DE4415463C2 - Acetale und Glykoside von 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indolen und 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(3,2-e)indolen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Acetale und Glykoside von 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indolen und 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(3,2-e)indolen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft säurelabile bzw. enzymatisch spaltbare Acetale und Glykoside
von 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indolen und 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-
e]indolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und
diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Es ist bekannt, daß die zur Zeit verfügbaren Krebschemotherapeutika aufgrund ihrer
geringen Selektivität nicht-erwünschte Nebenwirkungen verursachen, die dosislimitierend
sind oder zu einem Abbruch der Therapie führen. Das Ziel muß es sein, genetische und
phenotypische Unterschiede zwischen normalen und malignen Zellen zu nutzen, um eine
höhere Selektivität zu erzielen. Hierbei kann ein Prodrug-Konzept verwendet werden, das
auf der höheren Glykolyserate von malignen im Vergleich zu normalen Zellen unter
Bildung von Milchsäure sowie auf der Nutzung von Konjugaten aus tumorspezifischen
monoklonalen Antikörpern und Glykohydrolasen basiert.
Es ist bekannt, daß maligne Zellen eine gegenüber dem Normalgewebe erhöhte Glycolyse
und damit Lactatproduktion aufzeigen und der pH-Wert im Tumorgewebe durch
intravenös verabreichte Glucose gesenkt werden kann [vgl. S. Tanneberger,
Experimentelle und klinische Tumorchemotherapie; Allgemeine Tumorchemotherapie; G.
Fischer Verlag, Stuttgart/New York 1980; Naturwiss. 46, 2 (1959); Cancer Res. 42, 1498
(1982); 42, 1505 (1982); 49, 4373 (1989)].
Es ist weiterhin bekannt, daß zahlreiche Glykohydrolasen im leicht sauren Milieu eine
höhere Aktivität, als bei pH 7.4 zeigen.
In der Vergangenheit wurde versucht, diese Unterschiede im pH-Wert zwischen normalem
und Tumorgewebe für eine selektive Tumortherapie auszunutzen (vgl. Cancer Res. 49,
4179 (1989); Liebigs Ann. Chem. 1987, 847-856; Tetrahedron Lett. 22 (1981) 239-
242). Es war angestrebt worden, alkylierende Verbindungen, die wegen einer zu geringen
Differenzierung zwischen gesundem und malignem Gewebe eine sehr geringe
therapeutische Breite aufweisen, in untoxische, säurelabile Prodrug-Formen zu
überführen, die nur im Tumorgewebe aufgrund des dort vorherrschenden erniedrigten pH-
Wertes selektiv gespalten werden zum aktiven, alkylierend wirkenden Cytostatikum. Auf
diese Weise sollte eine selektive Tumortherapie angestrebt werden.
Es hatte sich aber gezeigt, daß die in der oben angeführten Literaturstelle hergestellten
Verbindungen sich nicht als so säurelabil erwiesen, als daß sie selektiv im Tumorgewebe
zum aktiven cytociden Agens gespalten wurden.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die nachfolgend genannten
Verbindungen weitgehend untoxisch sind, während sie bei dem im Tumorgewebe durch
Hyperglykämie erreichbaren pH-Wert durch Hydrolyse bzw. durch enzymatische Spaltung
unter Verwendung von Glykohydrolasen, die gegebenenfalls an tumor-spezifische
monoklonale Antikörper gebunden sind, in cytocide Verbindungen überführt werden
können.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue säurelabile Acetale und Glykoside von 6-Hydroxy-
2,3-dihydro-1H-indolen der allgemeinen Formeln (I) und (II) und säurelabile Acetale und
Glykoside von 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indolen der allgemeinen Formeln
(III) und (IV)
in welcher
R¹ für Halogen oder für eine Gruppe der Formel -OSO₂R¹¹ steht,
worin
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO₂-R¹¹, -CO-R¹² oder -CO₂R¹³ steht,
worin
R¹¹ die oben angegebene Bedeutung hat
und
R¹² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel
R¹ für Halogen oder für eine Gruppe der Formel -OSO₂R¹¹ steht,
worin
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO₂-R¹¹, -CO-R¹² oder -CO₂R¹³ steht,
worin
R¹¹ die oben angegebene Bedeutung hat
und
R¹² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel
bilden,
worin
R1′, R3′, R4′, R5′, R6′, R7′, R8′, R9′ und R10′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R² für einen Rest der Formel
worin
R1′, R3′, R4′, R5′, R6′, R7′, R8′, R9′ und R10′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R² für einen Rest der Formel
steht,
worin
R1′′, R3′′, R4′′, R5′′, R6′′, R7′′ und R8′′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R7′′ und R8′′ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für eine Hydroxyschutzgruppe, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und gegebenenfalls mit R⁴, R⁵ oder R⁶ einen Ring bildet oder für einen Zuckerrest der Formel
worin
R1′′, R3′′, R4′′, R5′′, R6′′, R7′′ und R8′′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R7′′ und R8′′ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für eine Hydroxyschutzgruppe, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und gegebenenfalls mit R⁴, R⁵ oder R⁶ einen Ring bildet oder für einen Zuckerrest der Formel
in der D- oder L-Form steht,
worin
R²² Methyl oder die -CH₂OH-Gruppe bedeutet
und
R²³ Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet,
worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
und
wobei die Hydroxygruppen der Zuckerreste gegebenenfalls geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Halogen, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist,
worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R⁷ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R⁸ für ein Monosaccharid oder Disaccharid oder Oligosaccharid von Hexosen oder Pentosen oder Heptosen steht, die auch zu der Gruppe der Desoxyzucker oder Aminozucker zählen können und in den Disacchariden oder Oligosacchariden entweder gleich oder verschieden sind,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.
worin
R²² Methyl oder die -CH₂OH-Gruppe bedeutet
und
R²³ Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet,
worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
und
wobei die Hydroxygruppen der Zuckerreste gegebenenfalls geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Halogen, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist,
worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R⁷ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R⁸ für ein Monosaccharid oder Disaccharid oder Oligosaccharid von Hexosen oder Pentosen oder Heptosen steht, die auch zu der Gruppe der Desoxyzucker oder Aminozucker zählen können und in den Disacchariden oder Oligosacchariden entweder gleich oder verschieden sind,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen
für eine Schutzgruppe aus der Reihe: tert.Butoxydiphenylsilyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl,
Triisopropylsilyl, tert.Butyl-dimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl, Triphenylsilyl, Tri
methylsilylethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-
Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.Butyloxycarbonyl, Allyl
oxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl,
Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-
Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methylthiomethyl, Methoxyethoxymethyl, [2-
(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, 2-(Methylthiomethoxy)ethoxycarbonyl, Benzoyl, 4-
Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl.
Bevorzugt sind Acetyl, Benzoyl, Benzyl oder Methylbenzyl.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid-Chemie
verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Di-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-
Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy
carbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-
dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso
propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl,
Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5-
Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl,
Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor
tertbutoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl,
Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-
Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-
Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-
Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl. Bevorzugt sind Benzyloxycarbonyl
und Acetyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II), (III) und (IV)
in welcher
R¹ für Chlor, Brom oder Iod steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO₂R¹¹, -CO-R¹² oder -CO₂R¹³ steht,
worin
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und
R¹²geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel bilden,
R¹ für Chlor, Brom oder Iod steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO₂R¹¹, -CO-R¹² oder -CO₂R¹³ steht,
worin
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und
R¹²geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel bilden,
worin R1′, R3′, R4′, R5′, R6′, R7′, R8′, R9′ und R10′ die oben und im
folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵,
R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ haben und mit diesen gleich oder
verschieden sind,
R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R² für einen Rest der Formel
R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R² für einen Rest der Formel
steht,
worin
R1′′, R3′′, R4′′, R5′′, R6′′, R7′′, R8′′, R9′′ und R10′′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ haben
und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für Acetyl, Benzyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R³ für einen Zuckerrest der Formel
worin
R1′′, R3′′, R4′′, R5′′, R6′′, R7′′, R8′′, R9′′ und R10′′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ haben
und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für Acetyl, Benzyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R³ für einen Zuckerrest der Formel
in der D- oder L-Form steht,
worin
R²² Methyl oder die -CH₂OH-Gruppe bedeutet und
R²³ Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet,
worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Acetyl bedeuten,
und
wobei die Hydroxygruppen der Zuckerreste gegebenenfalls durch Acetyl, Benzyl oder Methylbenzoyl geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist,
worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist oder für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht, die gegebenenfalls durch ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R⁸ für ein Monosaccharid oder ein Disaccharid von Hexosen, die auch zu der Gruppe der Desoxy oder Aminozucker zählen können und die im Disaccharid gleich oder verschieden sein können und
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.
worin
R²² Methyl oder die -CH₂OH-Gruppe bedeutet und
R²³ Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet,
worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Acetyl bedeuten,
und
wobei die Hydroxygruppen der Zuckerreste gegebenenfalls durch Acetyl, Benzyl oder Methylbenzoyl geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist,
worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist oder für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht, die gegebenenfalls durch ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R⁸ für ein Monosaccharid oder ein Disaccharid von Hexosen, die auch zu der Gruppe der Desoxy oder Aminozucker zählen können und die im Disaccharid gleich oder verschieden sein können und
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II), (III) und (IV)
in welcher
R¹ für Chlor steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel - SO₂R¹¹ steht,
worin
R¹¹ Methyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiert sind,
oder
R² für einen Rest der Formel
R¹ für Chlor steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel - SO₂R¹¹ steht,
worin
R¹¹ Methyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiert sind,
oder
R² für einen Rest der Formel
steht,
worin
R1′′, R3′′, R4′′, R5′′, R6′′, R7′′ und R8′′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R³ für Acetyl, Benzyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Zuckerrest der Formel
worin
R1′′, R3′′, R4′′, R5′′, R6′′, R7′′ und R8′′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R³ für Acetyl, Benzyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Zuckerrest der Formel
in der D- oder L-Form steht,
worin
R²² die -CH₂OH-Gruppe bedeutet
und
R²³ Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet,
worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Acetyl bedeuten,
und
wobei die Hydroxygruppen der Zuckerreste gegebenenfalls durch Acetyl, Benzyl oder Methylbenzoyl geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Chlor, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist,
worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R⁷ für Wasserstoff,
R⁸ für α-D-Mannose, β-D-Galaktose, β-D-Glucuronsäure und β-D-Glucose und
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen.
worin
R²² die -CH₂OH-Gruppe bedeutet
und
R²³ Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet,
worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Acetyl bedeuten,
und
wobei die Hydroxygruppen der Zuckerreste gegebenenfalls durch Acetyl, Benzyl oder Methylbenzoyl geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Chlor, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist,
worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R⁷ für Wasserstoff,
R⁸ für α-D-Mannose, β-D-Galaktose, β-D-Glucuronsäure und β-D-Glucose und
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I), (II), (III) und (IV) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und (VI)
in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat
und
R²⁶ die oben angegebene Bedeutung von R¹ hat, vorzugsweise aber für Chlor oder OSitBuPh₂ oder OSiOtBuPh₂ oder OSitBuMe₂ oder OCH₂Ph oder OCH₂-p- OMePh steht
im Fall, daß R⁴ für Wasserstoff steht, mit Enolethern der allgemeinen Formel (VII)
R² die oben angegebene Bedeutung hat
und
R²⁶ die oben angegebene Bedeutung von R¹ hat, vorzugsweise aber für Chlor oder OSitBuPh₂ oder OSiOtBuPh₂ oder OSitBuMe₂ oder OCH₂Ph oder OCH₂-p- OMePh steht
im Fall, daß R⁴ für Wasserstoff steht, mit Enolethern der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
R³, R⁵ und R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
im Fall, daß R⁴ ≠ von Wasserstoff,
mit Enolethern der allgemeinen Formel (VIIa)
R³, R⁵ und R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
im Fall, daß R⁴ ≠ von Wasserstoff,
mit Enolethern der allgemeinen Formel (VIIa)
in welcher
R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder mit geschützten Mono-, Di- oder Oligosacchariden, die am C₁ ein Halogen oder eine andere Abgangsgruppe tragen in organischen Lösemitteln in Anwesenheit eines Katalysators und für einzelne Derivatisierungsschritte auch in Anwesenheit einer Base umgesetzt werden.
R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder mit geschützten Mono-, Di- oder Oligosacchariden, die am C₁ ein Halogen oder eine andere Abgangsgruppe tragen in organischen Lösemitteln in Anwesenheit eines Katalysators und für einzelne Derivatisierungsschritte auch in Anwesenheit einer Base umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft
erläutert werden:
Als Promotoren eignen sich im allgemeinen substituierte Arylsulfonsäuren, wie
beispielsweise Naphthylsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure (PTS) oder Pyridinium-p-
toluolsulfonat (PPTS). Bevorzugt sind PPTS und PTS und bei der Glykosidierung Silber,
Quecksilber und Ammoniumsalze. Bevorzugt sind Ammoniumsalze wie Bu₄NHSO₄.
Als Lösemittel eignen sich organische Lösemittel, die die Löslichkeit des jeweiligen
Katalysators gewährleisten. Hierzu gehören im allgemeinen Halogenkohlenwasserstoffe
wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Ether, wie
beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder
Dimethylformamid.
Im Fall des Katalysators PPTS sind Methylenchlorid, Chloroform und
Tetrachlorkohlenstoff, im Fall von PTS oder CSA sind Tetrahydrofuran, Diethylether und
Methylenchlorid bevorzugt.
Der Katalysator wird in einer Menge von 0,2 mol bis 5,0 mol, bevorzugt von 0,4 mol bis
2,0 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch
möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem
Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von
-30°C bis +100°C durchgeführt.
Unter Derivatisierungen werden beispielsweise die Desacetylierungen und die Abspaltung
von Hydroxyschutzgruppen aufgeführt.
Die Desacetylierung erfolgt in Anwesenheit einer Base, bei Raumtemperatur und
Normaldruck in einem der oben aufgeführten Lösemittel in Gegenwart eines Alkohols.
Als Basen eignen sich im allgemeinen Alkali- und Erdalkalicarbonate, wie beispielsweise
Natrium-, Calcium- oder Bariumcarbonate. Bevorzugt ist K₂CO₃.
Als Lösemittel sind Methanol, Ethanol und Isopropanol bevorzugt.
Gegebenenfalls ist auch die Verwendung von stark basischen Ionenaustauschern (Typ I,
Cl- oder OH-Form, z. B. Amberlyst® A 26 oder Lewatit® ML 500) in einem Gemisch
Methanol/tert.Butanol 1 : 1 oder reinem Alkohol, vorzugsweise Methanol, möglich.
Die Abspaltung der Schutzgruppen am Zuckerrest erfolgt nach üblicher Methode in
inerten Lösemitteln in Anwesenheit einer Base oder durch Hydrogenolyse.
Als Basen eignen sich für die Abspaltung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu
gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie
Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate
wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliumethanolat, Kaliummethanolat oder
Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumcarbonat oder
Kaliumcarbonat eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Abspaltung die für eine Verseifung üblichen organischen
Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol,
Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder
Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich,
Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Abspaltung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C,
bevorzugt von +20°C bis +40°C durchgeführt. Im allgemeinen wird die Abspaltung bei
Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck
zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Die Abspaltung von speziellen Hydroxyschutzgruppen (Silyl- und Benzylgruppen) erfolgt
beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder durch hydrogenolytische Spaltung, im
Fall der Benzylgruppe in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise ein Gemisch aus
Palladium/C und Palladium/CaCO₃, mit Wasserstoff, in einem der oben aufgeführten
Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran und Methanol, in einem Temperaturbereich
von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen wird im allgemeinen ebenfalls nach bekannten
Methoden, beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Methanol durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und (VI) sind teilweise bekannt oder
können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) und (VIIa) sind an sich bekannt oder
können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Acetale und Glykoside der 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole der allgemeinen Formel
(I) und (II) sowie die Acetale und Glykoside der 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-
e]indole (III) und (IV) stellen eine weitgehend untoxische Transportform dieser
hochcytociden Verbindungen dar. Bei dem im Tumorgewebe durch Hyperglykämie
erzielbaren pH-Wert oder durch Verwendung von Glykohydrolasen, die vorzugsweise an
tumorspezifische monoklonale Antikörper geknüpft sind, werden die weitgehend
untoxischen Transportformen in die hochcytociden 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indol-
bzw. 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indol-Derivate mit freier phenolischer
Hydroxygruppe überführt. Damit ist die Möglichkeit geschaffen, aus einer weitgehend
untoxischen Verbindung selektiv im Tumor eine cytocide Verbindung freizusetzen, wobei
die Konzentration der cytociden Verbindung im Normalgewebe gering ist. Die
dosislimitierenden Nebenwirkungen der toxischen 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indol- bzw.
5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indol-Derivate lassen sich auf diese Weise
verringern.
Die Bestimmung der Spaltgeschwindigkeiten der Beispiele 1 bis 10 wurde UV-
spektroskopisch durchgeführt. Dazu wurden ca. 2 mg des Acetals in 0,9 ml Ethanol gelöst
und 0,6 ml bidestilliertes Wasser und 1,5 ml einer 0,1 N wäßrigen Pufferlösung
(Phosphat- oder Acetatpuffer) zugegen (bei pH 13 analog 1,5 ml einer 0,1 N wäßrigen
KOH-Lösung). Die Reaktionsmischung wurde im thermostatierten Wasserbad auf 35°C
gebracht. In bestimmten Zeitabständen wurden Proben á 100·l entnommen und zügig mit
1,0 ml einer 0,1 N KOH-Lösung in einer Mischung aus 80 ml Methanol und 20 ml Wasser
vermischt. Anschließend wurde sofort je ein UV-Spektrum aufgenommen. Insgesamt
wurden 15 bis 20 Einzelmessungen über 2 bis 3 Halbwertszeiten durchgeführt. Die
Kinetiken bei pH 13 wurden Online in UV-Spektrometer bei 35°C untersucht (bei
niedrigerem pH unterscheiden sich die UV-Spektren von freiem Phenol und Acetal nicht
deutlich, daher war diese Methode nur im Alkalischen verwendbar).
Zur Auswertung wurden die Extinktionen des freien Phenols (Beispiel I bzw. II) bei 310
nm herangezogen. Aus der Extinktionszunahme wurde mit Hilfe des Programmes
Enzfitter (Elsevier-BIOSOFT) durch eine nichtlineare Regressionsanalyse die beobachtete
Geschwindigkeitskonstante 1. Ordnung kobs bestimmt. Zu Beginn und nach Beendigung
jeder Meßreihe wurde der pH-Wert bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind unten
aufgeführt:
Zellinie: A 549
Substanzen: Verbindungen 6-(1-tert-Butoxyethyl)-3-chlor
methyl-1-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-indol und 1-(Benzolsulfonyl)-3-chlormethyl-
6-(1-ethoxyethyl)-2,3-dihydro-1H-indol.
Zellkultur: Die Kultivierung der Zellinie A 549 (ATCC no. CCL 185) in Form von
Monolayer-Kulturen erfolgte bei 37°C und 7,5% CO₂ in Luft in DMEM (Dulbecco′s
Modified Eagle′s Medium der Fa. Biochrom, Best.-Nr. TO43-10), das mit 10% fetalem
Kälberserum (Fa. Gibco) supplementiert wurde.
Toxinexposition: Die Verbindungen 6-(1-tert-Butoxyethyl)-3-chlor
methyl-1-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-indol und 1-(Benzolsulfonyl)-3-chlormethyl-
6-(1-ethoxyethyl)-2,3-dihydro-1H-indol wurden vor dem Versuch
frisch mit DMSO (Fa. Merck, Best-Nr. 2950.0500) gelöst (15 mg/ml).
Die Toxinverdünnungen erfolgten für pH 7,4 in DMEM und für pH 6,2 in DMEM,
welches zusätzlich BIS-TRIS (20 mM) und NaHCO₃ (15 mM) enthielt. Der pH-Wert des
Kulturmediums wurde vorher mit 0,1 N HCl unter Berücksichtigung der pH-
Schwankungen durch die CO₂-Begasung eingestellt. Nachdem die Zellen in den
Konzentrationen 102, 103, 104 und 105 in 6-well Gewebekulturplatten (Fa. Becton
Dickinson, Best.-Nr. 3046) eingebracht und bis zur Adhärenz kultiviert wurden, erfolgte
die Toxinexposition für 24 h. Anschließend wurden die Zellen mit frischem Kulturmedium,
pH 7,4, versehen und 12 Tage bis zur makroskopischen Koloniebildung kultiviert. Die
Kolonien wurden fixiert, mit Löfflers Methylen Blau (Fa. Merck, Best.-Nr. 1287)
angefärbt und ausgezählt.
Zellinien: LoVo, aus einem humanen Adenocarcinom des Colons.
CoLo 320 DM, aus einem humanen Adenocarcinom des Colons
CoLo 320 DM, aus einem humanen Adenocarcinom des Colons
Substanz: Verbindung aus Beispiel 18 (CI-β-D-Gal):
Zellkultur: Die Kultivierung der Zellinie erfolgte wie beschrieben
Toxinexposition:
Die Untersuchungen der Spezifität des CI-Galactosids (Verbindung aus Beispiel 18) erfolgte an antigen-positiven und antigen-negativen Tumorzellen eines humanen Adenocarcinoms der Linien LoVo bzw. CoLo mit einem monoklonalen anti carcinoembryonalen Antigen (CEA)-β-Galactosidase Konjugat (T 84.66-β-Gal). Das Mab Enzymkonjugat (2.5 µg/ml) wurde inkubiert mit antigen-positiven LoVo-Zellen und antigen-negativen CoLo 320 DM-Zellen für 1 h bei 20°C, mit PBS gewaschen und anschließend 24 h in Gegenwart von CI-β-D-Gal inkubiert. Die zelluläre Lebensfähigkeit wurde gemessen mit einem MTT-Test (Methylthiazol-Tetrazolium-Test).
Die Untersuchungen der Spezifität des CI-Galactosids (Verbindung aus Beispiel 18) erfolgte an antigen-positiven und antigen-negativen Tumorzellen eines humanen Adenocarcinoms der Linien LoVo bzw. CoLo mit einem monoklonalen anti carcinoembryonalen Antigen (CEA)-β-Galactosidase Konjugat (T 84.66-β-Gal). Das Mab Enzymkonjugat (2.5 µg/ml) wurde inkubiert mit antigen-positiven LoVo-Zellen und antigen-negativen CoLo 320 DM-Zellen für 1 h bei 20°C, mit PBS gewaschen und anschließend 24 h in Gegenwart von CI-β-D-Gal inkubiert. Die zelluläre Lebensfähigkeit wurde gemessen mit einem MTT-Test (Methylthiazol-Tetrazolium-Test).
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht
toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere
Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der
Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen
Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise
von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen
der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher
Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem
oder den Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als
vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von
etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden,
gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse
zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen
von etwa 1 bis etwa 100, insbesondere 1 bis 80 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch
erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit
von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der
Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels
sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
PE = Petrolether
CHCl₃ = Chloroform
THF = Tetrahydrofuran
EtOAc = Essigsäureethylester
CH₂Cl₂ = Methylenchlorid
PPTS = Pyridinium-p-toluolsulfonat
tBuOCH₃ = tert.Butylmethylether
CHCl₃ = Chloroform
THF = Tetrahydrofuran
EtOAc = Essigsäureethylester
CH₂Cl₂ = Methylenchlorid
PPTS = Pyridinium-p-toluolsulfonat
tBuOCH₃ = tert.Butylmethylether
Zu einer Lösung von 2,42 g (5,89 mmol) 6-(Benzyloxy)-3-(methylsulfonyloxymethyl)-1-
(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-indol [hergestellt nach M.A. Warpehoski et al., J. Med.
Chem. 1988, 31, 590] in 30 ml DMSO wurden 1,40 g (30,0 mmol) LiCl zugegeben und
16 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml
Essigester verdünnt, die organische Phase wurde dreimal mit je 100 ml Wasser und einmal
mit 50 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das nach
Entfernen des Lösemittels erhaltene schwarze Öl wurde säulenchromatographisch
gereinigt (200 g Kieselgel, Laufmittel Essigester/Petrolether 1 : 4). Man erhielt 1,77 g (5,04
mmol) eines weißen Feststoffs (86% Ausbeute).
1,00 g (2,85 mmol) der Verbindung Ib wurden in 40 ml Essigester gelöst. Nach Zugabe
von 600 mg Pd auf Aktivkohle (10% Pd, 0,570 mmol) wurde 16 h bei 3 bar
Wasserstoffdruck kräftig gerührt. Der nach dem Abfiltrieren des Katalysators und
Einengen des Filtrats erhaltene Feststoff wurde säulenchromatographisch gereinigt (50 g
Kieselgel, Diethylether / Petrolether 1 : 1). Es wurden 592 mg (2,27 mmol) eines weißen
Feststoffes erhalten (80% Ausbeute).
134 mg (0,339 mmol) 1-(Benzolsulfonyl)-6-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-
1H-indol und 127 mg (0,48 mmol) Triphenylphosphin wurden in 3,3 ml CCl₄ gelöst und
16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch durch
Flashchromatographie gereinigt (8 g Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan). Es konnten
136 mg (0,329 mmol) der Titelverbindung erhalten werden (97% Ausbeute).
Zu einer Lösung von 150 mg (0,362 mmol) der Verbindung IIb in 8 ml Essigester und 0,1
ml Ethanol gab man 39 mg (0,041 mmol) 10%iges Pd auf Aktivkohle und hydrierte 24 h
unter 3 atm Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde durch
Flashfiltration vom Katalysator gereinigt und evaporiert, so daß man 110 mg (0,340
mmol) der Titelverbindung erhielt (94% Ausbeute).
Zu 136 mg (352 µmol) (1RS)-5-Benzyloxy)-1-(hydroxymethyl)-8-methyl-3-
(methylsulfonyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indol in 5 ml Methylenchlorid gibt
man 184 mg (0.70 mmol) Triphenylphosphin und 68 µl (0,70 mmol) CCl₄ und rührt
40 h bei 20°C. Anschließend wird eingeengt, in wenig CHCl₃ aufgenommen und an
8 g Kieselgel (32-63 µm, EtOAc/PE 1 : 3) chromatographiert. Man erhält 130 mg
(91%) farblose Kristalle.
Rf = 0,28 (EtOAc/Hexan 1 : 3)
Mp.: 186°C.
Rf = 0,28 (EtOAc/Hexan 1 : 3)
Mp.: 186°C.
56,6 mg (140 µmol) der Verbindung aus Beispiel I in 700 µl absolutem THF werden
in Gegenwart von 100 mg 10% Pd/C und 1 atm H₂ 40 min hydriert. Filtration über 1
g Kieselgel (32-63 µm, 50 ml EtOAc) und Einengen ergeben 43,7 mg (99% der
Theorie) weißer Kristalle. Die Substanz ist luftempfindlich.
Rf = 0,32 (EtOAc/PE 1 : 2)
Mp.: < 300°C.
Rf = 0,32 (EtOAc/PE 1 : 2)
Mp.: < 300°C.
Unter Feuchtigkeitsausschluß wurden 0,25 mmol des Phenols (Beispiele I/II), gelöst in 1
ml des angegebenen Enolethers bzw. Lösemittels, mit 0,2-0,3 eq. PPTS versetzt und 4-
12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abbruch der Reaktion durch Zugabe von
0,1 bis 0,2 ml Triethylamin wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und
säulenchromatograpisch unter Zugabe von 0,7 ml Triethylamin auf 100 ml Laufmittel
gereinigt.
27,0 mg (0,01 mmol) der Verbindung aus Beispiel I wurden gemäß der allgemeinen
Arbeitsvorschrift mit Ethylvinylether umgesetzt. Es wurden 28,9 mg (84%
Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.
Ausbeute: 84%
Rf: 0,48 (Petrolether/Ether = 1 : 1).
Ausbeute: 84%
Rf: 0,48 (Petrolether/Ether = 1 : 1).
53,0 mg (0,02 mmol) der Verbindung aus Beispiel I wurden gemäß der allgemeinen
Arbeitsvorschrift mit tert.Butylvinylether umgesetzt. Es wurden 63,1 mg (86% Ausbeute)
eines farblosen Öls erhalten.
Ausbeute: 86%
Rf=0,48 (Petrolether/Ether= 1 : 1).
Ausbeute: 86%
Rf=0,48 (Petrolether/Ether= 1 : 1).
98,8 mg (0,31 mmol) der Verbindung aus Beispiel II wurden gemäß der allgemeinen
Arbeitsvorschrift mit 19,4 mg PPTS und Ethylvinylether/THF 10 : 1 über 4 h umgesetzt.
Durch SC (10 g SiO₂, Laufmittel PE/EE = 5 : 1 mit 0,7 ml Triethylamin auf 100 ml
Laufmittel) erhielt
man 105 mg (0,27 mmol) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Ausbeute: 89%
Rf = 0,31 (Petrolether/Essigester = 4 : 1).
Ausbeute: 89%
Rf = 0,31 (Petrolether/Essigester = 4 : 1).
85,4 mg (0,26 mmol) der Verbindung aus Beispiel II wurden gemäß der allgemeinen
Arbeitsvorschrift mit 3-Acetoxy-2-ethoxy-1-propen/Dichlormethan = 10 : 1 über 4 h
umgesetzt. Es wurden 84 mg (0,18 mmol) eines farblosen Öls der Titelverbindung
erhalten.
Ausbeute: 68% (93% bezogen auf Umsatz)
Rf = 0,40 (Petrolether / Essigester = 2 : 1)
Ausbeute: 68% (93% bezogen auf Umsatz)
Rf = 0,40 (Petrolether / Essigester = 2 : 1)
56 mg (0,17 mmol) der Verbindung aus Beispiel I wurden in 0,05 ml Dichlormethan
gelöst und mit 0,5 ml 4-Acetoxy-2-ethoxy-but-1-en und 11 mg PPTS gemäß der
allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Reaktion gebracht. SC
(10,0 g SiO₂, Laufmittel PE/EE = 7 : 1 mit 0,7 ml Triethylamin auf 100 ml Laufmittel, dann
PE/EE = 1 : 1) erbrachte 54 mg (0,11 mmol) der Titelverbindung.
Ausbeute: 64% (Diastereomerenverhältnis 1 : 1,05)
Rf = 0,34 (Hexan /Essigester = 3 : 1).
Ausbeute: 64% (Diastereomerenverhältnis 1 : 1,05)
Rf = 0,34 (Hexan /Essigester = 3 : 1).
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift wurden 89,0 mg (0,25 mmol) der Verbindung
aus Beispiel II gelöst in 0,1 ml Dichlormethan mit 0,5 ml 3-Azido-2-ethoxy-prop-1-en und
16,0 mg PPTS bei Raumtemperatur binnen 4 h umgesetzt. Die Aufarbeitung wie
angegeben durch SC (8 g SiO₂, Laufmittel PE/EE = 3 : 1 mit 0,7 ml Triethylamin auf 100
ml Laufmittel), ergab 100 mg (0,22 mmol) der Titelverbindung als gelbliches Öl.
Ausbeute: 87% Diastereomerenverhältnis 1 : 1 (13C-NMR-Spektrum)
Rf = 0,44 (tert.Butylmethylether/Hexan = 1 : 3).
Ausbeute: 87% Diastereomerenverhältnis 1 : 1 (13C-NMR-Spektrum)
Rf = 0,44 (tert.Butylmethylether/Hexan = 1 : 3).
Die Umsetzung von 79,3 mg (0,24 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 0,05 ml
Dichlormethan erfolgte mit 0,5 ml 3-Acetoxy-2-methoxy-prop-1-en und 15,3 mg PPTS,
wie unter der allgemeinen Arbeitsvorschrift beschrieben, innerhalb von 3 h vollständig. SC
(7,0 g SiO₂, Laufmittel PE/EE = 7 : 1, dann PE/EE = 1 : 1 mit 0,7 ml Triethylamin auf 100
ml Laufmittel) erbrachte 104 mg (0,23 mmol) der Titelverbindung als gelbliches Öl.
Ausbeute: 94% Diastereomerenverhältnis 1 : 1,1
Rf = 0,37 (Petrolether/Essigester = 2 : 1)
Ausbeute: 94% Diastereomerenverhältnis 1 : 1,1
Rf = 0,37 (Petrolether/Essigester = 2 : 1)
Man löste 41,0 g (0,90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 6 ml tert.Butylmethylether
: Methanol 1 : 1, gab 16 mg (0,12 mmol) K₂CO₃ hinzu und rührte 20 min bei
Raumtemperatur. Anschließend zog man das Lösemittel im Vakuum ab und führte eine SF
(1,5 g SiO₂, Laufmittel tert.Butylmethylether : Aceton = 1 : 1 mit 0,7 ml Triethylamin auf
100 ml Laufmittel)
durch. Man erhielt 36 mg (87,7 mmol) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Ausbeute: 97%
Rf: 0,10 (tert.Butylmethylether/Hexan = 1 : 3).
Ausbeute: 97%
Rf: 0,10 (tert.Butylmethylether/Hexan = 1 : 3).
38 mg (0,08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 gelöst in 1 ml Essigester wurden in
Gegenwart von 15 mg Pd/CaCO3 (Belegungsgrad 10%) und 3 atm Wasserstoff hydriert.
Man filtrierte vom Katalysator ab und reinigte mittels SC (5 g SiO₂, Laufmittel
tert.Butylmethylether/Ethanol = 10 : 1 unter Zusatz von 0,7 ml Triethylamin auf 100 ml
Laufmittel) auf. Dies ergab 28 mg (0,07 mmol) der Titelverbindung.
Ausbeute: 78% Diastereomerenverhältnis 1 : 1
Rf = 0,09 (tert.Butylmethylether/Hexan/Ethanol = 10 : 5 : 1)
Ausbeute: 78% Diastereomerenverhältnis 1 : 1
Rf = 0,09 (tert.Butylmethylether/Hexan/Ethanol = 10 : 5 : 1)
Man löste 70,5 mg (0,16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 10 ml
tert.Butylmethylether : Methanol 1 : 1, gab 27 mg (0,20 mmol) K₂CO₃ hinzu und rührte 15
min bei Raumtemperatur. Anschließend zog man das Lösemittel im Vakuum ab und führte
eine SF (2,0 g SiO₂, Laufmittel EE mit 0,7 ml Triethylamin auf 100 ml Laufmittel) durch.
Man erhielt 54 mg (0,13 mmol) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Ausbeute: 85%
Ausbeute: 85%
Zu 9,4 mg (29,9 µmol) der Verbindung aus Beispiel II, gelöst in 2,0 ml abs. CH₂Cl₂
und 0,3 ml abs. THF gibt man 10 mg (40 µmol) PPTS und 300 µl Ethylvinylether
und rührt 16 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird über 1 g Kieselgel
(32-62 µm, tBuOMe) filtriert und durch Flashchromatographie an 8 g Kieselgel
(32-63 µm, EtOAc/PE 1 : 4) gereinigt. Man erhält 7,8 mg (68%) eines farblosen Öls.
Diastereomerenverhältnis 1,0 : 1,05
Rf = 0,36 (EtOAc/PE 1 : 2)
Diastereomerenverhältnis 1,0 : 1,05
Rf = 0,36 (EtOAc/PE 1 : 2)
27,6 mg (87,7 µmol) der Verbindung aus Beispiel II und 11,1 mg (44,2 µmol) PPTS
werden unter Argon-Atmosphäre in 3 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, mit
250 µl (1,72 mmol) 3-Acetoxy-2-ethoxy-1-propen versetzt und 16 h bei 20°C
gerührt. Aus den nach Säulenfiltration über 1 g Kieselgel (32-63 µm, tBuOMe) und
Einengen erhaltenen gelben Öl wird überschüssiger Enolether im Hochvakuum
entfernt (Wasserbad, 30°C). Eine Flashchromatographie an Kieselgel (10 g, 32-63
µm, EtOAc/PE 1 : 2) ergibt 35,9 mg (89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Diastereomerenverhältnis 1,0 : 1,03
Rf = 0,46 (EtOAc/PE 1 : 2).
Diastereomerenverhältnis 1,0 : 1,03
Rf = 0,46 (EtOAc/PE 1 : 2).
11,9 mg (37,8 µmol) der Verbindung aus Beispiel II und 11,0 mg (44,0 µmol) PPTS
werden unter Argon-Atmosphäre in 0,2 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst,
mit 200 µl 2,3-Dimethoxy-1-propen versetzt und 16 h bei 20°C gerührt
(DC-Kontrolle, Rf-Wert des Produkts ist nur geringfügig größer als der des Edukts).
Nach Säulenfiltration über 1 g Kieselgel (32-63 µm, 50 ml tBuOMe) und
Flashchromatographie an Kieselgel (8 g, 32-63 µm, EtOAc/PE 1 : 2) erhält man 14,9
mg (94% der Theorie) als äußerst hydrolyseempfindliches farbloses Öl.
Diastereomerenverhältnis 1,0 : 1,11
Rf = 0,30 (EtOAc/PE 1 : 2).
Diastereomerenverhältnis 1,0 : 1,11
Rf = 0,30 (EtOAc/PE 1 : 2).
Man löst 28,0 mg (61,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 4 ml
tBuOMe/MeOH 1 : 1, gibt 11,0 mg (80,0 µmol) K₂CO₃ hinzu und rührt 20 min bei
Raumtemperatur. Anschließend wird auf 200 µl eingeengt und über wenig Kieselgel
(32-63 µm, 1,5 g) mit 60 ml tBuMeOH/Aceton 1 : 1 filtriert. Nach Einengen erhält
man 25,0 mg (98%) eines weißen erstarrten Schaums.
Diastereomerenverhältnis 1,0 : 1,08
Rf = 0,10 (EtOAc/PE 1 : 2).
Diastereomerenverhältnis 1,0 : 1,08
Rf = 0,10 (EtOAc/PE 1 : 2).
Eine Lösung von 2.17 g (6.52 mmol) 6-(Benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)-1-
(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-1-H-indol (hergestellt nach L.F. Tietze et al., Chem. Ber.
1993, 126, 2733-2737) und 1.81 ml (1.91 g, 7.00 mmol) Diphenyl-tert-butyl-silylchlorid 3
ml Triethylamin und 85.0 mg (0.700 mmol) 2-Dimethylaminopyridin DMAP wird 24 h
bei 20°C gerührt. Es wurde erneut 0.90 ml Silylierungsmittel zugegeben und weitere 24 h
bei 20°C gerührt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel
(Essigester/Petrolether 1 : 4) erhielt man 3.59 g (94%) der Titelverbindung als farbloses
Öl.
Eine Lösung von 3.30 g (5.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 in 15 ml Essigester
wurde mit 700 mg Pd/C (10%) 16 h bei 20°C bei 3 bar H₂ gerührt. Nach Abfiltrieren des
Katalysators und Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Petrolether 4 : 7) erhielt man
2.56 g (92%) farblose Kristalle von Schmp. 153°C.
Eine Lösung von 29.0 mg (60.0 µmol) der Verbindung aus Beispiel 16 und 82.0 mg (200
µmol) Acetobromgalactose in 2 ml Chloroform wurde mit 2 ml 1.25 N KOH-Lösung und
10 mg (48.9 µmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat 1 h unter Argon refluxiert. Nach
Verdünnen mit Wasser Extraktion mit Chloroform und Chromatographie an Kieselgel
(Essigester/Petrolether 1 : 1) erhielt man 17.1 mg (35%) der Titelverbindung als farbloses
zähes Öl.
Eine Lösung von 280 mg (345 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 und 220 mg (700
µmol) TBAF wurde 10 min bei 20°C gerührt. Nach Chromatographie an desaktiviertem
Kieselgel (Essigester/Petrolether 2 : 1) erhielt man 162 mg (79%) eines farblosen
Schaums, der mit 225 mg (840 µmol) Triphenylphosphan in 10 ml Dichlormethan und 10
ml Tetrachlormethan 16 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Es wurden weitere 225.0 mg
(840 µmol) Triphenylphosphan zugegeben und nochmals 4 h refluxiert. Nach
Chromatographie an Kieselgel erhielt man 170 mg (98%) eines farblosen Öls, das in 3 ml
Methanol mit 10 mg Kaliumcarbonat 10 min bei 20°C gerührt wurde. Nach Filtration und
Reinigung erhielt man 52.4 mg (87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Claims (5)
1. Acetale und Glykoside von 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indolen der allgemeinen Formel
(I) und (II) sowie Acetale und Glykoside von 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-
e]indolen der allgemeinen Formel (III) und (IV)
in welcher
R¹ für Halogen oder für eine Gruppe der Formel -OSO₂R¹¹ steht,
worin
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO₂-R¹¹, -CO-R¹² oder -CO₂R¹³ steht,
worin
R¹¹ die oben angegebene Bedeutung hat
und
R¹² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel bilden, worin
R1′, R3′, R4′, R5′, R6′, R7′, R8′, R9′ und R10′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R² für einen Rest der Formel steht,
worin
R1′′, R3′′, R4′′, R5′′, R6′′, R7′′ und R⁸ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für eine Hydroxyschutzgruppe oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Zuckerrest der Formel in der D- oder L-Form steht,
worin
R²² Methyl oder die -CH₂OH-Gruppe bedeutet und
R²³ Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet,
worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
und
wobei die Hydroxygruppen der Zuckerreste gegebenenfalls geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Halogen, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist,
worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R⁷ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R⁸ für ein Monosaccharid oder Disaccharid oder Oligosaccharid von Hexosen oder Pentosen oder Heptosen steht, die auch zu der Gruppe der Desoxyzucker oder Aminozucker zählen können und in den Disacchariden oder Oligosacchariden entweder gleich oder verschieden sind,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.
R¹ für Halogen oder für eine Gruppe der Formel -OSO₂R¹¹ steht,
worin
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO₂-R¹¹, -CO-R¹² oder -CO₂R¹³ steht,
worin
R¹¹ die oben angegebene Bedeutung hat
und
R¹² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel bilden, worin
R1′, R3′, R4′, R5′, R6′, R7′, R8′, R9′ und R10′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R² für einen Rest der Formel steht,
worin
R1′′, R3′′, R4′′, R5′′, R6′′, R7′′ und R⁸ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für eine Hydroxyschutzgruppe oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Zuckerrest der Formel in der D- oder L-Form steht,
worin
R²² Methyl oder die -CH₂OH-Gruppe bedeutet und
R²³ Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet,
worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
und
wobei die Hydroxygruppen der Zuckerreste gegebenenfalls geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Halogen, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist,
worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R⁷ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R⁸ für ein Monosaccharid oder Disaccharid oder Oligosaccharid von Hexosen oder Pentosen oder Heptosen steht, die auch zu der Gruppe der Desoxyzucker oder Aminozucker zählen können und in den Disacchariden oder Oligosacchariden entweder gleich oder verschieden sind,
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III) und (IV) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R¹ für Chlor, Brom oder Iod steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO₂R¹¹, -CO-R¹² oder -CO₂R¹³ steht,
worin
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und
R¹² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel bilden, worin
R1′, R3′, R4′, R5′, R6′, R7′, R8′, R9′ und R10′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R² für einen Rest der Formel steht,
worin
R1′′, R3′′, R4′′, R5′′, R6′′, R7′′ und R8′′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für Acetyl, Benzyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für einen Zuckerrest der Formel in der D- oder L-Form steht,
worin
R²² Methyl oder die -CH₂OH-Gruppe bedeutet
und
R²³ Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet,
worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Acetyl bedeuten,
und
wobei die Hydroxygruppen der Zuckerreste gegebenenfalls durch Acetyl, Benzyl oder Methylbenzoyl geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist,
worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben.
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist oder für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht, die gegebenenfalls durch ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind.
R⁸ für ein Monosaccharid oder ein Disaccharid von Hexosen, die auch zu der Gruppe der Desoxy oder Aminozucker zählen können, und die im Disaccharid gleich oder verschieden sein können.
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.
R¹ für Chlor, Brom oder Iod steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO₂R¹¹, -CO-R¹² oder -CO₂R¹³ steht,
worin
R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
und
R¹² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -CO-NR¹⁴R¹⁵ substituiert ist,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R¹⁴ und R¹⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest der Formel bilden, worin
R1′, R3′, R4′, R5′, R6′, R7′, R8′, R9′ und R10′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹³ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder
R² für einen Rest der Formel steht,
worin
R1′′, R3′′, R4′′, R5′′, R6′′, R7′′ und R8′′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für Acetyl, Benzyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
für einen Zuckerrest der Formel in der D- oder L-Form steht,
worin
R²² Methyl oder die -CH₂OH-Gruppe bedeutet
und
R²³ Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet,
worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Acetyl bedeuten,
und
wobei die Hydroxygruppen der Zuckerreste gegebenenfalls durch Acetyl, Benzyl oder Methylbenzoyl geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist,
worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben.
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist oder für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht, die gegebenenfalls durch ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind.
R⁸ für ein Monosaccharid oder ein Disaccharid von Hexosen, die auch zu der Gruppe der Desoxy oder Aminozucker zählen können, und die im Disaccharid gleich oder verschieden sein können.
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II), (III) und (IV) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R¹ für Chlor steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO₂R¹¹ steht,
worin
R¹¹ Methyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiert sind,
oder
R² für einen Rest der Formel steht,
worin
R1′′, R3′′, R4′′, R5′′, R6′′, R7′′ und R8′′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R³ für Acetyl, Benzyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Zuckerrest der Formel in der D- oder L-Form steht,
worin
R²² die -CH₂OH-Gruppe bedeutet
und
R²³ Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet,
worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Acetyl bedeuten,
und
wobei die Hydroxygruppen der Zuckerreste gegebenenfalls durch Acetyl, Benzyl oder Methylbenzoyl geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Chlor, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist,
worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R⁷ für Wasserstoff,
R⁸ für α-D-Mannose, β-D-Galaktose, β-D-Glucuronsäure und β-D-Glucose und
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen.
R¹ für Chlor steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel -SO₂R¹¹ steht,
worin
R¹¹ Methyl, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei letztere gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiert sind,
oder
R² für einen Rest der Formel steht,
worin
R1′′, R3′′, R4′′, R5′′, R6′′, R7′′ und R8′′ die oben und im folgenden angegebenen Bedeutungen von R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹⁶, R¹⁷ und R¹⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeuten,
R¹⁹ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ bedeutet,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R³ für Acetyl, Benzyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für einen Zuckerrest der Formel in der D- oder L-Form steht,
worin
R²² die -CH₂OH-Gruppe bedeutet
und
R²³ Hydroxy oder einen Rest der Formel -NR²⁴R²⁵ bedeutet,
worin
R²⁴ und R²⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Acetyl bedeuten,
und
wobei die Hydroxygruppen der Zuckerreste gegebenenfalls durch Acetyl, Benzyl oder Methylbenzoyl geschützt sind,
R⁴, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Phenyl, Chlor, Azido, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Oxyacyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR²⁴R²⁵ substituiert ist,
worin
R²⁴ und R²⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R⁷ für Wasserstoff,
R⁸ für α-D-Mannose, β-D-Galaktose, β-D-Glucuronsäure und β-D-Glucose und
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II), (III) und
(IV) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI)
in welcher
R¹ bis R¹⁰ die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
R²² die oben angegebene Bedeutung von R¹ hat, vorzugsweise aber für Chlor steht,
im Fall, daß R⁴ für Wasserstoff steht, mit Enolethern der allgemeinen Formel (VII) in welcher
R³, R⁵ und R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
im Fall, daß R⁴ ≠ von Wasserstoff,
mit Enolethern der allgemeinen Formel (VIIa) in welcher
R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder mit geschützten Mono-, Di- oder Oligosacchariden, die am C₁ ein Halogen oder eine andere Abgangsgruppe tragen in organischen Lösemitteln in Anwesenheit eines Katalysators und für einzelne Derivatisierungsschritte auch in Anwesenheit einer Base umsetzt.
R¹ bis R¹⁰ die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
R²² die oben angegebene Bedeutung von R¹ hat, vorzugsweise aber für Chlor steht,
im Fall, daß R⁴ für Wasserstoff steht, mit Enolethern der allgemeinen Formel (VII) in welcher
R³, R⁵ und R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
im Fall, daß R⁴ ≠ von Wasserstoff,
mit Enolethern der allgemeinen Formel (VIIa) in welcher
R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder mit geschützten Mono-, Di- oder Oligosacchariden, die am C₁ ein Halogen oder eine andere Abgangsgruppe tragen in organischen Lösemitteln in Anwesenheit eines Katalysators und für einzelne Derivatisierungsschritte auch in Anwesenheit einer Base umsetzt.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus den Ansprüchen 1 bis 3.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE4415463A DE4415463C2 (de) | 1994-05-03 | 1994-05-03 | Acetale und Glykoside von 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indolen und 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(3,2-e)indolen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4415463A DE4415463C2 (de) | 1994-05-03 | 1994-05-03 | Acetale und Glykoside von 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indolen und 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(3,2-e)indolen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4415463A1 DE4415463A1 (de) | 1995-11-09 |
| DE4415463C2 true DE4415463C2 (de) | 1996-09-26 |
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ID=6517101
Family Applications (1)
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| DE4415463A Expired - Fee Related DE4415463C2 (de) | 1994-05-03 | 1994-05-03 | Acetale und Glykoside von 6-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indolen und 5-Hydroxy-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(3,2-e)indolen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
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| ES2059259B1 (es) * | 1992-09-22 | 1995-10-01 | Pharma Mar S A Pharmar | Procedimiento de obtencion de nuevos areno (e)indoles utiles como intermedios en la sintesis de productos con actividad antitumoral. |
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1994
- 1994-05-03 DE DE4415463A patent/DE4415463C2/de not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| DE4415463A1 (de) | 1995-11-09 |
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