C.H.N.S
126-128 0.5HjO C,K,N,S
122-123,5 C,H,N,S
172,5-175 C24K24N2°4S2 C,H,N
120-122,5 C,H,N,S
141-144 C,H,N,S
167-169 ^21¾¾¾ <CÍt-> t
153-154 CjjIÍuN^Sj-O.SKj0 C,H,N,S
101 (rozkl.) CjjH^N^Si· 0. SMjO C,H,N,S
162,5-164 ^¾¾¾¾ C,H,N,S
176-178 QmIWWSj C,H,N,S
179-180 ^30¾¾¾ C.H.N.S
olej. CjÄlWl HRFABMS
151-1S3 =40¾^¾ C,H,N,S
T a b u 1' k a 1 (pokračovanie)
56 B H (CH,) ,CONHCH,Ph(4 -COOH) H
57 B H (CH2),CONHCH,Ph(3-OH, 4-COOMe} H
55 B H (OKjl.jCONHCBjPh ( 3 - OH, 4-COOH) H
59 B H (CHjljCONHPh M ;
60 Bl H NHAc K
61 Bl • H NHCOCFj H
62 Bl H NH, ' H
63 Bl H OAC H
64 Bl H OH H
65 B H (CH2]3COOH H
66 B H- (CHj) jCOOH Me
67 B H (CHj)3COOMe H
68 B H (CHj) jCOOMe Me
69 B H (CHj) jCOŕWCHjPh H
70 B H CONHPh Ma
71 B H CONHPh Et
72 B 4-C1. CONHPh Me
73 B 5-C1 CONHPh Me
74 B 7-C1 CONHPh Me
75 B 4-Me CONHPh Me
76 B 5-Me CONHPh Me
R? x t.t. C*C) sumárny vzorec Analýza *
135,5-138,5 (rozkl.) Cj^N^Sj-HjO C,H,N,S
163-185 C^jiW^OiSj C,H,N,S
160-163,5 CrozklOCjiHj^OjSj-HjO C,H,N,S
114 ’Crozkl.) ^Hj^OjSj-O.SHjO C,H,N,S
140-144* (ľOZkl.) C^qH^O^-O.SHjO C,H,N,S
1S4,5-157,5* (rozkl.íC^H^N^Sj C, H,N, S
160-164 (rozkl.) CeHjaFjNjOaSj-O.SHjO 147-150 (rozkl.) C36H36N6p,S,-0.5H,0 -120-124 (rozkl.) C^Hj^OjS, C,H,N,S C,H,K,S C,H,N,S C,H,N,S
120-125 ^36¾¾¾¾
141-143,5 ^24^4^2^4^2 ’ θ · SHjO C,H,N,S
106;5-109,5 Cj6Hj1NjO4Sj’2AcOH C,H,N,S
91-93 ^4¾¾¾¾ C,H,N,S
-.112-113 CuH3,N,O4S, C,R,N,S
98,5-101 c3Ih31nAs2 C,HfN,S
187-188 =32¾¾¾¾ C,H,N,S
200-202 =54^30¾¾¾ C,H,N,S
225-228 =32¾¾¾¾¾ C,H,N,C1
214-216 CjjHyClj^OjS, C,H,N,S
232-234 C31H,4Cl,N4O,S, C,H,N,C1
237-239 =34¾¾¾¾ C,H(H,S
231-234 =34¾¾¾¾ C,H,N,S
SK 283413 Β6
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Č. Vzorec R7 R1 Rä X t.t. CC) sumárny vzorec analýza
ΊΊ B 6-Me CONHPh Me 192-195 C^NjoNjOjSj C,H,NŕS
78 B 7-Me CONHPh Me 121-223 C,H,N,S
79 B 4-OMe CONHPh Me 225-220 C,H,N,S
80 B 5-OMe CONHPh Me 161-164 CjjHjoSASi C,H,N,S
81 B C-OMe CONHPh Me 197-200 C(H,N,S
82 B 7-OMe CONHPh Me 205-206 CjjHj^OjSj C(H,N,S
83 B 7-aza CONHPh Me 197-190 C3OH«1,6°lsl C,H,N,S
84 B 5-CFj CONHPh ' -Me.- · 214-216 WWi C,H,N,S
85 B 6-C1 CONHPh Me 243-245 C32H24C12NAS2 C,HtN,S
86 B 5-NOj CONHPh Me 236-240 WAW C,H,N
07 B 5-F CONHPh Me 205-207 C3IH24F2N4°2S2 c,H,N,S
88 B 5-CN CONHPh Me 221-224 ChHuNjOjSj-O.SHjO C,H,N,S
89 B 5-Br CONHPh Me 219-221 CJ2H24Br2N4O2S2 C,H,N,S
90 B 4-OAC CONHPh Me 194 CjíHmN^Sj HRFABMS
91 B 5-OAc CONHPh. Me 147-150 CmHjdNjOjSj-o.sbjO C,H,N,S
52 B 5-OH CONHPh Me 185-187 W!AW C,H,N
93 B 6-OAc CONHPh Me 219-222 C|HfNrS
94 B 6-OH CONHPh Me 185-187 CjjHjjN^Sj HRMS
95 B 7-OAC CONHPh Me 212-214 Cj^joNjOjSi-O.SHjO C,H,N,S
96 3 7-OH CONHPh Me 206-207 C)2h26h4°4S2 C,H,N,S
97 B H CONHMe Me 162-165 CjjHjjNjOjSj HRMS*
98 B H CONHCHjPh Me 145-147 CjjHjjN^Sj C,H,N,S
99 B H S.ÓjPhfi-Me H 230-233 CjoHjjNjO^Sj CtHfNfS
100 B H COPh Me . ÍS9-202 Cj^NjSjOj C,H,N,S
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Č. Vzorec R4 R* R5 X t.t. CC) sumárny vzorec Analýza 1
101 B H' COPhfiCOOH Me 241-246 ^34^24^2^2^6 *1 · C,H
102 B H COPhpCOOMo Me 200-203 CafiHjjNjOgSj C,H,N,S
103 B H Me Me 113-115 C,H,N,S
104 B H CONHPh {4-COOMe) Me 184*106 ‘^2° C,H,N,S
105 B H CONHPh (4-COOH) Me 221 Cj^^OjSj-O.SHíO C,H,N,S
106 B H CONHPh (3 -COOMe) Me 193-195 C3fiH3ON4OéS2 C,H,N,S
107 B H CONHPh(3-COOH) Me 219-220 C34H26N4°<Ä C,H,N,S
108 B H CONHPh {2 - COOMe) Me 179-181 C36H30N4OfiS2 C,H,N,S
109 B H CONHPh(2-COOH) Me 184-186 Cj4HmN4O4S2 C,H,N,S
110 B H C0NHCH2Ph{4-COOMe) Me 178-180 C3«H3<Ní°«S2 C, H, N, S
111 B . H CONHCH2Ph{4-COOH) íMe . 178-180 CjjHjjHjOjSj-l.SHjO C,H,N,S
112 B H CONHCHjCOOH Me 196-198 C24H22N4°6S2 C, H,N,S
113 B H CON(Me)Ph •Me 158-163 C34H31N4S2°2 C,H,N,S
114 B H CONHCHjCH (OH) CHjOH Me 19B C26H3QN4°6S2 C,H,N,S
115 B H CONHCH2CH2NMe2 Me 163,5-165 'isWň’i C,H,N,S
116 B H CONH·4 -pyridyl Me 226-229 C3ÄÄ°2S2 C,H,N,S
117 B H CONH-3-pyridyl Me 257-260 C,H,N,S
118 B H CONHj Me 186-188 CjqHh^OíSj’O.SHjO C,H,N,S
119 B H CONMe2 Me 96-102 ChHjíNASj-O.SHjO C,H,N
120 B. H CN Me 205-207 C2OH14N4S2 C,H,N,S
121 B H COMe Me 178,5-179,5 Ο^Η^Ο^-Ο.δ^0 C,H,N,S
122 B H CONH-2-pyridyl Me 270-272 C3oH24N6OjS2-0.25H20 C,H,N,S
123 B H CONH-furyl Me 175-176
124 B H CONH-thienyl Me 183 (rozkl.) Ο,Η,Ν
č. Vzorec
125B
126B
127B ' 128B
T. a b u f k a 1 (pokračovanie)
Τ'“ R1 -T— X 1.1.CC) sumárny vzorec Analýza ‘
H CONHCHjPh K 203-205 CaHiíBíOjSj C»H,N,S
H CONHPh K 220-222,5 C,H,N,S
H CONHMe H • 232*236 C,H,N,S
«5 CjlKjíWz
C,H,H,S
129D
130D
131D
132D
H H H
H
CONHMe CH3
CONH(CH2)2NEt2 CHj
(di)
187-189 CuH3jN2O4S.ej-O.2HjO C,H,N
178 (rozkl.) CjoHmNjO^ej-O.lHjO C,H,N
225-230 (rozkl.) C22H2jN4O2Se2-0.9HJO C,H,H
160-164 Cjj^NjOjSej-O.OHCl· C,H,N,Cľ
1.7HjO
Tabuľka 1 (pokračovanie)
č.- Vzorec R4 & R’ X t.t. CC) sumárny vzorec Analýza'
133 D H COHHCHj H 272-275 CjoHufyOjSej- C,H,H
0.9H2O
134 D H COKH ICHjíjNEtj H 257-259 (rozkl.) Cj^jOjSej- C,H,H
2-.OHCl-«I^O
135 D H CONHCH3 (CHjljNBtj 156-157 C,H,H
135 Dl H NHjlR- (R*,R*)] H 172-174 CjíHjíNjOjSej-i.äHjO C,H,H
137 Dl H NHj(S- (R«,R*)1 H 171 (rozkl.)
# Diastereoméry a Analýza pre všetky uvedené prvky s presnosťou ±0,4 % b Nekryštalická látka c Molekulárny ión v hmotnostnom spektre s vysokým rozlíšením d Wieland, T., Wieburg, O., Fischer, E., Korlein, G., Annalen 1954; 587: 146 e Takase, S., Uchida, I., Tanaka, H., Aoki, H., Tetrahedron 1986; 42: 5879 f Palmisano, G., Brenna, E., Danielí, B., Lesma, G., Vodopivec, B., Fiori, G., Tet. Lett. 1990; 31: 7229 8 Piotrovska, H,, Serafin, B., Wejroch - Matacz, K., Rocz. Chem. 1975; 49: 635 až 638
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne iluslratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad A
Výroba zlúčenín č. 15, 17, 65 a 46 z tabuľky 1 spôsobom znázorneným v schéme 1
K roztoku 4-(3-indolyl)butánovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CHnhCOOH] (2,00 g) v dimetylsulfoxide (7,0 ml) sa pri teplote miestnosti za miešania v priebehu 10 minút prikvapká koncentrovaná kyselina chlorovodíková (16,6 ml). Tento spôsob je opísaný v Savige, W. E., Fontana A., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976: 599. Po 15 minútach reakcie sa zmes zriedi vodou (80 ml) a extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni a tak sa získa surová 4-(2-oxo-3-indolinyl)butánová kyselina [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2, predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOH] (2,07 g, 96 %) vo forme zelenohnedej pevnej látky s teplotou topenia 169 až 171 °C (po kryštalizácii z vody) (Hinman, R. L. a Bauman, C. P. uvádzajú v J. Org. Chem. 1964; 29: 1206 teplotu topenia 170 až 171 °C).
K ľadom ochladenému roztoku uvedenej surovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOH] (2,05 g) v suchom metanole (50 ml) sa za miešania prikvapká acetylchlorid (10 ml) a vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri 20 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni a po opakovanom odparení z metanolu sa získa hnedý olej.
Tento olej sa rozpustí v trichlórmetáne (100 ml) a roztok sa premyje vodou (2 x 100 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni a tak sa získa surový metyl-4-(2-oxo-3-indolinyl)butanoát [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMe] (2,20 g) vo forme oleja. Čistá vzorka vo forme svetložltého oleja sa získa chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla.
'H NMR (CDClj): δ 8,82 (IH, s, NH), 7,24 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 7,21 (IH, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7,03 (IH, td, J, = = 7,6, 0,8 Hz, ArH), 6,91 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 3,65 (3H, s, COOCH3), 3,49 (IH, t, J = 6,0 Hz, H-3), 2,34 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CO) 2,00,1,72 (4H, 2xm, 3-CH2CH2).
13C NMR (CDC13): δ 180,23 (s, CONH), 173,57 (s, COOCHj), 141,54, 129,24 (2xs, Ar), 127,97, 124,11, 122,37, 109,80 (4xd, Ar, 51,53 (q, COOCHj), 45,74 (d, C3), 33,83, 29,79, 21,18 (3xt, (CH3)3CO).
Analýza pre C13H15NO3H2O vypočítané: C 6,45; H 6,7; N 5,6%, nájdené: C 64,4; H 6,5; N 5,7 %.
Roztok uvedeného surového esteru [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMe] (0,48 g) v suchom dioxáne (10 ml) sa nechá reagovať s pentasulfidom fosforečným (0,26 g) a hydrogenuhličitanom sodným (0,36 g) a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pod atmosférou dusíka pri 95 °C. Výsledný roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (100 ml) a prefiltruje. Filtrát sa premyje vodou, rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok (0,55 g) sa chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa surový metyl-4-(2-tioxo-3-indolinyl)butanoát [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMeJ (zlúčenina č. 17; 0,18 g, 35 %) s teplotou topenia po kryštalizácii zo zmesi benzénu a petroléteru 109 až 110 °C.
'N NMR (CDClj): δ 10,59 (IH, s, NH), 7,31 (IH, d, J = 7,4 Hz, ArH), 7,27 (IH, td, J = 7,7, 0,9 Hz, ArH), 7,14 (IH, td, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,02 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 3,85 (IH, t, J = 5,5 Hz, H-3), 3,64 (3H, s, COOCH3), 2,32 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CO), 2,26, 2,15, 1,67, 1,46 (4H, 4xm, 3-CH2CH2).
I3C NMR (CDClj): δ 207,80 (s, CSNH), 173,69 (s, COOCH3), 143,27, 133,85 (2xs, ArH), 128,19, 124,17, 124,02, 110,12 (4xd, ArH), 57,36 (d, C-3), 51,61 (q, COOCHj), 33,92, 32,76, 20,41 (3xt, (CH7)3CO).
Analýza pre C13N15NO2S vypočítané: C 62,6; H 6,1; A 5,6; S 12,9%, nájdené: C 62,8; H 5,9; N 5,7; S 12,9%.
Roztok zlúčeniny č. 17 (0,39 g) v metanole sa vystaví počas 13 dní pôsobeniu vzduchu, a potom sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa bis[metylindolyl-3-butanoát-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMe], (zlúčenina č. 67: 0,31 g, 80 %) s teplotou topenia po kryštalizácii zo zmesi metanolu a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej 91 až 93 °C.
'N NMR (CDClj): δ 8,19 (IH, s, NH), 7,57 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,28 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,24 (IH, ddd, J = = 8,2, 7,1,1,1 Hz, ArH), 7,12 (IH, ddd, J = 8,0, 6,9, 1,4 Hz,
ArH), 3,56 (3H, s, COOCH3), 2,67, 2,18 (2 x 2H, 2xt, J = = 7,4 Hz, CH2CH2CH2CO), 1,85 (2H, quin, J = 7,4 Hz,
CH2CH2CH2CO).
I3C NMR (CDC13): δ 174,02 (s, COOCHj), 137,29, 127,49, 125,99 (3xs, ArH), 124,21 (d, ArH), 123,70 (s, ArH), 119,95, 119,88, 111,08 (3xd, ArH), 51,42 (q, COOCHj), 33,45, 25,67, 23,95 (3xt, (CH2)3CO).
Analýza pre C26H2gN2O4S2 vypočítané: C 62,9; H 5,7; N 5,7; S 12,9%, nájdené: C 62,6; H 6,0; N 5,5, S 13,1%.
Zmes zlúčeniny č. 17 (0,26 g) v metanole (10 ml) a uhličitane draselnom (0,55 g) vo vode (3 ml) sa 2 dni mieša pri teplote miestnosti. Potom sa k vzniknutej zmesi pridá tetrahydroboritan sodný (100 mg), zmes sa 25 minút mieša a potom zriedi vodou (100 ml). Potom sa zmes extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml) a vodná fáza so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 3 a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Vzniknutý extrakt sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru. Získa sa 4-(2-tioxo-3-indolinyljbutánová kyselina [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOH] (zlúčenina č. 15; 30 mg, 12 %) s teplotou topenia 132 až 134 °C.
'H NMR (CDjOD): δ 7,34 (IH, d, J= 7,4 Hz, ArH), 7,26 (IH, td, J = 7,7, 1,1 Hz, ArH), 7,12 (IH, td, J = 7,5, 0,8 Hz, ArH), 7,00 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 2,25 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2COOH), 2,24, 2,10, 1,55, 1,33 (4H, 4xm, 3-CH2CH).
Analýza pre C|2Hi3NO2S vypočítané: C 61,3; H 5,6; N 6,0; S 13,6%, nájdené: C 61,1; H 6,2; N 6,1; S 13,5%.
Podobne sa hydrolýzou zlúčeniny č. 67 (ktorá je pri 30 °C ukončená za 6 hodín a pri 20° za jeden deň) získa bis[indolyl-3-butánová kyselina-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOH] (zlúčenina č. 65; 30 mg, 20 %) s teplotou topenia po kryštalizácii z vodného metanolu 141 až 143,5 C.
'H NMR (CDjOD): δ 7,48 (IH, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH), 7,32 (IH, dt, J = 8,2, 0,7 Hz, ArH), 7,16 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,00 (IH, ddd,. J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 2,42 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH,CO), 1,93 (2H, t, J = 7,3, Hz, 3-CH2), 1,58 (2H, quin, J = 7,5 Hz, CH2CH2CH2CO). 13C NMR (CD3OD): δ 177,52 (s, COOH), 139,31, 128,69, 126,69, 124,84 (4xs, ArH), 124,67, 120,48, 120,27, 112,34 (4xd, ArH), 34,39, 27,24, 24,82 (3xt, (CH2)3COOH). Analýza pre C24H24N2O4S2.H2O vypočítané: C 60,4; H 5,2; N 5,9; S 13,4%, nájdené: C 60,4; H 5,4; N 559; S 13,6%.
Výroba zlúčenín č. 7, 9, 36 a 39 z tabuľky 1
Podobnému spracovaniu pri použití zmesi dimetylsulfoxidu a kyseliny chlorovodíkovej sa podrobí metyl-3-(3-indolinyl)propánová kyselina [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH] (0,93 g). Vzniknutý produkt sa esterifikuje diazometánom a potom sa vykoná chromatografia na silikagéli. Získa sa metyl-3-(2-oxo-3-indolyl)propanoát [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOMe] (0,89 g, 90 %) vo forme žltého oleja (Julian P. L. a Printy H. C. uvádzajú v J. Am. Chem. Soc. 1953; 75: 5301 až 5305 teplotu topenia 79 až 80 °C.
’H NMR (CDClj): δ 8,75 (1H, s, NH), 7,22 (2H, m, ArH), 7,03 (1H, ddd, J = 7,8, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 6,91 (1H, dd, J = = 7,3, 1,3 Hz, ArH), 3,63 (3H, s, OCHj), 3,54 (1H, t, J = = 5,8 Hz, H-3), 2,61 - 2,20 (4H, m, 3-CH2CH2).
Analýza pre C|2H|3NOj vypočítané: M+ 219,0895. HREIMS m/z nájdené: M+ 219,0898.
Na tento ester [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOMeJ (0,89 g) sa uvedeným spôsobom pôsobí pentasulfidom fosforečným. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Získa sa olej (0,44 g), ktorý sa nechá vykryštalizovať z metanolu. Získa sa 2,2'-ditiobis[metyl-3-(3-indolyl)propionát [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOMe] (zlúčenina č. 39; 62 mg, 6 %) s teplotou topenia 162,5 až 164 °C.
‘H NMR (CDClj): δ 8,21 (1H, s, NH), 7,55 (1H, dd, J = = 8,0, 0,7 Hz, ArH), 7,25 ;(2H, m, ArH), 7,12 (1H, ddd, J = = 8,0, 5,4, 2,6 Hz, ArH), 3,56 (3H, s, OCHj), 2,98, 2,47 (2x2H, 2xt, J = 7,9 Hz, 3-CH2CH2).
,3C NMR (CDClj): δ 173,38 (s, COOCHj), 137,25, 127,21, 125,80 (3xs, Ar), 124,30 (d, Ar), 122,79 (s, Ar), 120,10, 119,59, 111,21 (3xd, Ar), 51,56 (g, OCH3), 34,97 (t, CH2CO), 20,27, (t, 3-CH2).
Analýza pre C24H24N2O4S2 vypočítané: C 61,5; H 5,2; N 6,0; S 13,7%, nájdené: C 61,4; H 5,3; N 6,1; S 13,7%.
Zvyšok, ktorý sa získa odparením materského lúhu, sa nechá vykryštalizovať zo zmesi benzénu a petroléteru. Získa sa metyl-3-(2-tioxo-3-indolinyl)propanoát [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOMe] (zlúčenina č. 9; 0,24 g, 25 %) s teplotou topenia 96 až 98 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
’H NMR (CDClj): δ 9,83 (1H, s, NH), 7,29 (2H, m, ArH), 7,16 (1H, td, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 3,91 (1H, t, J = 5,4 Hz, H-3), 3,60 (3H, s, OCHj), 2,52 (2H, m, 3-CH2), 2,42, 2,11 (2 x 1 H, 2xm, CH2CO).
I3C NMR (CDClj): δ 207,26 (s, CSNH), 173,37 (s, COOCHj), 143,24, 133,08 (2xs, Ar), 128,43, 124,35, 124,09, 110,01 (4xd, AT), 56,45 (d, C-3), 51,68 (q, OCHj), 29,33, 28,19 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pre C|2H13N2S vypočítané: C 61,3; H 5,6;N 6,0; S 13,6%, nájdené: C 61,4; H 5,5; N 6,0; S 13,7%.
Zlúčenina č. 9 sa hydrolyzuje pomocou zmesi uhličitanu draselného, metanolu a vody opísaným spôsobom, produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli, redukuje tetrahydroboritanom sodným a vzniknutý produkt sa nechá vykryštalizovať zo zmesi dichlórmetánu, izopropyléteru a petroléteru. Získa sa 3-(2-tioxo-3-indolinyl)propánová kyselina [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH] (zlúčenina č. 7; 25 mg, 22 %) s teplotou topenia 170 až 173 °C.
’H NMR (CDjCOCDj): δ 11,48 (1 H, s, NH), 7,43 (1H, d, J = = 7,4 Hz, ArH), 7,30 (1H, t, J = 7,7 Hz, ArH), 7,15 (1H, t, J = = 7,4 Hz, ArH), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 3,90 (1H, t, J = 5,3 Hz, H-3), 2,49 (1H, m, CH2CH2CO), 2,37 (2H, m, CH2CH2CO), 2,11 (1 H, m, CH2CH2CO).
13C NMR (CD3COCDj): δ 208,48 (s, CSNH), 174,14 (s, COOH), 145,18, 134,55 (2xs, Ar), 129,05, 125,08, 124,30, 110,87 (4xd, Ar), 57,18 (d, C-3), 29,86, 29,25 (2xt, CHyCHjCOOH).
Analýza pre C^H^NC/jS vypočítané: C 59,71; H 5,01; N 6,33%, nájdené: C 59,49; H 4,97; N 6,15%.
Oxidáciou zlúčeniny č. 7 v metanole vzdušným kyslíkom pri 20 °C počas 12 dní a zriedením vzniknutej zmesi vodou sa získa bis[indolinyl-3-propánová kyselina(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH] (zlúčenina č. 36; 30 mg, 30 %) s teplotou topenia 118 až 120,5 °C (po kryštalizácii z vodného metanolu).
'H NMR (CDjOD): δ 7,47 (1H, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH),
7,30 (1H, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH), 7,15 (1H, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,0 Hz, ArH), 7,00 (1H, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 2,74, 2,2 (2 x 2H, 2xt, J = 8,0 Hz, (CH2)2COOH).
13C NMR (CDjOD): δ 176,95 (s, COOH), 139,26, 128,26, 126,65 (3xs, Ar), 124,69 (d, Ar), 123,66 (s, Ar), 120,36, 120,20, 112,41 (3xd, Ar), 36,29, 21,22 (2xt, (CH2)2COOH).
Analýza pre C22H20N2OÄ . H2O vypočítané: C 57,6; H 4,8; N 6,1; S 14,0%, nájdené: C 57,6; H 5,0; N 6,1; S 13,9%.
Podobnou reakciou metyl-2-(2-oxo-3-indolinyl)acetátu [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)jCOOMc: Takasc, S., Uchida,. L, Tanaka; H., Aoki, .H., Tetrahedron 1986; 42: 5879] (0,13 g) s pentasulfidom fosforečným sa získa metyl-2-(2-tioxo-3-indolinyl)acetát [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMe] (zlúčenina č. 3; 50 mg, 36 %) s teplotou topenia 150 až 152 °C (po kryštalizácii z metanolu).
‘H NMR (CDClj): δ 10,36 (1H, s, NH), 7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,27 (1H, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7,11 (1H, t, J = 7,6 Hz, ArH), 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,14 (1H, dd, J = = 8,4,4,2 Hz, H-3), 3,72 (3H, s, COOCH3), 3,35 (1H, dd, J = = 17,0, 4,2 Hz, CH2CO), 2,88 (1H, dd, J = 17,0, 8,5 Hz, CHjCO).
13C NMR (CDClj): δ 206,59 (s, CSNH), 171,53 (s, COOCHj), 143,10, 133,53 (2 x s, ArH), 128,45, 124,20, 124,12, 110,07 (4xd, ArH), 53,53 (d, C3), 52,02 (q, COOCHj), 37,94 (t, CH2).
Analýza pre C!, H, jNOjS vypočítané: C 59,7; H 5,0; N 6,3; S 14,5%, nájdené: C 59,9; H 5,3; N 6,4; S 14,4%.
Roztok zlúčeniny č. 3 (0,10 g) v zmesi benzénu a petroléteru (1 : 1, 30 ml) sa vystaví dvojdennému pôsobeniu vzdušného kyslíka. V kvantitatívnom výťažku sa získa bis[metylindolyl-3-acetát-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka
SK 283413 Β6 a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMej (zlúčenina č. 27 z tabuľky 1) s teplotou topenia 160 až 162 °C (po kryštalizácii zo zmesi benzénu a petroléteru).
‘H NMR (CDClj): δ 8,69 (IH; s, NH), 7,52 (IH, dd, J = = 8,2, 0,6 Hz, ArH), 7,21 (IH, ddd, J = 8,2, 6,6, 1,1 Hz, ArH), 7,12 (2H, m, ArH), 3,83 (2H, s, CH2CO), 3,71 (3H, s, COOCHj).
I3C NMR (CDClj): δ 172,54 (s, COOCHj)., 137,20, 127,19, 127,03 (3xs, ArH), 124,26, 120,31, 119,45 (3xd, ArH), 116,23 (s, ArH), 111,41 (d, ArH), 52,25 (q, OCH3), 30,51 (t, CH2CO).
Analýza pre C22H2oN204S2 vypočítané: C 60,0; H 4,6; N 6,4; S 14,6%, nájdené: C 60,0; H 4,8; N 6,3; S 14,4%.
Prídavné množstvá zlúčenín č. 27 sa tiež získajú z materských lúhov po reakcii s pentasulfidom fosforečným. Výroba zlúčenín č. 8, 11, 37 a 40 z tabuľky 1
Roztok 18-crown-6-éteru (0,44 g), terc.butoxidu draselného (2,20 g) a metyl-3-(3-indolyl)propanoátu [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOMej (3,24 g) v suchom benzéne (20 ml) sa 15 minút mieša pri 20 °C a potom sa ochladí v ľadovom kúpeli. K vzniknutému roztoku sa pridá roztok metyljodidu (3,42 g) v benzéne (10 ml), banka sa uzavrie a vzniknutá zmes sa 1 deň mieša pri 20 °C. (Tento spôsob je opísaný v Guida, W. C., Mathre, D. J., J. Org. Chem. 1980; 45: 3172.) Vzniknutý roztok sa prefiltruje, aby sa zbavil solí, premyje dichlórmetánom a spojené filtráty sa premyjú vodou a zbavia rozpúšťadiel. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa metyl-3-(1-metyl-3-indolyl)propanoát [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R3 predstavuje metylskupinu a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOMe] (1,90 g, 52 %) vo forme bezfarebného oleja. (Snyder, H. R., Eliel, E. L. uvádzajú v J. Am. Chem. Soc. 1949; 71: 663 až 669, že táto látka predstavuje olej s teplotou varu za tlaku 33,3 Pa 180 až 190 °C).
'H NMR (CDClj): δ 7,58 (IH, dt, J = 7,7, 0,9 Hz, ArH), 7,28 (IH, dt, J = 7,9, 1,3 Hz, ArH), 7,21 (IH, ddd, J = 8,1, 6,7, 1,3 Hz, ArH), 7,10 (IH, ddd, J = 7,9, 6,5, 1,5 Hz, ArH), 6,86 (IH, s, H-2), 3,73, 3,67, (2x3H, 2xs, NCH3, OCH3), 3,09, 2,70 (2x2H, 2xt, J = 7,6 Hz, 3-CH2CH2). Analýza pre CijH)5NO2 vypočítané: M+ 217,1103,
HREIMS m/z nájdené M+ 217,1101.
Oxidáciou tohto esteru [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R3 predstavuje metylskupinu a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOMe] (1,85 g) pomocou zmesi dimetylsulfoxidu a kyseliny chlorovodíkovej 3 hodiny (pozri postup uvedený skôr) sa získa surová 3-(l-metyl-2-oxo-3-indolinyl)propánová kyselina [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje metylskupinu a R3 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH] (2,08 g) vo forme bezfarebného oleja.
'H NMR (CDjOD): δ 7,31 (2H, m, ArH), 7,09 (IH, td, J = = 8,0, 1,0 Hz, ArH), 6,98 (IH, d, J = 7,6 Hz, ArH), 3,56 (IH, t, J = 6,1 Hz, H-3), 3,20 (3H, s, NCH3), 2,41 - 2,15 (4H, m, 3-CH2CH2).
,3C NMR (CD3OD): δ 179,64 (s, COOH), 176,55 (s, CONCHj), 145,52, 129,73 (2xs, Ar), 129,39, 125,00, 123,93, 109,64 (4xd, Ar), 45,79 (d, C-3), 31,01, 26,91 (2xt, 3-CH2CH2), 26,44 (q, NCHj).
Analýza pre C12H13NO3 vypočítané: M+ 219,0895, HREIMS m/z nájdené M+ 219,0897.
Táto látka sa uvedeným spôsobom esterifikuje diazometánom a vzniknutý produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:2 ako elučného činidla. Získa sa metyl-3-(l-metyl-2-oxo-3-indolinyl)propanoát [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje metylskupinu a R3 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOMcj (1,40 g, 70 %) vo forme bezfarebného oleja.
‘H NMR (CDClj): δ 7,27 (2H, m, ArH), 7,06 (IH, td, J = = 7,5, 0,8 Hz, ArH), 6,83 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 3,62 (3H, s, OCHj), 3,50 (IH, t, J = 6,0 Hz, H-3), 3.20 (3H, 3, NCHj), 2,52 - 2,18 (4H, m, CH2CH2).
13C NMR (CDClj): δ 177,23 (s, CONCH3), 173,38 (s, COOCHj), 144,36 (s, Ar), 128,20 (d, Ar), 128,11 (s, Ar), 123,92, 122,48, 108,06 (3xd, Ar), 51,64 (q, OCHj), 44,36 (d, C-3), 30,12 (t, CH2OCO), 26,14 (q, NCH3), 25,64 (t, 3CH2).
Analýza pre C|jHj5NO3 vypočítané: M+ 233,1052, HREIMS m/Z nájdené: M+ 233,1055.
Na tento ester [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje metylskupinu a R3 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOMej (1,38 g) sa uvedeným spôsobom pôsobí pentasulfidom fosforečným. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a petroléteru v pomere 3 : 2, ako elučného činidla. Získa sa metyl-3-(l-metyl-2-tioxo-3-indolinyl)-propionát [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R3 predstavuje metylskupinu a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOMej (zlúčenina č. 11; 1,40 g, 95 %) s teplotou topenia 71 až 73 °C (po kryštalizácii zo zmesi benzénu a petroléteru).
‘H NMR (CDClj): δ 7,35 (2H, m, ArH), 7,19 (IH, td, J = = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,00 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 3,92 (IH, t, J = 5,4 Hz, H-3), 3,63, 3,58 (2x3H, 2xs, NCHj, OCH,), 2,53 (2H, m, 3-CH2), 2,34, 2,03 (2x1 H, 2xm, CH2CO).
13C NMR (CDC13): δ 204,77 (s, CSNCH3), 173,32 (s, COOCHj), 145,89, 132,37 (2xs, Ar), 128,40, 124,31, 123,99, 109,51 (4xd, Ar), 56,26 (d, C-3), 51,61 (q, OCH3), 31,35 (q, NCH3), 29,31,28,46 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pre C|3H15NO2S vypočítané: C 62,6; H 6,1;N 5,67, S 12,9%, nájdené: C 62,7; H 6,3; N 5,7; S 13,0%.
Oxidáciou zlúčeniny č. 11 (0,70 g) chloridom železitým (0,70 g) v zmesi etylacetátu a dichlórmetánu, po ktorej sa vzniknutý produkt chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla, sa získa 2,2'-ditio-bis[metyl-3-(l-metyl-3-indolyl)propanoát] [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R3 predstavuje metylskupinu a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOMej (zlúčenina č. 40; 0,38 g, 54 %) s teplotou topenia 139 až 141,5 °C (po kryštalizácii so zmesi dichlórmetánu a metanolu).
SK 283413 Β6 'H NMR (CDClj): δ 7,49 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,27 (IH, ddd, J = 8,3, 6,1, 0,9 Hz, ArH), 7,25 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,09 (IH, ddd, J = 8,0, 6,1, 1,9 Hz, ArH), 3,59, 3,53 (2x3H, 2xs, NCH3, OCH3), 2,76, 2,21 (2x2H, 2xt, J = = 7,8 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR (CDC13): δ 173,17 (s, COOCH3), 138,49, 127,00, 126,09 (3xs, Ar), 124,14 (d, Ar), 123,77 (s, Ar), 119,68, 119,65, 109,87 (3xd, Ar), 51,39 (q, OCH3), 35,09 (t, CH2CO), 29,86 (q, NCH3), 20,50 (t, 3-CH2).
Analýza pre C26H28N2O4S2 vypočítané: C 62,9; H 5,7; N 5,7; S 12,9%, nájdené: C 62,6; H 5,6; N 5,5; S 13,0%.
Roztok zlúčeniny č. 11 (0,53 g) v etanole (10 ml) a 2N vodnom roztoku hydroxidu sodného (3 ml) sa 80 minút mieša pri 20 °C. Potom sa zmes zriedi vodou (100 ml) a extrahuje dichlórmetánom (100 ml). Vodná fáza sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje etylacetátom (3 x 120 ml). Etylacetátové extrakty sa premyjú vodou (150 ml) a zbavia rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Získa sa žltý olej (0,48 g), ktorý sa opäť rozpustí v metanole (7 ml) a 2M vodnom roztoku hydroxidu sodného (1 ml) a k vzniknutej zmesi sa v priebehu 5 minút pri 20 °C pridá tetrahydroboritan sodný (150 mg). Zmes sa rozloží vodou a spracuje uvedeným spôsobom. Získa sa svetlohnedý olej (0,46 g), ktorý sa nechá vykryštalizovať zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru. Získa sa 3-(l-metyl-2-tioxo-3-indolinylj-propánová kyselina [zlúčenina, kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje metylskupinu a R3 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH] (zlúčenina č. 8; 0,32 g, 60 %) s teplotou topenia 126 až 128,5 °C.
'H NMR (CDC13): δ 7,35 (2H, m, ArH), 7,18 (IH, td, J = = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,00 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 3,93 (IH, t, J = 5,3 Hz, H-3), 3,63 (3H, s, NCH3), 2,51 (2H, m, 3-CH2), 2,38 (IH, ddd, J = 16,1, 9,3, 6,7 Hz, CHCO), 2,06 (IH, ddd, J = 16,0, 9,8, 6,1 Hz, CHCO).
13C NMR (CDClj): δ 204,61 (s, CSNCHj), 178,41 (COOH), 145,88, 132,24 (2xs, Ar), 128,50,124,38,123,96, 109,57 (4xd, Ar), 56,05 (d, C-3), 31,37 (q, NCH3), 29,16, 28,16 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pre C12H13NO2S 0.25H2O vypočítané: C 60,1; H 5,6; N 5,8; S 13,4%, nájdené: C 60,0; H 5,6; N 5,9; S 13,4%.
Podobnou hydrolýzou zlúčeniny č. 40 (0,37 g) v zmesi etanolu a 2M vodného roztoku hydroxidu sodného sa za 3 hodiny reakcie pri 20 °C a po spracovaní reakčnej zmesi získa žltý olej (0,30 g). Tento olej sa nechá vykryštalizovať z kyseliny octovej, a tak sa získa 2,2'-ditiobis[3-(l-metyl-3-indolyljpropánová kyselina] [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R3 predstavuje metylskupinu a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH] (zlúčenina č. 37; 73 mg, 20 %] s teplotou topenia 158,5 až 160 °C.
'H NMR ((CD3)2CO): δ 1,59(1 H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,39 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,27 (IH, ddd, J = 8,2, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,07 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 3,60 (3H, s, NCHj), 2,79, 2,31 (2x2H, 2xt, J = 7,9 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR ((CD3)2CO): δ 173,75 (s, COOH), 139,61,
127.54, 127,06 (3xs, Ar), 125,08 (d, Ar), 125,02 (s, Ar),
120.55, 120,53, 110,03 (3xd, Ar), 35,56 (t, CH2CO), 30,13 (q, NCHj), 21,32 (t, 3-CH2).
Analýza pre C24H24N2O4S2 vypočítané: C 61,5; H 5,2; N 6,0; S 13,7%, nájdené: C 61,5; H 5,2; N 6,1; S 13,6%.
Materské lúhy sa chromatografujú na silikagéli a vzniknutý produkt sa nechá reagovať s tetrahydroboritanom sodným už uvedeným spôsobom. Vzniknutý produkt sa prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru, a tak sa získa 3-(l-metyl-2-tioxo-3-indolinyl)propánová kyselina (zlúčenina č. 8; 0,12 g, 32 %).
Výroba zlúčenín č. 16,18,66 a 68 z tabuľky 1
N-Alkyláciou metyl-4-(3-indolyl)butanoátu [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)jCOOMeJ (2,14 g), metyljodidom v prítomnosti terc.butoxidu draselného a 0,26 g 18-crown-6-éteru uvedeným spôsobom sa získa 4-(l-metyl-3-indolyl)butanoát [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMe a R3 predstavuje metylskupinu] (0,92 g, 40 %) vo forme hnedého oleja, ktorý sa priamo použije na ďalšiu reakciu.
'H NMR (CDClj): δ 7,58 (IH, dt, J = 7,9, 0,9 Hz, ArH), 7,28 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,21 (IH, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 7,09 (IH, ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, ArH), 6,84 (IH, s, ArH), 3,74 (3H; s, NCHj), 3,66 (3H, s, COOCH,), 2,79,2,38 (2x2H, 2xt, J = 7,4 Hz, CH2CH2CH2CO), 2,03 (2H, quin, J = 7,4 Hz, CH2CH2CH2CO).
I3C NMR (CDC13): δ 174,21 (s, COOCH3), 137,08,127,84 (2xs, ArH), 126,34, 121,50, 118,98, 118,62 (4xd, ArH), 114,07 (s, ArH), 109,13 (d, ArH), 51,44 (q, COOCH3), 33,68 (t, CHjCO), 32,55 (g, NCH3), 25,58, 24,41 (2xt, 3-CH2CH2).
HREIMS m/z vypoč.: M+ 231,1259.
4-(3-Indolyl)butánová kyselina (1,04 g, 52 %) sa získa tak, že sa zrazenina odfiltrovaná z reakčnej zmesi z predchádzajúceho stupňa rozpustí vo vode a vzniknutý roztok sa okyslí. Táto kyselina má teplotu topenia 124 až 126 °C (Jackson R. W. a Manske R. H., J. Am. Chem. Soc. 1930; 52: 5029 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 124 °C).
Reakciou uvedeného esteru [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMe a R3 predstavuje metylskupinu s chlorovodíkom v dimetylsulfoxide, opísaným spôsobom, sa získa surová 4-(l-metyl-2-oxo-3-indolinyljbutánová kyselina [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 predstavuje atóm vodíka, a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMe a R3 predstavuje metylskupinu] (0,84 g, výťažok 91 %) vo forme hnedého oleja.
'H NMR (ODClj): δ 7,28 (IH, td, J = 7,7, 0,9 Hz, ArH), 7,25 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 7,06 (IH, td, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 6,83 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 3,47 (IH, t, J = 5,9 Hz, H-3), 3,21 (3H, s, NCH3), 2,37 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2CO), 2,00,1,69 (2x2H, 2xm, 3-CH2CH2).
K ľadom ochladenému roztoku uvedenej surovej oxokyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 predstavuje atóm vodíka, a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMe a R3 predstavuje metylskupinu],(0,84 g) v éteri (10 ml) sa za miešania prikvapká éterový roztok diazometánu (získaného z 1,2 g N-nitrozometylmočoviny). Po 30 minútach pri 20 °C sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatograľuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Získa sa metyl-4-(l-metyl-2-oxo-3-indolinyl)butanoát [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 pred stavuje atóm vodíka, a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMe a R3 predstavuje metylskupinu) (0,64 g, 72 %).
Teplota topenia tejto látky po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu petroléteru je 69 až 71 °C.
'H NMR (CDClj): δ 7,28 (IH, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7,26 (IH, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,05 (IH, td, J = 7,6, 0,7 Hz, ArH), 6,82 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 3,64 (3H, 3, COOCHj), 3,44 (IH, t, J = 6,0 Hz, H-3), 3,20 (3H, s, NCH3), 2,33 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CO), 1,98,1,68 (2x2H, 2xm, 3-CH2CH2).
13 C NMR (CDClj): δ 177,52 (s, CONCHj), 173,59 (s, COOCHj), 144,38, 128,71 (2xs, ArH), 128,00, 123,84, 122,40, 108,02 (4xd, ArH), 51,54 (q, COOCHj), 45,26 (d, C-3), 33,89, 29,98 (2xt, CH2CH2CH2CO), 26,15 (q, NCH3),
21,30 (t, 3-CH2CH2).
Analýza pre C14H17NO3 vypočítané: C 68,0; H 6,9; N 5,7 %, nájdené: C 67,9; H 6,7; N 5,7%.
Na uvedený oxoester [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 predstavuje atóm vodíka, a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMe a R3 predstavuje metylskupinu] (0,90 g) sa uvedeným spôsobom pôsobí pentasulfidom fosforečným. Vzniknutá reakčná zmes sa spracuje a produkt sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a petroléteru v pomere 3 : 2 ako elučného činidla. Získa sa metyl-4-(l-metyl-2-tioxo-3-indolyl)butanoát [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMe a R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina 18; 1,07 g, 79 %) s teplotou topenia 103 až 106 °C (po kryštalizácii zo zmesi benzénu a petroléteru).
'H NMR (CDClj): δ 7,34 (2H, m, ArH), 7,19 (IH, td, J = = 8,0, 0,9 Hz, ArH), 7,00 (dd, J = 8,0, 2,3).
Analýza pre C14Hi7NO2S vypočítané: C 63,9; H 6,5; N 5,3; S 12,2%, Nájdené: C 64,0; H 6,4; N 5,3; S 12,3%.
Roztok zlúčeniny č. 18 (0,47 g) v etylacetáte (7 ml) sa mieša s chloridom železitým (0,43 g) 1 hodinu pri 20 °C a vzniknutá reakčná zmes sa spracuje. Získaný produkt sa chromatografúje na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa bis[metyl-l-metylindolyl-3-butanoát-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje atóm vodíka, a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMe a R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina 68; 0,40 g, 85 %) s teplotou topenia 112 až 113 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a metanolu).
'H NMR (CDClj): δ 7,52 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,28 (IH, ddd, J = 8,2, 6,0, 1,0 Hz, ArH), 7,25 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,09 (IH, ddd, J = 8,0, 6,0, 1,9 Hz, ArH), 3,59, 3,55 (2x3H, 2xs, NCH3, COOCHj), 2,42, 2,07 (2x2H, 2xt, J = 7,4 Hz, CH2CH2CH2CO), 1,68 (2H, quin, J = 7,4 Hz, CH2CH2CH2CO).
I3C NMR (CDClj): δ 173,82 (s, COOCHj), 138,47, 127,23, 126,43, 124,74 (4xs, ArH), 124,05, 119,90, 119,49, 109,72 (4xd, ArH), 51,35 (g, COOCHj), 33,40 (t, CH3CO), (29,82 (q, NCHj), 25,83, 24,17 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pre C28H32N2O4S2 vypočítané: C 64,1; H 6,1; N 5,3; S 12,2%, nájdené: C 63,9; H 6,4; N 5,3; S 12,1%.
Hydrolýzou zlúčeniny č. 18 pomocou hydroxidu sodného v zmesi etanolu a vody, po ktorej nasleduje spracovanie tetrahydroboritanom sodným a kryštalizácia zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru, sa získa 4-(l-metyl-2-tioxo-3-indolyl)butánová kyselina [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje atóm vodíka, a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOH a R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 16; 0,18 g, 44 %) s teplotou topenia 144 až 146,5 °C.
'H NMR (CDClj): δ 7,34 (2H, m, ArH), 7,18 (IH, t, J = 7, 6 Hz, ArH), 7,00 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 3,85 (IH, t, J = = 5,5 Hz, H-3), 3,63 (3H, s, NCH3), 2,34, 2,07 (2H, t, J = = 7,6 Hz, CH2CO), 2,28 2,18, 1,59, 1,40 (4x1 H, 4xm, 3-CH2CH2) 13C NMR (CDClj): δ 205,31 (s, CSNCHj), 178,62 (s, COOH), 145,81, 133,06 (2xs, Ar), 128,20, 124,30, 123,86, 109,54 (4xd, Ar), 57,14 (d, C-3), 33,77, 33,01 (2xt, 3-CH2CH2CH2), 31,42 (q, NCH3), 20,11 (t, 3-CH2CH2). Analýza pre C13H15NO2OS . H2O vypočítané: C 61,6; H 6,7; N 5,5; S 12,7%, nájdené: C 61,9; H 6,3; N 5,6; S 12,8%.
Podobnou hydrolýzou zlúčeniny č. 68 (0,40 g) sa po spracovaní reakčnej zmesi získa žltý olej (0,37 g). Tento olej sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru s obsahom 1 % kyseliny octovej v pomere 1 : 2 ako elučného činidla sa získa olejovitý produkt (0,25 g), jeho kryštalizáciou z kyseliny octovej sa získa 2,2'-ditiobis[4-(l-metyl-3-indolyl)butánová kyselina] [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOH, a R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 66; 0,17 g, 42 %) s teplotou topenia 106,5 až 109,5 °C.
'H NMR (CDClj): δ 7,51 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,27 (2H, m, ArH), 7,08 (IH, ddd, J = 8,0, 6,0, 2,0 Hz, ArH), 3,55 (3H, s, NCH3), 2,44,2,12 (2x2H, 2xt, J = 7,4 Hz, 3-CH2CH2CH2CO), 1,68 (2H, quintet, J = 7,4 Hz, 3-CH2CH2CH2).
13C NMR (CDClj): δ 179,32 (s, COOH), 138,49, 127,49, 126,43, 124,56 (4x3, Ar), 124,14, 119,86, 119,62, 109;79 (4xd, Ar), 33,37 9t, CH2CO), 29,86 (g, NCH3) 25,59, 24,13 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pre C26H28N2O4S2COOH vypočítané: C 58,4; H 5,9; N 4,5; S 10,4%, nájdené: C 58,4; H 5,9; N 4,5; S 10,6%.
Príklad B
Výroba zlúčenín č. 1, 29, 30 a 31 z tabuľky 1 spôsobom znázorneným v schéme 2
Roztok prečisteného chloridu sírneho (0,50 ml) v tetrahydrofúráne (20 ml) sa za chladenia ľadom prikvapká k miešanému roztoku 3-indalyloctovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, a R2 predstavuje skupinu vzorca CHjCOOH a R3 predstavuje atóm vodíka] (2,20 g) v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) (tento spôsob je opísaný v Wieland, T., Wicburg, O., Fischer, E., Korlein, G., Annalen 1954; 587: 146). Po 30 minútach pri 20 °C sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z vodnej kyseliny octovej. Získa sa žltá pevná látka (1,00 g). Prekryštalizovaním tejto pevnej látky z vodného metanolu a ďalšou kryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a benzénu sa získa bis[indolyl-3-octová kyselina(2)]trisulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2COOH a R3 predstavuje atóm vodíka, n znamená číslo
3] (zlúčenina č. 30) vo forme žltého prášku (80 mg, 3 %) s teplotou topenia 199 až 202 °C.
'H NMR (CD3COCD3): δ 10,18 (IH, s, NH), 7,59 (IH, m, ArH), 7,06 (2H, m, ArH), 6,82 (IH, m, ArH), 3,99 (2H, s, CH2CO).
’3C NMR (CD3COCD3): δ 173,30 (s, COOH), 138,82,
128,26, 127,03 (3xs, ArH), 124,76, 120,60, 120,33 (3xd, ArH), 116,97 (s, ArH), 112,16 (d, ArH), 30,89 (t, CH2CO). Analýza pre C2oH16N204S3 vypočítané: C 54,1; H 3,6;N 6,3; S 21,6%, nájdené: C 54,1; H 3,8; N 6,0; S 21,2%.
Materské lúhy z uvedenej kryštalizácie vo vodnom metanole sa odparia a získaná pevná látka sa prekryštalizuje z dichlórmetánu. Získa sa bis[indolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2COOH a R3 predstavuje atóm vodíka, n znamená číslo 2] (zlúčenina č. 29) vo forme žltej pevnej látky (0,19 g, 7 %) s teplotou topenia 196 až 199 °C (Wieland, T., Wieburg, O., Fischer, E., Korlein, G., Annalen 1954; 587: 146 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 208 °C).
’H NMR (CD3COCD3): δ 10,62 (IH, s, NH), 7,58 (IH, dd, J = 8,1, 0,6 Hz, ArH), 7,42 (IH, dt, J = 8,2, 0,8 Hz, ArH), 7,23 (IH, ddd, J = 8,2, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,09 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1,0,9 Hz, ArH), 3,55, (2H, s, CH2CO).
I3C NMR (CD3COCD1): δ 172,67 (s, COOH), 138,78, 128,33, 127,86 (3xs, ArH), 124,79, 120,72, 120,56 (3xd, ArH), 117,78 (s, ArH), 112;41 (d, ArH), 30,67 (t, CH2CO). Analýza pre C20H16N2O4S2 vypočítané: C 58,2; H 3,9; N 6,8; S 15,5%, nájdené: C 57,6; H 4,4; N 6,6; S 15,3%.
Metyláciou surovej zlúčeniny č. 30 diazometánom spôsobom, ktorý je opísaný, a nasledujúcou chromatografíou vzniknutého produktu na silikagéli sa získa bis[metylindolyl-3-acetát-(2)]trisulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2COOMe, a R3 predstavuje atóm vodíka, n znamená číslo 3] (zlúčenina č. 31; 0,16 g, 47 %) s teplotou topenia 130° až 132 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
’H HMR (CDClj): δ 8,76 (IH, s, NH); 7,40 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 6,99 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 6,88 (IH, ddd, J = 8,2, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 6,41, (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 3,93 (2H, s, CH2CO), 3,78 (3H, s, COOCHj).
’3C NMR (CDClj): δ 172,93 (s, COOCHj), 137,66,127,02, 125,80 (3xs, ArH), 124,29, 120,06, 118,46 (3xd, ArH), 114,61 (s, ArH), 111,15 (d, ArH), 52,40 (q, COOCHj),
30,30 (t, CH2CO).
Analýza pre C22H2oN204Sj vypočítané: C 55,9; H 4,2; N 5,9; S 20,3%, nájdené: C 55,6; H 4,4; N 5,8; S 19,9%.
Redukciou zlúčeniny č. 29 tetrahydroboritanom sodným v metanole v prítomnosti uhličitanu draselného, ktorá sa vykonáva opísaným spôsobom, sa získa 2-(2-tioxo-3-indolinyl)octová kyselina [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2COOH a R3 predstavuje atóm vodíka] (zlúčenina č. 1; 58 mg, 34 %) s teplotou topenia 166 až 168 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru). Wielarid, T., Meburg, O., Fischer, E., Korlein, G., Annalen
1954; 587: 146 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 170 až 171 °C.
’H NMR ((CDj)2CO): δ 11,51 (IH, s, NH), 7,39 (IH, d, J = = 7,9 Hz, ArH), 7,29 (IH, td, J = 7,7, 0,8 Hz, ArH), 7,11 (2H, m, ArH), 4,02 (IH, dd, J = 3,9, 8,4 Hz, H-3), 3,36 (IH, dd, J = 17,2, 3,9 Hz, 3-CH), 2,83 (IH, dd, J = 17,2, 8,4 Hz, 3-CH).
Výroba zlúčenín č. 4 a 28 z tabuľky 1
Metyl-2-(l-metyl-3-indolyl)acetát [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2COOMe a R3 predstavuje metylskupinu] (Guida W. C., Mathre D. J., J, Org. Chem, 1980; 45: 3172 až 3176) (1,18 g) sa nechá reagovať s chloridom sírnym (0,25 ml) uvedeným spôsobom a vzniknutý produkt sa chromatografuje na silikagéli. Po elúcii zmesou dichlórmetánu a petroléteru v pomere 2:1a dichlórmetánom sa získa žltý olej, ktorý sa nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a petroléteru. Získa sa 2,2'-monotio-bis[metyl-2-(l-metyl-3-indolyl)acetát] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2COOMe, a R3 predstavuje metylskupinu, n znamená číslo 1] (0,17 g, 13 %) s teplotou topenia 155 až 156 °C.
’H NMR (CDClj): 7,54 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,22 (2H, m, ArH), 7,11 (IH, ddd, J = 8,0, 4,9, 3,0 Hz, ArH), 3,96, (2H, s, 3-CH2), 3,61 (3H, s, OCHj), 3,48 (3H, s, NCH3).
’3C NMR (CDClj): 171,54: (s, COOCHj), 137,80, 126,80, 126,24 (3x3, Ar), 123,03, 119,92, 118,96 (3xd, Ar), 112,95 (s, Ar), 109,37 (d, Ar), 51,85 (q, OCHj), 31,04 (t, 3-CH2),
30.38 (g, NCHj).
Analýza pre C24H24N2O4S vypočítané: C 66,1; H 5,5;N 6,4; S 7,3%, nájdené: C 65,9; H 5,6; N 6,4; S 7,4%.
Ďalšou kryštalizáciou frakcií obsiahnutých v materskom lúhu z kryštalizácie v zmesi benzénu a petroléteru sa získa 2,2'-ditiobis[metyl-2-[l-metyl-3-indolyl)acetát] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2COOMe, a R3 predstavuje metylskupinu, n znamená číslo 2] (zlúčenina č. 28; 0,16 g, 13 %) s teplotou topenia 130 až 132,5 °C.
Na zvyšný materský lúh sa pôsobí najprv tetrahydroboritanom sodným a potom chloridom železitým, opísaným spôsobom, a tak sa získa ďalších 0,36 g (26 %) zlúčeniny č. 28.
’H NMR (CDCI,): 7,51 (IH, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH), 7,29 (2H, m, ArH), 7,12 (IH, ddd, J = 8,0, 6,0, 2,0 Hz, ArH), 3,57 (3H, s, OCH,), 3,48 (3H, s, NCHj), 3,33 (2H, s, 3-CH2).
,3C NMR (CDClj): 171,44 (s, COOCHj), 138,42, 128,13,
126.38 (3xs, Ar), 124,37, 120,13, 120,08 (3xd, Ar), 117,48 (3, Ar), 109,94 (d, Ar), 51,79 (q, OCHj), 30,57 (q, NCHj), 29,96 (t, 3-CH2).
Analýza pre C24H24N2O4S2 vypočítané: C 61,5; H 5,1; N 6,0; S 13,7%, nájdené: C 61,4; H 5,2; N 6,0; S 13,8%.
Redukciou zlúčeniny č. 28 tetrahydroboritanom sodným, uvedeným spôsobom, sa získa metyl-2-(l-mctyl-2-tioxo-3-indolinyl)acetát [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2COOMe, a R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 4; 61 %) s teplotou topenia 68 až 70 °C (po kryštalizácii zo zmesi benzénu a petroléteru).
'H NMR (CDClj): 7,34 (2H, m, ArH), 7,16 (IH, td, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,01 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,15 (IH, dd, J = 8,7, 4,1 Hz, H-3), 3,71 (3H, s, OCH3), 3,65 (3H, s, NCHj), 3,40 (IH, dd, J = 17,0, 4,1 Hz, 3-CH), 2,83 (IH, dd, J = 17,0,8,7 Hz, 3-CH).
13C (CDC13): 204,24 (s, CSNCH3), 171,68 (s, COOCH,), 145,74, 132,95 (2xSs, Ar), 128,47, 124,40, 123,96, 109,54 (4xd, Ar), 53,41,(d, C-3), 51,96 (q, OCHj), 38,46 (t, 3-CH2), 31,57 (q, NCH3).
Analýza pre CI2HI3NO2S vypočítané: C 61,3; H 5,6; N 6,0; S 13,6%, nájdené: C 61,5; H 5,8; N 6,2; S 13,9%.
Výroba zlúčenín č. 2 a 32 z tabuľky 1
Podobným spôsobom sa na l-metyl-3-indolyloctovú kyselinu [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2COOH a R3 predstavuje metylskupinu] (Guida W. C., Mathre D. J., J. Org. Chem. 1980; 45: 3172; Kaestle K. L., Anwer M. K., Audhya T. K., Goldstein G., Tetrahedron Lett., 1991; 32: 327) pôsobí chloridom sírnym. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli, a tak sa získa bis[l-metylindolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2COOH, a R3 predstavuje atóm vodíka, a n predstavuje číslo 2] (zlúčenina č. 32; 0,10 g, 8 %) s teplotou topenia 190 až 192,5 °C (po kryštalizácii zo zmesi acetónu a petroléteru). Wieland, T., Wieburg, O., Fischer, E., Korlein, G., Annalen 1954; 587: 146 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 190 až 191 °C.
‘H NMR (CDjCOCDj): δ 7,56 (IH, dt, J = 8,1, 0,9 Hz, ArH), 7,44 (IH, d, J = 8,3 Hz, ArH), 7,31 (IH, ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, ArH), 7,11 (IH, ddd, J = 8,0, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 3,65 (3H, s, NCH3), 3,23 (2H, s, CH2CO).
13C NMR (CDjCOCDj): δ 172,21 (s, COOH), 139,52,
128,56, 127,45 (3xs, ArH), 125,21, 120,91, 120,74 (3xd, ArH), 119,38 (s, ArH), 111,04 (d, ArH), 30,81 (t, CH2CO),
30,31 (q, NCHj).
Analýza pre C22H2oN202S2 vypočítané: C 60,0; H 4,6; N 6,4; S 114,5%, nájdené: C 59,4; H 4,9; N 6,4; S 15,0%.
Zlúčenina č. 32 sa opísaným spôsobom redukuje tetrahydroboritanom sodným v metanole v prítomnosti uhličitanu draselného, a tak sa získa 2-(l-metyl-2-tioxo-3-indolinyl) octová kyselina [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2COOH, a R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 2; 62 mg, 60 %) s teplotou topenia 150 až 153 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru). Wieland, T., Wieburg, O., Fischer, E., Korlein, G., Annalen 1954; 587: 146 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 149 až 150 °C.
’H NMR (CDClj): δ 7,37 (2H, m, ArH), 7,18 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 7,02 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,14 (IH, dd, J = = 8,6, 3,9 Hz, H-3), 3,65 (3H, s, NCH3), 3,48 (IH, dd, J = = 17,5, 4,0 Hz, 3-CH), 2,86 (IH, dd, J = 17,5, 8,7 Hz, 3-CH).
’3C NMR (CDC13): δ 203,88 (s, CSNCHj), 176,31 (s, COOH), 145,67, 132,64 (2xs, Ar), 128,57, 124,52, 124,00, 109,59 (4xd, Ar), 53,07 (d, C-3), 38,33 (t, 3-CH2), 31,59 (q, NCHj).
Výroba zlúčenín č. 6 a 34 z tabuľky 1
Na N-benzyl-3-indolylacetamid [zlúčenina všeobecného vzorca (11), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CONHCH2Ph, a R3 predstavuje atóm vodíka] (Katritzky A. R., J. Chem. Soc. 1955: 2581) (1,48 g) sa pôsobí chloridom sírnym uvedeným spôsobom a na vzniknutú zmes sa pri teplote 20 °C 30 minút pôsobí tetrahydroboritanom sodným (asi 0,7 g) v etanole (10 ml). Vzniknutá zmes sa zriedi vodou (100 ml), okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml) a etylacetátom (100 ml). Spojené extrakty sa odparia a zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a petroléteru. Získa sa N-benzyl-(2-tioxo-3-indolinyl)acetamid [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CONHCH2Ph, a R3 predstavuje atóm vodíka] (zlúčenina č. 6; 0,12 g, 7 %) s teplotou topenia 193 až 195 °C.
’H NMR (CD3SOCD3): δ 12,64 (IH, s, NH), 8,50 (IH, t, J = 5,9 Hz, NHCH-), 7,32 (2H, t, J = 7,3 Hz, ArH), 7,25 (3H, m, ArH), 7,11 (IH, d, J = 7,3 Hz, ArH), 7,00 (IH, t, J = 8,0 Hz, ArH), 6,53 (IH, m, ArH), 4,34, 4,28 (2xlH, 2xdd, J = = 15,3, 5,9 Hz, NHCH2), 4,04 (IH, dd, J = 9,5, 4,2 Hz, H-3), 3,10 (IH, dd, J = 15,3, 4,2 Hz, CH2CO), 2,47 (IH, dd, J = 15,3,9,5 Hz,CH2CO).
13C NMR (CD3SOCDj): δ 206,62 (s, CSNH), 169,41 (s, CONH), 143,97, 139,24, 134,36 (3xs, ArH), 128,22 (2xd, ArH), 127,95 (d, ArH), 127,36 (2xd, ArH), 126,77, 123,91, 123,09, 110,10 (4xd, ArH), 53,94 (d, C-3), 42,27, t, NHCH2), 39,19 (t, CHjCO).
Analýza pre CpHjoNjOS vypočítané: C 68,9; H 5,4; N 9,5; S 10,8%, nájdené: C 68,8; H 5,8; N 9,5; S 10,7%.
Na zvyšnú zmes produktu (1,60 g) sa pôsobí opísaným spôsobom chloridom železitým a získaný produkt sa chromatografuje na silikagéli. Vzniknutý žltý olejovitý produkt (1,40 g) sa nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a petroléteru a potom sa produkt prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 2,2'-distiobis[n-benzyl-2-(3-indolyl)acctamid] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca -CH2NOCHCH2Ph, a R3 v predstavuje atóm vodíka] (zlúčenina č. 34; 0,36 g, 22 %) s teplotou topenia 200,5 až 203,5 °C.
’H NMR (CD3)2SO): δ 11,57 (IH, s, CSNH), 8,45 (IH, t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 7,53 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,30 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,29 - 7,14 (6H, m, ArH), 7,01 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 4,19 (2H, d, J = 5,9 Hz, NHCH2), 3,44 (2H, s, 3-CH2).
’3C NMR (CD3)2SO): δ 170,08 (9,3, CONH), 139,36, 137,42 (2xs, Ar), '128,12, 127,13 (4xd, Ar), 127,12, 126,82 (2xs, Ar), 126,63, 123,41, 119,67, 119,09 (4xd, Ar), 116,83 (s, Ar), 111,43 (d, Ar), 42,25 (t, NHCH2), 31,73 (t, 3-CH2). Analýza pre C34H3oN402S2 vypočítané: C 62,6; H 6,1; N 5,6; S 12,9%, nájdené: C 62,7, H 6,3; N 5,7; S 13,0%.
Výroba zlúčenín č. 13 a 47 z tabuľky 1 3-(3-Indolyl)propánová kyselina [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje atóm vodíka, a R3 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH] 1,50 g) sa esterifikuje diazometánom opísaným spôsobom, a tak sa získa metyl-3-(3-indolyl)propanoát [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje atóm vodíka, a R3 predSK 283413 B6 stavuje skupinu vzorca (CH2)2COOMe] (1,62 g, 100 %) vo forme svetlohnedého oleja. Tento olej sa 4 hodiny mieša s benzylamínom (5 ml) pri 140 °C (Katritzky A. R., J. Chem. Soc. 1955; 2581 až 2586). Reakčná zmes sa spracuje a surový' produkt sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa Nbenzyl-3-(3-indolyl)propánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje atóm vodíka, a R3 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHCH2Ph] (1,81 g, 88 %) s teplotou topenia 125 až 126,5 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru.
’H NMR (CDClj): 8,05 (IH, s, NH), 7,59 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,34 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,24 (3H, m, ArH), 7,18 (IH, dd, J = 7,9,7,2 Hz, ArH), 7,10 (IH, dd, J = = 7,9, 7,2 Hz, ArH), 7,07 (2H, m, ArH), 6,93 (IH, d, J = = 1,9 Hz, H-2), 5,64 (IH, t, J = 5,7 Hz, NHCH2), 4,35 (2H, d, J = 5,7 Hz, 2 H NHCH2), 3,13, 2,59 (2x2H, 2xt, J = = 7,3 Hz, 3-CH2CH2).
I3C NMR (CDClj): 172,54 (s, CONH), 138,20, 136,35 (2xs, Ar), 128,58, 127,66 (4xd, Ar), 127,35 (d, Ar), 127,08 (s, Ar), 122,04, 121,88, 119,35, 118,68 (4xd, Ar), 113,79 (s, Ar), 111,21 (d, Ar), 43,51 (t, NHCH2), 37,42 (t, CH2CO), 21,38(t, 3-CH2).
Analýza pre C18H18N2O vypočítané: C 77,7; H 6,6; N 10,1%, nájdené: C 77,4; H 6,5; N 10,3%.
Na tento amid [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje atóm vodíka, a R3 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHCH2Ph] (1,74 g), sa pôsobí chloridom sírnym a na vzniknutú zmes sa postupne pôsobí tetrahydroboritanom sodným a potom chloridom železitým, opísaným spôsobom, a vzniknutý produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 2,2'-monotiobis[N-benzyl-3-(3-indolyl)propánamid] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje atóm vodíka a R3 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHCH2Ph a n znamená číslo 1] (0,10 g, 6 %) s teplotou topenia 218 až 219 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
‘H NMR (CD3)2SO): 11,01 (IH, s, CSNH), 8,38 (IH, t, J = = 5,7 Hz, NHCH2), 7,56 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,26 - 7,03 (7H, 2xm, ArH), 6,97 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 4,26 (2H, d, J =5,5 Hz, NHCH2), 3,22, 2,55 (2x2H, 2xt, J = 7,6 Hz, 3-CH2CH2).
Analýza pre CiňH14N4O2S . H2O vypočítané: C 72,6; H 5,9; N 9,4; S 5,4%, nájdené: C 72,7; H 5,9; N 9,6; S 5,7%.
Ďalšou elúciou zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 sa získa žltý olej (1,10 g, z ktorého vykryštalizuje v zmesi benzénu, dichlórmetánu a petroléteru 2,2'-ditiobis[N-benzyl-3-(3-indolyl)propánamid] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje atóm vodíka, a R3 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHCH2Ph a n znamená číslo 2] (zlúčenina č. 47; 0,73 g, 38 %) s teplotou topenia 141 až 144 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
‘H NMR (CDClj): 8,47 (IH, s, CSNH), 7,51 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,27 - 7,20 (4H, m, ArH), 7,13 (1 H, ddd; J = 8,2,
7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,00 (3H, m, ArH), 5,01 (IH, t, J = 5,7 Hz, NHCH2), 4,16 (2H, d, t, J = 5,7 Hz, NHCH2), 2,88, 1,87 (2x2H, 2xt, J = 7,7 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR (CDClj): 171,93 (s, CONH), 138,30, 137,27 (2xs, Ar), 128,51, 127,78 (4xd, Ar), 127,30 (d, Ar), 127,07,
125,66 (2x3, Ar), 124,43 (d, Ar), 123,93 (s, Ar), 120,18,
119,94, 111,23 (3xd, Ar), 43,39 (t, NHCH2), 37,09 (t,
CH2CO), 20,56 (t, 3-CH2).
Analýza pre C36H34N4O2S2 vypočítané: C 69,9; H 5,5; N 9,1; S 10,3%, nájdené: C 69,7; H 5,6; N 9,1; S 10,5%.
Zlúčenina č. 47 sa opísaným spôsobom redukuje tetrahydroboritanom sodným a tak sa v kvantitatívnom výťažku získa N-benzyl-3-(2-tioxo-3-indolinyl)propánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje (CH2) 2CONHCH2Ph a R3 predstavuje atóm vodíka] (zlúčenina č. 13) s teplotou topenia
149,5 až 151 °C (po kryštalizácii z dichlórmetánu).
‘H NMR ((CD3)2CO): 11,46 (IH, s, CSNH), 7,45 (IH, t, J = 6,0 Hz, NHCHj), 7,42 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,32 - 7,16 (6H, m, ArH), 7,13 (IH, td, J = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,09 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,37, 4,33 (2x1H, 2xdd, J = = 15,0, 6,0 Hz, NHCH2), 3,87 (IH, t, J = 5,4 Hz, H-3), 2,56,2,34,2,04 (4H, 3xm, 3-CH2CH2).
13C NMR ((CD3)2CO): 208,79 (s, CSNH), 172,23 (s, CONH), 145,20, 140,69, 134,88 (3xs, Ar), 129,14 (d, 2c, Ar), 128,93 (d, Ar), 128,33 (d, 2e, Ar), 127,62, 125,27,
124,22,110,78 (4xd, Ar), 57,57 (d, C-3), 43,46 (t, NHCH2), 31,87, 30,09 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pre C18HlsN2OS vypočítané: C 67,7; H 6,0; N 8,8; S 10,0%, nájdené: C 67,3; H 5,9; N 8,9; S 10,5%.
Výroba zlúčeniny č. 69 z tabuľky 1
3-(3-Indolyl)butánová kyselina [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOH, a R3 predstavuje atóm vodíka] (1,10 g) sa esterifikuje nadbytkom roztoku diazometánu v éteri. Získa sa metyl-4-(3-indolyl)butanoát [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3COOMe, a R3 predstavuje atóm vodíka] (1,17 g, 100 %) s teplotou topenia 73 až 75 °C (Jackson R. W., Manske R. H., J. Am. Chem. Soc. 1930; 52: 5029 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 73 až 74 °C). Táto zlúčenina sa 4 hodiny mieša s benzylamínom (5 ml) pri 150 °C a získaný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa N-benzyl-4-(3-indolyl)butánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3CONHCH2Ph, a R3 predstavuje atóm vodíka] (1,43 g, 90 %) s teplotou topenia 123 až 123 °C po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru.
’H NMR (CDC13): δ 8,05 (IH, br s, NH), 7,58 (IH, d, J = = 7,9 Hz, ArH), 7,37 - 7,23 (6H, m, ArH), 7,18 (IH, ddd, J = = 8,1, 7,1,1,0 Hz, ArH), 7,10 (IH, ddd, J = 8,0, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 6,95 (IH, d, J = 1,7 Hz, H-2), 5,68 (IH, br t, J = 5,7 Hz, NHCH2), 4,42 (IH, d, J = 5,7 Hz, NHCHj), 2,82 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH2), 2,27 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CO), 2,09 (2H, pentet, J = 7,3 Hz, S-CHCHj).
I3C NMR (CDClj): δ 172,79 (s, CONH), 138,35, 136,33 (2xs, Ar), 128,69, 127,84 (2d, 2x2C, Ar), 127,49 (d, Ar),
127,46 (s, Ar), 121,91, 121,50, 119,83, 118,3 (4xd, Ar),
115,57 (s, Ar), 111,10 (d, Ar), 43,58 (t, NCH2), 36,15 (t,
CH2CO), 26,06, 24,48 (2xt, 3-CH2CH2)
Analýza pre Ci9H20N2O vypočítané: C 78,1; H 6,9; N 9,6%, nájdené: C 77,8, H 6,8, N 9,7%.
Tento amid (1,38 g) sa nechá reagovať uvedeným spôsobom s chloridom sírnym, reakčná zmes sa spracuje a na získaný produkt sa pôsobí tetrahydroboritanom sodným. Vzniknutý olej sa oxiduje 35 % peroxidom vodíka (0,50 ml) v metanole (10 ml) 20 minút pri 20 °C. Reakčná zmes sa zriedi vodou a produkt sa extrahuje do dichlórmetánu. Rozpúšťadlo sa odparí a vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 3 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 2,2'-tiobis[N-benzyl-4-(3-indolyl)butánamid] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3CONHCH2Ph, a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 1] (0,14 g, 10 %) s teplotou topenia 105,5 až 108 °C (za rozkladu, po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
’H NMR (CDClj): δ 10,25 (IH, s, NH), 7,49 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,35 - 7,25 (6H, m, ArH), 7,11 (1 H, ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, ArH), 7,01 (IH, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 5,75 (IH, t, J = 5,6 Hz, NHCH2), 4,38 (2H, d, J = 5,7 Hz, NHCH2), 3,07 (2H, t, J = 7,8 Hz, 3-CH2), 2,38 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH2CO), 2,13 (2H, m, 3-CH,CH,).
13C NMR (CDClj): δ 173,49 (s, CONH), 138,12, 136,97 (2xs, Ar), 128,73, 127,93 (2xd, 2x2C, Ar), 127,56 (d, Ar), 127,48, 124,00 (2xs, Ar), 122,53 (d, Ar), 119,79 (s, Ar), 119,07,118,60, 111,52 (3xd, Ar), 43,79 (t, NCH2), 35,66 (t, CH2CO), 25,77, 24,38 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pre C3gH3sN4O2S vypočítané: C 74,3; H 6,2; N 9,1; S 5,2%, nájdené: C 74,2; H 6,1;N 9,1;S 5,0%.
Elúciou zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 sa získa 2,2'-ditiobis[N-benzyl-4-(3-indolyl)butánamid] (zlúčenina č. 69) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R' predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)3CONHCH2Ph, a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 2] (0,55 g, 36 %) s teplotou topenia 98,5 až 101 °C (za rozkladu, po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a benzénu).
H NMR ((CD3)2CO): δ 10,48 (IH, s, NH), 7,58 (IH, d, J = = 8,0 Hz, ArH), 7,38 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,37 (IH, m, NHCH2), 7,30 - 7,15 (6H, m, ArH), 7,03 (IH, ddd, J = 7,9, 7,3, 0,7 Hz, ArH), 4,30 (2H, d, J = 6,0 Hz, NHCH2), 2,67 (2H, t, J = 7,6 Hz, 3-CH2), 2,09 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CO), 1,84 (2H, pentet, J = 7,5 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR ((CD3)2CO): δ 172,93 (s, CONH), 140,80, 138,83 (2xs, Ar), 129,12 (d, 2C, Ar), 128,46 (s, Ar), 128,35 (d, 2C, Ar), 127,58 (d, Ar), 126,71, 124,54, (2xs, Ar), 124,46, 120,60, 120,13, 112,36 (4xd, Ar), 43,43 (t, NCH2), 36,34 (t, CH2CO), 27,75, 24,95 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pre CjgH3gN4O2S2 vypočítané: C 70,6; H 5,9; N 8,7; S 9,9%, nájdené: C 70,4; H 6,0; N 8,8; S 9,8%.
Výroba zlúčeniny č. 35 z tabuľky 1
3-Indolylacetonitril [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CN, a R3 predstavuje atóm vodíka] (1,00 g) sa uvedeným spôsobom nechá reagovať s chloridom sírnym, reakčná zmes sa spracuje a na vzniknutý produkt sa uvedeným spôsobom pôsobí tetrahydroboritanom sodným. Získaný olej sa nechá vykryštalizovať z dichormetánu, a tak sa získa 2,2'-tiobis[3-indolylacetonitril] [zlúčenina všeobecné ho vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CN, a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 1] 0,11 g, 10 %) s teplotou topenia 237 až 240 °C. Piotrowska, H., Serafin, B., Wejroch - Matacz, K., Rocz. Chem. 1975; 49: 635 uvádzajú pre túto zlúčeninu teplotu topenia 242 až 244 °C.
‘H NMR ((CD3)2SO): δ 11,61 (1 H, s, NH), 7,65 (IH, d, J = = 8,0 Hz, ArH), 7,37 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,20 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,10 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 4,26 (2H, s, 3-CH2).
13C NMR: δ 136,52, 125,99, 123,92 (3xs, Ar), 123,25,
119.78 (2xd, Ar), 118,67 (s, Ar), 118,48, 111,60 (2xd, Ar),
108.78 (s, 3-CH2CN), 12,98 (t, 3-CH2).
Analýza pre C20H|4N4S . 0,5H2O vypočítané: C 68,4; H 4,3; N 16,0; S 9,2%, nájdené: C 68,4; H 4,2; N 16,2; S 9,1%.
Materský lúh sa oxiduje uvedeným spôsobom peroxidom vodíka v metanole a vzniknutá pevná látka sa chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa 2,2'-ditiobis[3-indolylacetonitril] (zlúčenina č. 35) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CN, a R3 predstavuje atóm vodíka a n znamená číslo 2] (0,62 g, 52 %>) s teplotou topenia 168,5 až 169,5 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a metanolu). Piotrowska, H., Serafin, B., Wejroch - Matacz, K., Rocz. Chem. 1975; 49: 635 uvádzajú pre túto zlúčeninu teplotu topenia 169 až 170 °C.
‘H NMR ((CD3)2SO): δ 11,90 (IH, s, NH), 7,67 (IH, d, J = = 8,1 Hz, ArH), 7,42 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,28 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,0 Hz/ ArH), 7,14, (1 H, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 3,69 (2H, s, 3-CH2).
13C NMR: δ 137,28, 126,36, 125,82 (3xs, Ar), 124,26, 120,03, 119,11, (3xd, Ar), 118,10 (s, Ar), 112,03 (d, Ar), 111,66 (s, 3-CHjCN), 12,56 (t, 3-CH2).
Analýza pre C2oH14N4S2 vypočítané: C 64,2; H 3,7; N 15,0; S 17,1%, nájdené: C 64,1; H 3,9; N 15,1; S 17,0%.
Výroba zlúčeniny č. 48 z tabuľky 1
3-Indolylpropionitril [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CN, a R3 predstavuje atóm vodíka] (Reppe W, Ufer H., nemecký patent 698 273) (1,00 g) sa nechá uvedeným spôsobom reagovať s chloridom sírnym, vzniknutá reakčná zmes sa spracuje a na získaný produkt sa uvedeným spôsobom pôsobí najprv tetrahydroboritanom sodným a potom peroxidom vodíka. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa 2,2'-tiobis[3-indolylpropionitril] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CN, a R3 predstavuje atóm vodíka] (43 mg, 4 %) s teplotou topenia 204,5 až 207 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru). Piotrowska, H., Serafin, B., Wejroch - Matacz, K., Rocz. Chem. 1975; 49: 635 uvádzajú pre túto zlúčeninu teplotu topenia 198 až 200 °C.
'H NMR ((CDj)2SO): δ 11,25 (1 H, s, NH), 7,61 (1 H, d, J = = 7,9 Hz, ArH), 7,31 (1 H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,13 (1 H, dd, J = 8,0, 7,1 Hz, ArH), 7,02 (IH, dd, J = 7,9, 7,1 Hz,
ArH), 3,23, 2,71 (2x2H, 2xt, J = 752 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 136,65, 126,58, 124,04 (3xs, Ar), 122,65 (d, Ar), 120,36 (s, CN), 119,25, 118,79 (2xd, Ar), 116,32 (s, Ar), 111,31 (d, Ar), 20,60, 17,98 (2xt, 3-CH2CH2).
Ďalšou elúciou dichlórmetánom sa získa 2,2'-ditio-bis[3-indolylpropionitril] (zlúčenina č. 48) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CN, a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 2] (0,82 g, 69 %) s teplotou topenia 167 až 169 °C (po kryštalizácii z dichlórmetánu). Piotrowska, H., Serafin, B., Wejroch - Matacz, K., Rocz. Chem. 1975; 49: 635 uvádzajú pre túto zlúčeninu teplotu topenia 165 až 167 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 11,71 (IH, s, NH), 7,59 (IH, d, J = = 8,0 Hz, ArH), 7,38 (IH, dt, J = 8,2, 0,8 Hz, ArH), 7,22 (IH, ddd, J = 8,2, 7,1,1,1 Hz, ArH), 7,04 (IH, ddd, J = 8,0,
7,1, 0,9 Hz, ArH), 2,57, 2,37 (2x2H, 2xt, J = 7,2 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 137,48, 126,16, 125,59 (3xs, Ar), 123,88 (d, Ar), 120,39, 119,87 (2x3, Ar, CN), 119,45, 111,64 (2xd, Ar), 19,80, 17,97 (2xt, 3-CH2CH2).
Výroba zlúčeniny č. 49 z tabuľky 1
Roztok gramínu (0,4 g) a metylnitroacetátu (11,5 g) v xyléne (50 ml) sa pod atmosférou dusíka 5 hodín mieša pri 90 až 100 °C (použitý spôsob je opísaný v Lyttle D. A., Weisblat, D. L, J. Am. Chem. Soc. 1947; 69: 2118). Odparením roztoku sa získa olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 3-(2-nitroetyl)indol [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2NO2 a R3 predstavuje atóm vodíka] (4,44 g, 48 %) s teplotou topenia 57 až 59,5 °C (po kryštalizácii zo zmesi benzénu a petroléteru. Somei M., Karasawa W. a Kaneko C., Heterocycles 1981; 16: 941 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 54 až 55 °C (po kryštalizácii z metanolu).
‘H NMR (CDC13): δ 8,35 (IH, br s, NH), 7,57 (IH, d, J = = 7,9 Hz, ArH), 7,37 (IH, dt, J = 8,2, 0,8 Hz, ArH), 7,22 (IH, ddd, J = 8,1, 7,0,1,1 Hz, ArH), 7,16 (IH, ddd, J = 7,9,
7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,04 (IH, d, J = 2,4 Hz, H-2), 4,66 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH2CH2), 3,49 (2H, td, J = 7,3, 0,6 Hz, 3-CH2).
13C NMR: δ 136,25, 126,67 (2xs, Ar), 122,56, 122,54, 119,91, 118,13, 111,45 (5xd, Ar), 110,05 (s, Ar), 75,73 (t, 3-CH2CH2), 23,63 (t, 3-CH2).
Na takto získanú nitroetylzlúčeninu (1,5 g) sa uvedeným spôsobom pôsobí chloridom sírnym, vzniknutá reakčná zmes sa spracuje a na produkt sa pôsobí najprv tetrahydroboritanom sodným a potom peroxidom vodíka. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a petroléteru v pomere 4 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 2,2'-tiobis[3-(2-nitroetyl)indol) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2NO2 a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 1] (49 mg, 3 %) s teplotou topenia 134,5 až 136 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 11,26 (IH, s, NH), 7,59 (IH, d, J = = 7,9 Hz, ArH), 7,30 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,13 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,02 (IH, ddd, J =7,9, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 4,71 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH2CH2), 3,57 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH2).
13C NMR: δ 136,59, 126,60, 124,20 (3xs, Ar), 122,56,
119,27, 118,43 (3xd, Ar), 113,37 (s, Ar), 111,24 (d, Ar),
75,11 (t, 3-CH2CH2), 22,69 (t, 3-CH2).
Analýza pre C20H]8N4O4S vypočítané: C 58,5; H 4,4; N 13,7; S 7,8%, nájdené: C 58,3; H 4,7; N 13,6; S 8,0%.
Ďalšou elúciou, ktorá sa vykonáva uvedeným spôsobom, sa získa 2,2'-ditiobis[3-(2-nitroetyl)indol] (zlúčenina č. 49) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2NO2 a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 2] (1,28 g, 73 %) s teplotou topenia 153 až 154 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
’H NMR ((CD3)2SO): δ 11,68 (IH, s, NH), 7,57 (IH, d, J = = 8,0 Hz, ArH), 7,36, (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,21 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,04 (IH, ddd, J = 7,9, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 4,41 (2H, t, J = 7,2 Hz, 3-CH2CH2), 2,97 (2H, t, J = 7,2 Hz, 3-CH2).
13C NMR: δ 137,37, 126,18, 125,95 (3xs, Ar), 123,76,
119,50, 119,08 (3xd, Ar), 117,39 (s, Ar), 111,59 (d, Ar), 75,05 (t, 3-CHiCH2), 22,06 (t, 3-CH2).
Analýza pre C20H18N4O4S2.0,5H2O vypočítané: C 53,2; H 4,2; N 12,4; S 14,2%, nájdené: C 53,4; H 4,2; N 12,6; S 14,0%.
Výroba zlúčenín č. 14 a 50 z tabuľky 1
DEPC (98 %, 1,28 ml) sa pridá k miešanému roztoku 3-(3-indolyl)propánovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca, kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH a R3 predstavuje atóm vodíka] (1,30 g) a trietylamínu (1,15 ml) v tetrahydrofuráne (15 ml) s teplotou 0 °C. Po 5 minútach sa roztok nasýti plynovým amoniakom a potom sa zmes 16 hodín mieša pri 20 °C. Reakčná zmes sa rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odparí a pevná látka sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 3-(3-indolyl)propánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONH2 a R3 predstavuje atóm vodíka] (1,09 g, 84 %) s teplotou topenia 134 až 136 °C (po kryštalizácii zo zmesi metanolu a vody). Crosby D. G., Boyd J. B., Johnson H. E., J. Org. Chem. 1960; 25: 1826 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 131,5 až 133 °C).
’H NMR ((CD3)2CO): δ 9,95 (IH, s, NH), 7,58 (IH, dt, J = = 8,2, 0,7 Hz, ArH), 7,36 (IH, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH), 7,13 (IH, m, H-2), 7,08 (IH, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 7,00 (IH, ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, ArH), 6,75, 6,12 (2xH, 2xbr a, CONH2), 3,04 (2H, m, 3-CH2), 2,05 (2H, m, 3-CH2CH2).
,3C NMR: δ 174,87 (s, CONH2), 137,75, 128,44 (2xs, Ar), 122,80, 122,02 (2xd, Ar), 119,30 (2xd, Ar), 115,67 (s, Ar), 112,08 (d, Ar), 37,05 (t, 3-CH2CH2), 21,87 (t, 3-CH2).
Tento amid (1,03 g) sa podrobí uvedenej reakcii s chloridom sírnym, vzniknutá reakčná zmes sa spracuje a na získaný produkt sa pôsobí najprv tetrahydroboritanom sodným a potom peroxidom vodíka, ako je to opísané. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 3 : 1 ako elučného činidla. Najprv sa získa 2,2'-tiobis[3-(3-indolyl)propánamid] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONH2 a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 1] (0,16 g, 14
%) s teplotou topenia 196,5 až 197,5 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 11,02 (IH, s, NH), 7,55 (IH, d, J = = 8,0 Hz, ArH), 7,38 (IH, s, NH), 7,26 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,08 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz, ArH), 6,98 (IH, dd, J = 7,8, 7,1 Hz, ArH), 6,85 (IH, s, NH), 3,16, 2,46 (2x2H, 2xt, J = 7,7 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 174,26 (s, CONH2), 136,77, 126,82, 123,29 (3xs, Ar), 122,09, 118,82, 118,68 (3xd, Ar), 118,43 (s, Ar), 111,12 (d, Ar), 35,94 (t, 3-ΟΗ£Η2), 20,58 (t, 3-CH2). Analýza pre C22H22N4O2S vypočítané: C 65,0; H 5,4; N 13,8; S 7,9%, nájdené: C 64,8; H 5,7; N 13,6; S 7,7%.
Ďalšou elúciou etylacetátom a zmesou etylacetátu a etanolu v pomere 9 : 1 sa získa 2,2'-ditiobis[3-(3-indolyl)propánamid] (zlúčenina č. 50) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONH2 a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 2] (0,90 g, 75 %) vo forme žltého oleja.
Vzorka tejto látky sa nechá vykryštalizovať zo zmesi metanolu a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Získaná pevná látka sa rozkladá pri teplote nad 101 °C.
'H NMR (CD3)2SO): δ 11,37 (IH, s, NH), 7,55 (IH, d, J = = 8,0 Hz, ArH), 7,32 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,16 (IH, t, J = 7,6 Hz, ArH), 7,00 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 6,94, 6,64 (2xlH, 2xs, CONH2) 2,72, 2,14 (2x2H, 2xm, 3-CH2CH2). 13C NMR: δ 173,48 (s, CONH2), 137,42, 126,58, 125,09 (3xs, Ar), 123,29 (d, Ar), 122,65 (s, Ar), 119,53, 118,91, 111,46 (3xd, Ar), 36,48 (t, 3-CH2CH2), 20,26 (t, 3-CH2). Analýza pre C22H22N4O2S2.0,5H2O vypočítané: C 59,1; H 5,2; N 12,5; S 14,3%, nájdené: C 59,1; H 5,4; N 12,2; S 14,0%.
Zlúčenina č. 50 sa uvedeným spôsobom redukuje tetrahydroboritanom sodným. V kvantitatívnom výťažku sa získa 3-(2-tioxo-3-indolinyl)propánamid (zlúčenina č. 14) [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje atóm vodíka a R3 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONH2] s teplotou topenia 160 až 163 °C (po kryštalizácii z etylacetátu).
‘H NMR ((CD3)2SO): δ 12,63 (IH, s, NH), 7,38 (IH, d, J = = 7,3 Hz, ArH), 7,27 (IH, t, J =7,6 Hz, ArH), 7,22 (IH, s, NH), 7,12 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 7,00 (IH, d, J =7,7 Hz, ArH), 6,70 (IH, s, NH), 3,84 (IH, t, J = 5,4 Hz, H-3), 2,38 (IH, m, 3-CH2CH2), 2,16-1,96 (2H, m, 3-CH2CH2), 1,77 (IH, ddd, J = 14,6, 10,3, 4,2 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 206,83 (s, CSNH), 173,37 (CONH2), 144,11, 133,81 (2xs, Ar), 127,95, 124,11, 123,21, 110,03 (4xd, Ar), 56;35 (d, C-3), 30,12, 28,32 (2xt, 3-CH2CH2).
Analýza pre CnH12N2OS vypočítané: C 60,0; H 5,5;N 12,7; S 14,6%, nájdené: C 60,0; H 5,5; N 12,8; S 14,3%.
Výroba zlúčeniny 51 z tabuľky 1
DEPC (98 %, 1,08 ml) sa pridá k miešanému roztoku 3-(3-indolyl)propánovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH a R3 predstavuje atóm vodíka] (1,10 g), trietylamínu (1,94 ml) a hydrochloridu metylamínu (0,47 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) s teplotou 0 °C. Potom sa reakčná zmes 20 hodín mieša pri 20 °C. Reakčná zmes sa rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Rozpúš ťadlo sa odparí a olej sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Najprv sa eluujú predbežné frakcie a potom sa získa sa N-metyl-3-(3-indolyl)propánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHMe a R3 predstavuje atóm vodíka] (0,81 g, 69 %) s teplotou topenia 97,5 až 99 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru). Kononova V. V., Vereščagin A. L., Polyačenska V. M., Semenov A. A., Chim. Farm. Z., 1978; 12: 30 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 97 až 99 °C.
Ή NMR ((CD3)2CO): δ 9,97 (IH, s, NH), 7,56 (IH, dd, J = = 8,0, 0,8 Hz, ArH), 7,36 (IH, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH),
7,11 (IH, m, H-2), 7,08 (IH, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 6,99 (IH, ddd, J = 7,8, 7,0, 1,0 Hz, ArH), 6,99 (IH, br s, NHCHj), 3,04 (2H, td, J = 7,7, 0,9 Hz, 3-CH2), 2,68 (3H, d, J = 4,7 Hz, NHCHj), 2,51 (2H, t, J = 7,7 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 173,30 (s, CONH), 137,73, 128,42 (2xs, Ar), 122,80,122,01,119,31 (3xd, Ar), 115,62 (s, Ar), 112,08 (d, Ar), 37,67 (t, 3-CH2CH2), 26,06 (q, NCH3), 22,08 (t, 3-CH2).
Tento N-metylpropánamid (0,75 g) sa podrobí uvedenej reakcii s chloridom sírnym, vzniknutá reakčná zmes sa spracuje a na získaný produkt sa pôsobí najprv tetrahydroboritanom sodným a potom peroxidom vodíka, ak je to opísané. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Najprv sa získa 2,2'-tiobis[N-metyl-3-(3-indolyl)propánamid] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHMe a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 1] (0,13 g, 16 %) s teplotou topenia 120 až 123 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu, benzénu a petroléteru).
‘H NMR (CDClj): δ 10,50 (IH, s, NH), 7,54 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,31 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,14 (1 H, ddd, J = = 8,1,7,1, 1,0 Hz, ArH), 7,04 (IH, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 5,31 (IH, br d, J = 4,9 Hz, NHCH3), 3,47 (2H, m, 3-CH2), 2,80 (2H, m, 3-CH2CH2), 2,60 (3H, d, J = 4,9 Hz, NHCHj).
13C NMR: δ 174,25 (s, CONH), 137,17, 126,67, 125,39 (3xs, Ar), 122,51, 118,88, 118,58 (3xd, Ar), 117,62 (s, Ar), 111,43 (d, Ar), 36,01 (t, 3-CH2CH2), 26,27 (q, NCH3), 21,02(t,3-CH2).
Analýza pre C24H26N4O2S . C6H6 vypočítané: C' 70,3; H 6,3;N 10,9; S 6,3%, nájdené: C 70,1; H 6,2; N 11,0; S 6,0%.
Ďalšou elúciou etylacetátom sa získa 2,2'-ditio-bis[N-metyl-3-(3-indolyl)propánamid] (zlúčenina č. 51) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHMe a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 2] (0,29 g, 34 %) s teplotou topenia 162,5 až 164 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu, benzénu a petroléteru).
’H NMR (CDjCD): δ 7,50 (IH, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH),
7,33 (IH, dt, J = 8,2, 0,8 Hz, ArH), 7,18 (IH, ddd, J = 8,1,
7,0, 1,0 Hz, ArH), 7,02 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,8 Hz,
ArH), 2,71 (2H, m, 3-CH2) 2,49 (3H, s, NCH3), 2,02 (2H, m, 3-CH2CH;).
13C NMR: δ 175,76 (s, CONH), 139,27, 128,33, 127,01 (3xs, Ar), 124,80, (d, Ar), 123,92 (s, Ar), 120,48, 120,44,
112,48 (3xd, Ar), 38,44 (t, S-CHjCHj), 26,32 (q, NCH3), 21,95 (t, 3-CH2).
Analýza pre C24H26N4O2S2 vypočítané: C 61,8; H 5,6; N 12,0; S 13,7%, nájdené: C 61,7; H 5,7; N 12,2; S 13,7%.
Výroba zlúčeniny č. 52 z tabuľky 1
Roztok 3-(3-indolyl)propánovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH a R3 predstavuje atóm vodíka] (0,70 g) trietylamínu (5 ml) a hydrochloridu metoxyamínu (0,90 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa 3 hodiny mieša pri 20 °C a potom ochladí na 0 °C. Potom sa k roztoku pridá DEPC (98 %, 0,70 ml) a zmes sa 18 hodín mieša pri 20 °C. Reakčná zmes sa rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odparí a olej sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Najprv sa eluujú predné frakcie a potom sa zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 3 : 1 eluuje N-metoxy-3-(3-indolyl)propánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (11), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHOMe a R3 predstavuje atóm vodíka] (0,50 g, 62 %) s teplotou topenia 116 až 118 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru). Kononova V. V., Vcreščagin A. L., Polyačenska V. M., Semenov A. A., Chim. Farm. Z., 1978; 12: 30 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 114 až 115 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 10,97, 10,77 (2xlH, 2xs, 2xNH), 7,51 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,32 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,09 (IH, s, H-2), 7,06 (IH, td, J= 8,0, 1,0 Hz, ArH), 6,97 (IH, td, J = 8,0, 0,9 Hz, ArH), 3,55 (3H, s, NHOCH3), 2,91, 2,30 (2x2H, 2xt, J = 7,6 Hz, 3-CH2CH2).
I3C NMR: δ 168,72 (s, CONH), 136,13, 126,87 (2xs, Ar), 122,14, 120,83, 118,21, 118,09 (4xd, Ar), 113,30 (3, Ar), 111,23 (d, Ar), 63,00 (q, OCH3), 33,20 (t, 3-CH2CH2),
20.53 (t, 3-CH2).
Tento N-metoxypropánamid (1,00 g) sa podrobí uvedenej reakcii s chloridom sírnym, vzniknutá reakčná zmes sa spracuje a na získaný produkt sa pôsobí najprv tetrahydroboritanom sodným a potom peroxidom vodíka, ak je to opísané. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 3 : 2 ako elučného činidla. Najprv sa získa 2,2'-tiobis-N-metoxy-3-(3-indolyl]propánamid] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHOMe a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 1] (0,12 g, 11 %) s teplotou topenia
157,5 až 158,5 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 11,02, 10,95 (2xlH, 2xs, 2xNH),
7.53 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,25,(1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,09 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH); 6,99 (IH, t, J = 7,4 Hz, ArH), 3,52 (3H, s, NHOCHj), 3,17, 2,31 (2x2H, 2xt, J = = 7,5 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 168,73 (s, CONH), 136,75, 126,79, 123,29 (3xs, Ar), 122,23 (d, Ar), 118,78 (d, 2C, Ar), 118,00 (s, Ar), 111,08 (d, Ar), 63,04 (q, OCH3), 33,43 (t, S-CHjCHj), 20,46 (t, 3-CH2).
Analýza pre C24H26N4O4S vypočítané: C 61,8; H 5,6; N 12,0; S 6,9%, nájdené: C 61,6; H 5,8; N 12,2; S 6,9%.
Ďalšou elúciou etylacetátom sa získa 2,2'-ditio-bis[N-metoxy-3-(3-indolyl)propánamid] (zlúčenina č. 52) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHOMe a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 2] (0,35 g, 31 %) s teplotou topenia 176 až 178 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 11,39, 10,73 (2xlH, 2xs, 2xNH), 7,51 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,32 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,16 (IH, t, J = 7,7 Hz, ArH), 7,00 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 3,41 (3H, s, NHOCH3), 2,65, 2,01 (2x2H, 2xt, J = = 7,4 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 168,21 (s, CONH), 137,42, 126,52, 125,16 (3xs, Ar), 123,37 (d, Ar), 122,20 (s, Ar), 119,48, 118,96, 111,48 (3xd, Ar), 62,91 (q, OCH3), 33,79 (t, 3-ΟΤ£Η2), 20,09 (t, 3-CH2).
Analýza pre C24H26N4O4S2 vypočítané: C 57,8; H 5,2; N 11,2; S 12,9%, nájdené: C 57,6; H 5,4; N 11,3; S 12,7%.
Výroba zlúčeniny č. 53 z tabuľky 1
DEPC (98 %, 1,28 ml) sa pridá k miešanému roztoku 3-(3-indolyl)propánovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH a R3 predstavuje atóm vodíka] (1,04 g) a trietylamínu (1,15 ml) v tetrahydrofuráne (15 ml) s teplotou 0 °C. Po 5 minútach sa roztok nasýti plynovým dimetylamínom a vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša pri 20 °C. Reakčná zmes sa uvedeným spôsobom spracuje a produkt sa prečisti chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa N,N-dimetyl-3-(3-indolyl)propánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONMe2 a R3 predstavuje atóm vodíka] (0,90 g, 76 %) s teplotou topenia 141 až 142 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru). Avramenko, V. G., Suvorov, N. N., Maškovskij M. D., Mušulov P. I., Erišev B. Ja., Fedorova V. S., Orlova 1. A., Trubicina T. P., Chim. Farm. Ž. 1970; 4: 10 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 139 až 140,5 °C.
'H NMR (CD3OD): δ 7,53 (IH, dt, J = 7,9, 0,9 Hz, ArH), 7,32 (IH, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH), 7,07 (IH, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 7,04 (s, H-2), 6,99 (IH, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 3,05 (2H, m, 3-CH2), 2,88, 2,86 (2x3H, 2xs, N(CH3)2, 2,73 (2H, m, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 175,75 (s, CON(CH3)2), 138,20, 128,59 (2xs, Ar), 123,11, 122,36, 119,61, 119,24 (4xd, Ar), 115,16 (s, Ar), 112,26 (d, Ar), 37,89, 35,82 (2xq, N(CH3)2), 35,30 (t, 3-CH2CH2), 22,32 (t, 3-CH2).
Tento dimetylpropánamid (0,82 g) sa podrobí uvedenej reakcii s chloridom sírnym, vzniknutá reakčná zmes sa spracuje a na získaný produkt sa pôsobí najprv tetrahydroboritanom sodným a potom peroxidom vodíka, ak je to opísané. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 3 : 2 ako elučného činidla. Najprv sa získa 2,2'-tiobis[N,N-dimetyl-3-(3-indolyl)propánamid] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONMe2 a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 1] (0,12 g, 14 %) s teplotou topenia 189 až 190 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
’H NMR (CDC13): δ 10,72 (br s, IH, NH), 7,55 (IH, d, J = = 7,9 Hz, ArH), 7,24 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,10 (ddd, J = = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, IH, ArH), 7,02 (dd, J = 7,9, 7,1 Hz, IH, ArH), 3,47, 2,97 (2x2H, 2xm, 3-CH2CH2), 2,95, 2,91 (2x3H, 2xs, N(CH3)2).
13 C NMR: δ 173,36 (s, CON(CH3)2), 137,15, 126,92,
125,55 (3xs, Ar), 122,26, 118,68, 118,58 (3xd, Ar), 118,02 (s, Ar), 111,35 (d, Ar), 37,49, 35,74 (2xq, N(CH3)2), 32,14 (t, 3-CH2CH2), 20,54 (t, 3-CH2).
Analýza pre C26H3oN402S vypočítané: C 67,5; H 6,5; N 12,1; S 6,9%, nájdené: C 67,4; H 6,6; N 12,0; S 7,2%.
Elúciou etylacetátom sa získa 2,2'-ditiobis[N,N-dimetyl-3-(3-indolyl)propánamid] (zlúčenina č. 53) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONMe2 a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 2] (0,49 g, 52 %) s teplotou topenia 179 až 180 °C (po kryštalizácii z etylacetátu).
‘H NMR (CD3OD): δ 7,45 (IH, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH), 7,32 (IH, dt, J = 8,2, 0,8 Hz, ArH), 7,17 (IH, ddd, J = 8,2,
7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,01 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 2,72 (2H, m, 3-CH2CH2), 2,71, 2,44 (2x3H, 2xs, N(CH3)2), 2,09 (2H, m, 3-CH2CH2).
,3C NMR: δ 174,68 (s, CON(CH3)2), 139,43, 128,26, 126,61 (3xs, Ar), 124,85 (d, Ar), 123,84 (s, Ar), 120,55,
120,28, 112,51 (3xd, Ar), 37,57 (g, NCH3), 35,69 (t, 3-CH2CH2), 35,60 (q, NCH3), 21,49 (t, 3-CH2).
Analýza pre C26Hj0N4O2S2 vypočítané: C 63,2; H 6,1; N 11,3; S 13,0%, nájdené: C 63,2; H 6,2; N 11,3; S 13,1%.
Výroba zlúčeniny č. 54 z tabuľky 1
DEPC (98 %, 0,69 ml) sa pridá k miešanému roztoku 3-(3-indolyl)propánovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH a R3 predstavuje atóm vodíka] (0,70 g) a fenetylamínu (1,1 ml) v tetrahydrofuráne (15 ml) s teplotou 0 °C. Zmes sa 3 mieša pri 20 °C. Reakčná zmes sa uvedeným spôsobom spracuje a produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa N-(2-fenyletyl)-3-(3-indolyl)propánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONH(CH2)2Ph a R3 predstavuje atóm vodíka] (0,58 g, 54 %) s teplotou topenia 88 až 89 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
'H NMR (CDClj): δ 8,02 (IH, br s, NH), 7,58 (IH, d, J = = 7,9 Hz, ArH), 7,36 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,24 - 7,15 (4H, m, ArH), 7,12 (IH, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,8 Hz, ArH), 6,99 (2H, dd, J = 7,4, 1,7 Hz, ArH), 6,95 (IH, d, J = 2,2 Hz, H-2), 5,34 (IH, br t, J = 6,0 Hz, NHCH2), 3,44 (2H, q, J = = 6,6 Hz, NHCH2), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CH2), 2,66 [2H, t, J = 6,9 Hz, NHCH2CH2), 2,52 (2H, t, J = 7,3 Hz, 3-CHCH2).
13C NMR: δ 172,64 (s, CONH), 138,90, 136,38 (2xs, Ar), 128,71, 128,58 (2xd, 2x2C, Ar), 127,13 (s, Ar), 126,41,
122,10, 121,77, 119,37, 118,72 (5xd, Ar), 114,95 (s, Ar), 111,23 (d, Ar), 40,48, 37,42, 35,62 (3xt, 3-
-CH2CH2CONH(CH2)2), 21,35 (t, 3-CH2).
Analýza pre C|9H20N2O vypočítané: C 78,1; H 6,9; N 9,6%, nájdené: C 77,9; H 7,0; N 9,6%.
Tento fenyletylpropánamid (0,53 g) sa podrobí uvedenej reakcii s chloridom sírnym, vzniknutá reakčná zmes sa spracuje a na získaný produkt sa pôsobí najprv tetrahydroboritanom sodným a potom peroxidom vodíka, ak je to opísané. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Najprv sa získa 2,2'-tiobis[N-(2-fenyletyl)-3-(3-indolyl)propánamid] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONH(CH2)2ph a R3 predstavuje atóm vodíka a n znamená číslo 1] (0,13 g, 23 %) s teplotou topenia 120 až 121,5 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
Ή NMR (CDClj): δ 10,69 (IH, s, NH), 7,55 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,35 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,17 (IH, ddd, J = = 8,1, 7,1, 1,0 Hz, ArH), 7,08 (IH, ddd, J = 8,0, 0,9 Hz, ArH), 7,02 (IH, t, J = 7,4 Hz, ArH), 6,93 (2H, t, J = 7,4 Hz, ArH), 6,33 (2H, d, J = 7,2 Hz, ArH), 5,26 (IH, t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 3,51 (2H, m, 3-CH2), 3,14 (2H, q, J = 6,6 Hz, NHCH2), 2,77 (2H, m, 3-CH2CH2), 1,92 (2H, t, J = 6,8 Hz, NHCH,CH2).
13C NMR: δ 173,62 (s, CONH), 138,20, 137,33 (2xs, Ar), 128,40, 128,36 (2xd, 2x2C, Ar), 126,76 (s, Ar), 126,16 (d, Ar), 125,51 (s, Ar), 122,78, 119,17, 118,70 (3xd, Ar), 117,57 (s, Ar), 111,70 (d, Ar), 40,49, 36,43, 35,46 (3xt, 3CH^HjCONHÍCH^), 21,35 (t, 3-CH2).
Analýza pre Cj8H38N4O2S vypočítané: C 74,2; H 6,2; N 9,1; S 5,2%, nájdené: C 74,4; H 6,4; N 9,0; S 5,2%
Elúciou zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 2 : 3 sa získa 2,2'-ditiobis[N-(2-fenyletyl)-3-(3-indolyl)propánamid] (zlúčenina č. 54) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONH(CH2)2Ph a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 2] (0,36 g, 61 %) vo forme oleja. ’H NMR (CDClj): δ 8,42 (IH, s, NH), 7,51 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,32 - 7,16 (5H, m, ArH), 7,04 (3H, m, ArH), 4,63 (IH, t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 3,23 (2H, q, J = 6,7 Hz, NHCH2) 2,85 (t, J = 7,8 Hz, 3-CH2) 2,59 (2H, t, J = 7,0 Hz, NHCH2CH2), 1,81 (2H, t, J = 7,8 Hz, 3-01,01,).
13C NMR: δ 171,95 (s, CONH), 139,15, 137,23 (2xs, Ar),
128.87, 128,55 (2xd, 2x2C, Ar), 127,02 (s, Ar), 126,39 (d, Ar), 125,50 (s, Ar), 124,33 (d, Ar), 123,98 (s, Ar), 120,11,
119.88, 111,17 (3xd, Ar), 40,62, 37,37, 35;58 (3xt, 3-CH2H2CONH(CH2)2), 20,64 (t, 3-CH2). HRFABMS m/Z vypočítané pre C38Hj9N4O2S2: 647,2514 (MH+), nájdené: 647,2471.
Výroba zlúčenín č. 55 a 56 z tabuľky 1
Roztok 3-(3-indolyl)propánovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH a R3 predstavuje atóm vodíka] (0,80 g) trietylamínu (10 ml) a metyl-4-(aminometyl)benzoátydrochloridu (Nair M. G., Baugh C. M., J. Org. Chem. 1973; 38: 2185) (1,29 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa 15 minút mieša pri 20 °C a potom ochladí na 0 °C. Potom sa k roztoku pridá DEPC (98 %, 1,00 ml) a zmes sa 18 hodín mieša pri 20 °C. Po spracovaní reakčnej zmesi sa vzniknutý produkt prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 5 : 3 ako elučného činidla. Získa sa N-(4-metoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolyl)propánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHCH2ph{4-COOMe} a R3 predstavuje atóm vodíka] (1,10 g, 77 %) s teplotou topenia
130 až 132 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
‘H NMR (CDClj): δ 8,08 (IH, s, NH), 7,88 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,60 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,36 (IH, d, J = = 8,1 Hz, ArH), 7,19 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,9 Hz, ArH),
7,11 (IH, ddd, J =7,9, 7,2, 0,7 Hz, ArH), 7,06 (2H, d, J = = 8,2 Hz, ArH), 6,94 (IH, d, J = 2,3 Hz, H-2), 5,74 (IH, br t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 4,38 (2H, d, J = 5;9 Hz, NHCH2),
3.90 (3H, s, OCH,), 3,15, 2,63 (2x2H, 2xt, J = 7,21 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 172,68 (s, CONH), 166,87 (s, COOCHj),
143,50, 136,37 (2xs, Ar), 129,80 (2xd, Ar), 129,10 (s, Ar), 127,28 (2xd, Ar), 127,03 (s, Ar), 122,11, 121,92, 119,41, 118,64 (4xd, Ar), 114,66 (s, Ar), 111,27 (d, Ar), 52,09 (q, OCHj), 43,05 (t, NHCH2), 37,37 (t, 3-CH2CH2), 21,39 (t, 3-CH2).
Analýza pre C20H20N2Oj vypočítané: C 71,4; H 6,0; N 8,3%, nájdené: C 71,1; H 5,7; N 8,4%.
Tento metoxykarbonylbenzylpropánamid (1,08 g) sa podrobí uvedenej reakcii s chloridom sírnym, vzniknutá reakčná zmes sa spracuje a na získaný produkt sa pôsobí najprv tetrahydroboritanom sodným a potom peroxidom vodíka, ak je to opísané. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 2 : 3 ako elučného činidla. Najprv sa získa 2,2'-tiobis[N-(4-metoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolyl)-propánamid] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHCH2Ph{4-COOOMe} a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 1] (0,18 g, 16 %) s teplotou topenia 101 až 104,5 °C za rozkladu (po kryštalizácii zo zmesi metanolu a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej).
'H NMR (CDClj): δ 10,28 (IH, s, NH), 7,47 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH), 7,05; (IH, d, J = = 8,0 Hz, ArH), 6,97 (IH, ddd, J = 8,0, 6,9, 1,1 Hz, ArH),
6.91 (IH, ddd, J = 7,9, 6,8, 1,1 Hz, ArH), 6,61 (2H, d, J = = 8,3 Hz, ArH), 6,34 (IH, br t, J = 5,8 Hz, NHCH2), 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz, NHCH2), 3,79 (3H, s, OCHj) 3,54, 2,97 (2x2H, 2xm, 3-CH2CH2).
I3C NMR: δ 174,37 (s, CONH), 166,75 (s, COOCHj), 142,31, 137,15 (2xs, Ar), 129,35 (d, 2C, Ar), 128,39, 126,52 (2xs, Ar), 126,24 (d, 2C, Ar), 125,30 (s, Ar), 122,65, 118,87, 118,49 (3xd, Ar), 117,92 (s, Ar), 111,31 (d, Ar), 51,95 (q, OCHj), 43,2 (t, NHCH2), 36,34 (t, 3CH2CH2), 21,17 (t, 3-CH2).
Analýza pre C4oHj8N406S . 0,5 H2O vypočítané: C 67,5; H 5,5; N 7,9%, nájdené: C 67,4; H 5,4; N 8,1%.
Elúciou zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 sa získa 2,2'-ditiobis[N-(4-metoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolyljpropánamid] (zlúčenina č. 55) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHCH2Ph[4-COOMe) a R3 predstavuje atóm vodíka a n znamená číslo 2] (0,50 g, 42 %) s teplotou topenia 151 až 153 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
’H NMR ((CD3)2SO): δ 11,42 (IH, s, NH), 8,06 (IH, t, J = = 5,7 Hz, NHCH2), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,55 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,34 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,17 (IH, t, J = 7,6 Hz, ArH), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 6,99 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 4,19 (2H, d, J = 5,8
Hz, N H CHj, 3,84 (3H, s, OCHj), 2,73, 2,24 (2x2H, 2xt, J = 7,5 Hz, 3-CH2CH2).
I3C NMR: δ 171,48 (s, CONH), 166,00 (s, COOCHj), 145,01, 137,37 (2xs, Ar), 128,98 (d, 2C, Ar), 127,84 (s, Ar), 127,01 (d, 2C, Ar), 126,53, 125,21 (2xs, Ar), |123,24 (d, Ar), 122,39 (s, Ar), 119,57, 118,86, 111,38 (3xd, Ar), 51,93 (q, OCHj), 41,62 (t, NHCHj, 36,65 (t, 3-CHjCHj, 20;38 (t, 3-CHj.
Analýza pre C4oHjgN406S2 vypočítané: C 65,4; H 5,2; N 7,6; S 8,7%, nájdené: C 65,5; H 5,5; N 7,3; S 8,8%.
Zlúčenina č. 55 (0,24 g) sa hydrolyzuje pôsobením uhličitanu draselného vo vodnom metanole najprv 1. deň pri 30 °C a potom 1 hodinu 50 °C pod atmosférou dusíka. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:1, ktorá obsahuje 1 % kyseliny octovej. Získa sa 2,2'-ditiobis[N-(4-karboxybenzyl)-3-(3-indolyl)propánamid] (zlúčenina č. 56) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHCH2Ph{4-COOH} a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 2] (60 mg, 26 %) s teplotou topenia
135,5 až 138,5 °C (za rozkladu) (po kryštalizácii zo zmesi metanolu a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej).
’H NMR (CD,),SO): δ 11,41 (IH, s, NH), 8,03 (IH, t, J = = 5,8 Hz, NHCHj, 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,55 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,33 (IH, d, J =8,2 Hz, ArH),
7,16 (IH, t, J = 7,6 Hz, ArH), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 6,99 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 4,18 (2H, d, J = 5,8 Hz, NHCHj), 2,73, 2,23 (2x2H, 2xt, J = 7,5 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 171,44 (s, CONH), 167,10 (s, COOH), 144,46, 137,37 (2xs, Ar), 129,14 (d, 2C, Ar), 129,05 (s, Ar), 126,87 (d, 2C, Ar), 126,53, 125,18 (2xs, Ar), 123,23 (d, Ar), 122,40 (s, Ar), 119,58, 118,85, 111,37 (3xd, Ar), 41,65 (t, NHCH2), 36,42 (t, 3-CHCHj, 20,37 (t, 3-CH2).
Analýza pre CjgH34N40gS2. H2O vypočítané: C 63,0; H 5,0; N 7,7; S 8,8%, nájdené: C 62,5; H 5,2; N 8,2; S 8,8%.
Výroba zlúčenín č. 57 a 58 z tabuľky 1
Roztok metyl-2-acetoxy-4-brómmetylbenzoátu (Regnier G., Canevari R., LeDouarec J-C., Bull. Soc. Chim. Fr. 1966: 2821) (10,7 g) a hexametyléntetraamínu (17,1 g) v trichlórmetáne (150 ml) sa za miešania 5 hodín varí pod spätným chladičom a potom sa rozpúšťadlo z reakčnej zmesi odparí (použitý postup je opísaný v Meindl W., v Angerer E., Ruckdeschel G., Schonenberger H. Árch. Pharm. (Weinheim) 1982; 315: 941). Zvyšok sa 10 minút mieša pri 20 °C s metanolom (60 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (30 ml) a potom sa odstráni rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa dvakrát alebo viackrát spracuje zmesou kyseliny chlorovodíkovej a metanolu a potom sa odparí rozpúšťadlo. Získaná pevná látka sa premyje dichlórmetánom a potom sa spracuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu draselného. Báza sa extrahuje etylacetátom a dichlórmetánom a rozpúšťadlá sa odparia. Surový hydrochlorid (5,30 g, čistota 70 %) sa vyzráža z éterového roztoku bázy zavedením plynového chlorovodíka. Malá vzorka surovej bázy sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : : 2 ako elučného činidla. Okyslením roztoku prečistenej bázy sa získa čistý hydrochlorid 4-(aminometyl)-2hydroxybenzo-átu s teplotou topenia 225 až 227 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
'H NMR (CD3)2SO): δ 10,56 (1H, s, OH), 8,58 (3H, br s, NH3 +), 7,78 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-6), 7,14 (1H, s, H-3), 7,05 (1H, d, J = 8,1 Hz, H-5), 4,01 (2H, br s, 4-CH2), 3,88 (3H, s, OCH3).
I3C NMR: δ 168,81 (s, COOCHj), 159,80 (s, C-2), 141,84 (s, C-4), 130,25 (d, C-6), 119,61 (d, C-5), 117,48 (d, C-3), 112,90 (s, C-l), 52,53 (q, OCHj), 41,63 (t, 4-CH2).
Analýza pre C9HhNO3 . HCI. 0,5H2O vypočítané: C 47,7; H 5,8; N 6,2; Cl 15,7%, nájdené: C 47,9; H 5,8; N 6,3; Cl 15,9%.
Roztok 3-(3-indolyl)propánovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH a R3 predstavuje atóm vodíka] (1,50 g) trietylaminu (10 ml) a surového 4-(aminometyl)-2-hydroxybenzoátydrochloridu (3,46g) v dimetylformamide (20 ml) sa 10 minút mieša pri 20 °C a potom ochladí na 0 °C. Potom sa k roztoku pridá DEPC (98 %, 1,47 ml) a zmes sa 17 hodín mieša pri 20 °C. Po spracovaní reakčnej zmesi sa vzniknutý produkt prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Získa sa N-(3-hydroxy-4-metoxykarbonyl-benzyl)-3-(3-indolyl)propánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHCH2Ph{3-OH,4-COOMe} a R3 predstavuje atóm vodíka] (1,40 g, 50 %) s teplotou topenia 132 až 133 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
’H NMR ((CD3)2SO): δ 10,76 (1H, br s, NH), 10,50 (1H, s, OH), 8,41 (1H, t, J = 5,8 Hz, NHCH2), 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,33 (1H, d, J = = 8,1 Hz, ArH), 7,10 (1H, d, J = 2,2 Hz, H-2), 7,06 (1H, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 6,97 (1H, ddd, J = 7,8, 7,0, 0,8 Hz, ArH), 6,83 (1H, d, J = 1,4 Hz, ArH), 6,74 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz, ArH), 4,27 (2H, d, J = 6,0 Hz, NHCH2), 3,88 (3H, s, OCH3), 2,96, 2,54 (2x2H,-2xt, J = 7,7 Hz, 3-CHjCHj).
I3C NMR: δ 172,05 (s, CONH), 169,14 (s, COOCHj),
160,10, 148,27, 136,22 (3xs, Ar), 129,92 (d, Ar), 126,98 (s, Ar), 122,14, 120,84, 118,30, 118,12, 118,09, 115,41 (6xd, Ar), 113,68 (s, Ar), 111,27 (d, Ar), 111,20 (s, Ar), 52,34 (q, OCH3), 41,67 (t, NHCH2), 36,23 (t, 3-CH2CH2), 21,00 (t, 3-CH2).
Analýza pre C2oH2oN204 vypočítané: C 68,2; H 5,7; N 8,0 %, nájdené: C 68,3; H 5,9; N 8,0%.
Roztok acetylchloridu (0,42 ml) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridá k miešanému roztoku uvedeného propánamidu (1,22 g) a trietylaminu (1,00 ml) v tetrahydrofuráne (15 ml) pri 0 °C a vzniknutá zmes sa 18 hodín mieša pri 20 °C. Reakčná zmes sa rozloží vodou (100 ml) a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Roztok sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Získa sa N-(3-acetoxy-4-metoxykarbonylbenzyl)-3 -(3 -indolyl)propánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHCH2Ph{3-OAc,4-COOMej a R3 predstavuje atóm vodíka], (1,28 g, 94 %) vo forme oleja.
’H NMR (CDClj): δ 8,18 (1H, br s, NH), 7,87 (1H, d, J = = 8,1 Hz, ArH), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,31 (1H, dt, J = 8,1, 0,8 Hz, ArH), 7,17 (1H, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 7,09 (1H, ddd, J = 7,9, 7,0, 0V9 Hz, ArH), 6,97 (1H, dd, J = 8,1, 1,6 Hz, ArH), 6,84 (1H, d, J = 1,5 Hz, ArH),
6,77 (1H, d, J = 2,3 Hz, H-2), 5,67 (1H, br t, J = 5,8 Hz, NHCH2), 4,31 (2H, d, J = 6,0 Hz, NHCH2), 3,87 (3H, s, COOCHj), 3,11, 2,58 (2x2H, 2xt, J = 6,9 Hz, 3-CH2CH2), 2,36 (3H, s, OCOCHj).
’3C NMR: δ 172,84 (s, CONH), 170,14 (s, OCOCHj), 164,64 (s, COOCH3), 150,82, 145,26, 136,33 (3xs, Ar), 132,04 (d, Ar), 126,85 (s, Ar), 125,42, 122,93, 122,31, 121,95 (4xd, Ar), 121,87 (s, Ar), 119,28, 118,52 (2xd, Ar), 114,08 (s, Ar), 111,36 (d, Ar), 52;23 (q, OCH3), 42,62 (t, NHCH2), 37,32 (t, 3-CH2CH2), 21,46 (t, 3-CH2), 21,06 (q, OCOCH3).
HREIMS m/z vypočítané pre C^NA: 394,1529 (M4), nájdené: 294,1526.
Tento O-acetát (1,47 g) sa podrobí uvedenej reakcii s chloridom sírnym, vzniknutá reakčná zmes sa spracuje a na získaný produkt sa pôsobí najprv tetrahydroboritanom sodným a potom peroxidom vodíka, ako je to opísané. Vzniknutý olej sa hydrolyzuje nadbytkom hydrogenuhličitanu draselného vo vodnom metanole 1 hodinu pri 20 °C (s cieľom odstrániť acetátovú skupinu). Získaný olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 2 ako elučného činidla. Najprv sa získa 2,2'-tiobis[N-(3-hydroxy-4-metoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolyljpropánamid] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka. R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHCH2Ph(3-OAc,4-COOOMe} a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 1] (0,12 g, 9 %) s teplotou topenia 109 až 112 °C za rozkladu (po kryštalizácii zo zmesi metanolu a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej).
’H NMR (CDClj): δ 10,50 (1H, s, OH), 10,17 (1H, s, NH), 7,49 (1H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,31 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,07 (1H, ddd, J = 8,0,
7.1, 0,8 Hz, ArH), 6,97 (1H, ddd, J = 7,8, 7,2, 0,6 Hz, ArH), 6,32 (1H, d, J = 1,1 Hz, ArH), 5,98 (1H, dd, J = 8,2,
1,5 Hz, ArH), 5,72 (1H, t, J = 5,7 Hz, NHCH2), 4,22 (2H, d, J = 5,7 Hz, NHCH,) 3,86 (3H, s, OCH3), 3,50, 2,88 (2x2H, 2xm, 3-CH2CH2).
’3C NMR: δ 173,77 (s, CONH), 170,06 (s, COOCHj), 161,36, 145,57, 137,16 (3xs, Ar), 130,02 (d, Ar), 126,62,
125,16 (2xs, Ar), 122,69, 119,13, 118,43 (3xd, Ar), 117,65 (s, Ar), 117,40, 115,51, 111,53 (3xd, Ar), 111,07 (s, Ar), 52,18 (q, OCH3), 43,19 (t, NHCH2), 36,32 (t, 3-ΟΗ£Η:), 21,22 (t, 3-CH2).
Analýza pre C40H38N4O8S vypočítané: C 65,4; H 5,2; N 7,6; S 4,4 %, nájdené: C 65,2; H 5,1; N 7,4; S 4,4%.
Elúciou zmesou etylacetátu a petroléteru v pomere 2 : 3 sa získa 2,2'-ditiobis[N-(3-hydroxy-4-metoxykarbonylbenzyl)-3-(3-indolyl)propánamid] (zlúčenina č. 57) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHCH2Ph{3-OH, 4-COOMe} a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 2] (0,38 g, 27 %) s teplotou topenia 183 až 185 CC (po kryštalizácii z metanolu).
’H NMR (CDClj): δ 10,60 (1H, s, OH), 8,65 (1H, s, NH) 7,67 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,27 (1H, d, 7,7 Hz, ArH), 7,15 (1H, ddd, J = 8,1,
7.2, 0,9 Hz, ArH), 7,01 (1H, ddd, J = 7,9, 7,2, 0,7 Hz, ArH), 6,55 (1H, d, J = 1,5 Hz, ArH), 6,52 (1H, dd, J = 8,2,
1,5 Hz, ArH), 5,10 (1H, t, J = 5,9 Hz, NHCH2), 4,13 (2H, d, J = 6,0 Hz, NHCH2) 3,94 (3H, s, OCH,), 2,88, 1,94 (2x2H, 2xt, J = 7,7 Hz, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 172,12 (s, CONH), 170,39 (s, COOCHj),
161,55, 146,95, 137,29 (3xs, Ar), 130,09 (d, Ar), 127,01, 125,87 (2xs, Ar), 124,39 (d, Ar), 123,79 (s, Ar),120,16, 119,86, 118,34, 115,69, 111,37 (5xd, Ar), 111,20 (s, Ar), 52,31 (q, OCH3), 42,82 (t, NHCH2), 37,09 (t, 3-ΟΗ£Η2), 20,54 (t, 3-CH2)
Analýza pre C4oH38N408S2 vypočítané: C 62,7; H 5,0; N 7,3; S 8,4%, nájdené: C 62,5; H 4,9; N 7,3; S 8,4%.
Zlúčenina č. 57 (0,28 g) sa hydrolyzuje pôsobením uhličitanu draselného vo vodnom metanole 5 hodín pri 50 °C pod atmosférou dusíka uvedeným spôsobom. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi ctylacetátu a petroléteru v pomere 1:1, ktorá obsahuje 1 % kyseliny octovej. Získa sa 2,2'-ditiobis[N-(4-karboxy-3-hydroxybenzyl)-3-(3-indolyl)propánamid] (zlúčenina č. 58) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CONHCH2Ph{3-OH, 4-COOH} a R3 predstavuje atóm vodíka, a n znamená číslo 2] (72 mg, 27 %) s teplotou topenia 160 až 163,5 °C (za rozkladu) (po kryštalizácii zo zmesi metanolu a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej).
’H NMR (CD3)2SO): δ 11,39 (1H, s, NH), 8,03 (1H, t, J = = 5,9 Hz, NHCH2), 7,65 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,32 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH),
7,16 (1H, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,0 Hz, ArH), 6,99 (1H, ddd, J = 7,8, 7,1, 0,7 Hz, ArH), 6,72 (1H, d, J = 1,3 Hz, ArH), 6,57 (1H, dd, J = 8,2, 1,4 Hz, ArH), 4,13 (2H, d, J = 5,9 Hz, NHCH2), 2,75, 2,24 (2x2H, 2xt, J = 7,8 Hz, 3-CH2CH2). 13CNMR: δ 171,70 (s, CONH), 171,47 (s, COOH), 161,04, 147,83, 137,37 (3xs, Ar), 130,08 (d, Ar), 126,51, 125,11 (2xs, Ar), 123,25 (d, Ar), 122,42 (s, Ar), 119,49, 118,86, 117,73, 115,09, 111,41 (5xd, Ar), 111,21 (s, Ar), 41,67 (t, NHCH2), 36,63 (t, 3-CH2CH2), 20,41 (t, 3-CH2).
Analýza pre C38H34N4O8S2. H2O vypočítané: C 60,3; H 4,8; N 7,4; S 8,5%, nájdené: C 60,2; H 4,9; N 7,1; S 8,5%.
Výroba zlúčeniny 59 z tabuľky 1
Na 3-(3-indolyl)propánovú kyselinu [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH a R3 predstavuje atóm vodíka] (0,95 g) sa uvedeným spôsobom pôsobí chloridom sírnym, vzniknutá reakčná zmes sa spracuje a na získaný produkt sa pôsobí najprv tetrahydroboritanom sodným a potom peroxidom vodíka opísaným spôsobom, pričom sa získa surová 2,2'-ditiobis[3-(-3-indolyl)propánová kyselina] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOH, R3 predstavuje atóm vodíka a n znamená číslo 2] (1,12 g) vo forme oleja. K roztoku tohto oleja, trietylamínu (0,84 ml) a anilínu (1,55 ml) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa za miešania pri teplote 0 °C pridá DEPC (98 %, 1,00 ml) a zmes sa 1 deň mieša pri 20 °C. Pridá sa zriedený hydroxid draselný (0,1 M, 100 ml) a zmes sa mieša 30 minút (v snahe rozštiepiť adukt DEPC a regenerovať disulfíd). Potom sa zmes extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml) a extrakt sa odparí. Vzniknutý olej sa čiastočne prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Žltý disulfíd sa ďalej prečistí chromatografiou na čerstvom silikagéli pri použití dichlórmetánu a potom zmesi trichlórmetánu a etanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 2,2' ditiobis[N-fenyl-3-(3-indolyl)propánamid] (zlúčenina č. 59) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R’ predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2) 2CONHPh, R3 predstavuje atóm vodíka a n znamená číslo 2] (0,23 g, celkový výťažok 16 %) s teplotou topenia 181 až 182,5 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a benzénu). Analytická vzorka prekryštalizovaná zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru sa rozkladá pri teplote nad 114 °C.
Ή NMR ((CD3)2CO): δ 10,52 (1H, s, NH), 8,88 (1H, s, NHPh), 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,56 (2H, dd, J = = 7,5, 0,9 Hz, ArH), 7,37 (1H, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,24 (2H, dd, J = 8,4, 7,5 Hz, ArH(Ph)), 7,16 (1H, ddd, J = 8,1, 7,1, 1,1 Hz, ArH), 7,02. (2H, m, ArH), 3,04, 2,54 (2x2H, 2xm, 3-CH2CH2).
13C NMR: δ 171,48 (s, CONH), 140,24, 138,80, (2x8, Ar), 129,37 (2xd, Ar), 128,17, 126,81 (2xs, Ar) 124,57, 124,02 (2xd, Ar), 123,86 (s, Ar), 120,62, 120,36 (2xd, Ar), 120,23 (2xbr d, Ar), 112,38 (d, Ar), 38,97 (t, 3-01^¾) 21,39 (t, 3-CHj).
Analýza pre C34H3tlN4O2S2.0,5H2O vypočítané: C 68,1;H 5,2; N 9,4; S 10,7%, nájdené: C 68,3; H 5,1; N 9,3; S 10,9%.
Výroba zlúčeniny č. 60 z tabuľky 1
DEPC (98 %, 0,72 ml) sa pridá k miešanému roztoku DL-N-acetyltryptofánu (1,00 g) a benzylamínu (2,0 ml) v dimetylformamide (10 ml) pri teplote 0 °C a zmes sa 16 hodín mieša pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa rozloží vodou a extrahuje etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odparí a olej sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití dichlórmetánu a etylacetátu ako elučného činidla. Najprv sa eluujú predbežné frakcie a potom DL-a-acetylamino-N-benzyl-3-(3-indolyl)propánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CH(NHAc)CONHCH2Ph a R3 predstavuje atóm vodíka] (0,82 g, 60 %) s teplotou topenia 169 až 170 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
‘H NMR ((CD3)2SO): δ 10,80 (1H, s, NH), 8,47 (lH,br t, J = 5,8 Hz, NHCH2), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz, CHNH), 7,61 (1H, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,33 (1H, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,26 (2H, dt, J = 7,1, 1,5Hz, ArH), 7,20 (1H, dt, J = 7,2, 1,5 Hz, ArH), 7,13 (1 H, m, H-2), 7,12 (2H, d, J = 7,2 Hz, ArH), 7,06 (1H, ddd, J = 7,9, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 6,97 (1H, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 4,57 (1H, td, J = 8,3, 5,7 Hz, 3-CH2CH), 4,28, 4,24 (2xlH, 2xdd, J = 15,9, 5,9 Hz, NHCH2), 3,13 (1H, dd, J = 14,4, 5,6 Hz, 3-CH), 2,93 (1H, dd, J = 14,4, 8,6 Hz, 3-CH), 1,80 (3H, s, COCH3).
13C NMR: δ 171,59 (s, COCH3), 169,02 (s, CONH), 139,18, 135,99 (2xs, Ar), 128,06 (d, 2C, Ar), 127,21 (s, Ar), 126,87 (d, 2C, Ar), 126,49, 123,47, 120,75, 118,39,
118,10, 111,17 (6xd, Ar), 110,11 (s, Ar), 53,53 (d, CH),
41,91 (t, NHCH2), 27,92 (t, 3-CH2), 22,50 (q, CH3). Analýza pre C20H21N3O2 vypočítané: C 71,6; H 6,3; N 12,5%, nájdené: C 71,5; H 6,4; N 12,6%.
Vodná fáza sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Po odparení extraktu sa získa N-acetyltryptofán (0,30 g, 30 %, s teplotou topenia
204 až 206 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
Tento α-acetamid (1,25 g) sa podrobí uvedenej reakcii s chloridom sírnym, vzniknutá reakčná zmes sa spracuje a na získaný produkt sa pôsobí najprv tetrahydroboritanom sodným a potom peroxidom vodíka, ako je to opísané. Získaný olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Najprv sa získa 2,2'-tiobis[a-acetylamino-N-benzyl-3-(3-indolyl)propánamid] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CH(NHAc)CONHCH2Ph, R3 predstavuje atóm vodíka a n znamená číslo 1] (0,30 g, 23 %) vo forme zmesi diastereoizomérov s teplotou topenia 190 až 194 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a pe-troléteru).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 10,97, 10,94 (2xlH, 2xs, NH),
8,50, 8,48 (2xlH, 2xbr t, J = 5,8 Hz, NHCH2), 8,17, 8,15 (2xlH, d, J = 8,4 Hz, CHNH), 7,63 (2xlH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 7,3 - 6,9 (2x8H, m, ArH), 4,75 (2x1 H, m, 3-CH2CH), 4,27, 4,19 (4xlH, 2xdd, J = 16,1, 5,7 Hz, NHCH2), 3,44 (2xlH, m, 3-CH), 3,18 (2xlH, m, 3-CH), 1,79 (2x3H, 2xs, COCHj).
,3C NMR: δ 171,20, 171,18 (2xs, COCH3), 169,13 (s, 2C, CONH), 138,83, 138,79 (2xs, Ar), 136,66 (s, 2C, Ar), 128,03, 128,01 (2xd, 2x2C, Ar), 127,42 (s, 2C, Ar), 126,96,
126,91 (2d, 2x2C, Ar), 126,51, 126,48 (2xd, Ar), 124,58,
124,55 (2xs, Ar), 121,97 (d, 2x2C, Ar), 119,02, 118,98 (2xd, Ar), 118,66 (d, 2C, Ar), 115,01, 114,94 (2xs, Ar), 110,79 (d, 2C, Ar), 53,66, 53,59 (2xd, 3-CH2CH), 42,13 (t, 2C, NHCH2), 28,14, 28,07 (2xt, 3-CH2), 22,52 (q, 2C, CH3).
Analýza pre C40H40N6O4S . 5H2O vypočítané: C 67,7; H 5,8; N 11,9; S 4,5%, nájdené: C 67,7; H 5,8; N 11,9; S 5,1%.
Elúciou zmesou dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 1 : 2 sa získa 2,2'-ditiobis[a-acetylamino-N-benzyl-3-(3-indolyl)propánamid] (zlúčenina č. 60) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CH(NHAc)CONHCH2Ph, R3 predstavuje atóm vodíka a n znamená číslo 2] (0,84 g, 62 %) vo forme žltého oleja (zmes diastereoizomérov). Kryštalizáciami z dichlórmetánu a petroléteru sa získa jediná dvojica diastereomérov s teplotou topenia 140 až 144 °C (za rozkladu).
’H NMR (CDClj): δ 9,16 (IH, s, NH), 7,51 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,2 - 7,0 (6H, m, ArH), 6,89 (2H, m, ArH), 6,76 (IH, d, J = 7,2 Hz, CHNH), 6,16 (IH, t, J = 5,8 Hz, NHCH2), 4,64 (IH, q, J = 7,2 Hz, 3-CH,CH), 4,20, 4,12 (2xlH, 2xdd, J = 14,8, 5,9 Hz, NHCHz), 3*,13 (IH, dd, J = = 14,0, 7,1 Hz, 3-CH), 2,96 (IH, dd, J = 14,0, 7,3 Hz, 3-CH), 1,84 (3H, B, COCHj).
Analýza pre C40H40N6O4S2.0,5 H2O vypočítané: C 64,8; H 5,5; N 11,3; S 8,6%, nájdené: C 65,0; H 5,4; N 11,3; S 8,8%.
Kryštalizáciami z etylacetátu a petroléteru sa získa druhá dvojica distereoizomérov (zlúčenina č. 60) s teplotou topenia 154,5 až 157,5 °C (za rozkladu).
’H NMR (CDClj): δ 9,27 (IH, s, NH), 7,42 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,28 - 7,12 (6H, m, ArH), 7,04 (IH, dd, J = 7,8, 7,0 Hz, ArH), 6,75 (2H, m, ArH), 6,45 (IH, br d, J = 7,1 Hz, CHNH), 5,90 (IH, br s, NHCH2), 4,41 (1 H, q, J = 7,4 Hz, 3-CH2CH), 4,17 (IH, dd, .J = 14,8, 6,0 Hz, NHCH), 4,08 (IH, dd, J = 14,8, 5,0 Hz, NHCH), 2,99 (IH, dd, J = = 14,0, 6,9 Hz, 3-CH), 2,93 (IH, dd, J = 13,9, 7,6 Hz, 3CH), 1,82 (3H, s, COCHj).
”CNMR: δ 170;74 (s, COCH3), 169,92 (s, CONH), 137,42, 137,28 (2xs, Ar), 128,58 (d, 2C, Ar), 127,59 (s, Ar), 127,51 (d, 2C, Ar), 127,40 (d, Ar), 126,26 (s, Ar), 124,39, 120,37, 119,51 (3xd, Ar), 118,96 (s, Ar), 111,51 (d, Ar), 54,63 (d, 3-CH2CH), 43,70 (t, NHCH2), 28,87 ;(t, 3-CH2), 23,23 (q, CHj).
Analýza pre C40H40N6O4S2 vypočítané: C 65,6; H 5,5;N 11,5; S 8,7%, nájdené: C 65,4; H 5,6; N 11,5; S 8,7%.
V roztoku dimetylsulfoxidu dôjde u obidvoch čistých diastereomérov v priebehu 3 minút disulfidovou výmenou k reverzii na zmes diastereoizomérov v pomere 1:1.
Výroba zlúčenín č. 61 a 62 z tabuľky 1
Etyltrifluóracetát (1,7 ml) sa pridá k miešanému roztoku DL-tryptofánu (2,3 g) a trietylamínu (1,6 ml) v dimetylformamide (5 ml) a potom sa banka uzavrie, prepláchne dusíkom a zmes sa jeden deň mieša pri teplote 20 °C (táto metóda je opísaná v Curphey, T. J., J. Org. Chem. 1979; 44: 2805). Nadbytok reakčných činidiel sa odstráni pri zníženom tlaku, potom sa k zmesi pridá trietylamín (1,9 ml) a di-metylformamid (10 ml) a zmes sa ochladí na 0 °C. Pridá sa DEPC (98 %, 2,0 ml) a potom benzylamín (1,72 ml) a zmes sa 1 deň mieša pod atmosférou dusíka pri 20 °C. Vzniknutý roztok sa zriedi vodou (100 ml) a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Extrakt sa odparí a vzniknutý olej sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:1. Získa sa DL-N-benzyl-a-trifluóracetylamino-3-(3-indolyl)propánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CH(NHCOCF3)CONHCH2Ph, R3 predstavuje atóm vodíka] (2,21 g, 50 %) s teplotou topenia 181 až 183 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
’H NMR ((CDj)2SO): δ 10,84 (IH, s, NH), 9,65 (IH, br s, CHNH), 8,79 (IH, t, J = 5,5 Hz, NHCH2), 7,67 (IH, d, J = = 7,8 Hz, ArH), 7,34 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,30 (2H, t, J = 7,2 Hz, ArH), 7,23 (IH, t, J = 7,3 Hz, ArH), 7,18 (2H, d, J = 7,5 Hz, ArH), 7,15 (IH, d, J = 2,2 Hz, H-2), 7,07 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 6,98 (IH, dd, J = 7,8, 7,0 Hz, ArH), 4,63 (IH, br m, 3-CH2CH), 4,32 (2H, d, J = = 5,8 Hz, NHCH2), 3,25 (IH, dd, J = 14,5, 5,0 Hz, 3-CH),
3,12 (IH, dd, J = 14,5,9,9 Hz, 3-CH).
13C NMR: δ 169,89 (s, CONH), 156,14, (q, JCF = 36,5 Hz, COCF3), 138,92, 135,97 (2xs, Ar), 128,17, 126,95 (2xd, 2x2C, Ar), 126,95 (s, Ar) 126,68, 123,77, 120,86, 118,36, 118,17 (5xd, Ar), 115,69 (q, JCF = 288 Hz, CFj), 111,24 (d, Ar), 109,41 (s, Ar), 54,24 (d, 3-CH2CH), 42,11 (t, NHCH2), 27,08 (t, 3-CH2).
Analýza pre C20H18F3NjO2 vypočítané: C 61,7; H 4,6; N 10,8%, nájdené: C 61,9; H 4,9; N 10,9%.
Okyslením vodnej fázy zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrakciou etylacetátom (3 x 100 ml) sa získa extrakt, ktorého odparením vznikne DL-a-trifluóracetylamino-3-(3-indolyl)propánová kyselina [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R* predstavuje skupinu vzorca CH2CH(NHCOCF3)COOH, R3 predstavuje atóm vodíka] (0,72 g, 21 %) s teplotou topenia 155 až 157 °C (po kryštalizácii z vody). Weygand, F. a Geiger, R., Chem. Ber. 1956; 89: 647 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 162 až 163 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 10,86 (IH, br s, NH), 9,75 (IH, br d, J = 8,0 Hz, CHNH), 7,55 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,34 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,14 (IH, d, J = 2,3 Hz,. H-2), 7,07 (IH, ddd, J = 8,0, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 6,99 (IH, ddd, J = = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 4,51 (IH, ddd, J = 10,2, 8,0, 4,2 Hz, 3-CH2CH), 3,32 (IH, dd, J = 14,8, 4,3 Hz, 3-CH), 3,17 (IH, dd, J = 14,8, 10,3 Hz, 3-CH).
13C NMR: δ 171,64 (s, COOH), 156,23 (q, JCF = 36,5 Hz, COCF3), 136,01, 126,85 (2xs, Ar), 123,45, 120,93, 118,35, 117,90 (4xd, Ar), 117,09, 115,66 (q, JCF = 288 Hz, CF3), 111,36 (d, Ar), 109,56 (s, Ar), 53,58 (d, 3-CH2CH), 25,88 (t, 3-CH2).
Uvedený a-trifluóracetamid (2,15 g) sa nechá reagovať s chloridom sírnym uvedeným spôsobom. Získaná zmes produktov sa spracuje a surový produkt sa priamo chromatografúje na silikagéli. Elúciou dichlórmetánom a zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 19 : 1 sa získajú predné frakcie obsahujúce mono- a trisulfidy a potom 2,2'diti o - bis[N-benzyl-a-trifluóracetylamino-3-(3 -indoly l)-propánamid] (zlúčenina č. 61) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CH(NHCOCF3)CONHCH2Ph, R3 predstavuje atóm vodíka a n znamená číslo 2] (1,01 g, 44 %) vo forme žltého oleja (zmes diastereoizomérov). Malá vzorka tejto látky sa nechá vykryštalizovať z etanolu a tak sa získa jediná dvojica diastereoizomérov s teplotou topenia 160 až 164 °C (za rozkladu).
'H NMR (CDClj): δ 8,76 (IH, s, NH), 7,57 (IH, d, J = 8,0 Hz, CHNH), 7,43 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,3 - 7,0 (6H, m, ArH), 6,75 (2H, m, ArH), 5,49 (IH, t, J = 5,2 Hz, NHCH2), 4,26 (IH, td, J = 7,9, 6,4 Hz, 3-CH2CH), 4,14 (IH, dd, J = 14,8, 5,8 Hz, NHCH2), 4,00 (IH, dd, J = 14,5, 4,9 Hz, NHCH2) 2,99 (IH, dd, J = 14,0, 8,4 Hz, 3-CH), 2,77 (IH, dd, J = 14,0, 5,9 Hz, 3-CH).
13C NMR: δ 168,87 (s, CONH), 156,81 (q, JCF = 36,5 Hz, COCFj), 137,25, 136,61 (2xs, Ar), 128,73 (d, 2C, Ar), 127,71 (d, 3C, Ar), 126,96, 126,11 (2xs, Ar), 124,97, 120,95, 119,25 (3xd, Ar), 118,14 (s, Ar), 115,62 (q, JCF = = 288 Hz, CFj), 111,49 (d, Ar), 54,67 (d, 3-0Η£Η), 44,02 (t, NHCH2), 28,22 (t, 3-CH2).
Analýza pre C4UHj4FóNčlO4S2.0,5 H2O vypočítané: C 56,5; H 4,1; N 9,9; S 7,5%, nájdené: C 56,6; H 4,3; N 9,8; S 7,6%.
Na trifluóracetamiddisulfid (zlúčenina č. 61) (0,80 g) sa pôsobí nadbytkom tetrahydroboritanu sodného pri 20 °C uvedeným spôsobom a výsledný olej sa chromatografúje na oxide hlinitom. Elúciou zmesou trichlórmetánu a etanolu v pomere 99 : 1 sa získajú predné frakcie a potom sa zmesou trichlórmetánu a etanolu v pomere 98 : 2 eluuje 2,2'ditiobis[<x-amino-N-benzyl-3-(3-indolyl)propánamid] (zlúčenina č. 62) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CH(NH2)CONHCH2Ph, R3 predstavuje atóm vodíka a n znamená číslo 2] (0,14 g, 22 %) s teplotou topenia za rozkladu 147 až 150 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 11,56 (IH, s, NH), 8,18 (IH, t, J = = 5,8 Hz, NHCH2), 7,61 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,36 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,33 - 6,95 (7H, m, ArH), 4,23,
4,13 (2xlH, 2xdd, J = 15,2, 5,8 Hz, NHCFl·,), 3,41 (IH, br m, 3-CH2CH), 2,93 (IH, dd, J = 13,7, 4,9 Hz, 3-CH), 2,64 (1 H, br m, 3-CH), 1,7 (2H, br s, NH2).
13C NMR: δ 174,12 (s, CONH), 139,13, 137,38 (2xs, Ar),
128,06, 127,02 (2xd, 2x2C, Ar), 126,95, 126,71 (2xs, Ar),
126,51, 123,19, 119,62 (3xd, Ar), 119,18 (s, Ar), 118,87,
111,39 (2xd, Ar), 55,57 (d, 3-CH2CH), 41,90 (t, NHCH2),
30,58 (t, 3-CHj).
Analýza pre Cj6Hj6N6O2S2.0,5H2O vypočítané: C 65,8; H 5,6; N 12,8%, nájdené: C 65,8; H 5,8; N 12,6%.
Výroba zlúčenina č. 63 z tabuľky 1
Acetylchlorid (0,50 ml, 7,0 mmol) sa pridá k miešanému roztoku DL-3-(3-indolyl)mliečnej kyseliny (1,00 g,
14,3 mmol) a trietylaminu (2 ml, 14,3 mmol) v tetrahydrofúráne (5 ml) pri 0 °C. Zmes sa 7 hodín mieša pri 0 °C a potom 15 hodín pri 20 °C rozloží sa vodou (100 ml), okysli zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a potom extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Odparením extraktu sa získa surová (čistota asi 90 %) DL-a-acetoxy-3-(3-indolyl)propánová kyselina [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CH(OAc)COOH, R3 predstavuje atóm vodíka] (1,30 g) vo forme oleja, ktorý sa priamo použije.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 10,88 (IH, s, NH), 7,54 (IH, d, J = = 7,8 Hz, ArH), 7,33 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,17 (IH, br s, H-2), 7,06 (IH, dd, J = 8,0, 7,1 Hz, ArH), 6,99 (IH, t, J = = 7,4 Hz, ArH), 5,06 (IH, dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 3-CH2CH), 3,22 (IH, dd, J = 15,1, 4,5 Hz, 3-CH), 3,16 (IH, dd, J = = 15,0, 7,7 Hz, 3-CH), 2,00 (3H, s, COCH3).
13C NMR: δ 170,87, 169,96 (2xs, COOH, OCOCH3), 136,04, 127,28 (2xs, Ar), 123,84, 120,94, 118,43, 118,33,
111,39 (5xd, Ar), 108,90 (s, Ar), 72,70 (d, 3-CH2CH), 26,75 (t, 3-CH2), 20,54 (q, CH3).
HREIMS m/z vypoč. pre Ci3H13NO4: nájdené: 247,0845 (M+),
247,0848.
Na uvedený α-0-acetát (1,30 g 90 % látky, 4,4 mmol) a trietylamin (0,88 ml, 6,3 mmol) sa v dimetylformamide (10 ml) pri 0 °C pôsobí najprv DEPC (0,91 ml 98 % látky, 5,9 mmol) a potom benzylamínom (0,69 ml, 6,3 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša pod atmosférou dusíka 18 hodín pri 20 °C. Reakčná zmes sa spracuje a surový produkt sa chromatografúje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere najprv 1 :2a potom 1 : 1, za vzniku DL-a-acetoxy-N-benzyl-3-(3-indolyl)propánamidu [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CH(OAc)CONHCH2Ph, R3 predstavuje atóm vodíka] (0,29 g, 18 %) vo forme oleja.
'H NMR (CDClj): δ 8,05 (IH, s, NH), 7,60 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,37 (IH, dt, J = 8,1, 0,9 Hz, ArH), 7,26 - 7,21 (3H, m, ArH), 7,20 (IH, ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, ArH), 7,12 (IH, ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, ArH), 6,97 (IH, d, J = = 2,4 Hz, H-2), 6,94 (2H, m, ArH), 6,07 (IH, t, J = 5,8 Hz, NHCH2), 5,47 (IH, t, J = 5,4 Hz, 3-CH2CH), 4,38 (IH, dd, J = 14,9, 6,1 Hz, NHCH), 4,29 (IH, dd, J = 14,9, 5,5 Hz, NHCH), 3,41 (2H, d, J = 5,5 Hz, 3-CH2), 2,06 (3H, s, COCHj).
I3C NMR: δ 169,63, 169,33 (2xs, CONH, OCOCH3),
137,56, 136,05 (2xs, Ar), 128,55 (d, 2C, Ar), 127,75 (s, Ar), 127,60 (d, 2C, Ar), 127,40, 123,43, 122,08, 119,61, 118,92, 111,13 (6xd, Ar), 109,83 (s, Ar), 74,56 (d, 3-CHjCH), 43,12 (t, NHCH2), 27,42 (t, 3-CH2), 21,09 (q, CHj).
HREIMS m/z vypočítané pre C2oH20N203: 336,1474 (M4), nájdené: 336,1471.
Tiež sa regeneruje nezreagovaná a-acetoxy-3-(3-indolyljpropánová kyselina (0,68 g, 52 %).
Alternatívny spôsob výroby uvedeného acetoxypropánamidu
Roztok tetrachloridu ciničitého (5,4 ml, 46 mmol) v tetrachlórmetáne (50 ml) sa prikvapká k miešanému roztoku indolu (5,4 g, 46 mmol) a N-benzyl-2,3-epoxypropánamidu (Dolzani, L., Tamaro, M., Monti-Bragadin, C., Cavicchionz, G., Vecchiati, G, D'Angeli, F., Mutation Res. 1986; 172: 37) (14 g, 85 % látky, 67 mmol) v tetrachlórmetáne (100 ml) pri -5 °C (tento spôsob je opísaný v Entzeroth, M., Kunczik, T., Jaenicke, L., Libieg's Ann. Chim., 1983: 226). Zmes sa 16 hodín mieša pri 20 °C, potom sa zriedi trichlórmetánom (100 ml) a 10 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného (250 ml) a intenzívne sa mieša 4 hodiny. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú vodou, vysušia a zbavia rozpúšťadiel. Výsledný olej sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a petroléteru v pomere 1:1. Tak sa získa nezreagovaný indol (1,27 g, 24 %). Ďalšou elúciou dichlórmetánom sa získajú zmesi a elúciou zmesou dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 4 : 1 sa získa surový produkt. Tento produkt sa nechá vykryštalizovať najprv zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru a potom zo zmesi dichlórmetánu, benzénu a petroléteru. Získa sa DL-N-benzyl-a-hydroxy-3-(3-indolyl)propánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CH(OH)CONHCH2Ph, R3 predstavuje atóm vodíka] (0,70 g, 5 %) s teplotou topenia 127 až 128,5 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 10,79 (IH, s, NH), 8,20 (IH, t, J = = 6,2 Hz, NHCH2), 7,56 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 7,34 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,24 (2H, m, ArH), 7,19 (1 H, m, ArH), 7,12 (1 H, d, J = 2,3 Hz, H-2), 7,10 (1 H, m, ArH), 7,05 (IH, ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, ArH), 6,96 (IH, ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, ArH), 5,54 (IH, d, J = 5,7 Hz, OH), 4,26 (2H, d, J = 6,2 Hz, NHCH2), 4,19(1H, ddd, J = 7,5, 5,7, 4,3 Hz, 3-CH2CH), 3,14 (IH, dd, J = 14,5, 4,1 Hz, 3-CH), 2,91 (IH, dd, J = 14,5, 7,6 Hz, 3-CH).
I3C NMR: δ 173,59 (s, CONH), 139,40, 135,93 (2xs, Ar), 128,00 (d, 2C, Ar), 127,60 (s, Ar), 126,95 (d, 2C, Ar), 126,42, 123,58, 120,56, 118,60, 117,97, 111,05 (6xd, Ar), 110,53 (s, Ar), 71,86 (d, 3-CH2CH) 41,60 (t, NHCH2), 30,33 (t, 3-CH2).
Analýza pre C18HlgN2O2.0,25H2O vypočítané: C 72,4; H 6,2; N 9,4 %, nájdené: C 72,4; H 6,0; N 9,3%.
Tento a-hydroxypropánamid (0,62 g, 2,1 mmol) sa mieša s pyridínom (1,5 ml, 18,5 mmol) a acetánhydridom (1,7 ml, 18,0 mmol) 17 hodín pri 20 °C. Vzniknutá zmes sa rozdelí medzí vodu a dichlórmetán a spracuje. V kvantitatívnom výťažku sa získa DL-cc-acetoxy-N-benzyl-3-(3-indolyljpropánamid [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CH(OAc)CONHCH2Ph, R3 predstavuje atóm vodíka].
Táto zlúčenina (1,07 g) sa nechá reagovať uvedeným spôsobom s chloridom sírnym a výsledná reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 19:1 ako elučného činidla.
Najprv sa získa 2,2'-tiobis[a-acetoxy-N-benzyl-3-(3-indolyljpropánamid] [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CH(OAc)CONHCH2Ph, R3 predstavuje atóm vodíka a n je číslo 1] (0,19 g, 17 %) vo forme zmesi diastereoizomérov s teplotou topenia 105 až 109 °C (po kryštalizácii zo zmesi metanolu a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej).
'H NMR (CDClj): δ 10,09, 10,06 (2xlH, 2xs, NH), 7,61, 7,60 (2xlH, 2xd, J = 7,9 Hz, ArH), 7,24 (2xlH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,14 - 7,00 (2x5H, m, ArH), 6,78, 6,70 (2x2H, 2xm, ArH), 6,27, 6,26 (2x1 H, 2xt, J = 5,8 Hz, NHCH2), 5,72 (IH, dd, J = 7,0, 6,0 Hz, 3-CH2CH), 5,69 (IH, t, J = = 6,1 Hz, 3-CH2CH), 4,30, 4,27 (2xlH, 2xdd, J = 15,0, 5,8 Hz, NHCH), 4,23, 4,21 (2xlH, 2xdd, J = 15,0, 5,4 Hz, NHCH), 3,67 (IH, dd, J = 14,5, 7,0 Hz, 3-CH), 3,65 (IH, dd, J = 14,7, 5,8 Hz, 3-CH), 3,60 (IH, dd, J = 14,7, 6,3 Hz, 3-CH), 3,53 (IH, dd, J = 14,5, 6,0 Hz, 3-CH) 2,12, 2,11 (2x3H, 2xs, COCHj).
13C NMR (CDClj): δ 169,87, 169,73 (2xs, 2x2C, COCHj, CONH), 137,09, 137,03, 136,70, 136,65 (4xs, Ar), 128,60,
128,56 (2xd, 2x2C, Ar), 127,48, 127,44 (2xd, Ar), 127,43,
127.39 (2xs, Ar), 127,31, 127,28 (2xd, 2x2C, Ar), 125,47,
125.40 (2xs, Ar), 122,95, 122,93 (2xd, Ar), 119,64 (d, 2C, Ar), 119,07, 118,88 (2xd, Ar), 113,92, 113,70 (2xs, Ar),
111.32 (d, 2C, Ar), 73,99, 73,77 (2xd, 3-CH2CH), 43,31 (t, 2C, NHCH2), 28,00 (t, 2C, 3-CH2), 21,19, 21,13 (2xq, CHj).
Analýza pre C40H38N4O2S vypočítané: C 68,4; H 5,4; N 8,0; S 4,6 %, nájdené: C 68,2; H 5,6; N 8,0; S 4,8%.
Elúciou zmesou dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 9 : 1 sa získa 2,2’-ditiobis[a-acetoxy-N-benzyl-3-(3-indolyljpropánamid] (zlúčenina č. 63) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CH(OAc)CONHCH2Ph, R3 predstavuje atóm vodíka a n je číslo 2] (0,76 g, 65 %) vo forme žltého oleja (zmes diastereoizomérov). Kryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej sa získa časť produktu tvorená jedinou dvojicou diastereoizomérov s teplotou topenia 120 až 124 °C (za rozkladu).
'H NMR (CDClj): δ 8,64 (IH, s, NH), 7,60 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,27 - 7,15 (4H, m, ArH), 7,12, 7,11 (2x1 H, 2xt, J = 8,1 Hz, ArH), 6,91 (2H, m, ArH), 6,12 (IH, t, J = 5,6 Hz, NHCH2), 5,41 (IH, t, J = 6,2 Hz, 3-CH2CH), 4,30, 4,24 (2xlH, 2xdd, J = 14,8, 5,71 Hz, NHCH2), 3,31 (IH, dd, J = = 14,5, 5,8 Hz, 3-CH), 3,17 (IH, dd, J = 14,5, 6,6 Hz, 3-CH), 1,99 (3H, s, COCHj).
I3C NMR (CDClj): δ 169,65, 168,96 (2xs, CONH, COCH3), 137,50, 137,05 (2x3, Ar), 128,63 (d, 2C, Ar), 127,81 (s, Ar), 127,68 (d, 2C, Ar), 127,49 (d, Ar), 126,85 (s, Ar), 124,30, 120,30, 120,03 (3xd, Ar), 117,87 (s, Ar),
111.33 (d, Ar), 74,06 (d, 3-CH2CH), 43,30 (t, NHCH2), 27,45 (t, 3-CH2), .21,18 (q, CH,).
Analýza pre C40H3gN4O2S2 vypočítané: C 65,4; H 5,2; N 7,6; S 8,7%, nájdené: C 65,2; H 5,2, N 7,8; S 8,8%.
Výroba zlúčenina č. 64 z tabuľky 1
Hydrolýzou zlúčeniny č. 63 nadbytkom hydrogenuhličitanu draselného vo vodnom metanolu pri 20 °C 2 hodiny sa získa 2,2'-ditiobis[a-hydroxy-N-(fenylmetyl)-lH-indol-3-propánamid] (zlúčenina č. 64) [zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CH2CH(OH)COOH, R3 predstavuje atóm vodíka] vo forme oleja (zmes diastereomérov) v podstate v kvantitatívnom výťažku. Kryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru sa získa jediná dvojica diastereomérov (výťažok 66 %) s teplotou topenia 120 až 125 °C. 'H NMR (CDClj): δ 7,61 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,33 - 7,17 (5H, m, ArH), 7,12 (2H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz, ArH), 7,09 (IH, ddd, J = 8,1, 5,4, 2,7 Hz, ArH), 6,80 (IH, t, J = = 5,8 Hz, NHCH2), 4,33, 4,27 (2xlH, 2xdd, J = 14,8, 5,9 Hz, NHCH2), 3,78 (IH, ddd, J = 9,5, 5,4, 3,4 Hz, 3-CH2CH), 3,30 (IH, d, J = 5,4 Hz, OH), 3,24 (IH, dd, J = = 14,4, 3,4 Hz, 3-CH), 2,88 (IH, dd, J = 14,3, 9,5 Hz, 3-CH).
Analýza pre 036Η34Ν40482 vypočítané: C 66,1; H 5,3; N 8,6; S 9,6%, nájdené: C 66,5; H 5,2; N 8,6; S 9,8 %.
Príklad C
Výroba zlúčenín č. 55 a 33 z tabuľky 1 spôsobom znázorneným v schéme 3 l-Metyl-2-indolinón [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R3 predstavuje metylskupinu] sa kondenzuje s dietyloxalátom v zmesi etoxidu sodného a etanolu. Získa sa etyl-l-metylisatylidénhydroxyacetát [zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R3 predstavuje metylskupinu, R predstavuje etoxykarbonylskupinu] (výťažok 82 %) s teplotou topenia 62 až 64 °C (tento spôsob je opísaný v Porter, J. C. Robinson, R., Wyler, M., J. Chem. Soc., 1941: : 620; títo autori uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 81 °C). Uvedený acetát [zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R3 predstavuje metylskupinu, R predstavuje etoxykarbonylskupinu] (2,30 g) sa hydrogenuje v ľadovej kyseline octovej (150 ml) obsahujúcej koncentrovanú kyselinu sírovú (1 ml) v prítomnosti 5 % paládia na uhlíku (5 g) ako katalyzátora počas 1 dňa. Reakčná zmes sa prefiltruje na octan sodný (4 g) a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu a vodná fáza sa reextrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa spoja, premyjú vodou, zbavia rozpúšťadla a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa etyl-2-(l-metyl-2-oxo-3-indolinyl)acetát [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu CH2COOEt a R3 predstavuje metylskupinu] vo forme oleja (1,23 g, 57 %).
'H NMR (CDClj): δ 7,29 (IH, t, J = 7,7 Hz, ArH), 7,26 (IH, d, J = 7,5 Hz, ArH), 7,03 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 6,84 (IH, d, J = 7,7 Hz, ArH), 4,15, 4,11 (2xlH, 2xdq, J = = 10,8, 7,1 Hz, COOCH2), 3,79 (IH, dd, J = 8,50, 4,4 Hz, H-3), 3,23 (3H, s, NCHj), 3,07 (IH, dd, J = 16,8, 4,4 Hz, CH2CO), 2,78 (IH, dd, J = 16,8, 8,1 Hz, CH2CO), 1,20 (3H,t,J = 7,l Hz,OCH2CHj).
13C NMR (CDClj): δ 176,72 (s, CONCHj), 171,02 (COOCH2), 144,35 (s, ArH), 128,27 (d, ArH), 128,18 (s, ArH), 123,80, 122,45, 108,01 (3xd, ArH), 60,85 (t, OCH2),
41,83 (d, C-3), 34,94 (t, CH2CO), 26,28 (q, NCHj), 14,05 (q, OCH2CHj).
Uvedený oxoacetát [zlúčenina všeobecného vzorca (III) , kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu CH2COOEt a R3 predstavuje metylskupinu] sa nechá reagovať s pentasulfidom fosforečným spôsobom opísaným v príklade A a reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a petroléteru v pomere 3 : 2 ako elučného činidla. Získa sa etyl-2-(l-metyl-2-tioxo-3-indolinyl)acetát [zlúčenina všeobecného vzorca (IV) , kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje sku pinu CHjCOOEt a R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina
č. 5) (výťažok 90 %) s teplotou topenia 47 až 48 °C (po kryštalizácii zo zmesi benzénu a petroléteru).
Ή NMR (CDClj): δ 7,35 (2H, m, ArH), 7,16 (IH, td, J = = 7,5, 0,8 Hz, ArH), 7,01 (IH, dd, J = 7,7, 1,0 Hz, ArH), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz, COOCH2), 4,14 (IH, m, H-3), 3,65 (3H, s, NCHj), 3,39 (IH, dd, J = 17,0, 4,1 Hz, CH2CO),
2.83 (IH, dd, J = 17,0, 8,6 Hz, CH2CO), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCHjCHj).
13C NMR (CDClj): δ 204,35 (s, CSNCHj), 171,11 (s, COOCH2), 145,73, 133,01 (2xs, ArH), 128,39, 124,34,
123.94.109.46 (4xd, ArH), 60,85 (t, OCH2), 53,44 (d, C-3), 38,66 (t, CH2CO), 31,52 (q, NCHj), 14,13 (q, OCHjCHj). Analýza pre C13H15NO2S vypočítané: C 62,7; H 6,0; N 5,6; S 12,9%, nájdené: C 62,5; H 6,2; N 5,6; S 12,8%.
Roztok surovej zlúčeniny č. 5 v etanole sa vystaví pôsobeniu vzduchu 2 týždne. V priebehu tohto času sa pomaly vylúči bis[etyl-l-metylindolyl-3-acetát-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje atóm vodíka a R2 predstavuje skupinu CHjCOOEt a R3 predstavuje metyl skupinu] (zlúčenina č. 33) vo forme žltých ihličiek (0,18 g, 26 %) s teplotou topenia 117 až 119 °C.
‘H NMR (CDClj): δ 7,53 (IH, dt, J = 8,0, 0,8 Hz, ArH), 7,30 (IH, ddd, J = 8,3, 6,3, 1,1 Hz, ArH), 7,27 (IH, ddd, J = 8,1,1,6,0,7 Hz, ArH), 7,12 (IH, ddd, J = 8,0, 6,2,1,8 Hz, ArH), 3,96 (2H, q, J = 7,1 Hz, COOCHj), 3,54 (3H, s, NCHj), 3,38 (2H, s, CHjCO), 1,14, [3H, t, J = 7,1 Hz, OCHjCHj).
13C NMR (CDClj): δ 171,06 (s, COOCHj), 138,45, 128,42, 126,47 (3xs, ArH), 124,33, 120,20, 120,07 (3xd, ArH), 117,59 (s, ArH), 109,93 (d, ArH), 60,70 (t, OCH2), 30,99 (t, CHjCO), 29,97 (q, NCH}), 14,13 (q, OCHjCHj). Analýza pre C26H28N2O4S2 vypočítané: C 62,9; H 5,7; N 5,7; S 12,9%, nájdené: C 62,7; H 5,6; N 5,6; S 13,0%.
Výroba zlúčenín č. 10 a 38 z tabuľky 1
Podobnými reakciami, pri ktorých sa vychádza z 2-indolinónu [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje atóm vodíka R3 predstavuje atóm vodíka] sa pri použití dietylmalonátu získa etyl-3-(2-oxo-3-indolinyljpropanoát [zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOEt a R3 predstavuje atóm vodíka] (Julian, P. L., Printy, H. C., J. Am. Chem. Soc. 1953; 75: 5301). Reakciou tejto látky s penta-sulfidom fosforečným spôsobom opisaným v príklade A, po ktorej sa vykoná chromatografia na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako clučncho činidla a kryštalizácia zo zmesi benzénu a petroléteru v priebehu 2 dní, sa získa bis[etylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOEt a R3 predstavuje atóm vodíka] (zlúčenina č. 38) (výťažok 18 %) s teplotou topenia 137 až 139 °C.
'H NMR (CDClj): δ 8,25 (IH, s, NH), 7,55 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,22 (2H, m, ArH), 7,11 (IH, ddd, J = 8,0, 5,0, 3,0 Hz, ArH), 4,02 (2H, q, J = 7,1 Hz, COOCH2), 2,98,
2.46 (2x2H, 2xt, J = 7,9 Hz, CH2CH2CO), 1,16 (3H, t, J = = 7,1 Hz, OCH2CHj).
13C NMR (CDClj): δ 173,03 (s, COOCHj), 137,26, 127,22,
125.83 (3xs, ArH), 124,26 (d, ArH), 122,81 (s, ArH),
SK 283413 Β6
120,03, 119,63, 111,19 (3xd, ArH), 60,41 (t, COOCH2), 35,20 (t, CH2CO), 20,26 (t, 3-CH2), 14,14 (q, OCIECH,). Analýza pre C26H28N2O4S2 vypočítané: C 62,9; H 5,7; N 5,6; S 12,9%, nájdené: C 63,3; H 5,9; N 5,7; S 13,0%.
Na materské lúhy sa pôsobí tetrahydroboritanom sodným a tak sa získa 3-(2-tioxo-3-indolinyl)propanoát [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOEt a R3 predstavuje atóm vodíka] (zlúčenina č. 10) (výťažok 56 %) vo forme oleja.
'H NMR (CDClj): δ 10,40 (IH, s, NH), 7,31 (IH, d, J = 7,4 Hz, ArH), 7,27 (IH, td, J = 7,8, 0,7 Hz, ArH), 7,14 (IH, td, J = 7,5, 0,7 Hz, ArH), 7,01 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,07, 4,03 (2xlH, 2xdq, J = 10,8, 7,1 Hz, COOCH2), 3,91 (IH, t, J = 5,4 Hz, H-3), 2,52 (2H, m, CH2CH2CO), 2,41 (IH, ddd, J = 15,8, 9,9, 5,9 Hz, CH2CO), 2,10 (IH, ddd, J = 15,8, 9,1, 6,7 Hz, (CH2CO), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz, OCH2CH3).
13C NMR (CDClj): δ 207,31 (s, CSNH), 172,96 (s, COOCH2), 143,31, 133,15 (2xs, ArH), 128,40, 124,34, 124,07,110,04 (4xd, ArH), 60,55 (t, OCH2), 56,44 (d, C-3),
29,56, 28,16 (2xt, (CH2)2CO), 14,15 (q, OCH2CH3). Analýza pre Ci3H,5NO2S vypočítané: C 62,6; H 6,1; N 5,6; S 12,9%, nájdené: C 62,3; H 5,9; N 5,6; S 12,6%.
Výroba zlúčeniny č. 12 z tabuľky I
Podobným spracovaním l-metyl-2-indolinónu pri použití dietylmalonátu a nasledujúcou tiáciou sa získa etyl-3-(l-metyl-2-tioxo-3-indolinyl)propanoát [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOEt a R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 12) s teplotou topenia 61 až 63 °C (po kryštalizácii zo zmesi benzénu a petroléteru).
'H NMR (CDClj): δ 7,35 (2H, m, ArH), 7,20 (IH, t, J = 7,5 Hz, ArH), 7,00 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 4,05, 4,02 (2x1 H, 2xdq, J = 10,8, 7,1 Hz, COOCH2), 3,92 (IH, t, J = 5,4 Hz, H-3), 3,63 (3H, s, NCH3), 2,53 (2H, td, J = 8,0, 5,4 Hz, CH2CH2CO), 2,32, 2,01 (2xlH, 2xtd, J = 16,0, 8,0 Hz, CH2CH2CO), 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH2CH3).
13C NMR (CDClj): δ 204,85 (s, CSNCH3), 172,87 (s, COOCH2), 145,89, 132,44 (2xs, ArH), 128,37, 124,30, 124,00, 109,49 (4xd, ArH), 60,43 (t, OCH2), 56,29 (d, C3), 31,35 (q, NCH3), 29,53, 28,46 (2xt, CH3CH2CO), 14,15 (q, OCHjCHj).
Analýza pre CI4H]7NO2S vypočítané: C 63,9; H 6,5; N 5;3; S 12,2%, nájdené: C 64,1; H 6,7; N 5,4; S 12,0%.
Výroba zlúčenín č. 41 a 42 z tabuľky 1
Podobným spracovaním 5-metyl-2-indolinónu [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 5-metylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka] sa získa bis[etyl-5-metylindolinyl-3-propanoát-(2)]disulfíd [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 5-metylskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOEt a R3 predstavuje atóm vodíka] (zlúčenina č. 42) vo forme pevnej žltej látky s teplotou topenia 138,5 až 139 °C (po kryštalizácii zo zmesi benzénu a petroléteru).
'H NMR (CDC13): 8,10 (IH, s, NH), 7,32 (IH, d, J = 0,6 Hz, H-4), 7,15 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,06 (IH, dd, J = = 8,3, 1,4 Hz, H-6), 4,03 (2H, q, J = 7,2 Hz, CH2CH3), 3,02 - 2,85 (2H, m, CH2CH2CO2), 2,51 - 2,36 (2H, m,
CH2CH2CO2), 2,43 (3H, s, ArCH3), 1,18 (3H, t, J =7,2 Hz, CH2CH3).
I3C NMR (CDClj): δ 173,1 (CO2Et), 135,6, 129,3, 127,4, 125,9, 122,3 (C-2, 3, 5, 8, 9), 126,0, 119,1, 110,9 (C-4, 6, 7), 60,4 (OCH2CH3), 35,2 (CH2CH2CO2), 21,5 (ArCH3),
20,3 (CH2CH2CO2), 14,1 (OCH2CH3).
Analýza pre C28H32N2O4S2.0,5 C6H6 vypočítané: C 66,1; H 6,3; N 5,0; S 11,4%, nájdené: C 66,2; H 6,4; N 5,0; S 11,7%.
Hydrolýzou esterovej skupiny v zlúčenine č. 42, ktorá sa vykonáva uvedeným spôsobom, sa získa bis[5-metylindolyl-3-propánová kyselina-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 5-metylskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CO2H a R3 predstavuje atóm vodíka] (zlúčenina č. 41) vo forme oranžovohnedých hranolov s teplotou topenia 91,5 až 95 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
'H NMR (CDClj): δ 7,98 (IH, s, NH), 7,33 (IH, s, H-4),
7,14 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,07 (IH, dd, J = 8,4, 1,3 Hz, H-6), 2,98 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CH2CO2), 2,56 (2H, t, J = = 7,5 HZ, CH2CH2CO2), 2,43 (3H, s, ArCH3).
HREIMS m/z vypočítané pre C24H24N2O4S2 235,06670.
nájdené: m/z 235,06639.
Výroba zlúčenín č. 43 a 44 z tabuľky 1
Podobným spracovaním 6-metyl-2-indolinónu [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 6-metylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka] sa získa bis[etyl-6-metylindolinyl-3-propanoát-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 6-metylskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2COOEt a R3 predstavuje atóm vodíka] (zlúčenina č. 44) vo forme pevnej žltej látky s teplotou topenia 122 až 123,5 °C.
'H NMR (CDClj): δ 8,06 (IH, s, NH), 7,43 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-4), 7,03 - 7,00 (IH, m, H-7), 6,97 - 6,92 (IH, m, H-5), 4,02 (2H, q, J = 7,2 Hz, CH2CH3), 2,98 - 2,91 (2H, m, CH2CH2CO), 2,48 - 2,42 (2H, m, CH2CH2CO), 2,44 (3H, s, ArHMe), 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH2CH3).
13C NMR (CDClj): δ 173,0 (CO2Et), 137,7, 134,3, 125,2, 125,0, 122,9 (C-2, 3, 6, 8, 9), 121,9, 119,3 (C-4, 5, 7), 60,3 (OCH2CHj), 35,2 (CH2CH2CO2), 21,8 (ArCH3), 20,3 (CH2CH2CO2), 14,1 (OCH-CHj).
Analýza pre C28H32N2O4S2 vypočítané: C 64;1;H 6,2; N 5,3; S 12,2%, nájdené: C 64,1; H 6,2; N 5,4; S 12,0%.
Hydrolýzou esterovej skupiny v zlúčenine č. 44, ktorá sa vykonáva uvedeným spôsobom, sa získa bis[6-metylindolyl-3-propánová kyselina-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 6-metylskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CO2H a R3 predstavuje atóm vodíka] (zlúčenina č. 43) vo forme žltých mikrokryštálov s teplotou topenia 126 až 128 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
*H NMR ((CD3)2CO): δ 10,34 (IH, br s, NH), 7,49 (IH, d,
J = 8,2 Hz, H-4), 7,19 (H, s, H-7), 6,19 (IH, dd, J = 8,2, 1,2
Hz, H-5), 2,97 - 2,90 (2H, m, CHCH2CO2), 2,49 - 2,43 (2H, m, CH2CH2CO2), 2,42 (3H, s, ArCH3).
Analýza pre C24H24N2O4S2. H2O vypočítané: C 60,4; H 5,9; N 5,9%, nájdené: C 60,2; H 5,3; N 5,9%.
SK 283413 Β6
Výroba zlúčenín č, 45 a 46 z tabuľky 1
Podobným spracovaním 7-metyl-2-indolinónu [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 7-metylskupinu a R3 predstavuje atóm vodíka] sa získa bis[etyl-7-metylindolinyl-3-propanoát-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 7-metylskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH-)2COOEt a R3 predstavuje atóm vodíka] (zlúčenina č. 46) vo forme pevnej žltej látky s teplotou topenia 120 až 122,5 °C (po kryštalizácii zo zmesi benzénu a petroléteru).
Ή NMR (CDClj): δ 8,23 (IH, s, NH), 7,38 (IH, d, J = 7,4 Hz, ArH), 7,00 (IH, t, J = 7,3 Hz, H-5), 6,94 (1 H, d, J = 6,3 Hz, ArH), 4,02 (2H, q, J = 7,2 Hz, CH2CH3), 3,16 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CH2CO2), 2,71 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2CH2CO2), 1,96 (3H, s, ArCHj), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz, CHjCHj).
I3C NMR (CDClj): δ 173,6 (CO2Et), 136,9, 127,0, 124,8, 122,9, 121,0 (C-2, 3, 7, 8, 9), 124,3, 120,0, 117,0 (C-4, 5, 6), 60,6 (OCH2CHj), 35,3 (CH2CH2CO2), 20,9 (CHjCHjCOj), 16,0 (ArCHj), 14,1 (OCHjCHj).
Analýza pre C28H32N2O4S2 vypočítané: C 64,1; H 6,2; N 5,3; S 12,2%, nájdené: C 64,2; H 6,4; N 5,4; S 12,0%.
Hydrolýzou esterovej skupiny v zlúčenine č. 46, ktorá sa vykonáva uvedeným spôsobom, sa získa bis[7-metylindolyl-3-propánová kyselina-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 7-metylskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2CO2H a R3 predstavuje atóm vodíka] (zlúčenina č. 45) vo forme zelených ihličiek s teplotou topenia 172,5 až 175 °C (po kryštalizácii zo zmesi kyseliny octovej a petroléteru).
'H NMR ((CD3)2,CO): δ 10,37 (IH, br s, NH), 7,45 (IH, d, J = 7,0 Hz, ArH), 7,03 - 6,95 (2H, m, ArH), 3,01 - 2,94 (2H, m, CH2CH2CO2), 2,50 - 2,42 (2H, m, CH2CH2CO2), 2,49 (3H, s, ArCHj).
Analýza pre C24H24N2O4S2 vypočítané: C 61,5; H 5,2; N 6,0%, nájdené: C 61,3; H 5,1; N 6,0%.
Príklad D
Výroba zlúčenín č. 21 až 23 a 70 z tabuľky 1 spôsobom znázorneným v schéme 4
Práškovitý uhličitan sodný (0,72 g, 6,61 mmol) sa pridá k suspenzii pentasulfidu fosforečného (2,93 g, 6,61 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) a vzniknutá zmes sa intenzívne mieša pri 20 °C tak dlho, kým nie je homogénna a kým neustane vývoj plynu (15 minút). Potom sa k vzniknutej zmesi pridá roztok l-metyl-2-indolinónu [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje metylskupinu a R3 predstavuje metylskupinu] (0,80 g, 5,50 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a v miešaní sa pokračuje 18 hodín. Vzniknutá zmes sa naleje do roztoku chloridu sodného a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa spracuje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 4 ako elučného činidla. Získa sa l-metyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje metylskupinu a R3 predstavuje metylskupinu] (0,71 g, 87 %) s teplotou topenia 108 až 109 °C (Hino, T., Tsuneoka, K., Nakagawa, M., Akaboshi, S., Chem. Pharm. Bull. 1969; 17: 550 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 109 až 111 °C.
K roztoku uvedeného l-metyl-2-indolíntiónu (4,1 g) v tetrahydrofuráne (150 ml) sa prikvapká v priebehu 15 mi nút ľadovo chladná suspenzia nátriumhydridu (57 %, 1,4 g) v tetrahydrofuráne (100 ml). Zmes sa 30 minút mieša, potom sa k nej pridá roztok fenylizokyanátu (3,5 g) v tetrahydrofúráne (50 ml) a v miešaní sa pokračuje 3 hodiny pri 20 °C. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozloží ľadovo chladnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom. Odstránením rozpúšťadla z extraktu sa získa olej (6,0 g), ktorý sa vykryštalizuje z éteru. Produkt sa 2x prekryštalizuje zo zmesi tetrahydrofuránu a éteru, a tak sa získa N-fenyl(l-metyl-2-tioxo-3indolinyl)kar-boxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh a R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 21) (2,8 g, 39 %) vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 149 až 151 °C.
'H NMR (CDClj): δ 10,36 (IH, s, NH), 7,87 (IH, d, J = 7,4 Hz, ArH), 7,60 (2H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,41 (2H, t, J = = 7,5 Hz, ArH), 7,31 (2H, m, ArH), 7,11 (IH, t, J = 7,3 Hz, ArH), 7,03 (IH, d, J = 7,8 Hz, ArH), 3,73 (3H, s, NCHj). Analýza pre C|6H14N2OS vypočítané: C 68,1; H 5,1; N 9,9; S 11,4%, nájdené: C 67,8; H 5,1;N 9,8; S 11,4%.
Roztok zlúčeniny č. 21 (200 mg) v zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 2 : 1 (30 ml) sa 5 dní mieša pri 20 °C a potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití najprv dichlórmetánu a potom zmesi trichlórmetánu a etanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Získa sa bis[N-fenyl-l-metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh a R3 predstavuje metylskupinu] zlúčenina č. 70 (0,19 g, 95 %) s teplotou topenia 187 až 188 °C (po kryštalizácii z benzénu).
'H NMR (CDClj): δ 8,21 (IH, s, NH), 8,01 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 7,19 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,13 (4H, d, J = 4,3 Hz, Ph), 7,09 (IH, ddd, J = 8,1, 7,1, 0,9 Hz, ArH), 7,05 (IH, d, J = 8,1 Hz, ArH), 6,98 (IH, quin, J = 4,3 Hz, Ph), 3,77 (3H, s, NCH3).
13C NMR (CDC13): δ 161,57 (CO), 138,55, 137,95 (2xs), 28,64 (d), 127,41, 126,07 (2xs), 125,55, 122,28, 122,00 (4xd), 119,76 (s), 119,27,110,14 (2xd), 30,33 (NCH}). Analýza pre C32H26N4O2S2 vypočítané: C 68,3; H 4,6; N 10,0; S 11,4%, nájdené: C 63,9; H 4,9; N 9,6; S 11,1%.
Roztok zlúčeniny č. 21 (200 mg) v acetóne (20 ml) sa zmieša s uhličitanom draselným (0,12 g) a metyljodidom (0,14 g) a zmes sa 1 hodinu mieša pri 20 °C. Potom sa k zmesi pridá dichlórmetán (100 ml), roztok sa prefiltruje a zbaví rozpúšťadiel. Získa sa hnedý olej (0,26 g), ktorý sa chromatografuje na silikagéli pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa N-fenyl( 1 -metyl-2-metyltio-3-indolyl)karboxamid vo forme oleja [zlúčenina všeobecného vzorca (X), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu a R4 predstavuje tiometylskupinu] (zlúčenina č. 22) (200 mg, 95 %). Táto látka sa nechá vykryštalizovať zo zmesi metanolu a dichlórmetánu, a tak sa získa biela pevná látka s teplotou topenia 116 až 118 °C.
‘H NMR (CDClj): δ 9,99 (IH, s, NH), 8,58 (IH, d, J = 8,0
Hz, ArH), 7,75 (2H, d, J = 7,6 Hz, ArH), 7,38 (4H, m,
ArH), 7,29 (IH, quin, J = 4,3 Hz, ArH), 7,12 (IH, t, J = 7,4
Hz, ArH), 3,95 (3H, s, NCHj), 2,47 (3H, s, SCHj).
13C NMR (CDClj): δ 162,59 (s, CONH), 138,80, 137,46, 131,43 (3xs, ArH), 129,03 (2xd, ArH), 127,35 (s, ArH), 124,14, 123,67, 123,02, 122,24 (4xd, ArH), 119,86 (2xd, ArH), 114,04 (s, ArH), 109,69 (d, ArH), 30,23 (q, NCHj),
20.50 (q, SCHj).
Analýza pre c17h16n2os vypočítané: C 68,9; H 5,4; N 9,5; S 10,8%, nájdené: C 68,6; H 5,5; N 9,4; S 10,8%.
Benzylmerkaptán (0,02 ml, 0,178 mmol) sa pridá k suspenzii zlúčeniny č. 70 (50 mg, 89 mmol) a éterátu fluoridu boritého (1 kvapka) v dichlórmetáne (1 ml). Zmes sa 3 hodiny mieša pri 20 °C a homogénna zmes sa naleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa zriedi dichlórmetánom a spracuje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Elúcia sa vykonáva najprv zmesou dichlórmetánu a petroléteru v pomere 1:1, pritom sa získajú predné frakcie, a potom pri použití dichlórmetánu sa eluuje benzyl[N-fenyl-l-metylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (XI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu a R4 predstavuje skupinu S2CH2Ph] (zlúčenina č. 23) (39 mg, 54 %) s teplotou topenia 146 až 148 °C (po kryštalizácii zo zmesi trichlórmetánu a petroléteru).
‘H NMR: δ 8,95 (IH, br s, CONH), 8,47 (IH, dd, J = 7,7,
1,3 Hz, ArH-4), 7,66 (2H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz, Ph), 7,40 - 7,07 (11 H, m, ArH-5, -6, -7 a Ph), 3,90 (3H, s, NMe).
I3C NMR: δ 162,31 (CONHPh), 138,31 (s), 138,04 (s),
135,13 (s), 130,00 (s), 129,15, 129,06, 128,69, 127,83,
126,83 (s), 124,79, 123,94, 122,80, 122,36, 119,90, 109,92,
42.51 (CH2Ph), 30,73 (NCHj).
Analýza pre C2JH20N2S2O. vypočítané: C 68,3; H 5,0; N 6,9; S 15,9%, nájdené: C 68,4; H 5,1; N 6,9; S 16,0%.
Výroba zlúčeniny č. 71 z tabuľky 1
Podobne sa vyrobí z l-etyl-2-indolíntiónu (Kendall, J. D., Ficken, G. E., GB 829 584, Chem. Abstr. 1960; 54: 12847h) a fenylizokyanátu bis[N-fenyl-l-etyl-indolyl-3-karboxamid-(2)]disulfld [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje etylskupinu] (zlúčenina č. 71) (výťažok 25 %) s teplotou topenia 200 až 202 °C.
'H NMR (CDClj): δ 8,22 (IH, br, CONH), 7,98 (IH, d, J = = 8,1 Hz, H-4), 7,18 (IH, t, J =8,0 Hz, H-6), 7,11 - 7,04 (6H, m, H-5 a Ph), 6,95 (IH, dd, J = 8,0, 1,0 Hz, H-7), 4,32 (2H, q, J = 7,0 Hz, NCH2CH3), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz, NCH2CH3).
13C NMR: δ 161,73 (CONH), 137,91 (s), 137,44 (s), 128,55, 128,55, 128,35 (2s), 126,33 (s), 125,41, 123,47, 122,12, 122,07, 119,37, 110,19 (C-7), 38,86 (NCH2CH3), 15,23 (NCHjCHj).
Analýza pre C34H30N4S2O2 vypočítané: C 69,1; H 5,1; N 9;5; S 10,8%. nájdené: C 68,9; H 5,4; N 9,5; S 10,4%.
Výroba zlúčeniny č. 72 z tabuľky 1
Podobne sa vyrobí z 4-chlór-l-metyl-2-indolíntiónu [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 4-chlór, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 92 %) s teplotou topenia 147,5 až 149,5 °C.
’H NMR (CDClj): δ 7,29 (IH, t, J = 8,0 Hz, H-6), 7,13 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-5), 6,86 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-7), 4,09 (2H, s, H-3), 3,60 (3H, s, NCHj).
13C NMR: δ 200,75 (C-2), 147,65 (s), 130,04 (s), 29,52, 127,44 (s), 124,34, 107,81 (C-7), 48,42 (C-3), 31,55 (NCH3).
Analýza pre C9HBC1NS vypočítané: C 54,7; H 4,1; N 7,1; S 16,2%, nájdené: C 54,5; H 4,3; N 7,1; S 16,0%.
Reakciou tejto látky s fenylizokyanátom opísaným spôsobom sa získa bis[N-fenyl-4-chlór-l-metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 4-chlór, R2 predstavuje skupinu CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 72) (výťažok 21 %) s teplotou topenia 225 až 228 °C.
'H NMR (CDClj): δ 8,38 (IH, br, NH), 7,49 (IH, dd, J = = 7,9, 1,5 Hz, H-5), 7,12 (1 H, t, J = 7,9 Hz, H-6), 7,08 - 7,05 (4H, m, CONHPh), 6,98 (IH, dd, J = 7,9, 1,5 Hz, H-7), 6,96 (IH, m, CONHPh), 3,77 (3H, s, N-CH3). Analýza pre C32H24C12N4O2S2 vypočítané: C 60,8; H 3,8; N 8,9; Cl 11,2%, nájdené: C 60,7; H 4,1; N 8,7; Cl 11,8%.
Výroba zlúčeniny č. 73 z tabuľky 1
Podobným spôsobom sa z 5-chlór-l-metyl-2-indolíntiónu [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 5-chlór, R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 163 až 165 °C (Baudin, J. B., Júlia, S. A. a Lome, R., Bull. Soc. Chim. Fr. 1987: 181 až 188 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 153 až 155 °C) a fenylizokyanátu vyrobí bis[N-fenyl-5-chlór-l-metylíndolyl-3-karboxamid(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 5-chlór, R2 predstavuje skupinu CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 73) (výťažok 27 %) s teplotou topenia 214 až 216 °C.
’H NMR (CDClj): δ 8,14 (IH, br, CONH), 7,94 (IH, d, J = = 1,8 Hz, H-4), 7,12 (4H, br, ArH), 7,07 (IH, d, J= 8,4 Hz, ArH), 7,01 (IH, m, ArH), 6,90 (IH, d, J = 8,9 Hz, ArH),
3,76 (3H, s, NCH3).
13C NMR: δ 161,06 (CONH), 137,72 (s), 136,81 (s), 128,73, 128,44 (s), 128,25 (s), 126,58 (s), 126,11, 123,76, 121,27, 119,71 (s), 118,80, 111,16 (C-7), 30,53 (NCHj). Analýza pre C32H24C12N4O2S2 vypočítané: C 60,8; H 3,8; N 8,9; S 10,2%, nájdené: C 60,6; H 4,0; N 8,9; S 10,2%.
K miešanej suspenzii uvedenej zlúčeniny (0,12 g, 0,19 mmol) v metanole (5 ml) sa pridá tetrahydroboritan sodný (14 mg, 0,38 mmol). Po 15 minútach sa vzniknutý roztok skoncentruje do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organický roztok sa spracuje a vzniknutá pevná látka sa prekryštalizuje z odplynenej zmesi trichlórmetánu a benzénu s teplotou -5 °C. Získa sa N-fenyl-5-chlór-l-metyl-2-tioxo-indol-3-karboxamid (zlúčenina č. 20) [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje 5chlór, R2 predstavuje skupinu CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] vo forme hrubých ihlíc (výťažok 86 %) s teplotou topenia 312 až 320 °C (za rozkladu).
’H NMR ((CDj)2SO): δ 12,84 (IH, s, SH), 8,09 (IH, d, J = = 2,2 Hz, H-4), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-2', 6'), 7,27 (2H, dd, J = 8,5, 8,2 Hz, H-3', 5'), 7,07 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-7),
6,92 (IH, t, J = 8,2 Hz, H-4’), 6,86 (IH, dd, J = 8,4, 2,2 Hz,
H-6), 3,64 (3H, s, N-CH3).
13CNMR: δ 164,73 (CONH), 140,81 (s), 135,17 (s), 130,29 (s), 128,55 (d), 123,93 (s), 121,01 (d), 118,20 (d), 117,65 (d), 117,30 (d), 107,97 (d), 104,40 (s), 29,18 (N-CH3). Analýza pre C16HuClN2OS vypočítané: M+ 318,0408, 316,0437.
nájdené: M+ (hmotn. spektrum) 318,0414, 316,0431.
Výroba zlúčeniny č. 74 z tabuľky 1
Podobne sa zo 7-chlór-l-metyl-2-indolíntiónu [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 7-chlór, R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 126 až 128 °C (Inoue, S., Ueroatsu, T., Kato, T., Ueda, K., Pestic. Sci. 1985; 16: 589 až 598 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 125 až 127 °C) a fenylizokyanátu vyrobí bis[N-fenyl-7-chlór-1 -metylindolyl-3-karboxamid-(2)] disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 7-chlór, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 74) (výťažok 27 %) s teplotou topenia 232 až 234 °C.
'H NMR (CDClj): δ 8,15 (IH, br, CONH), 7,85 (IH, d, J = = 8,0 Hz, H-4), 7,19 - 7,05 (5H, m, ArH), 7,00 (IH, t, J = = 6,6 Hz, ArH), 6,90 (IH, t, J = 7,8 Hz, ArH), 4,25 (3H, 8, N-CH3).
Analýza pre C32H24C12N4O2S2 vypočítané: C 60,8; H,3;8;N 8,9%, nájdené; C 60,4; H 4,0; N 8,8%.
Výroba zlúčeniny č. 75 z tabuľky 1 l,4-Dimetyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 4-metylskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] sa vyrobí spôsobom, ktorý je uvedený ďalej pre zlúčeninu č. 77 (výťažok 81 %) s teplotou topenia 160 až 162 °C.
Analýza pre C|0HHNS vypočítané: C 67,8; H 6,3; N 7,9; S 18,1%, nájdené: C 68,0; H 6,4; N 8,0; S 18,3%.
Reakciou tejto látky s fenylizokyanátom sa získa bis[N-fenyl-1,4-dimetylindolyl-3 -karboxamid-(2)]disulftd [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 4-metylskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 75) s teplotou topenia 237 až 239 °C.
‘H NMR (CDClj): δ 8,30 (IH, br s, CONH), 7,14 (IH, dd, J = 7,3, 7,3 Hz, H-6), 7,04 - 6,86 (7H, m, H-5,7 a CONHPh), 3,69 (3H, s, NCH3), 2,47 (3H, s, 4-CHj).
I3C NMR (CDClj): δ 164,57 (CONHPh), 138,59, 137,62,
131,51 (3xs), 128,62 (d), 127,23 (s), 125,11 (d), 124,15 (s), 123,94, 122,62 (2xd), 122,10 (s), 119,61, 107,91 (2xs),
30,26 (NCHj), 19,66 (4-CHj).
Analýza pre C34Hj0N4O2S2 vypočítané: C 69,1; H 5,1; N 9,5; S 10,9%, nájdené: C 69,1;H 5,1;N 9,7; S 11,0%.
Výroba zlúčeniny č. 76 z tabuľky 1
Spôsobom opísaným ďalej pre zlúčeninu č. 77 sa vyrobí l,5-dimetyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 5-metylskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 143 až 145 °C (Bull. Fr. 1987: 181 uvádza pre túto látku teplotu topenia 132 až 133 °C). Reakciou tejto látky s fenylizokyanátom sa získa bis[N-fenyl-l,5-dimetylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfíd [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 5-metyl-skupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh,
R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 76) s teplotou topenia 231 až 234 °C.
‘H NMR (CDClj): δ 8,24 (IH, br s, CONH), 7,78 (IH, br, H-4), 7,19 - 7,13 (4H, m, CONHPh), 7,05 - 6,90 (3H, m, H-6,7 a CONHPh), 3,71 (3H, s, NCH3), 2,36 (3H, s, 5-CHj).
13C NMR (CDClj): δ 161,75 (CONH), 138,00, 137,10, 131,77, 129,01 (4xs), 128,53, 127,37 (2xd), 126,35 (s), 123,40, 121,33, 119,85, 109,85 (4xd), 30,32 (NCHj), 21,57 (5-CH3).
Analýza pre C34H30N4O2S2 vypočítané: C 69,1; H 5,1; N 9,5; S 10,9%, nájdené: C 69,4; H 5,2; N 9,6; S 11,2%.
Výroba zlúčeniny č. 77 z tabuľky 1
Zmes 2,5-dimetylanilínu (27,4 g, 0,2 mol) a benzotriazolu (23,8 g, 0,2 mol) v etanole (300 ml) sa mieša pri 20 °C a postupne sa k nej pridáva 37 % vodný formaldehyd (16,1 g, 0,2 mol). Po 30 minútach sa vylúčená bicia zrazenina oddelí a premyje etanolom. Získa sa N-(l-benzotriazolylmetyl)-2,5-dimetylanilín (33,9 g, výťažok 67 %) s teplotou topenia 147 až 149 °C (po kryštalizácii z etanolu).
*H NMR (CDClj): δ 6,85 - 8,10 (7H, m, ArH), 6,56 (vedľ. izomér) a 6,13 (hláv, izomér) (2H, 2xm, CH2), 5,08 (vedľ. a 4,70 (hláv.) (IH, 2xm, NH), 2,24 (3H, s, CHj) a 2,12 (3H, s, CHj).
Analýza pre C|5H16N4 vypočítané: C 70,6; H 5,9; N 23,5 %, nájdené: C 71,5; H 6,3; N 22,1%.
Suspenzia tejto zlúčeniny (33 g, 0,14 mol) a tetrahydroboritanu sodného (5 g) v dioxáne (400 ml) sa 5 hodín varí pod spätným chladičom a potom sa vzniknutý' roztok skoncentruje. Potom sa zvyšok ochladí, pridá sa k nemu voda a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa 2x premyje vodným roztokom uhličitanu draselného a vodou a vysuší síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla sa získa N,2,5-trimetylanilín (17,6 g, výťažok 99 %) vo forme oleja, ktorý sa priamo použije.
Ή NMR (CDClj): δ 6,93 (IH, d, J = 7,4 Hz, H-3), 6,49 (IH, d, J = 7,6 Hz, H-4), 6,44 (IH, 3, H-6), 3,72, (IH, s, NH), 2,88 (3H, s, NCHj), 2,31 (3H, s, CHj), a 2,09 (3H, s, CH3).
Roztok 2,4,6-trimetylanilínu (6,86 g, 5 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) sa pod atmosférou dusíka ochladí na -78 °C a prikvapká sa k nemu roztok n-butyllítia (21 ml, 2,5M roztoku v hexánovej zmesi). Zmes sa nechá ohriať na 0 °C a nechá sa ňou prebublávať suchý oxid uhličitý počas 2 až 3 minút. Nadbytok oxidu uhličitého sa odstráni pri zníženom tlaku a potom sa k zmesi pridá ďalší tetrahydrofurán pre nahradenie tetrahydrofuránu strateného odparením a roztok sa znovu ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku sa znovu prikvapká roztok n-butyllítia (22 ml 2,5M roztoku v hexánovej zmesi) a teplota sa nechá pomaly stúpnuť na -10 °C. Získa sa tmavočervený roztok. Po ďalších 30 minútach pri tejto teplote sa zmes znovu ochladí na -78 °C a prebubláva sa ňou plynový oxid uhličitý tak dlho, kým červené zafarbenie nezmizne. Reakčná zmes sa nechá ohriať na 20 °C, odstráni sa rozpúšťadlo a pridá sa 0,lM kyselina chlorovodíková (50 ml), tak na odstránenie ochrannej skupiny na atómu dusíka, ako aj na uzatvorenie kruhu. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa postupne premyje 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou, vo35 dou a zriedeným vodným roztokom uhličitanu sodného. Potom sa extrakt vysuší síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Zvyšný olej sa prečistí chromatograficky na oxide hlinitom. Získa sa 1,6-dimetyl-2-indolín (3,37 g, 42 % výťažok) [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 6-metylskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 94,5 až 96 °C (po kryštalizácii z hexánu).
'H NMR (CDClj): δ 7,11 (2H, d, J = 7,5 Hz, H-4), 6,85 (2H, d, J = 7,5 Hz, H-5), 6,65 (IH, s, H-7), 3,47 (2H, s, CH2), 3,19 (3H, b, l-CHj) a 2,38 (3H, s, 6-CH3).
Analýza pre CjoHhNO vypočítané: C 74,5; H 6,9; N 8,7%, nájdené: C 74,5; H 6,6; N 8,7%.
Tiáciou tejto látky pentasulfidom fosforečným uvedeným spôsobom sa získa l,6-dimetyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 6-metylskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 141 až 143 “C.
Analýza pre C10HhNS vypočítané: C 67,8; H 6,3;N 7,9; S 18,1%, nájdené: C 67,6; H 6,5; N 8,2; S 18,0%.
Táto látka sa nechá reagovať s fenylizokyanátom uvedeným spôsobom. Získa sa bis[N-fenyl-l,6-dimetylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 6-metylskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 77) s teplotou topenia 192 až 195 °C.
*H NMR (CDClj): δ 8,16 (IH, br s, CONH), 7,85 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-4), 7,10 (4H, br, CONHPh), 6,98 (IH, m, CONHPh), 6,87 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-5), 6,73 (IH, br, H-7), 3,71 (3H, s, NCH3), 2,35 (3H, s, 6-CHj).
13C NMR (CDClj): δ 161,49 (CONH), 139,05, 137,98, 135,63 (3xs), 128,44 (d), 126,10 (s), 124,28 (d), 124,06 (s), 123,17, 121,61, 119,21, 109,85 (4xd), 30,17 (NCHj), 21,98 (6-CHj).
Analýza pre Cj4Hj0N4O2S2 vypočítané: C 69,1; H 5,1; N 9,5; S 10,9%, nájdené: C 68,9; H 5,2; N 9,6; S 11,0%.
Výroba zlúčeniny č. 78 z tabuľky 1
Podobne sa vyrobí l,7-dimetyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 7-metylskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 138 až 139 °C.
Analýza pre C10HnNS vypočítané: C 67,8; H 6,3; N 7,9; S 18,1%, nájdené: C 67,6; H 6,2; N 8,0; S 18,1%.
Táto látka sa nechá reagovať s fenylizokyanátom uvedeným spôsobom. Získa sa bis[N-fenyl-l,7-dimetylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 7-metylskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 78) s teplotou topenia 221 až 223 °C.
‘H NMR (CDC13): δ 8,11 (IH, br s, CONH), 7,83 (IH, J = = 8,1 Hz, H-4), 7,15 - 7,07 (4H, m, CONHPh), 6,99 (IH, m, CONHPh), 6,94 (IH, dd, J = 8,1, 8,1 Hz, H-5), 6,85 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-6), 4,07 (3H, s, NCHj), 2,44 (3H, s, 7-CHj).
13C NMR (CDClj): δ 161,67 (CONH), 137,95, 137,86 (2xs), 128,55, 128,31 (2xd), 126,85 (s), 123,57, 122,10 (2xd), 121,77 (s), 119,72, 119,21 (2xd), 33,36 (NCHj),
20,23 (7-CH3).
Analýza pre Cj4HjoN402S2 vypočítané: C 69,1; H 5,1; N 9,5; S 10,9%, nájdené: C 69,1; H 5,2; N 9,7; S 11,0%.
Výroba zlúčeniny č. 79 z tabuľky 1
Podobne sa z 4-metoxy-l-metyl-2-indolíntiónu [zlúčenina všeobecného vzorca (IX). kde R1 predstavuje 4-metoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 141 až 144 °C (v US patente č. 5 030 646 je pre túto látku uvedená teplota topenia 126 až 128 °C) a fenylizokyanátu vyrobí bis[N-fenyl-4-metoxy-l-metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V) kde R1 predstavuje 4-metoxyskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 79) s teplotou topenia 225 až 228 °C.
‘H NMR (CDClj): δ 8,85 (IH, br s, CONH), 7,25 - 7,06 (5H, m, H-6 a CONHPh), 6,98 (IH, m, CONHPh), 6,82 (IH, d, J = 8;3 Hz, H-7), 6,36 (IH, d, J = 7,8 Hz, H-5), 3,76 (3H, s, OCHj), 3,69 (3H, s, NCH3).
13C NMR (CDClj): 162,36 (CONH), 152,70, 139,39, 138,73, 130,20 (4xs), 128,54, 125,39, 123,08 (3xs), 130,20 (s), 128,54, 125,39, 123,08 (3xd), 19,96 (s), 119,19 (d), 114,66 (s), 103,67, 101,55 (2xd), 22,58 (OCHj), 30,48 (NCHj).
Analýza pre C34Hj0N4O4S2 vypočítané: C 65,6; H 479; N 9,0; S 10,3%, nájdené: C 65,7; H 4,9; N 9,2; S 10,2%.
Výroba zlúčeniny č. 80 z tabuľky 1
Podobne sa z 5-metoxy-l-metyl-2-indolíntiónu [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 5-metoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 148 až 150 °C (v US patente č. 5 030 646 je pre túto látku uvedená teplota topenia 142 až 144 °C) a fenylizokyanátu vyrobí bis[N-fenyl-5-metoxy-l-metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 5-metoxyskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 80) s teplotou topenia 161 až 164 °C.
'H NMR (CDClj) δ 8,41 (IH, br s, CONH), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, H-4), 7,18 (4H, m, CONHPh), 7,00 (2H, m, H-6 a CONHPh), 6,89 (IH, d, J = 7,4 Hz, H-7), 3,82 (3H, s, OCHj), 3,68 (3H, s, NCHj).
I3C NMR (CDClj): δ 161,80 (CONH), 155,94, 137,87, 134,07 (3xs), 128,71, 123,68, 119,50, 117,48, 111,10, 102,29 (6xd), 55,63 (OCHj), 30,47 (NCH3).
Analýza pre Cj4H3oN404S2 vypočítané: C 65,6; H 4,9; N 9,0; S 10,3%, nájdené: C 65,3; H 5,1; N 9,2; S 10,4%.
Výroba zlúčeniny č. 81 z tabuľky 1
Podobne sa z 6-metoxy-l-metyl-2-indolíntiónu [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 6-metoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 133 až 136 °C (v US patente č. 5 030 646 je pre túto látku uvedená teplota topenia 135 až 136 °C) a fenylizokyanátu vyrobí bis[N-fenyl-6-metoxy-l-metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 6-metoxyskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 81) s teplotou topenia 197 až 200 °C.
SK 283413 Β6 'H NMR (CDClj): δ 8,19 (IH, br s, CONH), 7,91 (IH, d, J = 8,9 Hz, H-4), 7,12 (4H, br, CONHPh), 6,97 (IH, m, CONHPh), 6,71 (IH, d, J = 8,9 Hz, H-5), 6,25 (IH, br, H7), 3,74 (3H, s, OCHj), 3,70 (3H, s, NCH3).
I3C NMR (CDClj): δ 161,37 (CONH), 158,75, 139,82, 138,04, 128,65 (4xs), 128,50, 123,30, 123,12, (3xd), 120,64, 120,26 (2xs), 119,10, 113,22, 98,02 (3xd), 55,26 (OCHj), 30,21 (NCHj).
Analýza pre CjjHjcNjO.Ä vypočítané: C 65,6; H 4,9; N 9,0; S 10,3%, nájdené: C 65,5; H 4,8; N 9,2; S 10,4%.
Výroba zlúčeniny č. 82 z tabuľky 1
Podobne sa z 7-metoxy-l-metyl-2-indolíntiónu [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 7-metoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 124 až 126 °C (v US patente č. 5 030 646 je pre túto látku uvedená teplota topenia 114 až 116 °C) a fenylizokyanátu vyrobí bis[N-fenyl-7-metoxy-l-metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 7-metoxyskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 82) s teplotou topenia 205 až 208 °C.
’H NMR (CDClj): δ 8,14 (IH, br s, CONH), 7,57 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-4), 7,13 (4H, m, CONHPh), 6,96 (IH, m, CPNHPh), 6,93 (IH, dd, J = 8,2, 8,2 Hz, H-5), 6,48 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-6), 4,12 (3H, s, OCHj), 3,73 (3H, s, NCHj).
13C NMR (CDClj): δ 161,72 (CONH), 147,12, 137,99, 129,08 (3xs), 128,45 (d), 128,01 (s), 123,27, 122,35, 119,33, 114,13, 105,35 (5xd), 55,22 (OCH}), 33,73 (NCHj).
Analýza pre C34H30N4O4S2 vypočítané: C 65,6; H 4,9; N 9,0; S 10,3%, nájdené: C 64,9; H 5,0; N 9,0; S 10,4%.
Výroba zlúčenina č. 84 z tabuľky 1
Roztok 3-(metyltio)-5-(trifluórmetyl)oxindolu (Gassroan, P. G., Cue, B, W, Luh, T-Y, J. Org. Chem. 1977; 42: 1344 až 1348) (10 g, 40 mmol) v kyseline octovej (100 ml) sa varí pod spätným chladičom v prítomnosti zinkového prachu (13,3 g, 0,2 mol) 1 hodinu. Zmes sa ochladí a prefiltruje a zrazenina sa premyje kyselinou octovou. Spojené filtráty sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi IM vodným roztokom amoniaku. Získa sa 5-trifluórmetyloxindol [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 5-trifluórmetylskupinu, R3 predstavuje atóm vodíka] (7,22 g, 90 %) s teplotou topenia 188,5 až 191 °C (po kryštalizácii z vodného etanolu) (literatúra, Hardtmann, G. E., US patent 4 160 032, Chem. Abstr. 1979; 91: P107890w uvádza pre túto látku teplotu topenia 188 až 189 °C).
’H NMR (CDClj): δ 8,74 (IH, s, NH), 7,52 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-6), 7,49 (IH, s, H-4), 6,97 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-7), 3,61 (2H, s,CH2).
K suspenzii uvedeného oxindolu (5,03 g, 25 mmol) vo vode (100 ml) obsahujúcej hydroxid sodný (1,5 g) sa pridá dimetylsulfát (4,7 g, 37 mmol). Zmes sa 10 minút zahrieva na 100 °C, potom sa ochladí a pridá sa k nej ďalšia dávka dimetylsulfátu a hydroxidu sodného. Zmes sa znovu krátko zahreje, potom sa dôkladne ochladí a vylúčená pevná látka sa oddelí a chromatografuje na oxide hlinitom pri použití zmesi dichlórmetánu a hexánu v pomere 7 : 3 ako elučného činidla. Získa sa l-metyl-5-(trifluórmetyl)oxindol [zlúčeni na všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 5-trifluórmetylskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] (3,5 g, 65 %) s teplotou topenia 127,5 až 129 °C (po kryštalizácii z hexánu).
’H NMR (CDClj): δ 7,58 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-6), 7,50 (IH, s, H-4), 6,89 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-7), 3,58 (2H, s, CH2), 3,25 (3H, s, CH3).
Analýza pre C^HgFjNO vypočítané: C 55,8; H 3,8; N 6,5%, nájdené: C 55,5; H 3,8; N 6,5%.
Reakciou tejto zlúčeniny s pentasulfidom fosforečným uvedeným spôsobom sa získa l-metyl-5-(trifluór-metyl)-2indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 5-trifluórmetylskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 96 %) s teplotou topenia 124,5 až 126 °C.
’H NMR (CDClj): δ 7,63 (IH, dd, J = 8,3, 0,8 Hz, H-6), 7,54 (IH, d, J = 0,8 Hz, H-4), 7,03 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 4,15 (2H, s, C-3), 3,64 (3H, s, N-CH3).
I3C NMR: δ 202,28 (C-2), 149,34 (s), 129;60 (s), 126,54 (J = 32,5 Hz, C-5), 125,9 (J = 4,0 Hz), 124,21 (J = 271 ;9 Hz) (CF3), 121,00 (J = 3,8 Hz), 109,28 (d), 48,75 (C-3), 31,35 (N-CHj).
Analýza pre Ci0H8F3NS) vypočítané: C 51,9; H 3,5; N 6,3; S 14,1%, nájdené: C 52,0; H 3,7; N 6,3; S 14,1%.
Reakciou tejto látky s fenylizokynátom uvedeným spôsobom sa získa 2,2-ditiobis[N-fenyl-l-metyl-5-(trifluórmetyl)indolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 84) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 5-trifluórmetylskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 71 %) s teplotou topenia 214 až 216 °C.
’H NMR ((CD3)2SO): δ 9,53 (IH, s, CONH), 8,14 (IH, br s, H-4), 7,59 (IH, d, J = 8,8 Hz, H-7), 7,53 (IH, dd, J = 8,8, 1,5 Hz, H-6), 7,12 - 7,09 (4H, m, ArH), 6,97 (IH, m, ArH),
3,76 (3H, s, N-CHj).
I3CNMR: δ 160,49 (CONH), 138,93 (s), 138,21 (s), 131,76 (s), 128,19 (d), 124,96 (J = 271,6 Hz, CF3), 124,60 (d), 119,21 (s), 119,09 (d), 118,57 (J = 4,1 Hz), 30,46 (N-CH}). Analýza pre Cj4H24F6N4O2S2 vypočítané: C 58,4; H 3,5; N 8,0; S 9,2%, nájdené: C 58,5; H 3,8; N 7,9; S 9,3%.
Výroba zlúčeniny č. 85 z tabuľky 1
Metyláciou 6-chlóroxindolu [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 6-chlór, R3 predstavuje atóm vodíka] (Quallich, G. J., Morrisey, P. M., Synthesis 1993: 51 až 53) pri použití zmesi dimetylsulfátu a hydroxidu sodného uvedeným spôsobom sa získa 6-chlórmetyloxindol [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 6-chlór, R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 119,5 až 122 °C (po kryštalizácii z vodného etanolu)· ’H NMR (CDClj): δ 7,15 (IH, d, J = 7,8 Hz, H-4), 7,01 (IH, dd, J = 7,8, 1,8 Hz, H-5), 6,82 (IH, d, J = 1,7 Hz,
H-7), 3,49 (2H, s, CH2), 3,19 (3H, s, CH,).
Analýza pre C9H8C1NO vypočítané: C 59,5; H 4,4; N 7,7 %, nájdené: C 59,6; H 4,6; N 7,6 %.
Reakciou tejto zlúčeniny s pentasulfidom fosforečným uvedeným spôsobom sa získa 6-chlór-l-metyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 6chlór, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 87 %) s teplotou topenia 162 až 165 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
'H NMR (CDC13): δ 7,20 (IH, d, J = 759 Hz, H-4), 7,13 (IH, dd, J = 7,9, 1,7 Hz, H-5), 6,96 (IH, d, J = 1,7 Hz, H-7), 4,06 (2H, s, H-3), 3,59 (3H, 3, N-CH3).
13C NMR: δ 202,00 (C-2), 147,76 (s), 133,98 (s), 127,35 (s), 124,64 (d), 124,06 (d), 110,20 (d), 48,59 (C-3), 31,29 (N-CH3).
Analýza pre C9HSC1N2SO vypočítané: C 54,7; H 4,1; N 7,1; S 16,2%, nájdené: C 54,8; H 4,1; N 7,0; S 16,3%.
Reakciou tejto látky s fenylizokynátom uvedeným spôsobom sa získa bis[N-fenyl-6-chlór-l-metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid (zlúčenina č. 85) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 6-chlór, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 61 %) s teplotou topenia 243 až 245 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 9,43 (1 H, br, CONH), 7,77 (IH, d, J = 8,6 Hz, H-4), 7,46 (IH, d, J = 1,4 Hz, H-7), 7,19 - 7,09 (5H, m, ArH), 7,01 (IH, m, ArH), 3,67 (3H, s, N-CH3).
13CNMR: δ 160,66 (CONH), 138,29 (s), 138,04 (s), 129,87 (s), 129,41 (s), 128,15 (d), 123;94 (s), 122,91 (d), 122,37 (d), 121,70 (d), 119,20 (s), 119,12 (d), 110,69 (d), 30,22 (N-CHj).
Analýza pre C32H24C12N4O2S2 vypočítané: C 60,9; H 3,8; N 879; S 10,2%, nájdené: C 60,9; H 4,0; N 8,7; S 10,2%.
Výroba zlúčeniny č. 86 z tabuľky 1
Podobne sa z 1 -metyl-5-nitro-2-oxindolu (Robinson R., Wyler, M., J. Chem. Soc. 1941: 620 až 624) vyrobí l-metyl-5-nitro-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 5-nitroskupinu a R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 68 %) s teplotou topenia nad 330 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
‘H NMR ((CD3)2SO): δ 8,28 (IH, dd, J = 8,7,1,7 Hz, H-6), 8,17 (IH, d, J = 1,7 Hz, H-4), 7,41 (IH, d, J = 8,7 Hz, H-7),
4,26 (2H, s, H-3), 3,60 (3H, s, N-CH3).
I3C NMR: δ 203,48 (C-2), 151,49 (s), 143,31 (s), 130,53 (s), 124,80 (d), 119,00 (d), 110,24 (d), 48,45 (C-3), 31,34 (N-CH3).
Analýza pre C9HsN2SO2 vypočítané: M+ 208,0306, nájdené: M+ 208,0311.
Reakciou tejto látky s fenylizokynátom uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[N-fenyl-l-metyl-5-nitroindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 86) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 5-nitroskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 52 %) s teplotou topenia 236 až 240 °C (za rozkladu).
‘H NMR ((CD3)2CO): δ 9,68 (IH, br, CONH), 8,64 (IH, d, J = 1,6 Hz, H, H-4), 8,07 (IH, dd, J = 8,8, 1,6 Hz, H-6),
7,56 (IH, d, J = 8,8 Hz, H-7), 7,18 - 7,08 (4H, m, ArH), 6,98 (IH, t, J = 6,8 Hz, ArH), 3,79 (3H, s, N-CH3).
I3C NMR: δ 160,04 (CONH) 141,96 (s), 140,17 (s), 138,22 (s), 128,24 (d), 124,35 (s), 123,09 (d), 120,25 (s), 118,90 (d), 117,76 (d), 111,64 (d), 30,70 (N-CH3).
Analýza pre C32H24N6O6S2.0,2H2O vypočítané: C 55,8; H 4,1; N 12,2%, nájdené: C 55,5; H 3,9; N 12,0%.
Analýza pre C32H25N6S2O6 vypočítané: [M + H]+ 653,1277.
nájdené: [M + H]+ 653,1275 (FAB hmotn. spektrum)
Výroba zlúčeniny č. 87 z tabuľky 1
Podobne sa z l-metyl-5-fluór-2-oxindolu (Wiseman, E, H., Chiani, J., McManus, J. M., J. Med. Chem. 1973; 16: 131 až 134) vyrobí 1-metyl-5-fluór-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 5-fluórskupinu a R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 93 %) s teplotou topenia 155 až 157 °C.
‘H NMR (CDC13): δ 7,11 - 6,99 (2H, m, H-4, 6), 6,88 (IH, dd, J = 9,3, 4,2 Hz, H-7), 4,09 (2H, s, H-3), 3,61 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 200,61 (C-2), 160,49 (J = 243,6 Hz, C-5),
142,76 (s), 130,80 (J = 8,6 Hz, C-3a), 114,48 (J = 24,1 Hz),
112,13 (J = 25,1 Hz), 109,94 (J = 8,6 Hz), 48,96 (J = 1,8 Hz, C-3), 31,38 (N-CH3).
Analýza pre C9H8FNS vypočítané: C 59,7; H 4,5; N 7,7; S 17,7%, nájdené: C 59,7; H 4,6; N 7,8; S 17,4%.
Reakciou tejto látky s fenylizokynátom uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[N-fenyl-l-metyl-5-fluórindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 87) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 5-fluórsku-pina, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 74 %) s teplotou topenia 205 až 107 °C.
‘H NMR (CDCI3): δ 8,17 (IH, br, CONH), 7,64 (IH, dd, J = 9,4, 2,0 Hz, H-4), 7,17 (4H, br d, ArH), 7,00 (IH, m, ArH), 6,95 - 6,88 (2H, m, ArH), 3,78 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 161,17 (CONH), 158,97 (J = 239,4 Hz, C-5), 138,02 (s), 135,71 (s), 128,69 (d), 123,69 (d), 118,87 (d), 114,66 (J = 27,1 Hz), 111,14 (J = 10,0 Hz), 106,92 (J = = 25,5 Hz), 30,61 (N-CH3).
Analýza pre C32H24F2N4O2S2 vypočítané: C 64,2; H 4,0; N 9,4; S 10,7%, nájdené: C 63,9; H 4,2; N 9,3; S 10,7%.
Výroba zlúčeniny č. 88 z tabuľky 1
Redukciou 5-kyano-3-metyltiooxindolu (Gassman, P. G., Cue, B. W., Luh, T-Y., J. Org. Chem. 1977; 42: 1344 až 1348) zmesou zinku a kyseliny octovej uvedeným spôsobom sa získa 5-kyanooxindol [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 5-kyanoskupinu, R3 predstavuje atóm vodíka] (výťažok 89 %) s teplotou topenia 249 °C (po kryštalizácii z vodného etanolu) (literatúra, Gasman, P. G., Gilbert, D. P., Luh, T-Y., JOC 1977; 42: : 1340 až 1344 uvádza teplotu 249 až 251 °C). Metyláciou tejto látky dimetylsulfátom v prítomnosti hydroxidu sodného uvedeným spôsobom sa získa 5-kyano-l-metyloxiindol [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 5kyanoskupinu, R3 predstavuje atóm vodíka] (výťažok 53 %) s teplotou topenia 201 až 203 °C (po kryštalizácii z hexánu).
’H NMR (CDClj): δ 7,63 (IH, dd, J = 8,1, 1,1 Hz, H-6),
7,51 (lH,d, J= 1,1 Hz, H-4), 6,90 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-7),
3,57 (2H, s, CH2), 3,25 (3H, s, CH3).
Analýza pre C10H8N2O vypočítané: C 69,8; H 4,7; N 16,3%, nájdené: C 70,2; H 4,64; N 16,7%.
Reakciou tejto zlúčeniny s pentasulfidom fosforečným uvedeným spôsobom sa získa 5-kyano-l-metyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 5-kyano, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 41 %) s teplotou topenia 185 až 187 °C.
’H NMR ((CD3)2SO): δ 7,87 (IH, br d, J = 8,3 Hz, H-6),
7,76 (IH, br s, H-4), 7,41 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 4,22 (2H, s, H-3), 3,58 (3H, s, N-CHj).
,3C NMR: δ 202,34 (C-2), 149,78 (b), 133,05 (d), 130,42 (s), 126,92 (d), 119,05 (s), 110,98 (d), 48,20 (C-3), 31,11 (N-CHj).
Analýza pre C]oH8N2S . 0,5H2O vypočítané: C 60,7; H 4,6; N 14,2 %, nájdené: C 61,3; H 4,1; N 14,4%.
Reakciou tejto látky s fenylizokynátom uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[N-fenyl-5-kyano-l-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 88) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 5-kyano, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 47 %) s teplotou topenia 221 až 224 °C.
’H NMR ((CD3)2SO): δ 9,51 (IH, s, CONH), 8,18 (IH, br s, H-4), 7,60 - 7,48 (2H, m, H-6, 7), 7,20 - 7,06 (4H, m, ArH), 7,00 (IH, br s, ArH), 3,75 (3H, s, N-CHj).
I3C NMR: δ 160,21 (CONH), 138,97 (s), 138,26 (s), 132,74 (C-5), 128,77 (s), 128,27 (d), 126,52 (d), 124,72 (s), 123,14 (d), 119,80 (s), 119,11 (d), 118,87 (s), 112,29 (d), 103,53 (CN), 30,46 (N-CHj).
Analýza pre Cj4H24N6O2S2.0,5H2O vypočítané: C 65,7; H 4,1;N 13,5; S 10,3%, nájdené: C 65,6; H 4,0; N 13,5; S 10,6%.
Výroba zlúčeniny č. 89 z tabuľky 1
Podobne sa z 5-bróm-l-metyl-2-indolíntiónu [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 5-bróm a R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 137 až 139 °C (Baudin, J-B., Júlia, S. A., Lome, R., Bull. Soc. Chim. Fr. 1987: 181 uvádzajú pre túto látku teplotu topenia 126 až 127 °C) a fenylizokyanátu vyrobí uvedeným spôsobom 2,2'-ditio-bis[N-fenyl-5-bróm-1 -mety lindoly 1-3 -karboxamid] (zlúčenina č. 89) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R’ predstavuje 5-bróm, R2 predstavuje skupinu CONHPh a R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 68 %) s teplotou topenia 219 až 221 °C.
’H NMR (CDClj): δ 8,14 (IH, br, CONH), 8,10 (IH, d, J = = 1,6 Hz, H-4), 7,21 - 7,12 (5H, m, ArH), 7,01 (IH, m, ArH), 6,83 (IH, br d, J = 8,2 Hz, ArH), 3,73 (3H, s, NCHj).
,3C NMR: δ 161,04 (CONH), 137,68 (s), 137,00 (s), 128,75 (d), 128,60 (d) 127,13 (s), 124,29 (d), 123,78 (d), 118,82 (d), 115,92 (s), 111,46 (d), 30,48 (N-CH3).
Analýza pre C32H24Br2N4O2S2 vypočítané: C 53,3; H 3,4; N 7,8; S 8,9%, nájdené: C 53,1; H 3,5;N 7,7; S 8,9%.
Výroba zlúčeniny č. 90 z tabuľky 1
Roztok 4-metoxy-l-metyl-2-oxindolu [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 4-metoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] (1,20 g, 6,77 mmol) sa v zmesi 48 % kyseliny bromovodíkovej a ľadovej kyseliny octovej (40 ml) 6 hodín varí pod spätným chladičom a potom sa naleje do vody. Zrazenina surového fenolu sa odfiltruje, dobre premyje vodou, vysuší a potom acetyluje zmesou acetánhydridu a pyridínu 1 hodinu pri 20 °C. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 3N kyselinu chlorovodíkovú. Organický zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru ako elučného činidla. Získa sa 4-acetoxy-l-metyl-2-oxindol [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R’ predstavuje 4-acetoxy, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 75 %) s teplotou topenia 109 až 111 °C.
’H NMR (CDClj): δ 7,30 (IH, dd, J = 8,2, 7,7 Hz, H-6), 6,78 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-7), 6,71 (IH, d, J = 7,7 Hz, H-5), 3,41 (2H, s, H-3), 3,22 (3H, s, N-CH3), 2,32 (3H, s, OCOCHj).
13C NMR: δ 174,26 (C-2), 168,30 (OCOCH,), 164,71 (s), 146,58 (s), 129,12,116,62 (s), 115,83 (d), 105,90 (d), 33,74 (C-3), 26,51 (N-CHj), 20,83 (COOCH3).
Analýza pre CnHnNOj vypočítané: C 64,4; H 5,4; N 6,8%, nájdené: C 64,3; H 5,4; N 7,0%.
Reakciou tejto zlúčeniny s pentasulfidom fosforečným uvedeným spôsobom sa získa 4-acetoxy-1-mety 1-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 4-acetoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 94 %) s teplotou topenia 156 °C.
’H NMR (CDClj): δ 7,35 (IH, dd, J = 8,2, 7,9 Hz, H-6), 6,90 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-7), 6,86 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-5), 4,00 (2H, s, H-3), 3,61 (3H, s, N-CHj), 2,32 (3H, s, OCOCH3).
I3C NMR: δ 200,75 (C-2), 168,14 (OCOCHj), 148,30 (s), 146,27 (s), 129,44 (d), 121,18 (s), 117,69 (d), 107,32 (d), 47,09 (C-3), 31,57 (N-CHj), 20,81 (COOCHj).
Analýza pre CnHnNO2S vypočítané: C 59,7; H 5,0; N 6,3; S 14,5%, nájdené: C 53,4; H 5,2; N 6,6; S 14,5%.
Reakciou tejto látky s fenylizokynátom uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[N-fenyl-4-acetoxy-l-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 90) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 4-acetoxy-skupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 31 %) s teplotou topenia 194 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 9,92 (IH, s, CONH), 7,34 - 7,27 (4H, m, H-5, 7, 2', 6'), 7,14 (2H, dd, J = 7,8, 7,6 Hz, H-3', 5'), 6,98 (IH, t, J = 7,3 Hz, H-5'), 6,89 (IH, dd, J = 8,0, 7,8 Hz, H-5), 3,66 (3H, s, NCHj), 1,95 (3H, s, OCH3).
I3C NMR: δ 168,57 (CONHPh), 162,09 (OCOCH3), 142,91 (s), 139,20 (s), 138,75 (s), 129,01 (s), 128,38 (d), 124,56 (d), 123,14 (d), 119,23 (s), 118,38 (d), 117,70 (s), 113,94 (d), 108,70 (d), 30,39 (N-CH3), 20,32 (COOCHj).
Analýza pre C36H30N4O6S2 vypočítané: 679,1685, nájdené: [M + H]+ 679,1705 (FABMS).
Výroba zlúčeniny č. 91 z tabuľky 1
Podobne sa demetyláciou a acetyláciou 5-metoxy-l-metyl-2-oxindolu [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 5-metoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] získa 5-aceteoxy-l-metyl-2-oxindol [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 5-acetoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 70 %) s teplotou topenia 104 až 106 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
'H NMR (CDClj): δ 7,01 (1H, br s, H-4), 7,00 (1H, dd, J = = 9,1,2,4 Hz, H-6), 3,53 (2H, s, H-3), 3,20 (3H, s, N-CHj), 2,30 (3H, s, OCOCHj).
I3C NMR: δ 174,79 (C-2), 169,96 (OCOCHj), 146,08 (s), 142,96 (s), 125,50 (s), 120,84 (d), 118,54 (d), 108,25 (d), 35,89 (C-3), 26,30 (N-CH3), 21,04 (OCOCH3).
Analýza pre ChHuNOj vypočítané: C 64,4; H 5,4; N 6,8 %, nájdené: C 64,4; H 5,4; N 6,8%.
Reakciou tejto zlúčeniny s pentasulfidom fosforečným uvedeným spôsobom sa získa 5-acetoxy-l-mctyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 5-acetoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 86 %) s teplotou topenia 134 až 135,5 °C.
‘H NMR (CDClj): δ 7,06 (2H, br s, H-4,6), 6,93 (1H, d, J = = 8,6 Hz, H-7), 4,08 (2H, s, H-3), 3,60 (3H, s, N-CH3), 2,31 (3Hr s, OCOCH,).
,3C NMR: δ 200,86 (C-2), 169,62 (OCOCHj) 147,62 (s),
144,14 (s), 130,10 (s), 120,97 (d), 117,99 (d), 109,62 (d),
48.79 (C-3), 31,24 (N-CHj), 20,94 (OCOCH3).
Analýza pre CuHuNOjS vypočítané: C 59,7; H 5,0; N 6,3; S 14,5%, nájdené: C 59,6; H 5,2; N 6,2; S 14,6%.
Reakciou tejto látky s fenylizokynátom uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[N-fenyl-5-acetoxy-l-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 91) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 5-acetoxyskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 45 %) s teplotou topenia 147 až 150 °C.
’H NMR ((CDj)2SO): δ 9,60 (1H, br, CONH), 7,54 (1H, d, J = 1,9 Hz, H-4), 7,42 (1H, d, J = 8,9 Hz, H-7), 7,23 (2H, d, J = 7,8 Hz, H-2', 6'), 7,17 (2H, dd, J = 7,8, 7,1 Hz, H-3', 5'), 7,06 (1H, dd, J = 8,9, 1,9 Hz, H-6), 6,98 (1H, t, J = 7,1 Hz, H-4), 3,66 (3H, s, NCH3), 2,29 (3H, s, OCOCHj).
13H NMR: δ 169,52 (CONH), 161,18 (OCOCH3), 145,27 (s), 138,49 (s), 135,41 (s), 128,31 (d), 125,46 (s), 122,94 (d), 119,15 (d), 112,82 (d), 111,43 (d), 30,26, (N-CHj),
20.80 (OCOCHj).
Analýza pre C36H30N4O6S2.0,5 H2O. vypočítané: C 62,9; H 4,5; N 8,2; S 9,3 %, nájdené: C 63,1; H 4,6; N 8,2; S 9,5%.
Výroba zlúčeniny č. 92 z tabuľky 1
Na suspenziu 5-acetoxydisulfidu (zlúčenina č. 91) (0,25 g, 0,37 mmol) v metanole (15 ml) sa za miešania pôsobí 10 minút tetrahydroboritanom sodným (0,05 g, 1,32 mmol) pri 20 °C. Potom sa k zmesi pridá vodný 3N roztok hydroxidu draselného (2 ml) a po 15 minútach sa roztok zriedi vodou a extrahuje dichlórmetánom. Výsledný olej sa ihneď rozpusti v metanole (3 ml) a zmieša s peroxidom vodíka (0,10 ml, 35 % roztoku). Roztok sa chladí 48 hodín na -30 °C a potom sa odfiltruje 2,2’-ditiobis[N-fenyl-5-hydroxy-l-metylindol-3-karboxamid] (zlúčenina č. 92) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 5-hydroxyskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 pred stavuje metylskupinu] (výťažok 19 %, 41 mg) s teplotou topenia 185 až 187 “C.
’H NMR ((CDj)2SO): δ 9,50 (1H, s, CONH), 9,15 (1H, br, OH), 7,32 (2H, d, J = 7,8 Hz, H-2’, 6'), 7,27 (1H, d, J = 8,9 Hz, H-7), 7,19 (1H, d, J = 2,3 Hz, H-4), 7,18 (2H, dd, J = = 7,8, 7,4 Hz, H-3’, 5'), 6,99 (1H, t, J = 7,4 Hz, H-4'), 6,83 (1 H, dd, J = 8,9, 2,3 Hz, H-6), 3,51 (3H, s, N-CHj). Analýza pre C32H26N4O4S2 . H2O vypočítané: C 64,6; H 4,4; N 9,4 %, nájdené: C 62,7; H 4,6; N 9,1%.
Výroba zlúčeniny č. 93 z tabuľky 1
Podobne sa demetyláciou a acetyláciou 6-metoxy-l-metyl-2-oxindolu [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 6-metoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] získa 6-aceteoxy-l-metyl-2-oxindol [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 6-acetoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 81 %) s teplotou topenia 119 až 121 °C.
’H NMR (CDClj): δ 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz, H-4), 6,74 (1H, dd, J = 7,9, 2,1 Hz, H-5), 6,59 (1H, d, J = 2,1 Hz, H-7), 3,49 (2H, s, H-3), 3,18 (3H, s, N-CHj), 2,31 (3H, s, OCOCHj).
13C NMR: δ 175,28 (C-2), 169,57 (OCOCH3), 150,74 (s),
146,23 (s), 124,83 (d), 121,81 (s), 115,00 (d), 102,68 (d),
35,33 (C-3), 26,27 (N-CHj), 21,09 (OCOCHj).
Analýza pre CnHnNOj vypočítané: C 64,4; H 5,4; N 6,8%, nájdené: C 64,5; H 5,5; N 6,9%.
Reakciou tejto zlúčeniny s pentasulfidom fosforečným uvedeným spôsobom sa získa 6-acetoxy-l-metyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 6-acetoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 91 %) s teplotou topenia 131 až 133 °C.
’H NMR: δ (CDC13) 7,27 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 6,87 (1H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz, H-5), 6,75 (1H, d, J = 1,9 Hz, H-7), 4,08 (2H, s, H-3), 3,58 (s, N-CH3), 2,33 (3H, s, OCOCHj).
13C NMR: δ 202,18 (C-2), 169,44 (OCOCHj), 150,80 (s),
147,57 (s), 126,38 (s), 124,32 (d), 117,05 (d), 104,06 (d), 48,62 (C-3), 31,33 (N-CHj), 21,09 (OCOCHj).
Analýza pre CnHjjNOjS vypočítané: C 59,7; H 5,0; N 6,3; S 14,5%, nájdené: C 59,4; H 5,2; N 6,1; S 14,3%.
Reakciou tejto látky s fenylizokynátom uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[N-fenyl-6-acetoxy-l-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 93) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 6-acetoxyskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 53 %) s teplotou topenia 219 až 222 °C.
’H NMR ((CD3)2SO): δ 9,71 (1H, br s, CONH), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz, H-4), 7,27 (3H, m, H-2’, 6’), 7,18 (2H, dd, J = = 8,2, 7,3 Hz, H-3’, 5'), 6,99 (1H, t, J = 7,3 Hz, H-4’), 6,95 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz, H-5), 3,60 (3H, s, NCH3), 2,32 (3H, s, OCOCHj).
’3CNMR: δ 169,31 (CONHPh), 161,23 (OCOCHj), 147,99 (s), 138,54 (s), 137,66 (s), 128,29 (d), 123,13 (s), 122,98 (d), 121,48 (d), 119,38 (d), 118,73 (s), 116,34 (d), 103,76 (d), 30,17 (N-CHj), 20,81 (OCOCH3).
Analýza pre C36H30N4O6S2 vypočítané: C 63,7; H 4,5; N 8,3; S 9,4%, nájdené: C 63,7; H 4,4; N 8,2; S 9,8%.
Výroba zlúčeniny č. 94 z tabuľky 1
Podobným spracovaním 6-acetoxydisulfidu (zlúčenina č. 93) sa získa 2,2'-ditiobis[6-hydroxy-l-metyl-N-fenyl-lH-indol-3-karboxamid] (zlúčenina č. 94) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 6-hydroxyskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 185 až 187 °C (za rozkladu).
‘H NMR ((CD3)2SO): δ 10,01, 9,43 (2H, 2s, OH a CONH),
7,76 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,35 (2H, d, J = 7,6 Hz, H-2', 6'), 7,31 (IH, d, J = 2,2 Hz, H-7), 7,10 (2H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz, H-3', 5'), 6,95 (IH, t, J = 7,4 Hz, H-4'), 6,71 (IH, dd, J = 7,9,2,2 Hz, H-5), 3,58 (3H, s, NCH3).
Analýza pre C32H26N4O4S2 vypočítané: 595,1474, nájdené: [M + H]+ 595,1483 (FABMS).
Výroba zlúčeniny č. 95 z tabuľky 1
Podobne sa demetyláciou a acetyláciou 7-metoxy-l-metyl-2-oxindolu [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 7-metoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] získa 7-aceteoxy-l-metyl-2-oxindol [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 7-acetoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 68 %) s teplotou topenia 95 až 97 °C.
'H NMR (CDClj): δ 7,12 (IH, dd, J = 7,1, 1,0 Hz, H-6), 7,01 (IH, dd, J = 8,4, 7,1 Hz, H-5), 6,96 (IH, dd, J = 8,4, 1,0 Hz, H-4), 3,54 (2H, s, H-3), 3,34 (3H, s, N-CH3), 2,35 (3H, s, OCOCHj).
,3C NMR: δ 174,88 (C-2), 169,57 (OCOCHj), 136,11 (s),
134,24 (s), 126,73 (s), 123,02 (d), 122,60 (d), 122,18 (d), 35,68 (C-3), 28,17 (N-CH3), 20,89 (OCOCHj).
Analýza pre CnHnNOj vypočítané: C 64,4; H 5,4; N 6,8 %, nájdené: C 64,5; H 5,5; N 6,7%.
Reakciou tejto zlúčeniny s pentasulfidom fosforečným uvedeným spôsobom sa získa 7-acetoxy-l-metyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje 7-acetoxyskupinu, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 85 %) s teplotou topenia 133 až 135 °C.
’HNMR (CDClj): δ 7,17 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-6), 7,14 (IH, dd, J = 8,0, 7,9 Hz, H-5), 7,01 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 4,13 (2H, s, H-3), 3,78 (3H, s, N-CHj), 2,39 (3H, s, OCOCHj).
,3C NMR: δ 202,00 (C-2), 169,22 (OCOCHj), 137,53 (s),
134,33 (s), 131,42 (s), 124,78 (d), 123,23 (d), 121,69 (d), 49,20 (C-3), 33,67 (N-CHj), 20,97 (OCOCHj).
Analýza pre CnHnNO2S vypočítané: C 59,7; H 5,0; N 6,3; S 14,5%, nájdené: C 59,4; H 5,2; N 6,2; S 14,2%.
Reakciou tejto látky s fenylizokynátom uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditio[bisN-fenyl-7-acetoxy-l-metylmdolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 95) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 7-acetoxyskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 212 až 214,5 °C.
’H NMR ((CD3)2SO): δ 10,28 (IH, br, CONH), 7,72 (IH, d, J = 7,8 Hz, H-4), 7,44 (2H, d, J = 7,8 Hz, H-21, 6’), 7,23 (2H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, H-31, 5'), 7,11 (IH, dd, J = 7,8, 7,7
Hz, H-5), 7,01 (2H, m, H-6, H-4'), 3,68 (3H, s, N-CH3), 2,35 (3H, s, OCOCHj).
13CNMR: δ 169,49 (CONHPh), 161,36 (OCOCHj), 138,75 (s), 135,92 (s), 129,43 (s), 128,80 (s), 128,43 (d), 128,0 (s), 123,13 (d), 121,21 (d), 119,35 (d), 118,50 (d), 118,16 (d), 31,84 (OCOCHj), 20,68 (N-CHj).
Analýza pre Cj6H30N4O6S2.0,5H2O vypočítané: C 62,9; H 4,5; N 8,2; S 9,3%, nájdené: C 62,9; H 4,5; N 7,8; S 9,6%.
Výroba zlúčeniny č. 96 z tabuľky 1
Reakciou zlúčeniny č. 96 s tetrahydroboritanom sodným, po ktorej nasleduje reakcia s 3N roztokom hydroxidu draselného a reoxidácia, sa získa 2,2'-ditiobis[N-fenyl-7-hydroxy-l-metylindol-3-karboxainid] (zlúčenina č. 96) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 7-hydroxyskupinu, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 81 %) s teplotou topenia 207 °C (za rozkladu).
’H NMR ((CDj)2SO): δ 9,94, 9,63 (each IH, 2s, CONH a ArOH), 7,33 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-2', 6'), 7,23 (IH, d, J = = 8,0 Hz, H-4), 7,18 (2H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz, H-3', 5'), 6,99 (IH, t, J = 8,0 Hz, H-4'), 6,91 (IH, dd, J = 8,0, 7,5 Hz, H5), 6,65 (IH, d, J = 7,5 Hz, H-6), 3,89 (3H, s, N-CH3).
,5C NMR: δ 161,89 (CONH), 144,46 (s), 138,72 (s), 128,30 (d), 127,74 (s), 127,57 (a), 122,98 (d), 121,76 (d), 119,46 (d), 119,36 (s), 119,32 (s), 111,57 (d), 108,85 (d), 32,84 (N-CHj).
Analýza pre C32H26N4O4S2 vypočítané: C 64,3; H 4,4; N 9,4; S 10,8%, nájdené: C 64,2; H 4,4; N 9,3; S 10,9%.
Výroba zlúčeniny č. 97 z tabuľky 1
Podobne sa z 1 -metyl-2-indolíntiónu a metylizokyanátu vyrobí bis[N-metyl-l-metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHMe, R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 97) (výťažok 18 %) s teplotou topenia 162 až 165 °C.
’H NMR (CDC13): δ 8,01 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,40 - 7,20 (3H, m, H-5, H-6, H-7), 6,31 (IH, br, CONH), 3,82 (3H, s, NCHj), 2,13 (3H, d, J = 5,0 Hz, CONHCHj).
13C NMR (CDClj): δ 173,29 (CONH), 128,34 (s), 125,28, 122,31, 122,02, 120,0 (s), 116,5 (s), 113,2 (s), 110,06,
30,26 (N-CHj), 25,68 (CONHCHj).
Alternatívny spôsob výroby zlúčeniny č. 97 z tabuľky 1
Zmes 20 g (136 mmol) l-metyl-2-indolinónu a 250 ml dichlóretánu sa uzavrie v 500 ml autoklávu z nehrdzavejúcej ocele. Reaktor sa ochladí na teplotu nižšiu ako -10 “C a nadestiluje sa do nej 60 g fozgénu. Potom sa reaktor uzavrie a za kývavého pohybu zahreje na 80 °C. Po jednej hodine sa reaktor ochladí na teplotu miestnosti, odvetrá a prepláchne dusíkom. Potom sa reaktor otvorí a roztok sa vypláchne čerstvým dichlórmetánom. Dichlórmetánový roztok vypustený z reaktora sa skoncentruje na tmavočervenú pevnú látku. Táto pevná látka sa rozpustí v 300 ml dichlórmetánu a roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli. Do chladného roztoku sa prebublávaním zavádza bezvodý metylamíne príliš veľkou rýchlosťou 50 minút. Zmes sa premyje vodou (2 x 300 ml) a roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje približne na 150 ml. Potom sa roztok prečistí flash chromatografiou na silikagéli (lôžko o rozmeroch 7,5 x 13 cm) pri použití 1,6 litru dichlormetánu, 2 litrov 2 % roztoku acetónu v dichlórmetáne a litrov 5 % roztoku acetónu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Zberajú sa frakcie s objemom 500 ml. Predné frakcie obsahujúce nečistý produkt sa spoja, skoncentrujú a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi 40 ml etanolu a 12 ml petroléteru. Získa sa 3,04 g 2-chlór-l-metylindol-3-Nmetylkarboxami-du [zlúčenina všeobecného vzorca (XXII), kde R6 predstavuje atóm vodíka, R7 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 148 až 151 °C. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa spoja a skoncentrujú, a tak sa získa 16,41 g ďalšieho produktu vo forme svetložltej pevnej látky s teplotou topenia 150 až 151 °C. Celkový výťažok jc 19,45 g (64 %).
Uvedený karboxamid (9,30 g, 41,8 mmol) sa nechá reagovať s 129,5 mmol tiometoxidu lítneho v 36 ml dimetylacetamidu. Zmes sa 7 hodín zahrieva na 60 °C a vzniknutý číry jantárovo zafarbený roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pomaly sa k nemu pridá 150 ml 5 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná suspenzia sa zriedi asi 150 ml dichlórmetánu a zmes sa 1 hodinu mieša. Oddelia sa vrstvy a vodná vrstva sa ešte 2x extrahuje. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (3 x 200 ml), potom roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Zvyšok sa 1 hodinu suší za vákua 6,7 Pa. Získa sa 12,5 g oranžovej pevnej látky. Táto pevná látka sa suspenduje v 100 ml kyseliny octovej a 50 ml vody a k suspenzii sa za intenzívneho miešania pridá 12,85 g peroxoboritanu sodného. Hustá suspenzia sa asi 30 minút mieša a potom prefiltruje pri použití 10 % metanolu vo vode, aby sa uľahčilo jej prenesenie na filter. Pevná látka sa dobre premyje vodou a potom éterom a vysuší na vzduchu. Po ďalšom sušení pri 65 °C za tlaku 27 kPa cez noc nad oxidom fosforečným sa získa 6,38 g (70 %) čistého bis[N-metyl-l-metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfidu (zlúčenina č. 97) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R2 predstavuje skupinu CONHCH3] s teplotou topenia 186 až 187 °C.
Výroba zlúčeniny č. 98 z tabuľky 1
Podobne sa z l-metyl-2-indolíntiónu a benzylizokyanátu vyrobí bis[N-benzyl-l-metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu CONHCH2Ph a R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 98) (0,12 g, 22 %) s teplotou topenia 145 až 147 °C.
'H NMR (CDClj): δ 8,13 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,38 (IH, t, J = 7,4 Hz, H-6), 7,31 - 7,20 (6H, m, H-5 a CH,Ph), 7,11 (IH, d, J = 7,4 Hz, H-7), 6,60 (IH, br, CONH), 3,75 (2H, br, COCH2Ph), 3,64 (3H, s, N-CH3).
I3C NMR (CDClj): δ 163,42 (CONH), 138,37 (s), 128,59, 128,54 (s), 127,63 (s), 127,52, 127,40 (s), 127,20, 126,40 (s), 125,39, 122,52, 122,32, 110,30 (C-7), 42,94 (CH2Ph),
30,24 (N-CHj).
Analýza pre Cj4Hj0N4O2S2 vypočítané: C 69,1; H 5,2;N 9,5; S 10,8%, nájdené: C 68,6; H 5,3; N 9,5; S 10,6%.
Príklad E
Výroba zlúčenín č. 19 a 83 z tabuľky 1 spôsobom znázorneným v schéme 4
Na zmes 2-amino-3-metylpyridínu (43,28 g, 0,4 mol) a benzotriazolu (47,65 g, 0,4 mol) v etanole (500 ml) sa 5 minút pôsobí formaldehydom (32,2 g, 37 % roztoku, 0,4 mol). Zmes sa cez noc mieša pri 20 °C, potom sa ochladí a prefiltruje. Získa sa 2-[(l-benzotriazolyl)metyl]-3-metylpyridín (30 g, 31 %). Vzorka prekryštalizovaná z etanolu má teplotu topenia 175 až 177 °C.
‘H NMR (CDClj): δ 8,10 (IH, d, J = 5 Hz, H-8), 8,10 a
8,00 (2H, 2d, J = 8 Hz, H-4', 7'), 7,45 - 7,33 (2H, 2t, J = 8
Hz, H-5', 6'), 7,25 (IH, d, J = 7 Hz, H-4), 6,54 (IH, dd, J = = 7,5 Hz, H-5), 6,47 (2H, d, J = 7 Hz, CH2), 5,38 (IH, t, J = = 7 Hz, NH), 2,07 (3H, s, CHj).
Surový 2-[(l-benzotriazolyl)metyl]-3-metylpyridín (30 g, 125 mmol) sa suspenduje v dioxáne (400 ml) a k suspenzii sa pridá tetrahydroboritan sodný (5 g, 130 mmol). Zmes sa 8 hodín varí pod spätným chladičom a potom sa väčšina rozpúšťadla odstráni odparením pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi toluén a vodu a organická vrstva sa postupne premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného a vodou a potom sa vysuší. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 2-metylamino-3-metylpyridín vo forme oleja (12,8 g, 84 %).
‘H NMR (CDClj): δ 8,04 (IH, d, J = 5,1 Hz, H, H-6), 7,19 (IH, d, J = 7,1 Hz, H-4), 6,50 (IH, dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 5-H), 4,15 (IH, m, NH), 3,03 (3H, d, J = 4,5 Hz, CH3N), 2,06 (3H, s, CHj).
13C NMR (CDClj): δ 157,3 (C-2), 145,0 (C-8), 136,1 (C-4), 116,4 (C-3), 111,9 (C-5), 28,3 (CH2) a 16,5 (CH).
Roztok uvedeného pyridínu (6,1 g, 50 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (150 ml) sa pod suchou atmosférou dusíka ochladí na -78 °C a potom sa k nemu prikvapká roztok N-butyllítia (19,6 ml 2,5M roztoku v hexánoch, 50 mmol). Potom sa prikvapká ešte roztok terc-butyllítia (32 ml 1,7M roztoku v pentáne, 55 mmol). Výsledná zmes sa nechá zohriať na -20 °C a pri tejto teplote sa udržuje 30 minút. Ďalej sa zmes znovu ochladí na -78 °C a pôsobí sa na ňu suchým plynovým oxidom uhličitým tak dlho, kým sa zmes neodfarbí. Potom sa zmes zahreje na 20 °C, okyslí sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etanole (100 ml) s obsahom p-toluénsulfónovej kyseliny (100 mg) a roztok sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom, aby došlo k uzatvoreniu kruhu. Vzniknutý roztok sa neutralizuje vodným amoniakom, odstráni sa rozpúšťadlo a zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Etylacetát sa odparí a vzniknutý olej sa extrahuje horúcim hexánom. Extrakt sa prečistí aktívnym uhlím a prefiltruje cez celit. Roztok sa skoncentruje a ochladí. Získa sa l-metyl-7-aza-2-indolinón (1,3-dihydro-l-metyl-2H-pyrolo(2,3-bipyridin-2-ón)) [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 7-aza, R3 predstavuje metylskupinu] (1,2 g, 15 %) s teplotou topenia 94 až 96 °C (po kryštalizácii z hexánu).
'H NMR (CDClj): δ 8,15 (IH, d, J = 5,3 Hz, H-8), 7,48 (IH, d, J = 7,2 Hz, H-4), 8,94 (IH, dd, J = 7,2, 5,3 Hz, H-5), 3,53 (2H, s, CH2), 3,29 (3H, s, CHj).
13C NMR (CDClj): δ 174,1 (C-2), 158,1 (C-7a), 146,6 (C-8), 131,3 (C-4), 119,0 (C-3a), 117,8 (C-5), 34,6 (CH2), 25,1 (CHj).
K intenzívne miešanej suspenzii uhličitanu sodného (0,88 g, 8,10 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridá pentasulfid fosforečný (3,80 g, 8,10 mmol). Keď sa zmes stane homogénnou (asi po 15 minútach), pridá sa k nej roztok l-metyl-7-aza-2-indolinónu [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje 7-aza, R3 predstavuje metylskupinu] (1,00 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) a zmes sa ďalej mieša 18 hodín pri 20 °C. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa spracuje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petrolé42 téru v pomere 1 : 5 ako elučného činidla. Získa sa 1-metyl-7-aza-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IX), kde R1 predstavuje a 7-aza, R3 predstavuje metylskupinu] (0,81 g, 73 %) s teplotou topenia 130 až 133 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
'H NMR (CDClj): δ 8,28 (IH, dd, J = 5,2, 0,6 Hz, H-6),
7,57 (IH, dd, J = 7,3, 0,6 Hz, H-4), 7,07 (IH, dd, J = 7,3, 5,2 Hz, H-5), 4,06 (2H, s, H-3), 3,66 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 201,70 (C-2), 159,21 (s), 147,22 (d), 131,39 (d), 123,20 (s), 119,34 (d), 46,98 (C-3), 30,02 (N-CH3). Analýza pre C8H8N2S vypočítané: C 58,5; H 4,9; N 17,1; S 19,5%, nájdené: C 58,3; H 4,9; N 17,0; S 19,8%.
Roztok uvedeného tiónu (0,70 g, 4,26 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa v priebehu 5 minút prikvapká pod atmosférou dusíka k ľadovo chladnej suspenzii nátriumhydridu (0,2 g disperzie v oleji s koncentráciou 60 %, 6,11 mmol). Keď ustane vývoj plynu (po 5 minútach), pridá sa fenylizokyanát (0,47 ml, 4,25 mmol) a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu pri 20 °C. Potom sa k zmesi pridá IN kyselina chlorovodíková a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa spracuje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1, a samotného etylacetátu ako elučného činidla. Pritom sa získajú predné frakcie. Ďalšia elúcia sa vykonáva zmesou etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1, a tak sa získa N-fenyl-( 1 -metyl-7-aza-2-tioxo-3 -indolinyl)karboxamid (zlúčenina č. 19) [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje 7-aza, R2 prestavuje skupinu CONHPh a R3 predstavuje metylskupinu] vo forme fluoreskujúcej zelenej pevnej látky (0,67 g, výťažok 55 %) s teplotou topenia 162 až 164 °C (za rozkladu, po triturácii s metanolom).
'H NMR ((CDj)2SO): δ 12,46 (IH, s, CONH), 8,68 (IH, dd, J = 7,7, 1,0 Hz, H-6), 8,02 (1 H, d, J = 6,0 Hz, H-4), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH), 7,36 - 7,29 (4H, m, ArH), 7,01 (IH, t, J = 7,3 Hz, ArH), 3,80 (3H, s, N-CH3).
I3C NMR: δ 66,96 (C-2), 163,59 (CONH), 140,77 (s), 139,81 (s), 129,29 (d), 128,85 (d), 127,21 (s), 126,84 (d), 122,16 (d), 118,65 (d), 115,92 (d), 48,57 (C-3), 29,18 (N-CHj).
Analýza pre C15H]3N3O2S . CH3OH vypočítané: C 60,9; H 5,4; N 13,3; S 10,2%, nájdené: C 60,6; H 5,4; N 13,4; S 10,3%.
Roztok peroxoboritanu sodného (0,50 g, 5,00 mmol) vo vode (25 ml) sa pridá k intenzívne miešanej suspenzii uvedenej 7-azazlúčeniny (zlúčenina č. 19) (0,50 g, 176 mmol) v ľadovej kyseline octovej (50 ml). Po jednej hodine sa odfiltruje pevná látka a postupne premyje vodou a etanolom. Po vysušení sa získa 2,2'-ditiobis[N-fenyl-l-metyl-7-azaindolyl-3-karboxamid] [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje 7-aza, R2 prestavuje skupinu CONHPh a R3 predstavuje metylskupinu] (zlúčenina č. 83) (100 %) s teplotou topenia 137 až 198 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 9,49 (IH, s, CONH), 8,36 (IH, dd, [J = 4,5, 1,5 HZ, H-6), 8,14 (IH, dd, J = 7,9, 1,5 Hz, H-4), 7,19 (IH, dd, J = 7,9, 4,5 Hz, H-5), 7,16 - 7,09 (4H, m, ArH), 6,98 (IH, m, ArH), 3,75 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 160,42 (CONH), 147,58 (s), 145,99 (d), 138,29 (s), 129,86 (s), 129,62 (d), 128,25 (d), 123,05 (d), 119,23 (d), 118,09 (s), 117,76 (d), 117,57 (s), 28,61 (N-CH3).
Analýza pre C3oH24N602S2.2,5H2O vypočítané: C 59,1; H 4,8; N 13,8; S 10,5%, nájdené: C 59,1; H 4,2; N 13,8; S 10,5%.
Príklad F
Výroba zlúčeniny č. 99 z tabuľky 1 spôsobom znázorneným v schéme 5
Roztok 2-[(4-metylfenylsulfonyl)metyl]anilínu [zlúčenina všeobecného vzorca (Xll), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 prestavuje metylskupinu a X predstavuje 4-metylfenylskupinu] (Le Corre, M., Hercouet, A., Le Stane, Y., Le Barón, H., Tetrahedron 1985; 22: 5313) v suchom tetrahydrofuráne (60 ml) sa pod atmosférou dusíka ochladí na -78 °C a prikvapká sa k nemu roztok n-butyllítia (9,6 ml 2,5M roztoku v hexánoch). Zmes sa nechá ohriať na -10 °C a vzniknutý tmavočervený roztok sa po 30 minútach znovu ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku sa rýchlo pridá sírouhlík (3 ml, 5 mmol) a zmes sa nechá pomaly ohriať na 20 °C. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi vodou a okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa 3 hodiny mieša pri 20 °C a roztok sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší síranom sodným, zbaví rozpúšťadla a zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom pri použití zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 9:1ako elučného činidla. Získa sa bis[3-(4-metylfenyl-sulfonyl)-
2-indolyl]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (XIII), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R2 prestavuje metylskupinu a X predstavuje 4-metylfenylskupinu] (zlúčenina č. 99) (0,2 g, výťažok 7 %) s teplotou topenia 230 až 233 °C (po kryštalizácii z benzénu).
'H NMR (CDClj): δ 8,06 (IH, m, NH), 7,91 (3H, m, H-4, H-2 a H-4'), 7,45 (IH, m, H-6), 7,21 (4H, m, H-5, H-7, H-3' a H-5'), 2,33 (3H, s, CH3).
,3C NMR (CDClj): δ 144,1, 140,0, 136,6, 134,0, 129,9 (CH), 126,4 (CH), 125,4, 124,5 (CH), 122,8 (CH), 119,1 (CH), 115,1,112,2 (CH), a 21,5 (CHj).
Analýza pre C30H24N2O4S4.0,2 (C6H6). vypočítané: C 60,4; H 4,1; N 5,5; S 20,7%, nájdené: C 60,7; H 4,4; N 4,9; S 21,1%.
Príklad G
Výroba zlúčenín č. 24 a 100 z tabuľky 1 spôsobom znázorneným v schéme 6
K miešanému roztoku benzoylchloridu (z kyseliny benzoovej (0,45 g, 3,68 mmol) v acetóne (20 ml) sa pri 0 °C prikvapká roztok azidu sodného (0,26 g, 3,98 mmol) vo vode (2 ml) po 15 minútach sa roztok rozdelí medzi vodu a benzén. Organická vrstva sa dobre premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom sa spracuje na surový fenacylazid, ktorý sa priamo použije.
Roztok l-metyl-2-indolíntiónu (0,50 g, 3,06 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (3 ml) sa pri 20 °C pod dusíkom prikvapká k miešanej suspenzii nátriumhydridu (0,13 g 60 % hmotn. suspenzie v minerálnom oleji, 3,37 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml). Keď ustane vývoj plynu (po 5 minútach), prikvapká sa k zmesi roztok uvedeného fenacylazidu v tetrahydrofuráne (2 ml) a zmes sa 1 hodinu mieša pri 20 °C, potom sa naleje do 6N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Elúciou zmesou dichlórmetánu a petroléteru v pomere 3 : 7 sa získajú predné frakcie a potom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a petroléteru v pomere 2:3; 3-benzoyl-l-metyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (XV), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R3 predstavuje metylskupinu, R3 predstavuje fenylskupinu] (zlúčenina č. 24) (0,31 g, 38 %) s teplotou topenia 132 až 134 °C (po triturácii s metanolom).
‘H NMR (CDClj): δ 15,83 (IH, s, SH), 7,68 - 7,53 (5H, m, COPh), 7,21 (IH.dd, J = 8,1, 7,3 Hz, H-5),7,ll (IH, d, J = = 8,1 Hz, H-4), 6,90 (IH, dd, J = 8,0, 7,3 Hz, H-6), 6,76 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-7), 3,74 (3H, s, NCHj).
13C NMR (CDClj): δ 181,71 (COPh), 175,09 (C-2), 141,42 (s), 134,87 (s), 131,29, 128,85, 128,37, 125,64 (4xd), 125,22 (s), 122,81, 120,31 (2xd), 111,77 (s), 109,129 (d),
29,57 (NCHj).
Analýza pre C16H13NOS vypočítané: C 71,9; H 4,9; N 5,2; S 12,0%, nájdené: C 71,6.; H 5,1; N 6,2; S 13,9%.
K roztoku zlúčeniny č. 124 (0,10 g, 0,37 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pri 20 °C prikvapkáva roztok jódu (0,50 g) v dichlórmetáne (5 ml) tak dlho, kým chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že došlo k úplnej konverzii (asi 2 hodiny). Potom sa roztok skoncentruje približne na 1 ml a zvyšok sa priamo chromatografuje na silikagéli. Elúciou dichlórmetánom sa získajú stopy jódu a východiskovej látky a ďalšou elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 19 : 1 sa získa bis[3-benzoyl-l-metylindol-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (XVI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R3 predstavuje metylskupinu, R5 predstavuje fenylskupinu] (zlúčenina č. 100) (0,06 g, 61 %) s teplotou topenia 199 až 202 °C (po kryštalizácii zo zmesi trichlórmetánu a petroléteru).
'H NMR (CDjSOCDj): δ 7,56 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-4),
7,50 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-7), 7,46 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, H-6), 7,35 (IH, dd, J = 8,4, 7,4 Hz, H-5), 7,19 (3H, m, H2', 4', 6’), 6,92 (2H, d, J = 7,1 Hz, H-3’, 5’), 3,48 (3H, s, NCHj).
,3C NMR (CDjSOCDj): δ 190,20 (COPh), 140,05, 138,03, 132,75 (3xs), 131,60, 128,48, 127,88 (3xd), 126,00 (s), 124,78, 122,27 (2xd), 122,03 (s), 121,03, 111,20 (2xd), 30,37 (NCHj).
Analýza pre C32H24N2O2S2 vypočítané: C 69,8; H 4,8; N 5,1; S 11,6%, nájdené: C 70,3; H 4,7; N 5,2; S 11,3%.
Výroba zlúčenín č. 25, 26, 101 a 102 z tabuľky 1
Podobným spracovaním l-metyl-2-indolíntiónu pomocou 4-metoxykarbonylbenzoylazidu sa získa 3-(4'-metoxykarbonylbenzoyl)-l-metyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (XV), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R3 predstavuje metylskupinu, R5 predstavuje 4-MeOOCC6H4] (zlúčenina č. 26) (68 %) s teplotou topenia 164 až 166 °C.
’H NMR (CDClj): δ 15,85 (IH, s, SH), 8,23 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-3’, 5’), 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-2', 6'), 7,23 (IH, dd, J = 8,0, 7,6 Hz, H-5'), 7,12 (IH, d, J = 7,6 Hz, H-4), 6,90 (IH, dd, J = 8,0, 7,9 Hz, H-6), 6,69 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-7), 3,99 (3H, s, COOCHj), 3,74 (3H, s, NCHj).
I3C NMR (CDClj): δ 182,07 (COAr), 173,27 (C-2), 166,31 (COOCHj), 141,59, 138,92, 132,51 (3xs), 130,11, 128,54, 126,04 (3xd), 124,76 (s), 123,00, 120,26 (2xd), 119,95 (s), 109,28 (d), 52,50 (COOCHj), 29,61 (NCHj).
Analýza pre C|gH15NOjS vypočítané: C 66,4; H 4,7; N 4,3; S 9,8%, nájdené: C 66,5; H 4,7; N 4,6; S 9,8%.
Oxidáciou zlúčeniny č. 26 jódom v dichlórmetáne uvedeným spôsobom, sa získa bis[3-(4'-metoxykarbonylbenzoyl)-l-metylindol-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (XVI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R3 predstavuje metylskupinu, R5 predstavuje 4-MeOOCC6H4] (zlúčenina č. 102) s teplotou topenia 200 až 203 °C (po kryštalizácii zo zmesi trichlórmetánu a petroléteru.) ’H NMR (CDjSOCDj): δ 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-3', 5'),
7,67 (1 H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,64 (1 H, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,44 (IH, dd, J = 8,4, 8,0 Hz, H-6), 7,27 (IH, dd, J = 8,0, 8,0 Hz, H-5), 6,99 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-2', 6'), 3,91 (3H, s, COOCHj), 3,51 (3H, s, NCH3).
13C NMR (CDjSOCDj): δ 189,31 (COAr), 165,56 (COOCHj), 143,77, 137,98, 133,31, 131,61 (4xs), 128,50,
128,33 (2xd), 125,87 (s), 124,99, 122,62 (2xd), 121,27 (s), 121,09, 111,22 (2xd), 52,34 (COOCHj), 30,33 (NCHj). Analýza pre C36H28N2O6S2 vypočítané: C 66,6; H 4,4; N 4,3; S 9,9%, nájdené: C 66,2; H 4,8; N 4,4; S 9,9%.
Suspenzia zlúčeniny č. 26 (0,1 g, 0,31 mmol) v metanole (5 ml) s obsahom 3N hydroxidu sodného (2 ml) sa 3 hodiny mieša pri 20 °C a potom skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí vo vode a roztok sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získa sa 3-(4’-karboxybenzoyl)-l-metyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (XV), kde R’ predstavuje atóm vodíka, R3 predstavuje metylskupinu, R5 predstavuje 4-HOOCC6H4] (zlúčenina č. 25) (100 %) s teplotou topenia 282 ’C (za rozkladu).
’H NMR (CDjSOCDj/CDjCOCDj): δ 15,90 (0,3H, br, SH), 13,00 (IH, br s, COOH), 8,26 (2H, d, J = 8,2 Hz, H-3’, 5’), 8,10 (0,6H, s, SH), 7,85 (2H, d, J = 8,2 Hz, H-2’, 6’), 7,40 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,29 (IH, dd, J = 8,0, 8,0 Hz, H-5), 6,98 (IH, dd, J = 8,0, 7,5 Hz, H-6), 6,68 (IH, d, J = = 7,5 Hz, H-7), 3,77 (3H, s, NCHj).
13C NMR CDjSOCDj/CDjCOCDj): δ 167,57, 167,50 (COAr a COOH), 142,40, 135,64, 134,55 (3xs), 130,86, 130,18, 129,13, 126,93 (4xd), 125,17 (s), 123,81, 120,68 (2xd), 112,39 (s), 110,82 (d), 29,94 (NCHj).
Analýza pre C17H13NSO3. H2O vypočítané: C 64,6; H 4,3; N 4,4; S 10,1%, nájdené: C 64,6; H 4,4; N 4,0; S 9,6 %.
Podobnou hydrolýzou zlúčeniny č. 102 sa získa bis[3-(4’-karboxybenzoyl)-l-metylindol-(2)]disulfid [zlúčenina všeobecného vzorca (XVI), kde R1 predstavuje atóm vodíka, R3 predstavuje metylskupinu, R5 predstavuje 4-HOOCC6H4] (zlúčenina č. 101) s teplotou topenia 241 až 246 °C (po kryštalizácii zo zmesi trichlórmetánu a petroléteru).
’H NMR (CDjSOCDj): δ 12,62 (IH, br, COOH), 7,89 (3H, m, H-4 a H-3', 5'), 7,74 (IH, d, J = 8,5 Hz, H-7), 7,58 (3H, m, H-6 a H-2', 6'), 7,36 (IH, m, H-5), 3,66 (3H, s, NCHj). Analýza pre C34H24N2O6S2.0,5H2O vypočítané: C 63,1; H 4,2%, nájdené: C 63,1; H 5,3%.
Príklad H
Výroba zlúčenín č. 104 a 105 z tabuľky 1 spôsobom znázorneným v schéme 7
Roztok monometyltereftalátu [zlúčenina všeobecného vzorca (XVII): 4-COOMe] (1,32 g, 7,33 mmol) a dimetylformamidu (1 kvapka) v tionylchloride (30 ml) sa 45 minút varí pod spätným chladičom a potom sa pri zníženom tlaku skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí v benzéne a vzniknutý roztok sa znovu odparí do sucha. Surový chlorid kyseliny sa rozpustí v suchom acetóne (20 ml), roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu roztok azidu sodného (0,52 g, 8,00 mmol) vo vode (3 ml). Po 20 minútach sa roztok zriedi vodou a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa spracuje na surový acylazid [zlúčenina všeobecného vzorca (XVIII): 4-COOMe], ktorý sa ihneď rozpustí v suchom toluéne (25 ml). Vzniknutý roztok sa 2 hodiny vari pod spätným chladičom v atmosfére dusíka. Potom sa roztok skoncentruje do sucha pri zníženom tlaku, a tak sa získa izokyanát [zlúčenina všeobecného vzorca (XIX): 4-COOMe], ktorý sa priamo použije.
Roztok 1 -metyl-2-indolíntiónu [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje vodík, R3 predstavuje metylskupinu] (1,00 g, 6,13 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá k suspenzii nátriumhydridu (0,26 g 60 % hmotn. disperzia v minerálnom oleji, 6,50 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml). Keď ustane vývoj plynu (po 5 minútach), pridá sa k zmesi roztok uvedeného surového izokyanátu v tetrahydrofuráne (10 ml a vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša pri 20 °C. Zmes sa okyslí 3N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje etylacetátom a extrakt sa spracuje na olejovitú pevnú látku. Táto pevná látka sa chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získaná zelenkastá pevná látka sa rozpustí v metanole a k roztoku sa pridá 30 % peroxid vodíka (0,20 ml). Vzniknutá žltá zrazenina sa odfiltruje a dobre premyje metanolom. Získa sa 2,2'-ditiobis[N-(4'-metoxykarbonyl)fenyl-1 -metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 104) [zlúčenina všeobecného vzorca (XX), kde R predstavuje skupinu 4-COOMe] (0,74 g, 35 %) s teplotou topenia 184 až 186 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 9,87 (1H, br, CONH), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz, H-2', 6’), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz, H-3', 5'),
7,26 (1H, dd, J = 8,3, 7,6 Hz, H-6), 7,15 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz, H-5), 3,84 (3H, s, CO2CH3), 3,66 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 165,79 (COOCHj), 161,56 (CONH), 143,01 (s), 137,68 (s), 129,79 (d), 125,41 (s), 124,35 (d), 123,37 (s), 121,40 (d), 120,82 (d), 119,90 (s), 118,33 (d), 117,93 (s), 110,74 (d), 51,74 (COOCHj), 30,04 (N-CH3).
Analýza pre C36Hj0N4OeS2. H2O vypočítané: C 62,1; H 4,6; N 8,1; S 9,2%, nájdené: C 62,2; H 4,6; N 8,0; S 9,2%.
K suspenzii zlúčeniny č. 104 (0,23 g, 0,34 mmol) v metanole (40 ml) sa pridá 3N roztok hydroxidu draselného (15 ml) a zmes sa 90 minút mieša pri 20 °C. Vzniknutý roztok sa prefiltruje, okyslí a výsledná zrazenina sa oddelí a znovu rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) s obsahom metanolu (1 ml). K roztoku sa pridá peroxid vodíka (0,20 ml 30 % látky) a po jednej hodine sa rozpúšťadlá odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s metanolom, a tak sa získa 2,2'-di-tiobis[N-(4'-karboxy)fenyl-l-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 105) [zlúčenina všeobecného vzorca (XX), kde R predstavuje skupinu 4-COOH] (výťažok 100 %) s teplotou topenia 221 °C (za rozkladu).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 12,63 (1H, br, COOH), 9,78 (1H, s, CONH), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,72 (2H, d, J = - 8,7 Hz, H-3', 5'), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,30 (2H, d, J = 8,7 HZ, H-2', 6'), 7,28 (t, J = 8,4, 7,7 Hz, H-6), 7,16 (1H, t, J = 8,0, 7,7 Hz, H-5), 3,66 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 166,95 (COOH), 161,58 (CONH), 142,67 (s),
137,78 (s), 129,99 (d), 129,81 (s), 125,41 (s), 124,72 (s), 124,54 (d), 121,50 (d), 120,93 (d), 118,39 (d), 110,89 (d), 30,12 (N-CH3).
Analýza pre C34H26N4O6S2.0,5H2O vypočítané: C 61,9; H 4,1; N 8,5; S 9,7%, nájdené: C 61,6; H 4,2; N 8,4; S 9,9%.
Výroba zlúčenín č. 106 a 107 z tabuľky 1
Podobným spracovaním l-metyl-2-indolíntiónu [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje vodík a R3 predstavuje metylskupinu] s izokyanátom [zlúčenina všeobecného vzorca (XIX), kde R predstavuje skupinu 3-COOMe] vyrobeným z monometylizoftalátu sa získa 2,2'-ditiobis[N-(3'-metoxykarbonyl)fenyl-l-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 106) [zlúčenina všeobecného vzorca (XX), kde R predstavuje skupinu 3-COOMe] (výťažok 57 %) s teplotou topenia 193 až 195 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 9,67 (1H, s, CONH), 7,96 (1H, br s, H-2'), 7,79 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,56 (1H, d, J = 7,7 Hz, H-6'), 7,45 (1H, d, J = 8,2 Hz, H-7), 7,34 (1H, d, J = = 8,3 Hz, H-4'), 7,28 (1H, dd, J = 8,3, 7,7 Hz, H-5’), 7,21 (1 H, dd, J = 8,2, 7,7 Hz, H-6), 7,10 (1 H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz, H-5), 3,88 (3H, s, COOCHj), 3,66 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 166,04 (COOCHj), 161,48 (CONH), 138,89 (s), 137,63 (s), 129,77 (s), 129,54 (s), 128,62 (d), 125,21 (s), 124,39 (d), 123,51 (s), 121,28 (d), 120,83 (d), 119,50 (d), 118,31 (s), 110,64 (d), 51,99 (COOCH3), 30,02 (N-CHj).
Analýza pre Cj6HjoN406S2 vypočítané: C 63,7; H 4,5; N 8,3; S 9,5%, nájdené: C 63,9; H 4,6; N 8,4; S 9,6%.
Hydrolýzou tohto esteru (zlúčenina č. 106) uvedeným spôsobom a nasledujúcou reoxidáciou peroxidom vodíka v metanole sa získa 2,2'-ditiobis[N-(3-karboxy)fenyl-l-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 107) [zlúčenina všeobecného vzorca (XX), kde R predstavuje skupinu 3-COOH] (výťažok 97 %) s teplotou topenia 219 až 220 °C. Ή NMR ((CD3)2SO): δ 12,68 (1H, br, COOH), 9,69 (1H, s, CONH), 7,98 (1H, br s, H-2'), 7,80 (1H, d, J = 8,0 Hz, H4), 7,56 (1H, d, J = 7,7 Hz, H-6'), 7,43 (1H, d, J = 8,2 Hz, H-7), 7,36 (1H, d, J = 8,3, 7,7 Hz, H-4'), 7,24 (2H, m, H-5’, 6), 7,11 (1 H, t, J = 8,0, 7,7 Hz, H-5), 3,66 (3H, s, N-CH3). 13C NMR: δ 167,10 (COOH), 161,53 (CONH), 138,77 (s),
137,62 (s), 130,92 (s), 129,47 (s), 128,44 (d), 125,18 (s),
124,45 (d), 123,75 (d), 123,31 (d), 121,32 (d), 120,81 (d), 119,91 (d), 118,51 (s), 110,67 (d), 30,01 (N-CH3). Analýza pre C34H26N4O6S2.0,5H2O vypočítané: C 61,9; H 4,1; N 8,5; S 9,7%, nájdené: C 61,7; H 4,3; N 8,8; S 9,7%.
Výroba zlúčenín 108 a 109 z tabuľky 1
Podobným spracovaním l-metyl-2-indolíntiónu [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje vodík a R3 predstavuje metylskupinu] s izokyanátom [zlúčenina všeobecného vzorca (XIX), kde R predstavuje skupinu 2-COOMe] vyrobeným z monometylftalátu sa získa 2,2'-ditiobis[N-(2'-metoxykarbonyl)fenyl-l-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 108) [zlúčenina všeobecného vzorca (XX), kde R predstavuje skupinu 3-COOMe] (výťažok 61 %) s teplotou topenia 179 až 181 °C.
Ή NMR ((CD3)2SO): δ 10,82 (1H, s, CONH), 7,89 (2H,
2xd, J = 8,3, 8,0 Hz, H-3', 6'), 7,74 (1H, d, J = 8,3 Hz, H-4),
7,32 (2H, m, H-7, 4'), 7,20 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz, H-6),
7,12 (1H, dd, J = 8,37 7,5 Hz, H-5), 6,97 (1H, m, H-5'),
3,84 (3H, s, COOCHj), 3,68 (3H, s, N-CH,).
Analýza pre C36H30N4O6S2.0,5H2O vypočítané: C 62,9; H 4,5; N 8,2; S 9,3%, nájdené: C 62,8; H 4,5; N 8,1; S 9,3%.
Hydrolýzou tohto esteru (zlúčenina č. 108) uvedeným spôsobom a nasledujúcou reoxidáciou peroxidom vodíka v metanole sa získa 2,2’-ditiobis[N-(2'-karboxy)fenyl-l-metylindolyl-3-karboxamidJ (zlúčenina č. 109) [zlúčenina všeobecného vzorca (XX), kde R predstavuje skupinu 2-COOH] (výťažok 91 %) s teplotou topenia 184 až 186 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 13,33 (IH, br, COOH), 11,31 (IH, s, CONH), 7,95 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-6'), 7,90 (IH, d, J = = 7,9 Hz, H-3’), 7,83 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-4), 7,30 (2H, m, H-7,4'), 7,19 (IH, dd, J = 8,0, 7,5 Hz, H-6), 7,08 (IH, dd, J = 8,3, 7,5 Hz, H-5), 7,02 (IH, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, H-5'),
3,67 (3H, s, N-CHj).
13C NMR: δ 169,16 (COOH), 160,71 (CONH), 140,55 (s),
137,78 (s), 133,31 (d), 130,50 (d), 129,30 (s), 125,01 (s),
124,50 (d), 121,79 (d), 121,47 (d), 121,05 (d), 120,28 (d), 118,21 (s), 115,91 (s), 110,68 (d), 29,93 (N-CH3).
Analýza pre C34H26N4O6S2.2H2O vypočítané: C 59,5; H 4,4; N 8,2; S 9,3%, nájdené: C 59,3; H 4,3; N 8,3; S 9,6%.
Výroba zlúčeniny 110 z tabuľky 1
Podobným spracovaním l-metyl-2-indolíntiónu [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje vodík a R3 predstavuje metylskupinu] s izokyanátom získaným z 4-(metoxykarbonyl)fenyloctovej kyseliny sa získa 2,2'-ditiobis[N-(4'-metoxykarbonyl)benzyl-l-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 110) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CONHCH2Ph{4-COOMe}, R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 38 %) s teplotou topenia 178 až 180 °C.
‘H NMR ((CD3)2SO): δ 8,18 (IH, br, CONH), 7,88 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,82 (2H, d, J = 7,9 Hz, C-2', 6'), 7,55 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,35 (IH, dd, J = 8,3, 7,7 Hz, H-6), 7,28 (2H, d, J = 7,9 Hz, C-3', 5'), 7,20 (IH, dd, J = = 8,1, 7,7 Hz, H-5), 4,06 (2H, d, J = 5,1 Hz, CONHCH2), 3,83 (3H, s, COOCH3), 3,61 (3H, s, N-CH3).
13C NMR; δ 165,98 (COOCHj), 163,17 (CONH), 145,10 (s), 137,61 (s), 129,06 (d), 129,00 (s), 127,85 (s), 126,95 (d), 125,37 (s), 124,31 (d), 121,22 (d), 121,09 (d), 117,89 (s), 110,78 (d), 51,89 (COOCHj), 41,90 (CH2Ar), 29,94 (N-CHj).
Analýza pre C38H34N4OČS2.0,5H2O vypočítané: C 63,8; H 4,9; N 7,8; S 8,9%, nájdené: C 63,7; H 4,8; N 7,8; S 9,1%.
Príklad I
Výroba zlúčeniny č. 111 z tabuľky 1 spôsobom znázorneným v schéme 8
Roztok 2-chlór-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina vzorca (XXI)] (Marchetti, L., Andreani, A., Ann. Chim (Rím) 1973; 63: 681) (0,95 g, 4,52 mmol) a tionylchloridu (0,99 ml, 13 mmol) v 1,2-dichlóretáne (100 ml) s obsahom dimetylformamidu (1 kvapka) sa 2 hodiny varí pod dusíkom pod spätným chladičom a potom sa skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a k roztoku sa pridá suspenzia hydrochloridu metyl-4-(aminometyl)benzoátu (Nair, M. G., Baugh, C. M., J. Org. Chem. 1973; 38: 2185) (1,00 g, 4,98 mmol) a trietylamínu (1,58 ml, 11 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Zmes sa 24 hodín intenzívne mieša pri 20 °C, potom sa premyje vodou a organická fáza sa spracuje na N-(4'-metoxykarbonylbenzyl)-2-chlór-1 -metylindol-3-karbox-6-amid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXII), kde R6 predstavuje vodík, R7 predstavuje skupinu vzorca CH2Ph{4-COOMe}] (1,40 g, 86 %), ktorý· sa nechá vykryštalizovať z vodného acetónu. Potom má táto látka teplotu topenia 108 až 110 °C.
NMR ((CD3)2SO): δ 8,38 (IH, t, J = 5,3 Hz, CONHCH2), 7,95 (2H, d, J = 7,9 Hz, H-2', 6'), 7,91 (IH, d, J = 7,8 Hz, H-4), 7,56 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-7), 7,52 (2H, d, J = 7,9 Hz, H-3', 5’), 7,29 (IH, dd, J = 7,3, 7,1 Hz, H-6), 7,19 (IH, dd, J = 7,8, 7,1 Hz, H-5), 4,60 (2H, d, J = 5,8 Hz, CONHCH2), 3,84 (3H, s, COOCHj), 3,79 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 166,09 (COOCHj), 162,77 (CONH), 145,65 (s), 135,00 (s), 129,18 (d), 129,14 (d), 127,94 (s), 127,34 (d), 127,25 (d), 126,34 (s), 124,77 (s), 122,57 (d), 121,19 (d), 119,97 (d), 110,21 (s), 107,11 (d), 51,95 (COOCH3),
42,15 (CH2), 29,97 (N-CH3).
Analýza pre C19HI7C1N2O3 vypočítané: C 64,0; H 4,8; N 7,9; Cl 9,9%, nájdené: C 64,0; H 4,8; N 7,6; Cl 9,8%.
Roztok uvedeného karboxamidu (1,00 g, 2,80 mmol) v dimetalacetamide (10 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá k miešanej suspenzii tiometoxidu lítneho (1,06 g, 19 mmol) v dimetylacetamide (25 ml). Zmes sa 6 hodín zahrieva na 80 °C, potom sa okyslí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa spracuje na žltý olej. Stopy dimetylacetamidu sa odstránia za vysokého vákua, zvyšok sa rozpustí v metanole (20 ml) a k roztoku sa prikvapká peroxid vodíka (0,60 ml, 30 % roztoku). Roztok sa cez noc chladí na -30 °C, zrazenina sa odfdtruje, dobre premyje metanolom a vysuší. Získa sa 2,2'-ditiobis[N-(4’-karboxybenzyl)-1 -metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 111) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHCH2Ph(4-COOH} a R3 predstavuje metylskupinu] (0,68 g, 72 %) s teplotou topenia 178 až 180 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 12,86 (IH, br, COOH), 8,13 (IH, t, J = 5,8 Hz, CONHCHj), 7,92 - 7,80 (3H, m, H-4, 2', 6'),
7,56 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,37 (IH, t, J = 8,3, 7,8 Hz, H-6), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-3', 5'), 7,20 (IH, dd, J = = 8,1, 7,8 Hz, H-5), 4,02 (2H, d, J = _5,8 Hz, CONHCH2),
3,62 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 167,08 (COOH), 163,08 (CONH), 144,51 (s),
137,64 (s), 130,35 (s), 129,25 (d), 129,04 (s), 126,85 (d), 125,25 (s), 124,44 (d), 121,23 (d), 121,10 (d), 118,33 (s), 110,87 (d), 41,92 (CH2), 29,94 (N-CH3).
Analýza pre C36H30N4O6.S2. 1,5H2O vypočítané: C 61,3; H 4,7; N 7,9; S 9,1%, nájdené: C 61,1; H 4,8; N 8,3; S 9,0%.
Výroba zlúčeniny č. 112 z tabuľky 1
Podobnou reakciou 2-chlór-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina vzorca (XXI)] s tionylchloridom a hydrochloridom metylesteru glycínu sa získa N-mctoxykarbonylmetyl-2-chlór-1 -metylindol-3-karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXII), kde R6 predstavuje vodík, R7 predstavuje skupinu vzorca CH2COOMe] (výťažok 78 %) s teplotou topenia 102,5 až 104 °C (po kryštalizácii zo zmesi trichlórmetánu a petroléteru).
'H NMR (CDC13): δ 8,26 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,30 - 7,23 (3H, m, H-5, 6, 7), 6,96 (IH, br, CONH), 4,32 (2H, d, J = 5,0 Hz, CH2NHCO), 3,81 (3H, s, COOCH3), 3,75 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 170,91 (COOCHj), 163,48 (CONH), 135,45 (s), 126,90 (s), 125,93 (s), 123,24 (d), 122,25 (d), 121,30 (d), 109,26 (d), 106,32 (s), 52,41 (COOCHj), 41,38 (CHjCOOMe), 30,11 (N-CH3).
Analýza pre C|3H13C1N2O3 vypočítané: C 55,6; H 4,7; N 10,0%, nájdené: C 55,3; H 4,8; N 10,2%.
Spracovaním tejto látky tiometoxidom lítnym uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[N-karboxymetyl-l-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 112) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHCH2COOH a R3 predstavuje metylskupinu] (56 %) s teplotou topenia 197 °C (za rozkladu).
Ή NMR ((CD3)2SO): δ 7,98 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,59 (IH, br, CONH), 7,55 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,35 (IH, dd, J = 8,4, 7,5 Hz, H-6), 7,20 (IH, dd, J = 8,1, 7,5 Hz, H5), 3,68 (3H, s, N-CHj), 3,20 (2H, d, J = 5,2 Hz, CHjCOOH).
13C NMR: δ 171,02 (COOH), 162,57 (CONH), 137,60 (s), 125,36 (s), 124,30 (d), 121,27 (d), 121,11 (d), 117,69 (s),
110,65 (d), 40,35 (CH2), 29,87 (N-CH3).
Analýza pre C24H22N4O6S2. H2O vypočítané: C 52,9; H 4,4; N 10,3; S 11,8%, nájdené: C 52,5; H 4,5; N 10,0; S 11,2%.
Výroba zlúčeniny č. 113 z tabuľky 1
Podobnou reakciou 2-chlór-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina vzorca (XXI)] s tionylchloridom a N-metylanilínom sa získa N-metyl-N-fenyl-2-chlór-l-metylindol-3-karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXII), kde Rfi predstavuje metyl, R7 predstavuje fenylskupinu] (výťažok 67 %) s teplotou topenia 163 °C (po kryštalizácii zo zmesi acetónu a vody).
'H NMR ((CDj)2SO): δ 7,47 (IH, d, J = 7,6 Hz, H-4), 7,41 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,22 - 7,00 (7H, m, ArH), 3,63 (3H, s, N-CH3), 3,42 (3H, s, N-CH3).
13 C NMR: δ 164, 33 (CONMePh), 143,88 (s), 134,69 (s),
128,50 (d), 125,90 (d), 125,70 (d), 124,86 (s), 124,21 (s), 122,24 (d), 120,71 (d), 118,94 (d), 110,06 (d), 108,80(8), 37,40 (N-CHj), 29,77 (N-CH}).
Analýza pre C]7H|5C1N2O vypočítané: C 68,3; H 5,1; N 9,4; Cl 11,9%, nájdené: C 68,4; H 5,1; N 9,3; Cl 12,1%.
Spracovaním tejto látky tiometoxidom lítnym uvedeným spôsobom sa získa 2,2-ditiobis[N-metyl-N-fenyl-l-metylindolyI-3-karboxamid] (zlúčenina č. 113) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu vzorca CON(Me)Ph a R3 predstavuje metylskupinu] (53 %) s teplotou topenia 158 až 163 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 7,80 (IH, d, J = 7,5 Hz, H-4), 7,57 (IH, d, J = 7,8 Hz, H-7), 7,33 - 6,99 (7H, m, ArH), 3,86 (3H, s, N-CHj), 3,33 (3H, s, N-CH3).
I3C NMR: δ 164,14 (CONMePh), 137,59 (s), 129,94 (s), 124,21 (s), 123,73 (s), 123,24 (d), 122,34 (d), 120,25 (d),
119,56 (d), 118,79 (d), 115,43 (s), 110,27 (d), 39,68 (N-CH3), 30,99 (N-CHj).
Analýza pre C34H3iN4O2S2 vypočítané: [M + H]+ 591,3447.
nájdené: [M + H]+ 591,3441 (FAB hmotn. spektrum) Analýza pre C34H30N4S2O2 vypočítané: C 69,1; H 5,1; N 9,5; S 10,9%, nájdené: C 69,2; H 5,2; N 9,6; S 10,6%.
Výroba zlúčeniny č. 114 z tabuľky 1
Podobnou reakciou 2-chlór-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina vzorca (XXI)] s tionylchloridom a
3-aminopropán-l,2-diolom sa získa N-(2,3-dihydroxypropyl)-2-chlór-l-metylindol-3-karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXII), kde R6 predstavuje vodík, R7 predstavuje CH2CH(OH)CH2OH] (výťažok 46 %) vo forme oleja.
'H NMR ((CD3)2SO/D2O): δ 7,94 (IH, d, J = 7,0 Hz, H-4), 7,53 (IH, d, J = 7,2 Hz, H-7), 7,38 - 7,19 (2H, m, H-5, 6),
3,78 (3H, s, N-CHj), 3,68 - 3,26 (5H, m,
CH2CHOHCH2OH).
13C NMR: δ 162,72 (CONH), 134,94 (s), 125,94 (s), 124,79 (s), 122,52 (d), 121,15 (d), 120,05 (d), 110,17 (d), 107,09 (d), 70,17 (CHOH), 63,90 (CH2OH), 42,34 (CONHCH2), 29,97 (N-CH3).
Analýza pre C13H15C1N20j vypočítané: M+ 284,0742, 282,0771, nájdené: M+ 284,0744,282,0763 (hmotn. spektrum)
Spracovaním tejto látky tiometoxidom lítnym uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[N-(2,3-dihydroxypropyl)-l-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 114) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHCH2CH(OH)CH2OH a R3 predstavuje metylskupinu] (71 %) vo forme žltej peny s teplotou topenia 198 °C (za rozkladu).
'H NMR ((CD3)2SO/D2O): δ 7,89 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-4),
7,56 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,42 (IH, dd, J = 8,4, 7,3 Hz, H-6), 7,27 (IH, dd, J = 8,1, 7,3 Hz, H-5), 3,75 (3H, s, NCHj), 3,40 - 3,20 (5H, m, CH2CHOHCH2OH).
13CNMR: δ 162,61 (CONH), 137,70 (s), 125,21 (s), 124,40 (d), 121,34 (d), 121,27 (d), 120,81 (s), 117,85 (s), 110,88 (d), 70,17 (CHOH), 63,75 (CH2OH), 41,96, (CONHCH2), 29,95 (N-CHj).
Analýza pre C26H30N4O6S2 vypočítané: C 55,9; H 5,4; N 10,0; S 11,5%, nájdené: C 55,4; H 5,4; N 9,7; S 11,5%.
Výroba zlúčeniny č. 115 z tabuľky 1
Podobnou reakciou 2-chlór-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina vzorca (XXI)] s tionylchloridom a Ν,Ν-dimetyletyléndiamínom, po ktorej nasleduje extrakcia do 3N kyseliny chlorovodíkovej, neutralizácia extraktu vodným amoniakom a extrakcia do etylacetátu, sa získa N,N-dimetyl-aminoetyl-2-chlór-1 -metylindol-3-karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXII), kde R6 predstavuje vodík, R7 predstavuje CH2CH2NMe2] (výťažok 74 %) vo forme oleja, ktorý nakoniec zatuhne na pevnú látku s teplotou topenia 63 °C.
’H NMR (CDClj): δ 8,20 (IH, dd, J = 8,1, 1,7 Hz, H-4),
7,26 - 7,20 (3H, m, H-5, 6, 7), 7,01 (IH, br, CONH), 3,69 (3H, s, N-CH3), 3,58 (2H, dt, J = 6,1, 5,1 Hz, CONHCH2), 2,55 (2H, t, J = 6,1 Hz, CH2N(CH3)2, 2,30 (6H, s, N(CH3)). 13C NMR: δ 163,62 (CONH), 135,31 (s), 126,43 (s), 125,79 (s), 122,90 (d), 121,83 (d), 121,06 (d), 109,17 (d), 107,07 (s), 57,84 (CONHCH2), 45,14 (N(CH3)2), 36,80
CH2N(CH3)2), 29,96 (N-CH3).
Analýza pre Ci4H]8ClN3O vypočítané: M+ 281,1109, 279,1138, nájdené: M+ 281,1106, 279,1118 (hmotn. spektrum).
Spracovaním tejto látky tiometoxidom lítnym uvedeným spôsobom sa získa reakčná zmes, ktorá sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa extrahuje 3N kyselinou chlorovodíkovou, extrakt sa neutralizuje vodným amoniakom a vodná fáza sa extrahuje di-chlórmetánom. Extrakt sa spracuje na olej, ktorý’ sa rozpustí v metanole a vzniknutý roztok sa nechá 48 hodín stáť pri 20 °C. Produkt sa priamo adsorbuje na silikagél a chromatografúje. Elúciou zmesou metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 19 s obsahom stôp koncentrovaného amoniaku sa získa 2,2'ditiobis[N-(N,N-dimetylaminoetyl)-l-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 115) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHCH2CH2NMe2 a R3 predstavuje metylskupinu] (54 %) s teplotou topenia 163,5 až 165 °C (po kryštalizácii zo zmesi dichlórmetánu a petroléteru).
*H NMR (CDClj): δ 8,24 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-7), 7,36,(1H, dd, J = 8,2, 7,8 Hz, H-6), 7,30 (IH, d, [J = 8,2 Hz, H-7), 7,25 (IH, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, H-5), 7,10 (IH, br, CONH), 3,60 (3H, s, N-CH3), 2,99 (2H, dt, J = 6,3, 5,5 Hz, CONHCHJ, 2,26 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH2N(CH3)2), 2,21 (6H, s, N(CH3)2).
I3CNMR: δ 163,71 (CONH), 138,27 (s), 126,64 (s), 125,20 (d), 122,70 (d), 122,11 (d), 118,46 (s), 110,08 (d), 57,72 (CONHCH2), 45,19 (N(CH3)2), 36,81 (CH2N(CH3)2), 30,15 (N-CH3).
Analýza pre C28H36N6O2S2 vypočítané: C 60,8; H S,6; N 15,2; S 11,6%, nájdené: C 60,7; H 6,8; N 14,9; S 11,4%.
Výroba zlúčeniny č. 116 z tabuľky 1
Podobnou reakciou 2-chlór-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina vzorca (XXI)] s tionylchloridom a
4-aminopyridínom sa získa N-(4-pyridyl)-2-chlór-l-metylindol-3-karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXII), kde R6 predstavuje vodík, R7 predstavuje 4-pyridylskupinu] (výťažok 61 %) s teplotou topenia 220 až 223 CC (po kryštalizácii zo zmesi trichlórmetánu a petroléteru).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 10,28 (IH, br, CONH), 8,47 (2H, d, J = 6,1 Hz, H-2’, 6'), 7,82 (IH, d, J = 7,5 Hz, H-4), 7,72 (2H, d, J = 6,1 Hz, H-3', 5'), 7,63 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-7),
7,33 (IH, dd, J = 8,0, 7,6 Hz, H-6), 7,25 (IH, dd, J = 7,6, 7,5 Hz, H-5), 3,84 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 162,03 (CONH), 150,16 (d), 145,81 (s), 134,98 (s), 127,50 (s), 124,49 (s), 122,81 (d), 121,54 (d), 119,59 (d), 113,50 (d), 110,47 (d), 107,60 (s), 30,11 (NCH3).
Analýza pre C15H]2C1N3O vypočítané: C 63,1; H 4,2; N 14,7%, nájdené: C 62,8; H 3,9; N 14,6%.
Spracovaním tejto látky tiometoxidom lítnym uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[N-(4-pyridyl)-l-metylindolyl-3-karboxaroid] (zlúčenina č. 116) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu vzorca CONH-4-pyridyl a R3 predstavuje metylskupinu] (53 %) s teplotou topenia 226 až 229 °C (za rozkladu).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 14,46 (IH, s, CONH), 8,51 (2H, d, J = 7,0 Hz, H-2', 6'), 8,13 (2H, d, J = 7,0 Hz, H-3', 5’), 8,05 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,16 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-7), 7,00 (2H, m, H-5, 6), 3,68 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: δ 165,13 (s), 164,33 (CONH), 153,80 (b), 141,35 (d), 137,26 (s), 128,35 (s), 120,30 (d), 119,97 (d),
118,52 (d), 112,83 (d), 107,66 (d), 104,06 (s), 29,37 (N-CH3).
Analýza pre C30H24N6O2S2 vypočítané: C 62,8; H 4,4; N 14,6; S 11,2%, nájdené: C 62,4; H 479; N 14,5; S 11,4%.
Výroba zlúčeniny č. 117 z tabuľky 1
Podobnou reakciou 2-chlór-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina vzorca (XXI)] s tionylchloridom a 3-aminopyridínom sa získa N-(3-pyridyl)-2-chlór-l-metylindol-3-karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXII), kde R6 predstavuje vodík, R7 predstavuje 3-pyridylskupinu] (výťažok 86 %) s teplotou topenia 175 až 111 °C (po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a petroléteru).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 10,13 (IH, s, CONH), 8,90 (IH, d, J = 2,4 Hz, H-2’), 85,30 (IH, dd, J = 4,7, 1,4 Hz, H-6'), 8,18 (IH, ddd, J = 4,5, 2,4, 1,4 Hz, H-4'), 7,84 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,63 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-7), 7,40 (IH, dd, J = = 4,7, 4,5 Hz, H-5’), 7,32 (IH, dd, J = 8,2, 7,7 Hz, H-6), 7,25 (IH, dd, J = 7,9, 7,7 Hz, H-5), 3,84 (3H, s, N-CH3).
I3C NMR: δ 161,71 (CONH), 144,11 (d), 141,38 (d), 135,85 (s), 134,98 (s), 127,15 (s), 126,62 (d), 124,51 (s),
123,46 (d), 122,74 (d), 121,43 (d), 119,70 (d), 110,43 (d), 107,69 (s), 30,09 (N-CHj).
Analýza pre C15H12C1N3O vypočítané: C 63,1; H 4,1; N 14,3; Cl 13,6%, nájdené: C 63,2; H 4,2; N 14,9; Cl 12,4%.
Spracovaním tejto látky tiometoxidom lítnym uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[N-(3-pyridyl)-l-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 117) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu vzorca CONH-3-pyridyl a R3 predstavuje metylskupinu] (71 %) s teplotou topenia 257 až 160 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 13,82 (IH, s, CONH), 9,53 (IH, d, J = 1,6 Hz, H-2'), 8,44 (2H, m, H-4', 6'), 8,05 (IH, d, J = = 8,0 Hz, H-4), 7,91 (IH, dd, J = 4,6, 4,5 Hz, H-5'), 7,14 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-7), 6,96 (2H, m, H-5', 6'), 3,67 (3H, s, N-CH3).
13CNMR: δ 164,76 (CONH), 162,70 (s), 140,01 (s), 136,97 (s), 134,17 (d), 132,51 (d), 131,06 (d), 128,44 (s), 127,08 (d), 119,90 (d), 119,45 (d), 118,39 (d), 107,50 (d), 103,89 (s), 29,25, (N-CHj).
Analýza pre C3oH24N602Sj vypočítané: C 63,8; H 4,3; N 14,9; S 11,4%, nájdené: C 63,5; H 4,9; N 14,8; S 11,1%.
Výroba zlúčeniny č. 118 z tabuľky 1
Spracovaním 2-chlór-l-metylindol-3-karboxamidu [zlúčenina všeobecného vzorca (XXII), kde R7 predstavuje vodík a R8 predstavuje vodík] (Andreani, A., Rambaldi, M., J. Het. Chem., 1988; 25: 1519 až 1523) tiometoxidom lítnym uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[l-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 118) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu vzorca CONH2 a R3 predstavuje metylskupinu] (71 %) s teplotou topenia 186 až 188 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 7,99 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,52 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,33 (IH, dd, J = 8,3, 7,2 Hz,
H-6), 7,25 - 7,11 (3H, m, H-5 a CONH2), 3,48 (3H, s,
N-CHj).
’3C NMR: δ 164,76 (CONH2), 137,56 (s), 129,35 (s),
125,51 (s), 124,37 (d), 121,58 (d), 121,23 (d), 117,77 (s),
110,74 (d), 29,82 (N-CH3).
Analýza pre C2oH18N402S2.0,5H2O vypočítané: C 57,3; H 4,6; N 13,4; S 15,3%, nájdené: C 57,7; H 4,5; N 13,5; S 15,4%.
Výroba zlúčeniny č. 119 z tabuľky 1
Spracovaním N,N-dimetyl-2-chlór-l -metylindol-3-karboxamidu [zlúčenina všeobecného vzorca (XXII), kde R7 predstavuje metylskupinu a R8 predstavuje metylskupinu] (Bergman, J., Carllson, R., Sjôberg, B., J. Het. Chem., 1977; 14: 1123 až 1134) tiometoxidom lítnym uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[N,N-dimetyl-l-metyl-indolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 119) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu vzorca CONMe2 a R3 predstavuje metylskupinu]. Táto surová látka sa chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla a potom sa ešte nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a petroléteru. Čistá látka sa získa vo výťažku 54 % a má teplotu topenia 96 až 102 °C.
'H NMR (CDClj): δ 7,43 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,31 (2H, m, H-6,7), 7,15 (IH, m, H-5), 3,64 (3H, s, N-CH3),
2,91,2,62 (2x3H, 2xbr, N(CH,)2).
13C NMR: δ 165,89 (CONMe2), 138,06 (s), 128,51 (s), 125,04 (s), 124,47 (d), 121,15 (d), 120,59 (d), 120,19 (s), 110,19 (d), 38,65 (N(CH3)2), 34,84 (N(CH3)2), 30,23 (N-CHj).
Analýza pre C24H26N4O2S2 . 0,5H2O vypočítané: C 60,6; H 5,7; N 11,7%, nájdené: C 60,3; H 5,8; N 11,2%.
Analýza pre C24H27N4S2O2 vypočítané: [M + H]+ 467,1575, nájdené: [M + H]+ 467,1559 (FAB hmotn. spektrum).
Výroba zlúčeniny č. 120 z tabuľky 1
Zmes 2-chlórindol-3-karboxaldehydu (7,0 g, 36 mmol) sa nechá reagovať s miernym nadbytkom hydroxylamínhydrochloridu a pyridínu v refluxujúcom etanole 1 hodinu. Získa sa surový oxím (Latrell, R., Bartmann, W., Musif, J., Granzer, E., DE 2 707 268 z 31. augusta 1978, Chem. Abstr. 1978; 89: 179858y). Roztok tejto látky v acetánhydride (100 ml) sa 1 hodinu varí pod spätným chladičom, potom sa ochladí a mieša s vodou (700 ml). Vyzrážaná pevná látka sa oddelí, premyje vodou a nechá vykryštalizovať z vodného metanolu. Získa sa 2-chlór-lH-indol-3-karbonitril (3,7 g, 58 %) s teplotou topenia 177 až 180 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 13,23 (IH, s, NH), 7,60 (IH, d, J = = 7,5 Hz, ArH), 7,50 (IH, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,34 (IH, t, J = 7,5 H, ArH), 7,29 (IH, t, J = 7,3 Hz, ArH).
13C NMR: δ 134,0, 131,5, 126,2, 114,1 (C), 123,8, 122,3, 117,9,112,3 (CH), 83,8 (CN).
Analýza pre C9H5C1N2 vypočítané: C 61,2; H 2,9; N 15,9%, nájdené: C 61,2; H 2,7; N 15,9%.
Roztok uvedeného nitrilu (2,5 g, 14 mmol) v acetóne sa zmieša s miernym nadbytkom metyljodidu a uhličitanu draselného a nechá jednu hodinu reagovať za varu pod spätným chladičom. Surový produkt sa nechá vykryštalizovať z hexánu, a tak sa získa 2-chlór-l-metylindol-3-karbonitril (1,88 g, 70 %) s teplotou topenia 112 až 114 °C.
'H NMR (CDClj): δ 7,61 - 7,55 (IH, m, ArH), 7,34 - 7,21 (3H, m, ArH), 3,74 (3H, s, CH3).
13C NMR: δ 135,0, 133,4, 126,0, 114,1 (C), 123,9, 122,7, 118,8, 110,1 (CH), 85,2 (CN).
Analýza pre C|OH7C1N2 vypočítané: C 63,0; H 3,7; N 14,7 %, nájdené: C 63,0; H 3,6; N 14,7%.
Spracovaním tejto látky tiometoxidom lítnym uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[2-chlór-l-metylindol-3-karbonitril] (zlúčenina č. 120) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje kyanoskupinu a R3 predstavuje metylskupinu] (53 %) s teplotou topenia 205 až 207 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 7,69 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-4), 7,51 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-7), 7,42 (IH, dd, J = 8,0, 7,3 Hz, H-6), 7,28 (IH, dd, J = 8,3, 7,3 Hz, H-5), 3,82 (3H, 3, N-CH3).
Analýza pre C20H14N4S2 vypočítané: C 64,2; H 3,8; N 15,0; S 17,1%, nájdené: C 64,2; H 3,8; N 15,1; S 17,7%.
Výroba zlúčeniny č. 121 z tabuľky 1
3-Acetyl-2-chlór-l-metylindol sa vyrobí známym spôsobom (Coppola, G. M., Hardtmann, G. E., J. Het. Chem. 1977; 14: 1117 až 1118). Spracovaním tejto látky tiometoxidom lítnym uvedeným spôsobom sa získa 3-acetyl-l-metyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (XV), kde R5 predstavuje metylskupinu] (výťažok 66 %) s teplotou topenia 180 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 15,60 (IH, br, SH), 7,64 (IH, d, J = 6,5 Hz, H-4), 7,39 (IH, d, J = 7,6 Hz, H-7), 7,32 (IH, dd, J = 7,6, 7,3 Hz, H-6), 7,24 (IH, dd, J = 7,3, 6,5 Hz, H-5),
3,65 (3H, s, N-CH3), 2,66 (3H, s, COCH3).
13C NMR: δ 178,29 (COCH3), 140,56 (s), 125,21 (d),
124,67 (s), 123,27 (d), 120,60 (d), 111,31 (s), 109,99 (d),
29,31 (N-CHj), 22,44 (COCH3).
Analýza pre C9H5C1N2 vypočítané: C 61,2; H 2,9; N 15,9%, nájdené: C 61,2; H 2,7; N 15,9%.
Roztok uvedeného tiónu (0,10 g, 0,49 mmol) v zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 9 (10 ml) sa intenzívne mieša 4 hodiny v prítomnosti 30 % peroxidu vodíka (0,20 ml). Roztok sa skoncentruje na objem 0,5 ml a oranžová zrazenina sa odfiltruje a dobre premyje metanolom.
Získa sa 2,2'-ditiobis [3-acetyl-1-metylindol] (zlúčenina č. 121) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu COMe a R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 100 %) s teplotou topenia 178,5 až 179, 5 °C.
'H NMR ((CD3)2SO): δ 8,14 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,62 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,39 (IH, dd, J = 8,3, 7,3 Hz, H-6), 7,27 (IH, dd, J = 8,1, 7,3 Hz, H-5), 3,75 (3H, s, N-CH3), 2,00 (3H, s, COCHj).
13C NMR: δ 192,56 (COCH3), 137,65 (s), 133,73 (s), 125,41 (s), 124,79 (d), 122,73 (d), 121,95 (d), 121,43 (s), 110,92 (d), 30,34 (COCH3), 29,43 (N-CH}).
Analýza pre C22H20N20O2S2 . 0,5H2O vypočítané: C 63,3; H 5,1; N 6,7%, nájdené: C 63,7; H 4,7; N 6,8%.
Výroba zlúčeniny č. 122 z tabuľky 1
Podobnou reakciou 2-chlór-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina vzorca (XXI)] s tionylchloridom a
2-aminopyridinom sa získa N-(2'-pyridyl)-2-chlór-l-metylindol-3-karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXII), kde R6 predstavuje vodík, R7 predstavuje 2-pyridylskupinu] (výťažok 42 %) s teplotou topenia 123 °C (po kryštalizácii z petroléteru) ’H NMR (CDClj): δ 8,85 (IH, s, CONH), 8,41 (IH, d, J = = 8,4 Hz, H-4), 8,30 (2H, m), 7,72 (IH, m), 7,28 (3H, m), 7,02 (IH, dd, J = 7,2,4,9 Hz), 3,74 (3H, s, N-CHj).
13C NMR: δ 161,58 (CONH), 151,85 (s), 147,92 (d), 138,27 (d), 135,46 (s), 127,22 (s), 125,84 (s), 123,45 (d), 122,48 (d), 121,16 (d), 119,47 (d), 114,25 (d), 109,44 (d), 106,59 (s), 30,21 (N-CH3).
Analýza pre C15Hi2C1NjO vypočítané: C 63,1; H 4,2; N 14,7%, nájdené: C 62,9; H 4,2; N 14,4%.
Spracovaním tejto látky tiometoxidom lítnym uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[N-(2'-pyridyl)-l -metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 122) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu vzorca CONH-2-pyridyl a R3 predstavuje metylskupinul (68 %) s teplotou topenia 270 až 272 °C (za rozkladu).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 14,93 (IH, br, CONH), 8,32 (IH, d, J = 6,0 Hz), 8,25 (IH, dd, J = 8,3, 7,7 Hz), 8,02 (IH, dd, J = 7,4,3,7 Hz), 7,57 (IH, d, J= 8,7 Hz), 7,35 (IH, t, J = 6,6 Hz), 7,21 (IH, dd, J = 5,1, 3,0 Hz), 7,04 (2H, m), 3,69 (3H, s, N-CH3).
13C NMR: Ô 166,48 (s), 165,41 (CONH), 149,16 (b), 145,34 (d), 137,66 (s), 137,49 (s), 127,89 (s), 120,66 (d), 120,44 (d), 118,32 (d), 117,55 (d), 115,32 (d), 107,96 (d), 102,69 (s), 29,40 (N-CH3).
Analýza pre C30H24N6O2S2.0,25H2O vypočítané: C 63,3; H 4,3; N 14,8; S 11,3%, nájdené: C 63,2; H 4,5; N 14,8; S 11,7%.
Výroba zlúčeniny č. 123 z tabuľky 1
Podobným spracovaním l-metyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje vodík a R3 predstavuje metylskupinu] s acylazidom získaným z 2-fúránkarboxylovej kyseliny sa získa 3-(2-furoyl)-l-metyl-2-indolíntión [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CO(2-furyl) a R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 85 %) s teplotou topenia 113,5 °C.
Ή NMR ((CD3)2SO): δ 15,90 (IH, br, SH), 8,28 (IH, d, J = 1,6 Hz, H-5'), 7,97 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,56 (IH, d, J = 3,6 Hz, H-3'), 7,46 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-7), 7,37 (IH, dd, J = 8,0, 7,4 Hz, H-6), 7,21 (IH, dd, J = 8,0, 7,4 Hz, H5), 6,94 (IH, dd, J = 3,6, 1,6 Hz, H-4'), 3,72 (3H, s, N-CHj).
13C NMR: δ 180,09 (CS), 160,65 (CO), 147,95 (d), 147,27 (s), 140,92 (s), 126,05 (d), 123,26 (s), 123,12 (d), 121,04 (d), 119,19 (d), 113,22 (d), 110,11 (d), 109,64 (s), 29,79 (N-CHj).
Analýza pre C^HuNOjS vypočítané: C 65,3; H 4,4; N 5,7; S 12,7%, nájdené: C 65,4; H 4,3; N 5,4; S 12,5%.
Reakciou uvedenej zlúčeniny s jódom opísaným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[3-(2-furoyl)-l-metylindol] (zlúčenina č. 123) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CO(2-furyl) a R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 85 %) s teplotou topenia 175 až 176,5 °C.
‘H NMR (CDClj): δ 7,47 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-4), 7,33 (IH, dd, J = 1,6, 0,7 Hz, H-5'), 7,23 (IH, dd, J = 8,1, 7,8 Hz, H-6), 7,21 (IH, d, J = 8,1 Hz, H-7), 7,09 (IH, dd, J = = 8,1, 7,9 Hz, H-5), 6,63 (IH, dd, J = 3,6, 0,7 Hz, H-3'), 6,23 (IH, dd, J = 3,6, 1,6 Hz, H-4’), 3,73 (3H, s, NCHj).
I3C NMR: δ 177,09 (CO), 152,55 (s), 145,91 (d), 138,18, 131,32, 125,80 (3xs), 124,72 (d), 123,60 (s), 121,73, 121,12, 119,16,111,91,110,06 (5xd), 30,54 (NCHj). Analýza pre C28H20N2O4S2.0,5H2O vypočítané: C 64,4; H 4,1; N 5,4; S 12,3%, nájdené: C 64,7; H 4,1; N 5,6; S 12,4%.
Výroba zlúčeniny č. 124 z tabuľky 1
Podobným spracovaním l-metyl-2-indolíntiónu [zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje vodík a R3 predstavuje metylskupinu] s izokyanátom vyrobeným z tiofén-2-karboxylovej kyseliny sa získa 2,2'-ditiobis[N-(2-ti eny 1)-1 -metylindol-3-karboxamid] (zlúčenina č. 124) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CONHfuryl) a R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 21 %) s teplotou topenia 183 °C (za rozkladu).
'H NMR ((CDj)2SO): δ 11,26 (IH, s, CONH), 7,93 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,62 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,34 (IH, dd, J = 8,3, 7,4 Hz, H-6), 7,24 (IH, dd, J = 8,0, 7,4 Hz, H-5), 7,05 (IH, dd, J = 5,3, 3,6 Hz, H-4'), 6,94 (IH, d, J = = 5,3 Hz, H-5’), 6,41 (IH, d, J = 3,6 Hz, H-3’), 3,95 (3H, s, NCHj).
13CNMR: δ 160,10 (CONH), 139,86 (s), 137,81 (s), 136,86 (s), 125,19 (s), 123,96 (d), 123,69 (d), 121,28 (d), 120,54 (d), 116,85 (d), 114,73 (s), 111,20 (d), 110,77 (d), 30,54 (N-CHj).
Analýza pre C2sH22N4O2S4 . H2O vypočítané: C 57,6; H 4,0; N 9,6%, nájdené: C 57,6; H 4,1; N 10,0%.
Príklad J
Výroba zlúčeniny č. 125 z tabuľky 1 spôsobom znázorneným v schéme 9
Reakciou 3-chlórkarbonyl-l-(fenylsulfonyl)indolu [zlúčenina vzorca (XXIII)] (Ketcha, D. M., Gribble, G. W., J. Org. Chem. 1985; 50: 5451 až 5457) s nadbytkom benzylamínu v dichlórmetáne (spôsobom, ktorý opísali Ketcha a Gribble) sa získa N-benzyl-l-(fenylsulfonyl)indol-3-karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV), kde R8 predstavuje skupinu CH2Ph] s teplotou topenia 188 až 189 °C (po kryštalizácii z metanolu).
'H NMR (CDClj): δ 8,05 (IH, s, H-2), 8,03 - 7,86 (4H, m, ArH), 7,56 - 7,26 (10H, m, ArH), 6,43 (IH, m, NH), 4,64 (2H, d, J = 5,7 Hz, CHJ.
Analýza pre C22H18N2O3S vypočítané: C 67,7; H 4,5; N 7,2; S 8,2%, nájdené: C 67,4; H 4,8; N 7,1; S 8,2%.
Roztok uvedeného N-benzyl- l-(fenylsulfonyl)-indol-3-karboxamidu [zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV), kde R8 predstavuje skupinu CH2Ph] (4,2 g, 11 mmol) v suchom tetrahydrofúráne (200 ml) sa pri -78 °C zmieša s 2,5M roztokom n-butyllítia v hexánoch (9,1 ml, 23 mmol) a vzniknutá zmes sa za miešania v priebehu 15 minút nechá ohriať na -20 °C, potom sa znovu ochladí na -78 °C. K takto ochladenej zmesi sa pridá metyldisulfid (2,5 ml, 28 mmol). Zmes sa nechá zahriať na 20 °C a rozloží sa vodou (25 ml). Prchavé zložky sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Spracovaním organickej vrstvy sa získa surový produkt, ktorý sa rozpustí v metanole (300 ml). K roztoku sa pridá roztok uhličitanu draselného (6,9 g, 50 mmol) vo vode (125 ml) a zmes sa 2 hodiny zahrieva k miernemu spätnému toku pod atmosférou dusíka, aby sa zaistila celková hydrolýza fenylsulfonylovej skupiny (J. Org. Chem. 1985; 50: 5451 až 5457). Metanol sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa zriedi vodou a vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa odparí a zvyšný olej sa chromatografuje na oxide hlinitom pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla. Získa sa Nbenzyl-2-(metyltio)indol-3-karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XV), kde R8 predstavuje skupinu CH2Ph] (2,8 g, výťažok 88 %) vo forme oleja.
'H NMR (CDClj): δ 10,65 (IH, s, H-l), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, H-4), 7,87 (IH, t, J = 5,6 Hz, CONH), 7,34 - 7,08 (8H, m, ArH), 4,73 (2H, d, J = 5,6 Hz, CH2), 2,33 (3H, s, SMe).
13C NMR (CDClj): δ 165,6 (C=O), 138,5, 136,4, 133,1 110,8 (C), 128,5, 127,2, 127,1, 122,9, 121,4, 126,8 111,2 (CH), 43,2 (CH2), 18,5 (CHj).
HREIMS vypočítané pre C]7H16N2OS: nájdené: 296,0983,
296,0985.
Roztok uvedeného N-benzyl-2-(metyltio)indol-3-karboxamidu [zlúčenina všeobecného vzorca (XV), kde R8 predstavuje skupinu CH2Ph] (0,85 g, 2,87 mmol) v dimetylacetamide (5 ml) sa pod dusíkom pridá k miešanej suspenzii tiometoxitu litneho (0,93 g, 17,2 mmol) v dimetylacetamide (10 ml). Zmes sa 6 hodín zahrieva na 80 °C a potom sa okyslí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa spracuje, stopy dimetylacetamidu sa odstránia za vysokého vákua a zvyšok sa rozpustí v metanole (15 ml). K vzniknutému roztoku sa prikvapká 30 % roztok peroxidu vodíka (0,5 ml). Vzniknutá zmes sa cez noc chladí na -30 °C. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a tak sa získa 2,2'-ditiobis[N-benzylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 125) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CONHCH2Ph a R3 predstavuje vodík] (výťažok 74 %) s teplotou topenia 203 až 205 °C.
‘H NMR ((CDj)2SO): δ 12,97 (IH, s, NH), 8,48 (IH, t, J = = 5,7 Hz, CONHCH2), 7,86 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-4), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-2', 6'), 7,34 (3H, dd, J = 8,3, 8,2 Hz, H-7, 3', 5’), 7,25 (IH, t, J = 8.2 Hz, H-4'), 7,20 - 7,10 (2H, m, H-5, 6), 4,56 (2H, d, J = 5,7 Hz, CONHCH2).
,3CNMR: δ 164,71 (CONH), 139,77 (s), 136,69 (s), 135,30 (s), 128,16 (d), 127,15 (d), 126,56 (d), 124,44 (s), 122,63 (d), 120,78 (d), 119,25 (d), 111,60 (d), 110,54 (s), 42,62 (CONHCHj).
Analýza pre C32N26N4O2S2 vypočítané: C 68,3; H 4,7; N 10,0; S 11,4%, nájdené: C 68,0; H 4,8; N 9,9; S 11,2%.
Výroba zlúčeniny č. 126 z tabuľky 1
Reakciou 3-chlórkarbonyl-l-(fenylsulfonyl)indolu (zlúčenina vzorca (XXIII)) s nadbytkom anilínu uvedeným spôsobom sa získa N-fenyl-l-(fenylsulfonyl)indol-3-karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV), kde R8 predstavuje fenylskupinu] s teplotou topenia 220 až 222,5 °C (po kryštalizácii z metanolu).
'H NMR: δ (CDClj) 8,18 (IH, s, H-2), 8,12 (IH, d, J = 7,8 Hz, H-4), 7,99 (IH, d, J = 8,3 Hz, H-7), 7,91 (2H, d, J = 7,9 Hz, ArH), 7,90 (IH, m, NH), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz, ArH),
7,57 (IH, t, J = 7,8 Hz, ArH), 7,45 (2H, t, J = 7,8 Hz, ArH),
7,41 - 7,33 (4H, m, ArH), 7,15 (IH, t, J = 7,4 Hz, H-5).
Analýza pre C2iH18N2O3S vypočítané: C 67,0; H 4,3; N 7,4; S 8,5%, nájdené: C 66,9; H 4,4; N 7,3; S 8,5%.
Keď sa na túto látku pôsobí zmesou n-butyllítia a metyldisulfidu uvedeným spôsobom, získa sa 2-(metyltio)-N-fenylindol-3-karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXV), kde R8 predstavuje fenylskupinu] (výťažok 81 %) vo forme oleja.
’H NMR (CDC13): δ 10,19 (IH, s, H-l), 9,59 (IH, s, CONH), 8,47 (IH, d, J = 6,8 Hz, H-4), 7,80 (2H, d, J = 8,5 Hz, ArH), 7,43 - 7,35 (3H, m, ArH), 7,28 - 7,16 (3H, m, ArH), 2,51 (3H, s, SCH3).
I3C NMR (CDClj): δ 163,5 (CO), 138,2, 136,1, 132,5, 127,3,111,2 (CH), 19,1 (CHj).
HREIMS vypočítané pre C16H14N2OS: nájdené: 282,0827,
282,0827.
Spracovaním tejto látky tiometoxidom lítnym uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[N-fenylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 126) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHPh a R3 predstavuje vodík] (67 %) s teplotou topenia 220 až 223 °C.
’H NMR ((CD3)2SO): δ 12,73 (IH, s, NH), 9,88 (IH, s, CONH), 7,81 (1 H, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz, H-21, 6'), 7,46 (IH, d, J = 7,7 Hz, H-7), 7,34 (2H, dd, J = 8,4, 8,3 Hz, H-3', 5'), 7,24 (IH, dd, J =7,7, 7,7 Hz, H-6), 7,17 (IH, dd, J = 7,9, 7,7 Hz, H-5), 7,10 (IH, dd, J = 8,3 Hz, H-4').
I3C NMR: δ 163,27 (CONH), 138,89 (s), 136,73 (s), 133,94 (s), 128,53 (d), 125,12 (s), 123,49 (d), 123,17 (d), 120,99 (d), 120,32 (d), 119,97 (d), 112,89 (s), 111,67 (d).
Analýza pre C30H22N4O2S2 vypočítané: C 67,4; H 4,2; N 10,5; S 12,0%, nájdené; C 67,1; H 4,3; N 10,6; S 12,0%.
Výroba zlúčeniny č. 127 z tabuľky 1
Reakciou 3-chlórkarbonyl-l-(fenylsulfonyl)indolu (zlúčenina vzorca (XXIII)) s nadbytkom metylamínu uvedeným spôsobom sa získa N-metyl-l-(fenylsulfonyl)indol-3-karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXIV), kde R8 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 192,5 až 195 °C.
’H NMR (CDClj): δ 8,06 (IH, s, H-2), 8,03 - 7,84 (4H, m, ArH) 7,53 - 7,26 (5H, m, ArH), 6,37 (IH, m, NH), 2,99 (d, J = 4,9 Hz, CH3).
Analýza pre C16H14N2O3S vypočítané: C 61,1, H 4,5; N 8,9; S 10,2%, nájdené: C 61,1; H 4,7; N 8,9; S 10,0%.
Keď sa na túto látku pôsobí zmesou n-butyllítia a metyldisulfidu uvedeným spôsobom, získa sa N-metyl-2-(metyltio)-indol-3-karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXV), kde R8 predstavuje metylskupinu] (výťažok 95 %) s teplotou topenia 138,5 až 139,5 °C (po kryštalizácii zo zmesi hexánu a dichlórmetánu).
’H NMR (CDClj): δ 10,31 (IH, s, H-1), 8,35 - 8,26 (IH, m,
H-4), 7,44 (IH, t, J = 4,8 Hz, NH), 7,38 - 7,30 (IH, m,
SK 283413 Β6
ArH), 7,19 - 7,11 (2H, m, ArH), 3,06 (3H, d, J = 4,8 Hz, CH3), 2,49,(3H, s, SCH3).
13C NMR (CDClj): δ 166,4 (CO), 136,4, 132,4, 127,4 a 111,7 (C), 123,1, 121,5, 121,2, 111,1 (CH), 26,3 a 18,9 (CHj).
Analýza pre CnHI2N2OS vypočítané: C 60,0; H 5,5; N 12,7; S 14,6%, nájdené: C 59,8; H 5,7; N 12,7; S 14,5%.
Spracovaním tejto látky tiometoxidom lítnym uvedeným spôsobom sa získa 2,2'-ditiobis[N-metylindolyl-3-karboxamid] (zlúčenina č. 127) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu vzorca CONHMe a R3 predstavuje vodík] (57 %) s teplotou topenia 232 až 236 °C (za rozkladu).
’H NMR ((CDj),SO): δ 12,94 (IH, s, NH), 7,85 (IH, br, CONH), 7,81 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,46 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-7), 7,20 (IH, dd, J = 8,0, 7,7 Hz, H-6), 7,14 (IH, dd, J = 8,0,7,7 Hz, H-5), 2,88 (3H, d, J = 4,5 Hz, CONHCHj). 13H NMR: δ 165,20 (CONH), 136,70 (s), 134,76 (s),
124,47 (s), 122,61 (d), 120,71 (d), 119,55 (d), 111,55 (d), 111,02 (s), 26,22 (CONHCHj).
Analýza pre C2oH]8N402S2 vypočítané: C 58,5; H 4,4; N 13,7; S 15,6%, nájdené: C 58,4; H 4,7; N 13,6; S 15,4%.
Výroba zlúčeniny č. 128 z tabuľky 1
K roztoku 2-(metyltio)-N-fenyl-lH-indol-3-karboxamidu [zlúčenina všeobecného vzorca (XXV), kde R8 predstavuje vodík] (1,8 g, 6,4 mmol) v etanole (400 ml) sa pridá 3-(dimetylammo)propylchloridhydrochlorid (10,0 g, 64 mmol) a uhličitan draselný (13 g, 96 mmol) a zmes sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom. Potom sa k zmesi pridá ďalších vždy 10 ekvivalentov reakčných činidiel a zmes sa ešte 48 hodín varí pod spätným chladičom. Etanol sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi vodou za vzniku surového produktu. Tento produkt sa chromatografuje na oxide hlinitom pri použití dichlórmetánu s obsahom 0,2 % metanolu ako elučného činidla. Získa sa l-[3-(dimetylamino]propyl]-2-(metyltio)-N-fenyl-lH-indol-3-karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXVI), kde R8 predstavuje vodík a R9 predstavuje skupinu (CH2)3NMe2] (0,49 g, 21 %) vo forme oleja.
*H NMR (CDClj): δ 9,93 (IH, s, NH), 8,54 (IH, d, J = 7,8 Hz, H-4), 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz,. H-2', 6'), 7,42 - 7,24 (5H, m, ArH), 7,11 (IH, t, J = 7,4 Hz, ArH), 4,46 (2H, t, J = 7,4 Hz, 1-CH2), 2,47 (3H, s, SCH3), 2,37 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2N), 2,27 (6H, s, N(CH3)2), 1,97 (2H, dxt, J = 7,4, 6,9 Hz, CH2CH2CH2).
,3C NMR: δ 162,6 (CO), 138,8, 136,7, 131,4, 127,5, 114,1 (C), 129,0, 124,1, 123,7, 122,8, 122,1, 119,8, 110,0 (CH), 56,5,42,0,28,3 (CH2), 45,3 (N(CH3)2), 21,1 (SCH3). Analýza pre C2iH25N3O8 vypočítané: [M + H+] = 368,1797,
HRFABMS nájdené: [M + H+] = 368,1812.
Na túto látku sa pôsobí tiometoxidom lítnym 8 hodín pri 80 °C uvedeným spôsobom. K reakčnej zmesi sa pridá voda a vzniknutá zmes sa premyje dichlórmetánom. Vodná fáza sa opatrne neutralizuje 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa spracuje na olej, ktorý sa rozpustí v metanole. K roztoku sa prikvapkáva pri teplote miestnosti nasýtený roztok jódu v dichlórmetáne pri teplote miestnosti tak dlho, kým východisková látka nevymizne z chromatogramu na tenkej vrstve. Reakčná zmes sa priamo adsorbuje na silikagél a chromatografuje. Elúciou pomocou zmesi metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 9 sa získajú predné frakcie, zatiaľ čo ďalšou elúciou zmesou metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 9, ktorá obsahuje stopové množstvo koncentrovaného hydroxidu amónneho, sa získa 2,2'-ditiobis[l-{3-(di-metylamino))propyl)-N-fenyl1 H-indol-3-karboxamidu] (zlúčenina č. 128) [zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje CONHPh a R3 predstavuje skupinu (CH2)3NMe2] (výťažok 10 %) vo forme žltej peny.
Ή NMR (CDjOD): δ 8,19 (IH, d, J = 7,3 Hz, H-4), 7,64 (IH, d, J = 7,5 Hz, H-7), 7,30 - 7,20 (3H, m, ArH), 7,10 - 5,95 (4H, m, ArH), 4,41 (2H, t, J = 5,2 Hz, CH2N), 2,74 (2H, t, J = 6,7 Hz, CH2NMe2), 2,64 (6H, s, N(CH3)2), 2,09 (2H, m, CH2CH2CH2).
Analýza pre C4oH45N602S2 vypočítané: [M + H4] = 705,3045, HRFABMS nájdené: [M + H+] = 705,3035.
Príklad K
Výroba zlúčeniny č. 129 z tabuľky 1 spôsobom znázorneným v schéme 10
K roztoku 41 ml (558 mmol) dimetylformamidu a 75 ml dichlórmetánu sa za miešania pri 25 °C prikvapká roztok 133,5 g (465 mmol) oxybromidu fosforečného v 100 ml dichlórmetánu. Prikvapkávanie sa vykonáva takou rýchlosťou, aby sa prostredníctvom exotermickej reakcie udržiaval mierny spätný tok (asi jednu hodinu). Vzniknutá hustá svetlohnedá suspenzia sa 10 minút intenzívne mieša a potom sa k nej v priebehu 20 minút prikvapká roztok 27,38 g (186 mmol) l-metyl-2-indolinónu [zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R1 predstavuje vodík a R3 predstavuje metylskupinu] v 55 ml dichlórmetáne. Zmes sa 3,5 hodiny varí pod spätným chladičom, potom sa ochladí na 25 °C a supematant sa dekantuje a skoncentruje na hustý červenkastohnedý olej. Tento olej sa spojí s uvedenou pevnou látkou a veľmi opatrne sa k nemu po častiach pridá asi 20 g ľadu, potom 112 g 50 % (hmotn.) vodného hydroxidu sodného, pričom sa stále udržuje teplota v rozmedzí od 30 do 40 °C (pH =3). Pridá sa ďalších 20 g 50 % hydroxidu sodného, potom 100 ml ľadovej vody a zrazenina sa odfiltruje. Pevná látka sa dobre premyje vodou a vysuší nad oxidom fosforečným. Získa sa 42,6 g surového brómaldehydu s teplotou topenia 92 až 97 °C. Táto pevná látka sa rozpustí asi v 65 ml dichlórmetánu, roztok sa prefiltruje cez 165 g silikagélu pre flash chromatografiu umiestneného v 600 ml lieviku s priehradkou zo sklenenej frity. Vrstva na frite sa premýva dichlórmetánom tak dlho, kým sa celý produkt neeluuje. Spojené frakcie obsahujúce produkt sa skoncentrujú, a tak sa získa 34,66 g (78 %) takmer čistého 2-bróm-l-metylindol-3-karboxaldehydu [zlúčenina všeobecného vzorca (XXVI), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje metylskupinu a X predstavuje bróm] s teplotou topenia 110 až 112 °C, ktorý sa priamo použije na nasledujúcu reakciu.
K intenzívne miešanému roztoku 2,38 g (10 mmol) 2-bróm-l-metylindol-3-karboxaldehydu [zlúčenina všeobecného vzorca (XXVI), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje metylskupinu a X predstavuje bróm], 10 ml 2-metyl-2-buténu a 40 ml p-dioxánu sa pri 25 °C v priebehu asi 15 minút prikvapká roztok 5 g (55 mmol) chloritanu sodného a 5 g (36 mmol) monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného v 25 ml vody. Vzniknutý roztok sa udržuje pri 25 °C a po 3,5 hodiny sa k nemu pridá ďalších 2,5 g chloritanu sodného a 2,5 g monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného. Po celkovom čase reakcie 24 hodín sa zmes 3x extrahuje dichlórmetánom. Vodná fáza sa okyslí vodnou
SK 283413 Β6 kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a ešte raz extrahuje. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia a odparia. Získaný pevný zvyšok sa povarí s 2-propanolom. Potom sa zmes ochladí a pevná látka sa odfiltruje, premyje malým množstvom 2-propanolu a vysuší. Získa sa 2,21 g (87 %) 2-bróm-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (XXVII), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje metylskupinu a X predstavuje bróm] vo forme béžovej pevnej látky s približnou teplotou topenia 198 °C (za rozkladu) v dvoch dávkach.
Suspenzia 2,54 g (10 mmol) 2-bróm-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (XXV11), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje metylskupinu a X predstavuje bróm], 2,54 g (10 mmol) chloridu bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej kyseliny, 2,78 ml (20 mmol) trietylamínu a 25 ml 1,2-dichloretánu sa 1,5 hodiny varí pod spätným chladičom. Vzniknutá zmes sa ochladí a naleje do 150 ml 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša, extrahuje sa dichlórmetánom (3x) a spojená organická fáza sa premyje vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje na červený olej. Tento olej sa trituruje v zmesi etylacetátu a hexánov a vzniknutá pevná látka sa odfiltruje. Tak sa získa 0,95 g vedľajšieho produktu s teplotou topenia 227 až 228 °C (za rozkladu). Filtrát sa skoncentruje na viskózny olej, ktorý sa rozpustí v chloroforme a adsorbuje na 9 g silikagélu pre flash chromatografiu. Tento silikagél sa umiestni do kolóny naplnenej silikagélom pre flash chromatografiu a celý stĺpec sa eluuje zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 95 : 5. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja, skoncentrujú a zvyšok sa trituruje pri použití izooktánu. Získa sa 1,96 g 1,96 g (63 %)) terc.butylesteru 2-bróm-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (XXVIII), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje terc.butoxykarbonylskupinu a R3 predstavuje metylskupinu] vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 87 až 88 °C.
Analýza pre Ci4H16BrNO2 vypočítané: C 54,21, H 5,20, N 4,52, Br 25,76%, nájdené: C 54,28, H 5,20, N 4,49, Br 25,83 %.
K ľadovo chladnej suspenzii 119 mg (1,5 mmol) elementárneho selénu v 2 ml tetrahydrofuránu sa pod atmosférou dusíka prikvapká 1,1 ml roztoku komplexu metyllítia a bromidu lítneho (1,5M roztoku v éteru). Banka sa otvorí do vzdušnej atmosféry a pod silným prúdom dusíka sa výsledná biela suspenzia zahreje na asi 85 °C, aby oddestiloval éter a väčšina tetrahydrofuránu. Vzniknutá polotuhá látka sa ochladí v ľadovom kúpeli a zriedi 1,5 ml dimetylacetamidu, potom sa k nej pridá 155 mg (0,5 mmol) terc.butylesteru 2-bróm-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny. Výsledný roztok sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa ochladí na 0 °C a pridajú sa k nemu 2 ml zriedenej kyseliny octovej. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje chloroformom (3 x 10 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (4x) vysušia síranom sodným a skoncentruje na zvyšok, ktorý je tvorený zlatistou pevnou látkou. Táto pevná látka sa suspenduje v 2,3 ml zmesi kyseliny octovej a vody v objemovom pomere 2 : 1 a k vzniknutej suspenzii sa pridá 154 mg NaBO3.4H2O, potom sa zmes 30 minút mieša pri 25 °C. Pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Získa sa 119 mg (77 %) 2,2'-diselénobis[terc.butylester l-metyl-lH-indol-3-karboxylovej kyseliny] (zlúčenina č. 129) [zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje terc.butoxykarbonylskupinu a R3 predstavuje metylskupinu] s teplotou topenia 187 až 189 °C.
'H NMR (CDC13): δ 8,13 (IH, dd, J = 0,7, 7,9 Hz, H-4),
7,31 - 7,19 (3H, m, ArH), 3,63 (3H, s, NCH3), 1,44 (9H, s, C(CH3)3).
Analýza pre C2gH32N2O4Se2.0,2H2O vypočítané: C 54,06; H 5,25; N 4,50%, nájdené: C 54,40; H 5,48; N 4,11%.
Výroba zlúčeniny č. 130 z tabuľky 1
K ľadovo chladnému roztoku 4 ml kyseliny trifluóroctovej sa pod dusíkom pridá 420 mg (0,68 mmol) 2,2'-diselénobis[terc.butylester 1 -metyl-1 H-indol-3-karboxylovej kyseliny] (zlúčenina č. 129) [zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje terc.butoxykarbonylskupinu a R3 predstavuje metylskupinu]. Vzniknutá suspenzia sa udržuje 3 hodiny pri 0 °C a potom sa naleje do ľadovej vody. Pevná látka sa odfiltruje, dobre premyje vodou a vysuší. Získa sa 361 mg produktu s teplotou 165 °C (za rozkladu). Táto pevná látka sa suspenduje v 80 ml 10 % vodného hydroxidu amónneho a nerozpustná látka sa odfiltruje. Hodnota pH filtrátu sa nastaví 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Získa sa 268 mg (78 %) 2,2'-diselénobis[l-metyl-lH-indol-3-karboxylová kyselina] (zlúčenina č. 130) [zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje karboxyskupinu a R3 predstavuje metylskupinu] vo forme oranžovej pevnej látky s teplotou topenia 174 °C (za rozkladu).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 12,35 (IH, s, CO2H), 8,04 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,56 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,31 - 7,20 (2H, m, ArH), 3,63 (3H, s, NCH3).
Analýza pre C20Hlf)N2O4Se2.0,lH2O vypočítané: C 47,28; H 3,21; N 5,51%, nájdené: C 47,20; H 3,20; N 5,12%.
Výroba zlúčeniny č. 131 z tabuľky 1
K suspenzii 2,79 g (11 mmol) 2-bróm-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (XXVII), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje metylskupinu a X predstavuje bróm] v 13 ml 1,2-dichlóretánu s teplotou 25 °C sa prikvapká 2,41 ml (33 mmol) tionylchloridu. Zmes sa 2 hodiny zahrieva na 75 °C a vzniknutý roztok sa skoncentruje na pevnú látku, ktorá sa raz odparí s dichlórmetánom. Získaná pevná látka sa ochladí v ľadovom kúpeli a rýchlo sa k nej pridá 26 ml 40 % vodného metylamínu. Kúpeľ sa odstaví a suspenzia sa 2 hodiny mieša pri 25 °C. Pevná látka sa odfiltruje, dobre premyje vodou a suší nad oxidom fosforečným 12 hodín pri 70 °C za tlaku 27 kPa. Získa sa 2,2 g (75 %) produktu s teplotou topenia 154 až 157 °C. Prekryštalizovaním z metanolu sa získa 1,91 g čistého 2-bróm-l-metylindol-3-N-metylkarboxamidu [zlúčenina všeobecného vzorca (XXX), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje metylskupinu, R7 predstavuje vodík a R8 predstavuje metylskupinu] vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 159 až 160 °C (3 frakcie).
K ľadovo chladnému roztoku lítiummetylselenidu v 2 ml dimetylacetamidu (ktorý bol vyrobený opísaným spôsobom z 237 mg (3 mmol) elementárneho selénu a 2,2 ml 1,5M roztoku metyllítia v éteri) v 3 ml tetrahydrofuráne sa pridá 267 mg (1,0 mmol) 2-bróm-l-metylindol-3-N-metylkarboxamidu [zlúčenina všeobecného vzorca (XXX), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje metylskupinu, R7 predstavuje vodík a R8 predstavuje metylskupinu], Výsled53 ný roztok sa 3,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu 5 % vodná kyselina chlorovodíková. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2x10 ml), spojené extrakty sa premyjú vodou (2 x) a skoncentrujú pri zníženom tlaku na olej, ktorý sa rozpustí v metanole. Vzniknutý roztok sa ochladí ľadom a pridá sa k nemu 113 μΐ 30 % vodného roztoku peroxidu vodíka. Zmes sa 10 minút mieša a vzniknutá suspenzia sa prefiltruje. Pevná látka sa premyje 2-propanolom a vysuší. Získa sa 183 mg (67 %) 2,2 '-diselénobis[N, 1 -dimetyl-1 H-indol-3-karboxamidu] (zlúčenina č. 131) [zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CONHCHj a R3 predstavuje metylskupinu] vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 225 až 230 °C (za rozkladu).
Ή NMR (CDClj + (CD3)2SO): δ 7,97 (IH, d, J = 7,9 Hz, H-4), 7,39 - 7,18 (3H, m, ArH), 6,84 (IH, s, NHCHj), 3,85 (3H, s, indol NCHj), 2,12 (3H, d, J = 4,5 Hz, NHCHj). Analýza pre C22H22N4O2Se2.0,9H2O vypočítané: C 48,17; H 4,37; N 10,21%, nájdené: C 48,20; H 4,22; N 10,28%.
Výroba zlúčeniny č. 132 z tabuľky 1
Podobnou reakciou 2-chlór-l-metylindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (XXVII), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje metylskupinu a X predstavuje chlór] s tionylchloridom, ktorá je opísaná v príklade I, a reakciou vzniknutej látky s tromi ekvivalentmi Ν,Ν-dietyletyléndiamínu v dichlórmetáne pri 0 °C, po ktorej nasleduje spracovanie reakčnej zmesi, sa získa 2-chlór-1 -metylindol-3 ,N-(2-(dietylamino)etyl)karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXX), kde R1 predstavuje vodík, R6 predstavuje atóm vodíka, R7 predstavuje skupinu (CH2)2NEt2 a X predstavuje chlór] vo forme mäkkej pevnej látky (výťažok 68 %), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia na nasledujúcu reakciu.
Spracovaním tejto látky lítiumetylselenidom, opísaným spôsobom, sa získa 2,2'-diselénobis[N-[2-(dietylamino)etyl]-l -metyl-lH-indol-3-karboxamid] (zlúčenina č. 132) [zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CONH(CH2)2NEt2 a R3 predstavuje metylskupinu] (výťažok 68 %) s teplotou topenia 128 až 130 °C. Táto voľná báza sa nechá reagovať s nadbytkom chlorovodíka v 2-propanole, reakčná zmes sa skoncentruje na olej a získaný olej sa nechá vykryštalizovať pri 25 °C. Získa sa dihydrochlorid uvedenej bázy (výťažok 18 %) s teplotou topenia 160 až 164 °C.
*H NMR ((CDj)2SO): δ 10,13 (1 H, s, +NH,(CH2CHj)2), 8,14 - 8,11 (IH, m, CONH), 7,89 (IH, d, J = 8,2 Hz, H-4), 7,57 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,34 - 7,17 (2H, m, ArH), 3,63 (3H, s, NCH3), 3,17 - 3,14 (2H, m, CONHCH,), 3,06 3,00 (4H, m, N(CH2CHj)2), 2,86 (2H, t, J = 6,5 Hz, CONHCH2CH2), 1,16 (6H, t, J = 7,2 Hz, N(CH2CH3)2). Analýza pre C32H44N6O2Se2.2,0HC1. 1,7H2O vypočítané: C 47,67; H 6,18; N 10,42; Cl 8,79%, nájdené: C 47,71; H 6,12; N 10,35; Cl 8,97%.
Výroba zlúčeniny č. 133 z tabuľky 1
K mechanicky miešanej suspenzii 15 g (83,5 mmol) 2-chlórindol-3-karboxaldehydu [zlúčenina všeobecného vzorca (XXVI), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje vodík a X predstavuje chlór] (Schule et al., Árch. Pharm. (Weinheim) 1972; 305: 523 až 533), 84 ml 2-metyl-2-buténu a 200 ml p-dioxánu sa v ľadovom kúpeli pridá roztok 40 g chloritanu sodného a 40 g monohydrátu dihyd rogenfosforečnanu sodného v 200 ml vody. Vzniknutá dvojfázová zmes sa 3,5 hodiny intenzívne mieša pri 25 “C. Pridá sa ďalších 16 g pevného chloritanu sodného a 16 g monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného a vzniknutá zmes sa ďalšie 3,5 hodiny mieša. Potom sa zmes zriedi 350 ml etylacetátu a 200 ml vody. Oddelia sa vrstvy a vodná vrstva sa extrahuje 300 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa reextrahujú chladným 2 % vodným roztokom hydroxidu sodného (3 x 200 ml). Zásadité extrakty sa spoja a okyslia 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, dobre premyje vodou a usuší na vzduchu (cez noc). Potom sa táto pevná látka rozpustí v 150 ml horúceho acetónu a k vzniknutému roztoku sa pridá 65 ml hexánu. Zmes sa 20 hodín nechá štát pri 3 °C a vylúčená pevná latka sa odfiltruje, premyje chladným acetónom a vysuší. Získa sa 7,71 g čistej 2-chlórindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (XXVII), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje vodík a X predstavuje chlór] vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 181,5 °C (za rozkladu). Ďalším spracovaním vzniknutého filtrátu, ktoré sa vykonáva uvedeným spôsobom, sa získa 2,41 g druhej frakcie s teplotou topenia 179,5 °C (za rozkladu). Celkový výťažok je 10,12 g (62 %).
Chlorid uvedenej 2-chlórindol-3-karboxylovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (XXVII), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje vodík a X predstavuje chlór] sa vyrobí pôsobením tionylchloridu uvedeným spôsobom. Reakciou tohto chloridu s nasýteným roztokom bezvodého metylamínu v tetrahydrofuráne pri 0 °C sa získa 2-chlórindol-3-N-metylkarboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXX), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje vodík, R6 predstavuje vodík, R7 predstavuje metylskupinu a X predstavuje chlór] s teplotou topenia 234 až 236 °C (výťažok 51 %).
Spracovaním tejto látky lítiumetylselenidom, opísaným spôsobom, sa získa 2,2'-diselénobis[N-metyl-lH-indol-3-karboxamid] (zlúčenina č. 133) [zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CONHCH3 a R3 predstavuje vodík] (výťažok 20 %) s teplotou topenia 272 až 275 °C (za rozkladu).
'H NMR ((CD3)2SO): δ 12,36 (IH, s, indol NH), 7,83 (IH, d, J = 7,7 Hz, H-4), 7,79 (IH, d, J = 4,1, NHCHj), 7,48 (IH, d, J = 7,7 Hz, H-7), 7,16 - 7,07 (2H, m, ArH), 2,90 (3H, d, J = 4,1 Hz, NHCHj).
Analýza pre C2oHlgN402Se2.0,9H2O vypočítané: C 46,15; H 3,83; N 10,76%, nájdené: C 46,08; H 3,44; N 10,45%.
Výroba zlúčeniny 134 z tabuľky 1
Chlorid 2-chlórindol-3 -karboxylovej kyseliny [zlúčenina všeobecného vzorca (XXVII), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje vodík a X predstavuje chlór] sa vyrobí pôsobením tionylchloridu uvedeným spôsobom. Reakciou tohto chloridu s tromi ekvivalentmi N,N-dietyletylendiamínu éteru uvedeným spôsobom a nasledujúcim spracovaním reakčnej zmesi sa získa 2-chlórindol-3-N-(2-(dietylamino)etyl)karboxamid [zlúčenina všeobecného vzorca (XXX), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje vodík, R6 predstavuje vodík, R7 predstavuje CH2NEt2 a X predstavuje chlór] s teplotou topenia 99 až 108 °C (výťažok 38 %).
'H NMR (CDClj): δ 11,50 (IH, s, indol NH), 8,19 (IH, d, J = 6,5 Hz, H-4), 7,33 (IH, d, J = 8,4 Hz, H-7), 7,21 - 7,15 (3H, m, ArH a CONH), 3,54 (2H, q, J = 5,3 Hz,
CONHCH2), 2,69 (2H, t, J = 6,0 Hz, CONHCH2CH2), 2,59 (4H, q, J = 7,2 Hz, N(CH2CH3)2), 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz, N(CH2CH3)2).
Spracovaním tejto látky lítiumetylselenidom, opísaným spôsobom, sa získa 2,2'-diselenobis[N-[2-(dietylamino)etyl]-lH-indol-3-karboxamid] (zlúčenina č. 134) [zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CONH(CH2)2NEt2 a R3 predstavuje vodík] (výťažok 44 %) s teplotou topenia 225 až 226 °C (za rozkladu). Táto báza sa uvedeným spôsobom premení na dihydrochloridovú soľ (výťažok 85 %) s teplotou topenia 257 až 259 °C (za rozkladu).
’H NMR ((CD3)2SO): δ 12,75 (IH, s, indol NH), 10,08 (IH, s, ^(CHjCHjjj), 8,09 (IH, t, J = 5,7 Hz, CONH), 7,93 (IH, d, J = 8,9 Hz, H-4), 7,51 (IH, d, J = 6,8 Hz, H-7), 7,19 - 7,12 (2H, m, ArH), 3,78 - 3,73 (2H, m, CONHCHJ,
3,32 (2H, t, J = 6,5 Hz, CONHCH2CH2), 3,29 - 3,20 (4H, m, N(CH2CH3)2), 1,26 (6H, t, J = 7,2 Hz, N(CH2CH3)2). Analýza pre C3oH4oN602Se2.2,0 HCI . 1,0H2O vypočítané: C 47,07; H 5,79; N 10,98; Cl 9,26%, nájdené: C 47,01; H 5,70; N 10,56; Cl 8,87%.
Výroba zlúčeniny 135 z tabuľky 1
Zmes 2,09 g (10 mmol) 2-chlórindol-3,N-metylkarboxamidu [zlúčenina všeobecného vzorca (XXX), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje vodík, R6 predstavuje vodík, R7 predstavuje metylskupinu a X predstavuje chlór],
1.72 g (10 mmol) hydrochloridu 2-dietylaminoctylchloridu (n = 2, Q = chlór, R8 = R9 = etyl), 7,5 g (23 mmol) bezvodého uhličitanu cézneho, 3 g aktivovaného molekulárneho sita 3A a 20 ml acetónu sa 16 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri 25 °C. Vzniknutá zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje. Vzniknutá pevná látka sa rozdelí medzi chloroform a vodu, organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje na zvyšok, ktorý sa nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 5 : 8. Pevná látka sa oddelí a vysuší. Získa sa 1,43 g 2-chlór-l-[2-(dietylamino)-etyl]-N-metyl-1 H-indol-3-karboxamidu [zlúčenina všeobecného vzorca (XXX), kde R1 predstavuje vodík, R3 predstavuje (CH2)2NEt2, R6 predstavuje vodík, R7 predstavuje metylskupinu a X predstavuje chlór] (výťažok 46 %) s teplotou topenia 103 až 104 °C.
’H NMR (CDClj): δ 8,24 (IH, d, J = 8,0 Hz, H-4), 7,33 - 7,21 (3H, m, ArH), 6,35 (IH, s, CONHCH3), 4,27 (2H, t, J = 7,6 Hz, l-NCHj), 3,06 (3H, d, J = 4,8 Hz, CONHCH3),
2.73 (2H, t, J = 7,5 Hz, 1-NHCH2CH2), 2,62 - 2,55 (4H, m, N(CH2CH3)2), 1,02 (6H, t, J = 7,0 Hz, N(CH2CH3)2).
Spracovaním tejto látky lítiumetylselenidom, opísaným spôsobom, sa získa 2,2’-diselenobis[l-[2-(dietylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-3-karboxamid] (zlúčenina č. 135) [zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CONHCH3 a R3 predstavuje skupinu vzorca (CH2)2NEt2] (výťažok 63 %) s teplotou topenia 156 až 157 °C.
Analýza pre C32H44N6O2Se2.0,5H2O vypočítané: C 54,01, H 6,37, N 11,81%, nájdené: C 54,14, H 6,23, N 11,54%.
Príklad L
Výroba zlúčeniny č. 136 z tabuľky 1 spôsobom znázorneným v schéme 11
K ľadovo chladnému roztoku 15 g (50 mmol) N-trifluóracetamidu D-tryptofánu, syntetizovaného opísaný mi spôsobmi (J. Org. Chem. 1979; 44: 2805 až 2807) v 50 ml tetrahydrofuráne sa pod atmosférou dusíka postupne pridá 7,1 g (52,5 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 10,83 g (52,5 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Po 15 minútach sa k vzniknutému roztoku pridá 5,74 ml (52,6 mmol) benzylamínu. Vzniknutý roztok sa 1 hodinu udržuje pri teplote 0 až 5 °C a potom sa cez noc nechá ohriať na 25 °C. Zmes sa prefiltruje a oddelená pevná látka sa premyje etylacetátom. Filtrát sa skoncentruje na olej, ktoiý sa rozpustí v 250 ml etylacetátu. Vzniknutý roztok sa postupne premyje vždy 250 ml 10 % vodnej kyseliny octovej vody, 5 % vodného hydrogenuhličitanu sodného, vody a roztoku chloridu sodného a potom sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získaný pevný zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo 170 ml zmesi 2-propanolu a petroléteru v pomere 65 : 35. Získa sa 12,81 g,(66 %) (R)-N-(fenylmetyl)-a-[(trifluóracetyl)amino]-lH-indol-3-propánamidu [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R’ predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CH2CH(NHCOCF3)CONHCH2Ph a R3 predstavuje vodík] vo forme špinavobielej pevnej látky s teplotou topenia 186 až 188 °C, ktorá sa priamo použije na nasledujúcu reakciu.
K ľadovo chladnému roztoku 10 g (25,7 mmol) (R)-N-(fenylmetyl) -a-[(trifluóracetyl)amino]-l H-indol-3-propánamidu [zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CH2CH(NHCOCF3)CONHCH2Ph a R3 predstavuje vodík] v 70 ml tetrahydrofuráne sa prikvapká chlorid selénny (Se2Cl2). Vzniknutá tmavočervená suspenzia sa 4 hodiny mieša pri teplote 0 až 5 °C a potom sa rozloží prídavkom 300 ml vody. Pevná látka sa odfiltruje, dobre premyje vodou a usuší na vzduchu. Získa sa 12 g nečistého produktu vo forme oranžovej pevnej látky. Časť tejto látky (10,7 g) sa rozpustí v 100 ml metanolu a vzniknutý roztok sa ochladí pod atmosférou dusíka v ľadovom kúpeli. Potom sa k tomuto roztoku pridá asi 1 g tetrahydroboritanu sodného (po častiach), pričom sa táto látka pridáva tak dlho, kým nezmizne zafarbenie. Zmes sa ihneď naleje do deliaceho lievika prepláchnutého dusíkom, ktorý obsahuje 200 ml éteru. Vzniknutá zmes sa zriedi 200 ml vody, potom sa zmes pretrepe a oddelia sa fázy. K vodnej vrstve sa pridá malé množstvo prídavného tetrahydroboritanu sodného, znovu sa vykoná extrakcia éterom a vodná fáza sa ochladí ľadom a okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vzniknutá vodná fáza sa 2x extrahuje etylacetátom a potom sa spojené extrakty vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú cez vrstvu silikagélu pre flash chromatografiu. Filtrát sa skoncentruje, a tak sa získa 5,91 g peny, ktorá sa rozpustí približne v 40 ml absolútneho etanolu. Vzniknutý roztok sa niekoľko hodín uchováva pri 25 °C, aby započala kryštalizácia a potom sa uloží pri teplote 5 °C. Pevná látka sa odfiltruje, premyje 2-propanolom a vysuší. Získa sa 4,23 g čistého [R-(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[N-(fenylmetyl-a-[(trifluóracetyl)amino]-1 H-indol-3-propánamidu] zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CH2CH(NHCOCF3)CONHCH2Ph a R3 predstavuje vodík] vo forme žltej práškovitej pevnej látky s teplotou topenia 181 až 185 °C.
Analýza pre C40H34N6O4F6Se2. H2O vypočítané: C 50,43, H 3,81, N 8,82%, nájdené: C 50,47, H 3,57, N 8,71%.
Filtrát sa podrobí ďalšiemu spracovaniu chromatografiou na silikagéli pre flash chromatografíu, pričom elúcia sa vykonáva najprv dichlórmetánom a potom 7 % roztokom etylacetátu v dichlórmetáne. Po nasledujúcej kryštalizácii sa získa ďalších 671 mg produktu s teplotou topenia 180 až 183 °C.
K suspenzii 233,5 mg (0,25 mmol) tohto diselenidu v 4,5 ml suchého absolútneho etanolu sa pridá 95 mg (2,5 mmol) tetrahydroboritanu sodného a vzniknutá zmes sa 15 minút varí pod spätným chladičom, potom sa k nej pridá ďalších 95 mg tetrahydroboritanu sodného. Potom sa zmes 1,25 hodiny varí pod spätným chladičom a pridá sa k nej tretia dávka (95 mg) tetrahydroboritanu sodného. Zmes sa znovu 30 minút varí pod spätným chladičom, potom sa ochladí na 25 °C, zriedi metanolom a naleje do miešanej ľadovo chladnej zmesi 6N kyseliny chlorovodíkovej a etylacetátu. Vzniknutá zmes sa intenzívne mieša 15 minút, potom sa prefiltruje, oddelia sa fázy a vodná fáza sa ešte raz extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa reextrahujú 5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5x). Kyslé vodné vrstvy sa spoja a zriedia rovnakým objemom etylacetátu. K tejto zmesi sa pri miešaní a starostlivom sledovaní hodnoty pH opatrne pridáva 10 % vodný roztok hydroxidu sodného až do pH 9,5. Vzniknutá žltá zrazenina sa odfiltruje, dobre premyje vodou a vysuší. Získa sa 90 mg [R(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[a-amino-N-(fenylmetyl)-1Hindol-3-propánamidu] (zlúčenina č. 136) [zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CH2CH(NH2)CONHCH2Ph a R3 predstavuje vodík] vo forme žltej práškovitej pevnej látky s teplotou topenia 172 až 174 °C.
’H NMR ((CD3)2SO): δ 11,62 (IH, s, NH), 8,23 (IH, t, J = = 5,1 Hz, NHCH2), 7,61 (IH, d, J = 8,0 Hz, ArH), 7,38 (IH, d, J = 8,2 Hz, ArH), 7,35 - 6,95 (7H, m, ArH), 4,20, 4,17 (2xlH, 2xdd, J = 15,2, 5,8 Hz, NHCH2), 3,46 - 3,40 (IH, br m, Ar-CH2CH), 3,04 - 2,98 (IH, br m, Ar-CH), 2,75 - 2,68 (IH, br m, Ar-CH), 1,70 (2H, br s, NH2). Analýza pre C36H36N6O2Se2. 1,5H2O vypočítané: C 56,18;H 5,11;N 10,68%, nájdené: C 55,91; H 4,72; N 10,68%.
Spracovaním etylacetátovej vrstvy z reakcie s bázou sa získa 15 mg prídavného produktu s teplotou topenia 165 až 171 °C. Celkový výťažok činí 105 mg (57 %).
Výroba zlúčeniny č. 137 z tabuľky 1
Ako východisková látka sa použije N-trifluóracetamid L-tryptofánu (J. Org. Chem. 1979; 44: 2805 až 2807) a vykonajú sa rovnaké postupy, ktoré boli opísané v súvislosti so syntézou zlúčeniny č. 136 z tabuľky 1. Získa sa [S-(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[a-amino-N-(fenylmetyl)-1 H-indol-3-propánamid] (zlúčenina č. 137) [zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX), kde R1 predstavuje vodík, R2 predstavuje skupinu CH2CH(NH2)CONHCH2Ph a R3 predstavuje vodík] vo forme žltej práškovitej pevnej látky s teplotou topenia 171 °C (za rozkladu).
Biologické a biochemické účinky
Skúška inhibície tyrozín kinázy a inhibičné účinky na rast buniek v tkanivovej kultúre
V tabuľke 2 sú uvedené reprezentatívne údaje vzťahujúce sa na inhibíciu tyrozín kinázy receptora epidermálneho rastového faktora a na inhibíciu rastu buniek.
Pod označením „číslo“ sa rozumie číslo, ktorým je príslušná zlúčenina označená v tabuľke 1.
Hodnota IC5o (EGRF-R) predstavuje koncentráciu liečiva, ktoré je potrebné pre zníženie zavedenia P32 do GAT o 50 %.
Hodnota IC50 (PDGF-R) predstavuje koncentráciu liečiva, ktoré je potrebné pre zníženie zavedenia P32 do GluTyr o 50 %.
Hodnota IC5() inhibície rastu (t. j. rastu buniek) predstavuje koncentráciu liečiva, ktoré je potrebné na zníženie rastu buniek o 50 %.
T a b u Ϊ Jc a 2
Hodnoty IC50 vybraných zlúčenín z tabuťky 1 pre inhibíciu
EGRF-R a PDGF-R a pre inhibíciu rastu buniek
Číslo ICS0 (μΜ) alebo 4 inhibície pri 1OO μΜ Inhibícia rastu R
EGRF-R PDGF-
1 14,9
2 264 -
3 43% 8 6%
4 27%
S 4%
6 25 8 5%
7 1,3 94
8 8 >5
9 52% 16
10 10% 34
11 24%
12 3%
13 43%
14 22
15 6,8
16 23
17 12,5%
18 2% 9
19 10%
20 9
21 1,0 64
22
23
24 19%
25 8,7
26 23% 5
27 17,8 2,3
28 33
29 8,3 25-100
30 9,3 8
31 35,5 1
32 34,5 4, 7% 36
33 39 16, 7% 3 »0
34 38 12, 8% 2,7
35 16,5 33, 9%
36 4,8 59
T a b u Ϊ k a 2 C pokračovanie)
( μ.M) alebo Inhibícia
* inhibície rastu
Číslo pri ÍOO μΜ
EGRF-R PDGF-R
37 3,3
38 36,5% - - 1,6
39 20,6 7,4
40 16,31 5 ,2
41 8,4 >25
42 26* - -
43 2,9
44 16,6* 5* 2 ,4
45 1 > 6
46 11,4* 2,7
47 0,85 6
48 35,5 -
49 84,1
SO 16,0 62,6%
51 7,0
52 68 ,2 18 ,3*
53
54 29 20 ,6%
55 44
56 7,3 44 ,5*
57 46* 14 S*
58 68*
59 30,3 11,4%
60 53*
61 37* 11*
62 6,0 71* 5 ,3
63 60
64 2 9
65 17,8
66 β , 3 - -
67 18 % 2%
68 14% 1,8
69 55,6* 8,9*
VO 8,6 1* 12
71 20% 5* 52
72 47% 22*
73 4,3 • 21* 9 ,3
74 23%
75 6% 3* 4
Tabu 1 k a 2 (pokračovanie)
číslo ICe0 (μΜ) alebo % inhibície pri 100 μΜ Inhibícia rastu
SGRF-R PDGF-R
76 7* 19* 22
77 9* 1*
78 27* 7*
79 11* 20* 1,9
80 0* 16*
81 3,6 2* 17
82 6,5 -- 24
83 22,3 57% 10
84 35* 22*
85 8* 7%
86 4.9 5%
87 34* 44%
88 54 51*
99 11,4 3*
90 26 36,5
91 5,2
92
93 30%
94 --
95 9,4
96
97 10,1 26,1 1,8
98 1,5 9* 5-12
99 40 19* 2,8
100 18* 23*
101 5,5
102 6,1
103 7* 3,0
104 20% --
105 16,9 33*
106 34%
107 1250 --
108 20* --
109 47 8%
110 13 --
111 5,3 76%
112 10,0 69*
113 5% 29%
114 42,9 7,0
115 26 19,7 >50
116 4* 7,9
T a b u Ϊ k a 2 (pokračovanie)
ICK„ (μΜ) alebo Inhibícia
% inhibície rastu
Číslo pri 100 μΜ
EGRF-R PDGF-R
117 25* 4,2
118 4.7 78*
119 21,2 73%
120 5, 9
121 5,6
122 51*
123 --
124
125 78% --
126 60% --
127 6,3
128
129 31%
130 3,5
131 5,8 -- 5,5
132 4,7 -- 20
133 13,0 -- <5
134 4,6 -- 8
135 6,9
136
137
Skúška s tyrozín kinázou receptora EGF
Membránové vezikuly sa pripavia spôsobom opísaným v Cohen, S., Ushiro, H., Stoscheck, C. a Chinkers, M. Komplex receptora natívneho epidermálneho rastového faktor-kináza z membránových vezikúl z oddelenej plazmy (J. Biol. Chem. 1982; 257: 523 až 531 sa udržuje až do použitia v zmrazenom stave pri -90 °C. V čase skúšania sa membrány solubilizujú v 4 % Tritone X-100 a 10 % glycerole. Reakcia sa vykonáva v jamkách 96-jamkovej mikrotitrovej misky v celkovom objeme 125 1. Do jamiek sa uvedie tlmivý roztok obsahujúci 20mM Hepes (pH 7,4, 15mM chloridu horečnatého, 4mM chloridu mangánatého a 0,02 % BSA a potom 5 až 20 mg membránového proteínu a 150 ng epidermálneho rastového faktora. Misky sa inkubujú 10 minút pri teplote miestnosti, aby sa aktivovala receptor kináza. Pridá sa 20 g GAT (štatistický polymér glycínu, alanínu a tyrozínu) a 0,2 mCi a-[P32] ATP buď so zlúčeninou alebo bez nej a zmes sa inkubuje 30 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastaví prídavkom 125 ml 30 % TCA, zrazenina sa 2x premyje 200 ml 15 % TCA na 0,65 pm filtroch a stanoví sa počet rozpadu na filtroch scintilačnou spektrometriou.
Skúška inhibície tyrozín kinázy receptora PDGF
Rekombinantný baculovirus obsahujúci doménu intracelulámej tyrozín kinázy receptora humánneho PDGF β sa použije na infekciu buniek SF9 s cieľom nadexpresie proteínu. Pre skúšku sa použijú bunkové lyzáty. Meria sa schopnosť tyrozín kinázy fosforylovať glutamát-tyrozínový substrát v prítomnosti P32-ATP. Inhibícia sa meria na základe počtu rozpadov, ktoré zodpovedajú zavedeniu P32 do Glu-Tyr v TCA precipitovateľnej látke.
V tabuľke 2 sú uvedené reprezentatívne údaje vzťahujúce sa na inhibíciu tyrozín kinázy receptora PDGF. Pod označením „číslo“ sa v tabuľke 2 rozumie číslo, ktorým je príslušná zlúčenina označená v tabuľke 1.
Podrobné štúdie biologických účinkov zlúčenín č. 21 a 70
Účinky na bunky v tkanivovej kultúre
Fibroblasty „Swiss 3T3“, ktorých rast bol zastavený na dobu 24 hodín v médiu neobsahujúcom sérum, sa exponujú rôznym koncentráciám skúšaných zlúčenín počas 2 hodín. Potom sa bunky exponujú jednotlivým rastovým faktorom na dobu 5 minút a blotačnou metódou Westem blotting pri použití fosfortyrozínových protilátok sa zistia proteíny, ktoré boli fosforylované na tyrozínu v odpovedi na mitogény. Podobné techniky sa použijú pre nádorové bunkové línie iba s tým rozdielom, že sa zvýši čas, ktorý sa bunky udržujú v médiu bez séra.
Pri koncentrácii 10 až 50mM zlúčenina 21 potláča:
1. EGF médiovanú fosforyláciu rôznych endogénnych proteínov,
2. PDGF médiovanú autofosforyláciu receptora PDGF, ako i PDGF médiovanú fosforyláciu tyrozínu iných endogénnych proteínov a
3. bFGF-médiovanú fosforyláciu tyrozínu. Zlúčenina č. 70 je selektívnejšia a inhibuje len bFGF-médiovanú fosforyláciu tyrozínu pri takej nízkej koncentrácii, ako je 2mM.
Účinky na mitogenéziu sprostredkovanú rastovým faktorom
Fibroblasty „Swiss 3T3“, ktorých rast bol zastavený na dobu 24 hodín v médiu neobsahujúcom sérum, sa exponujú rôznym koncentráciám skúšaných zlúčenín počas 2 hodín. Potom sa bunky exponujú jednotlivým rastovým faktorom na dobu 24 hodín a zisťuje sa mitogenézia meraním zavedenia tritiovaného tymidínu do DNA.
Koncentrácia zlúčenín č. 21 a 70, ktorá je potrebná pre inhibíciu mitogenézie médiovanej rastovým faktorom o 50 % pre rôzne rastové faktory je uvedená ďalej:
Rastový faktor ΐθ50(μΜ) č. 21 IC50(hM) č. 70
EGF 23
PDGF 84 bFGF 13 sérum 193
Skúška inhibície rastu
Myšie fibroblasty (Swiss 3T3) sa udržujú v médiu dMEM/F12 obsahujúcom 10 % fetálneho teľacieho séra. Do jednotlivých jamiek 24-jamkovej misky sa umiestni vždy 2 ml suspenzie buniek s hustotou 1 x 104/ml zároveň s rôznou koncentráciou inhibítora alebo bez neho. Bunky sa nechajú rásť pri 37 °C v atmosfére 5 % oxidu uhličitého 72 hodín a potom sa spočítajú v Coulterovom počítači. Údaje sa vyjadria ako koncentrácia inhibítora, ktorá je potrebná na zníženie rýchlosti rastu o 50 %.
Zlúčenina č. 21 má inhibičný účinok na rast rôznych humánnych nádorových bunkových línií, ako i na fibroblasty Swiss 3T3. Koncentrácia zlúčeniny č. 21, ktorá je potrebná na inhibíciu rastu buniek o 50 %je uvedená ďalej:
Bunečná línia IC50
MDA 468 prsná 43
A431 epidernoidná 62
A549 píúcna 30
MDV-7 prsná 39
MDA-231 prsná 15
fibroblasty Swiss 3T3 64
HT-29 z tlstého čreva 55
I keď štruktúry obsahujúce karboxylové skupiny patria medzi najúčinnejšie inhibítory enzýmov, zlé sa transportujú do buniek, zatiaľ čo menej účinné estery sa transportujú dobre, a keď sú už v cytoplazme, je im vysoká účinnosť dodaná pôsobením esteráz. Z tohto dôvodu môžu byť estery vhodnejšie ako karboxylové kyseliny podľa tohto vynálezu.
Údaje uvedené v tabuľke 2 ukazujú, že 2-tioindoly všeobecného vzorca (I) uvedené v tabuľke 1 zahŕňajú zlúčeniny, ktoré sú účinné ako silné inhibítory proteínových tyrozín kináz a ako cytotoxické činidlá.
Vynález sa neobmedzuje na konkrétne vykonávania, ktoré boli uvedené v tomto opise, pretože je možné ho rôznymi spôsobmi obmeňovať a modifikovať bez toho, aby to malo za následok únik z rozsahu z nárokovanej ochrany. Pre tento rozsah sú určujúce predovšetkým nasledujúce patentové nároky.

Claims (46)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2-Tioindoly, 2-indolíntióny a polysulfidy, a ich selénové analógy všeobecného vzorca (A) kde jedna alebo dve metínové skupiny vzorca -CH= benzenového kruhu znázorneného vo vzorci (A) môžu byť nahradené skupinami -N=;
    R1 predstavuje C-viazaný substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm halogénu, alebo skupinu vzorca R, OH, OCOR, OR, CF3, NO2, NH2, NHR, COOH, CONHR, (CH2)nOH, (CH2)nOR, (CH2)nNH2, (CH2)nNHR a (CH2)„NRR;
    R2 predstavuje alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca (CH2)„COOH, (CH2)nCOOR, CCH2)„COR, (CH2)„SO2R, (CH2)nSO2NRR, (CH2)nSO2NHR, (CH, }_CH-COOH, (CH,),ÍC»-€ÓOH, 2 ] 2 n|
    CH=CHCOOH, °« “s (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHR, (CH2)„CONRR, (CH2)nCONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)nCONHPh, (CH2)„CONHPhR alebo SO2Y, kde Ph predstavuje fenyl;
    n predstavuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;
    R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R3 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu;
    Y predstavuje cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu, ktorý je pripadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinou vzorca COOH, OH, OCOR, NH2, CONHR, CONRR, OR alebo NHR;
    R4 predstavuje S, SH, SoX alebo S0Q, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-tioindolylový zvyšok všeobecného vzorca (A); alebo R4 predstavuje Se, SeH, Se0X alebo Se0Q, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-selenoindolylový zvyšok všeobecného vzorca (A); a prerušované čiary predstavujú prídavné väzby, z ktorých je vždy prítomná iba jedna, pričom vzniknutá dvojitá väzba je endocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 jednomocný, a exocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 dvojmocný; a ich farmaceutický vhodné soli, s vylúčením súboru zlúčenín zahŕňajúceho
  2. 2-(2-tioxo-3-indolinyl)octovú kyselinu,
    2-( 1 -metyl-2-tioxo-3-indolinyl)octovú kyselinu, metyl-2-(2-tioxo-3-indolinyl)acetát, ety 1 -2-( 1 -mety l-2-tioxo-3 -indoliny 1 jacetát, bis[metylindolinyl-3-acetát-(2)]disulfid, bis[indolyl-3-octovákyselina-(2)]disulfid, bis[metylindolyl-3-acetát-(2)]trisulfid, bis[l-metylindolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid, 3 -butyl-1 -metyl-1,3-dihydroindol-2-tión,
  3. 3 -butyl-1,5-dimetyl-1,3 -dihydroindol-2-tión, metylester (2-metylsulfanyl-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny a
    2,2'-ditiobis[3-butyl-1 -metyl-1 H-indol].
    2. 2-Tioindoly, 2-indolíntióny a polysulfidy všeobecného vzorca (A), kde jedna alebo dve metínové skupiny vzorca -CH= benzénového kruhu znázorneného vo vzorci (A) môžu byť nahradené skupinami -N=; R1, R2, n, R, R3 a Y majú význam uvedený v nároku 1 a
    R4 predstavuje skupinu vzorca S, SH, S0X alebo S0Q, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-tioindolylový zvyšok všeobecného vzorca (A); a prerušované čary predstavujú prídavné väzby, z ktorých je vždy prítomná iba jedna, pričom vzniknutá dvojitá väzba je endocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 jednomocný, a exocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 dvojmocný; a ich farmaceu ticky vhodné soli, s vylúčením súboru zlúčenín zahŕňajúceho
    2-(2-tioxo-3-indolinyl)octovú kyselinu,
    2- ( 1 -metyl-2-tioxo-3-indolinyl)octovú kyselinu, metyl-2-(2-tioxo-3-indolinyl)acetát, etyl-2-(l-metyl-2-tioxo-3-indolinyl)acetát, bis[metylindolinyl-3-acetát-(2)]disulfid, bis[indolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid, bis[metylindolyl-3-acetát-(2)]trisulfid, bis[l-metylindolyl-3-octová kyselina-(2)]disulfid, 3 -butyl-1 -metyl-1,3-dihydroindol-2-tión,
    3 -butyl-1,5-dimetyl-1,3-díhydroindol-2-tión, metylester (2-metylsulfanyl-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny a 2,2'-ditiobis[3-butyl-l-metyl-lH-indol].
    3. 2-Tioindoly podľa nároku 2, ktorými sú metyl-2-(l-metyl-2-tioxo-3-indolinyl)acetát, N-benzyl(2-tioxo-3-indolinyl)acetamid,
    3- (2-tioxo-3-indolinyl)propánová kyselina,
    3 -(1 -metyl-2-tioxo-3 -indoliny ljpropánová kyselina, metyl-3-(2-tioxo-3-indolinyl)propanoát, etyl-3-(2-tioxo-3-indolinyl)propanoát,
    3- ( 1 -metyl-2-tioxo-3-indolinyl)propanoát, etyl-3-(l-metyl-2-tioxo-3-indolinyl)propanoát, N-benzyl-3-(2-tioxo-3-indolinyl)propánamid,
  4. 4- (2-tioxo-3-indolinyl)butánová kyselina,
    4-( 1 -metyl-2-tioxo-3-indolinyl)butánová kyselina, metyl-4-(2-tioxo-3-indolinyl)butanoát, mety 1-4-( 1-mety l-2-tioxo-3-indolinyl)butanoát, N-fenyl(l-metyl-2-tioxo-3-indolinyl)karboxamid, N-fenyl(l-metyl-2-metyltio-3-indolinyl)karboxamid, 3-benzoyl-1 -metyl-2-indolíntión, 3-(4'-karboxybenzoyl)-1 -metyl-2-indolíntión a 3-(4'-metoxykarbonylbenzoyl)-1 -metyl-2-indolíntión, a ich farmaceutický vhodné soli.
    4. Polysulfidy podľa nároku 2, ktorými sú 2,2'-ditiobis[metyl-2-(l-metyl-3-indolyl)acetát], bis[indolyl-3-octovákyselina-(2)]trisulfid, bis[etyl-l-metylindolyl-3-acetát-(2)]disulfid, 2,2'-ditiobis[N-benzyl-2-(3-indolyl)acetamid], bis[indolyl-3-propánovákyselina-(2)]disulfid, 2,2'-ditiobis[3-(l-metyl-3-indolyl]propánová kyselina, bis[etylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid, 2,2'-ditiobis[metyl-3-(3-indolyl)propanoát], 2,2'-ditiobis[metyl-3-(l-metyl-3-indolyl)propanoáť|, bis[5-metylindolyl-3-propánovákyselina-(2)]-disulfíd, bis[etyl-5-metylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid, bis[6-metylindolyl-3-propánová kyselina-(2)]-disulfid, bis|etyl-6-metylindolyl-3-propanoát-(2)Jdisulfid, bis[7-metylindolyl-3-propánová kyselina-(2)]-disulfid, bis[etyl-7-metylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid, 2,2'-ditiobis[N-benzyl-3-(3-indolyl)propánamid], bis[indolyl-3-butánová kyselina-(2)J disulfíd,
    2,2'-d itiobi s[4-(1 -metyl-3 -indoly ljbutánová kyselina], bis[metylindolyl-3-butanoát-(2)]disulfid, bis[metyl-l-metylindolyl-3-butanoát-(2)]disulfid, bis[N-fenyl-1 -metylindolyl-3-karboxamid-(2)]-disulfid, bis[N-fenyl-l-etylindolyl-3-karboxamid-(2)]-disulfid, bis[N-fenyl-4-chlór-l-metylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis [N-fenyl-5-chlór-l-metylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis[N-fenyl-7-chlór-l-metylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis[N-fenyl-1 -metyl-7-azaindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis [N-fenyl-1,4-dimetylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis[N-fenyl-l,5-dimetylmdolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis[N-fenyl-l,6-dimetylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis[N-fenyl-l,7-dimetylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis[N-fenyl-4-metoxy-1 -metylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis[N-fenyl-5-metoxy-1 -metylindolyl-3karboxamid(2)]disulfíd, bis[N-fenyl-6-metoxy-1 -metylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis[N-fenyl-7-metoxy-1 -metylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis[N-metyl-1 -metylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis[N-metyl-1 -benzylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid, bis[N-metylfenylsulfonyl-2-indolyl]disulfid, bis[3-benzoyl-1 -metylindol-(2)]disulfid, bis[3-(4’-karboxybenzoyl)-1 -metylindol(2)]disulfid, bis[3-(4'-metoxykarbonylbenzoyl)-l-metylindol-(2)]disulfid, a ich ľarmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. Tioindol podľa nároku 2, ktorým je 3-(2-tioxo-3-indolinyljpropánová kyselina.
  6. 6. Tioindol podľa nároku 2, ktorým je 4-(2-tioxo-3-indolinyljbutánová kyselina alebo jej farmaceutický vhodná soľ.
  7. 7. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je benzyl[N-fenyl-l-metylindolyl-3-karboxamid(2)]disulfid.
  8. 8. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[(indolyl-3-octová kyselina-(2)]trisulfid.
  9. 9. Tioindol podľa nároku 2, ktorým je N-benzyl(2-tioxo-3-indolinyl)acetamid alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.
  10. 10. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[indolyl-3-propánová kyselina-(2)]disulfid alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.
  11. 11. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je 2,2'-ditiobis[3-(l-metyl-3-indolyl)propánová kyselina] alebo jej farmaceutický vhodná soľ.
  12. 12. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[etyl-indolyl-3-propanoát-(2)]disulfid.
  13. 13. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je 2,2'-ditiobi s[metyl-3-(1 -metyl-3-indolyl)propanoát].
  14. 14. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[6-metylindolyl-3-propánová kyselina-(2)]disulfid alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.
  15. 15. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[etyl-6metylindolyl-3-propanoát-(2)]disulfid.
  16. 16. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[7-metylindolyl-3-propánová kyselina-(2)]disulfid alebo jeho farmaceutický vhodná soľ.
  17. 17. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je 2,2'-di-tiobis[N-benzyl-3-(3-indolyl)propánamid].
  18. 18. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je 2,2'-ditiobis[4-(1-metyl-3-indolyl)butánová kyselina] alebo jej farmaceutický vhodná soľ.
  19. 19. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[metyl-l-metylindolyl-3-butanoát-(2)]disulfid.
  20. 20. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[N-fenyl-l-metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid.
  21. 21. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[N-fenyl-5-chlór-l-metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid.
  22. 22. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[N-fenyl-6-metoxy-1 -metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid.
  23. 23. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[N-fcnyl-7-metoxy-1 -metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid.
  24. 24. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[N-metyl-l-metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid.
  25. 25. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[N-benzyl-l-metylindolyl-3-karboxamid-(2)]disulfid.
  26. 26. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[N-metylfenylsulfonyl-2-indolyl]disulfid.
  27. 27. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[3-(4'-karboxybenzoyl)-1 -metylindol-(2)]disulfid.
  28. 28. Polysulfid podľa nároku 2, ktorým je bis[3-(4'-metoxykarbonylbenzoyl)-1 -metylindol-(2)] disulfíd.
  29. 29. Tioindol podľa nároku 2, ktorým je metyl-3-(l-metyl-2-tioxo-3-indolinyl)propanoát.
  30. 30. Tioindol podľa nároku 2, ktorým je etyl-3-( 1 -metyl-2-tioxo-3-indolinyl)propanoát.
  31. 31. Tioindol podľa nároku 2, ktorým je N-benzyl-3-(2-tioxo-3-indolinyl)propánamid.
  32. 32. Polyselenidy podľa nároku 1, ktorými sú 2,2'-diselenobis[l-metyl-lH-indol-3-karboxylová kyselina, terc-butylester],
    2,2'-diselenobis[l -metyl-1 H-indol-3-karboxylová kyselina], 2,2'-diselenobis[N, 1 -dimetyl-1 H-indol-3 -karboxamid], 2,2'-diselenobis[N-[2-(dietylamino)etyl]-l-metyl-lH-indol-3-karboxamid], 2,2'-diselenobis[N-metyl-lH-indol-3-karboxamid], 2,2'-diselenobis[N-[2-(dietylamino)etyl]-lH-indol-3-karboxamid], 2,2'-diselenobis[N-[2-(dietylamino)etyl]-N-metyl-1 H-indol-3-karboxamid], 2,2'-diselenobis[ 1 -[2-(dietylamino)etyl]-N-metyl-1 H-indol-3-karboxamid], [R-(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[a-amino-N-(fenylmetyl)-lH-indol-3-propánamid a [S-(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[a-amino-N-(fenylmetyl)-1H-indol-3-propánamid a ich farmaceutický vhodné soli.
  33. 33. Polyselenid podľa nároku 1, ktorým je [R-(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[a-amino-N-(fenylmetyl)-lH-indol-3-propánamid.
  34. 34. Polyselenid podľa nároku 1, ktorým je [S-(R*,R*)]-2,2'-diselenobis[a-amino-N-(fenylmetyl)-lH-indol-3-propánamid.
  35. 35. Polyselenid podľa nároku 1, ktorým je 2,2'-diselenobis [1-metyl-1 H-indol-3-karboxylová kyselina terc-butyl-ester].
  36. 36. Polyselenid podľa nároku 1, ktorým je2,2'-
    -diselenobis [l-metyl-lH-indol-3-karboxylovákyselina].
  37. 37. Polyselenid podľa nároku 1, ktorým je2,2'-
    -diselenobis [N, l-dimetyl-lH-indol-3-karboxamid].
  38. 38. Polyselenid podľa nároku 1, ktorým je2,2'-
    -diselenobis [N-[2-(dietylamino)etyl]-l-metyl-lH-indol-3-karboxamid].
  39. 39. Polyselenid podľa nároku 1, ktorým je 2,2'-diselenobis [N-1 -metyl-1 H-indol-3-karboxamid].
  40. 40. Polyselenid podľa nároku 1, ktorým je 2,2'-diselenobis [N-[2-(dietylamino)etyl]-lH-indol-3-karboxamid].
  41. 41. Polyselenid podľa nároku 1, ktorým je 2,2'-di-selenobis[N-[2-(dietylamino)etyl]-N-metyl-1 H-indol-3-karboxamid].
  42. 42. Polyselenid podľa nároku 1, ktorým je 2,2'-di-selenobis[l-[2-(dietylamino)etyl]-N-metyl-lH-indol-3-karboxamid].
  43. 43. Farmaceutický prostriedok na potlačovanie chorôb závislých od proteínovej tyrozin kinázy u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo 2-tioindolu, 2-indolíntiónu alebo polysulfidu alebo jeho selénového a-
    nalógu všeobecného vzorca (A) 1 R: < «TV f R ~- VsR.; N ' J (A)^ R kde
    jedna alebo dve metínové skupiny vzorca -CH= benzénového kruhu znázorneného vo vzorci (A) môžu byť nahradené skupinami -N=;
    R1 predstavuje C-viazaný substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm halogénu, alebo skupinu vzorca R, OH, OCOR, OR, CF3, NO2, NH2, NHR, COOH,
    CONHR, (CH2)„OH, (CH2)nOR, (CH2)„NH2, (CH2)nNHR a (CH2)„NRR;
    R2 predstavuje alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR, (CH2)„COR, (CH2)nSO2R, (CH2)„SO2NRR, (CH2)rSO2NHR, (CH2)nCH-COOH, (CHj^CH^CÓOH, °» “2 (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHR, (CH2)„CONRR, (CH2)„CONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)nCONHPh, (CH2)nCONHPhR alebo SO2Y, kde Ph predstavuje fenyl; n predstavuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;
    R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R3 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu;
    Y predstavuje cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinou vzorca COOH, OH, OCOR, NH2, CONHR, CONRR, OR alebo NHR;
    R4 predstavuje skupinu vzorca S, SH, S0X alebo S0Q, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-tioindolylový zvyšok všeobecného vzorca (A); alebo skupinu vzorca Se, SeH, Se0X alebo Se Q, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-selenoindolylový zvyšok všeobecného vzorca (A); a prerušované čary predstavujú prídavné väzby, z ktorých je vždy prítomná iba jedna, pričom vzniknutá dvojitá väzba je endocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 jednomocný, a exocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 dvojmocný; alebo ich farmaceutický vhodné soli.
  44. 44. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 43, v y značujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo 2-tioindolu, 2-indolíntiónu alebo polysulfidu všeobecného vzorca (A), kde jedna alebo dve metínové skupiny vzorca -CH= benzénového kruhu znázorneného vo vzorci (A) môžu byť nahradené skupinami -N=; R1, R2, n, R, R3 a Y majú význam uvedený v nároku 43 a
    R4 predstavuje skupinu vzorca S, SH, S0X alebo S0Q, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-tioindolylový zvyšok všeobecného vzorca (A); a prerušované čary predstavujú prídavné väzby, z ktorých je vždy prítomná iba jedna, pričom vzniknutá dvojitá väzba je endocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 jednomocný a exocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 dvojmocný; alebo ich farmaceutický vhodné soli.
  45. 45. Farmaceutický prostriedok na liečbu aberantného rastu buniek u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo 2-tioindolu, 2-indolíntiónu alebo polysulfidu alebo jeho selénového analógu všeobecného vzorca (A) (A)^ cyklická, pokiaľ je zvyšok R4 dvojmocný; alebo ich farmaceutický vhodné soli.
    kde jedna alebo dve metínové skupiny vzorca -CH= benzénového kruhu znázorneného vo vzorci (A) môžu byť nahradené skupinami -N=;
    R1 predstavuje C-viazaný substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm halogénu, alebo skupinu vzorca R, OH, OCOR, OR, CF3, NO2, NH2, NHR, COOH, CONHR, (CH2)„OH, (CH2)nOR, (CH2)nNH2, (CH2)nNHR a (CH2)„NRR;
    R2 predstavuje alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR, (CH2)nCOR, (CH2)„SO2R, (CH2)„SO2NRR, (CH2)„SO2NHR, ( cb2 ŕ p ca-COOH, t CH j )„C«-COOH.
    CH=CHCOOH, ™ C1b (CH2)nCONH,, (CH2)„CONHR, (CH2)„CONRR, (CH2)nCONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COY, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH,)„CONHPh, (CH2)„CONHPhR alebo SO2Y, kde Ph predstavuje fenyl;
    n predstavuje celé číslo s hodnotou 1 až 4;
    R predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R3 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylskupinu;
    Y predstavuje cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu, ktorý je prípadne substituovaný alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinou vzorca COOH, OH, OCOR, NH2, CONHR, CONRR, OR alebo NHR;
    R4 predstavuje skupinu vzorca S, SH, S0X alebo S0Q, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-tioindolylový zvyšok všeobecného vzorca (A); alebo skupinu vzorca Sc, ScH, Se0X alebo Se0Q, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-selenoindoiylový zvyšok všeobecného vzorca (A); a prerušované čary predstavujú prídavné väzby, z ktorých je vždy prítomná iba jedna, pričom vzniknutá dvojitá väzba je endocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 jednomocný, a exocyklická, pokiaľ je zvyšok R4 dvojmocný; alebo ich farmaceutický vhodné soli.
  46. 46. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 45, v y značujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a terapeuticky účinné množstvo 2-tioindolu, 2-indolíntiónu alebo polysulfidu všeobecného vzorca (A), kde jedna alebo dve metínové skupiny vzorca -CH= benzénového kruhu znázorneného vo vzorci (A) môžu byť nahradené skupinami -N=; R1, R2, n, R, R3 a Y majú význam uvedený v nároku 45 a
    R4 predstavuje skupinu vzorca S, SH, S0X alebo S0Q, kde o predstavuje číslo s hodnotou 1, 2 alebo 3 a X predstavuje atóm vodika, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo cyklický zvyšok odvodený od benzénu, pyridínu, tiofénu, furánu, tiazolu alebo imidazolu a Q predstavuje ďalší 2-tioindolylový zvyšok všeobecného vzorca (A); a prerušované čary predstavujú prídavné väzby, z ktorých je vždy prítomná iba jedna, pričom vzniknutá dvojitá väzba je endocyklická, pokiaľ jc zvyšok R4 jednomocný, a exo-
SK135-95A 1992-08-06 1993-08-02 2-Tioindoly, 2-indolíntióny a polysulfidy, ich selénové analógy a farmaceutické prostriedky na ich báze SK283413B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92601592A 1992-08-06 1992-08-06
PCT/US1993/007272 WO1994003427A1 (en) 1992-08-06 1993-08-02 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13595A3 SK13595A3 (en) 1995-09-13
SK283413B6 true SK283413B6 (sk) 2003-07-01

Family

ID=25452614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK135-95A SK283413B6 (sk) 1992-08-06 1993-08-02 2-Tioindoly, 2-indolíntióny a polysulfidy, ich selénové analógy a farmaceutické prostriedky na ich báze

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5464861A (sk)
EP (1) EP0654024A1 (sk)
JP (1) JPH08503450A (sk)
AU (1) AU672224B2 (sk)
CA (1) CA2140440A1 (sk)
CZ (1) CZ283965B6 (sk)
HU (1) HUT71553A (sk)
RU (1) RU2155187C2 (sk)
SK (1) SK283413B6 (sk)
WO (1) WO1994003427A1 (sk)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763441A (en) * 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5712395A (en) * 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
GB9326136D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
US5847192A (en) * 1994-01-28 1998-12-08 Prolinx, Inc. Boronic compound complexing reagents and complexes
DE4415463C2 (de) * 1994-05-03 1996-09-26 Lutz F Prof Dr Tietze Acetale und Glykoside von 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indolen und 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(3,2-e)indolen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2207404C (en) * 1994-12-13 2004-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives as protein kinase inhibitors in particular egf-r tyrosine kinase
AU6112896A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell prolifer ative disorders or cell differentiation disorders
US5650415A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
US5710173A (en) * 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
WO1996040648A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
GB9523999D0 (en) * 1995-11-23 1996-01-24 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
FR2738818B1 (fr) * 1995-09-18 1997-12-05 Valentonine Nouveaux derives d'oxydation d'indolylalkylamines, et leur utilisation a titre de medicament
US7119174B2 (en) 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US6696448B2 (en) 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
DE69736642T2 (de) 1996-07-19 2007-09-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
US6075126A (en) * 1996-08-05 2000-06-13 Prolinx, Inc. Phenyldiboronic acid reagents and complexes
US6156884A (en) * 1996-08-05 2000-12-05 Prolinx, Inc. Bifunctional boronic compound complexing reagents and complexes
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
US6818440B2 (en) 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
CA2238283C (en) * 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7115710B2 (en) 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
US6051593A (en) 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6130238A (en) * 1997-06-20 2000-10-10 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6313158B1 (en) 1997-06-20 2001-11-06 Sugen, Inc. Bioavailability of 3-heteroarylidenyl-2-indolinones active as protein tyrosine kinase inhibitors
US6114371A (en) * 1997-06-20 2000-09-05 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6329375B1 (en) 1997-08-05 2001-12-11 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
UA72448C2 (en) * 1997-09-26 2005-03-15 Zentaris Gmbh Azabenzimidazole-based compounds, methods for their synthesis and pharmaceutical composition, method for modulating function of serine/threonine protein kinases with azabenzimidazole-based compounds, method for identifying compounds modulating functioning of serine/threonine protein kinase, method for preventing and treating serine/threonine protein kinase-related abnormal conditions with azabenzimidazole-based compounds
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
US6225346B1 (en) 1997-10-24 2001-05-01 Sugen, Inc. Tyrphostin like compounds
CA2318403A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
PT1056452E (pt) * 1998-02-23 2006-12-29 Univ South Alabama Acidos indole-3-propionico, seus sais e esteres utilizados como medicamentos.
EP1061913B1 (en) * 1998-03-13 2007-06-27 The Johns Hopkins University School Of Medicine The use of a protein tyrosine inhibitor such as genistein in the treatment of diabetic retinopathy
US6514981B1 (en) 1998-04-02 2003-02-04 Sugen, Inc. Methods of modulating tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
ES2248997T3 (es) 1998-04-14 2006-03-16 Sugen, Inc. Proteina-quinasas ste20-relacionadas.
ES2262072T3 (es) * 1998-04-28 2006-11-16 Elbion Ag Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
CO5031249A1 (es) 1998-05-29 2001-04-27 Sugen Inc Pirrol substituido-2-indolinonas inhibidoras de proteinci-nasas
EP1117397A1 (en) 1998-08-31 2001-07-25 Sugen, Inc. Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
EP1109823B1 (en) 1998-09-08 2005-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Modifications of the vegf receptor-2 protein and methods of use
US6680335B2 (en) 1998-09-28 2004-01-20 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US7070936B1 (en) * 1999-01-13 2006-07-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method for designing protein kinase inhibitors
WO2000042213A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6689806B1 (en) 1999-03-24 2004-02-10 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
AU783082B2 (en) 1999-10-22 2005-09-22 Pharmacia & Upjohn Company Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
JP5004392B2 (ja) 1999-12-22 2012-08-22 スージェン， インク． インドリノン化合物を用いてｃ−ｋｉｔチロシン蛋白質キナーゼ機能を調節する方法
KR20020084116A (ko) 2000-02-07 2002-11-04 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 2-벤조티아졸릴 우레아 유도체 및 이의 단백질 키나제억제제로서의 용도
EP1259514B9 (en) 2000-02-28 2005-11-09 Sugen, Inc. 3-(pyrolyllactone)-2-indolinone compounds as kinase inhibitors
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
JP2001261642A (ja) * 2000-03-17 2001-09-26 Sumikin Chemical Co Ltd １−アルキルインドール−３−カルボン酸類の製造方法
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
TWI262920B (en) 2000-10-27 2006-10-01 Elbion Ag New 7-azaindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and a method for synthesizing them
DE10053275A1 (de) * 2000-10-27 2002-05-02 Dresden Arzneimittel Neue 7-Azaindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
AU2002218075A1 (en) 2000-11-08 2002-05-21 K.U. Leuven Research And Development Substituted bis-indole derivatives useful as contrast agents, pharmaceutical compositions containing them and intermediates for producing them
ATE306951T1 (de) 2000-11-29 2005-11-15 Allergan Inc Verhinderung von transplantatabstossung im auge
US6582919B2 (en) 2001-06-11 2003-06-24 Response Genetics, Inc. Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates
US6677368B2 (en) * 2000-12-20 2004-01-13 Sugen, Inc. 4-aryl substituted indolinones
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
US20020155338A1 (en) * 2001-04-24 2002-10-24 Nitech S. A. Electrochemical cell
AU2002317377A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
WO2003027109A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Allergan, Inc. 3-(heteroarylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
US6559173B1 (en) 2001-09-27 2003-05-06 Allergan, Inc. 3-(heteroarylamino)methylene-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
CA2461812C (en) 2001-09-27 2011-09-20 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1,3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
US7129225B2 (en) * 2001-10-22 2006-10-31 The Research Foundation Of State University Of New York Protection against and treatment of hearing loss
US7005445B2 (en) * 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
US6541504B1 (en) 2002-04-03 2003-04-01 Allergan Sales, Llc (3Z)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidene)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
EP2430923A1 (en) 2002-06-05 2012-03-21 Genentech, Inc. Compositions and methods for liver growth and liver protection
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
DK1525200T3 (da) 2002-08-02 2007-12-03 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoler til sygdomsbehandling
WO2004031129A2 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 New Era Biotech, Ltd. Compounds for use in the treatment of autoimmune diseases, immuno-allergical diseases and organ or tissue transplantation rejection
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
US6699863B1 (en) 2002-11-27 2004-03-02 Allergan, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
US6747025B1 (en) 2002-11-27 2004-06-08 Allergan, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
GB0302882D0 (en) * 2003-02-07 2003-03-12 Univ Cardiff Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US7157577B2 (en) 2003-03-07 2007-01-02 Sugen Inc. 5-sulfonamido-substituted indolinone compounds as protein kinase inhibitors
CA2534509A1 (en) 2003-08-06 2005-02-24 Sugen, Inc. Geometrically restricted 3-cyclopentylidene-1,3-dihydroindol-2-ones as potent protein kinase inhibitors
EP1522580A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-13 Embl Crystals of an aurora-a tpx2 complex, tpx2 binding site of aurora-a, aurora-a ligands and their use
CA2542909C (en) 2003-10-23 2012-07-10 Ab Science 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
GB0330042D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP1750691B1 (en) * 2004-03-26 2016-08-10 Novaremed Ltd. Compounds for treatment of aids and other diseases
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
CN102924458B (zh) 2004-04-02 2014-11-05 Osi制药有限责任公司 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂
JP5004790B2 (ja) * 2004-04-20 2012-08-22 エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド 置換有機硫黄化合物およびその使用方法
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
DE102004022897A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
AR053090A1 (es) 2004-07-20 2007-04-25 Osi Pharm Inc Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos
AR051780A1 (es) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
KR20080019578A (ko) 2005-04-04 2008-03-04 에이비 사이언스 치환된 옥사졸 유도체 및 이의 티로신 키나제 억제제로서의용도
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
MX2008009022A (es) 2006-01-13 2008-09-24 Wyeth Corp 1h-indoles sustituidos por sulfonilo como ligandos para los receptores 5-hidroxitriptamina.
US8367664B2 (en) 2006-01-24 2013-02-05 Allergan, Inc. Substituted 3-(5-membered unsaturated heterocyclyl-1, 3-dihydro-indol-2-one's and derivatives thereof as kinase inhibitors
US7977351B2 (en) 2006-03-22 2011-07-12 Allergan, Inc. Heteroaryl dihydroindolones as kinase inhibitors
US7838542B2 (en) * 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
US8466188B2 (en) 2006-10-12 2013-06-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
EP2099757B1 (en) 2006-11-16 2014-06-25 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
US8558002B2 (en) 2006-11-16 2013-10-15 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
SG173409A1 (en) * 2006-11-24 2011-08-29 Ac Immune Sa N-(methyl)-1h-pyrazol-3-amine, n-(methyl)-pyridin-2-amine and n-(methyl)-thiazol-2-amine derivatives for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins, like e.g. alzheimers
JP2010523652A (ja) 2007-04-13 2010-07-15 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 腫瘍発生を制御する方法および腫瘍発生のリスクを診断する方法
US8231892B2 (en) 2007-05-24 2012-07-31 Allergan, Inc. Biodegradable drug delivery system
US8969313B2 (en) 2007-11-02 2015-03-03 Agency For Science, Technology And Research Methods and compounds for preventing and treating a tumour
DE102008041214A1 (de) 2008-08-13 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag N-substituierte Azinylakyl-azincarboxamide und deren Analoge
EP2942350A1 (en) 2008-10-17 2015-11-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
US8101647B2 (en) 2008-10-17 2012-01-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CN101786974A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 美国艾森生物科学公司 抗癌药物氟莱哌素及有机三硫醚衍生物的合成生产工艺
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
US9340555B2 (en) 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
RU2012112151A (ru) 2009-09-03 2013-10-10 Аллерган, Инк. Соединения как модуляторы тирозинкиназы
RU2015103694A (ru) 2009-10-14 2015-06-27 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Способы синтеза спиро-оксиндольных соединений
AU2010339444A1 (en) 2009-12-30 2012-07-19 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
PE20121699A1 (es) 2010-02-26 2012-12-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas del compuesto espiro-oxindol para administracion topica
US9265739B2 (en) 2010-06-02 2016-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to HER2/neu receptor complex
WO2011153049A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
WO2011159726A2 (en) 2010-06-14 2011-12-22 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
WO2014033281A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Methods and peptides for preventing and treating a bcr-abl and a c-abl associated disease
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
AR103636A1 (es) 2015-02-05 2017-05-24 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Métodos de tratamiento de neuralgia postherpética con una formulación tópica de un compuesto de espiro-oxindol
WO2017003668A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 California Institute Of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
CA3099440A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
CN111100058B (zh) * 2019-11-22 2023-02-07 华东师范大学 一类3，3-二羧酸酯基-二氢吲哚-2-硫酮类化合物及其合成方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07103105B2 (ja) * 1989-05-12 1995-11-08 杏林製薬株式会社 インドール誘導体及びその製造方法
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5196446A (en) * 1990-04-16 1993-03-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Certain indole compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
HUT71553A (en) 1995-12-28
WO1994003427A1 (en) 1994-02-17
RU95108332A (ru) 1996-12-20
RU2155187C2 (ru) 2000-08-27
HU9500341D0 (en) 1995-03-28
AU4799493A (en) 1994-03-03
CZ28895A3 (en) 1996-06-12
US5464861A (en) 1995-11-07
CA2140440A1 (en) 1994-02-17
EP0654024A1 (en) 1995-05-24
JPH08503450A (ja) 1996-04-16
CZ283965B6 (cs) 1998-07-15
SK13595A3 (en) 1995-09-13
AU672224B2 (en) 1996-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283413B6 (sk) 2-Tioindoly, 2-indolíntióny a polysulfidy, ich selénové analógy a farmaceutické prostriedky na ich báze
EP1786773B1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
EP1341759B1 (en) 3-substituted oxindole beta 3 agonists
EP0673937B1 (en) Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
JP3545461B2 (ja) 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
US5977100A (en) Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
CZ20014496A3 (cs) Indolové deriváty a jejich pouľití pro léčení osteoporózy
EP0483772B1 (en) Aminocoumaran derivatives, their production and use
WO2006036024A1 (ja) プロトンポンプ阻害薬
WO2000034262A1 (fr) Derives de benzofuranne, leur procede de preparation et leurs utilisations
US5556874A (en) 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
WO2001056607A1 (fr) Inhibiteurs de l&#39;expression de l&#39;integrine
EP2315749A2 (en) New therapeutic agents
HU206355B (en) Process for producing physostigmine analogs and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0303418A2 (en) Substituted indolones, useful in the treatment of heart or asthmatic diseases
JP2006522065A (ja) ５−ｈｔ２ｃ受容体活性を有する化合物およびその使用
US5006570A (en) Dihydrobenzofuran- and chroman-carboxamide derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as neuroleptics
US6025390A (en) Heteroaromatic pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption
KR20010033528A (ko) 골다공증의 치료를 위한 ａ.ｏ.에 유용한 인돌 유도체
CZ390392A3 (en) Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio alkanecarboxylic acid derivatives, process of their preparation and use
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
WO2019054944A1 (en) COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF ISOPRENYLCYSTEINE CARBOXYL METHYLTRANFERASE
CZ20002341A3 (cs) Indolové deriváty vhodné pro léčení osteoporózy