DE10128250B4 - Neue Glykolipidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents
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Abstract
Verbindung
der allgemeinen Formel (I) oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze
davon, 
worin W eine Kette mit 9
bis 17 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Doppelbindung
oder Hydroxygruppe enthalten kann, bedeutet; X eine Kette mit 11
bis 25 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Doppelbindung
oder Hydroxygruppe enthalten kann, bedeutet; Y -(CH2)a-CH=CH-(CH2)a'-, -(CH2)a- (a, a' bedeuten
eine ganze Zahl von 0 bis 5 und a + a' ist 5 oder darunter), -S(O)1-2CH2-, -NHCH2- bedeutet;
Z -CO-, -SO2- bedeutet; R -CH2OH,
-CO2H, -CH2OCH2CO2H, -CH2OSO3H bedeutet; R0 -OH, -NH2, -NHAc
bedeutet.
Description
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- 1. Gebiet der Erfindung
- Die Erfindung betrifft neue Glykolipidderivate, die wirksame Antitumoraktivität und Immunstimulationsaktivität besitzen, und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die die Glykolipidderivate enthalten, gemäß den Patentansprüchen.
- 2. Beschreibung des Standes der Technik
- Ein Glykolipid spielt eine wichtige biologische Rolle in der Zellendefragmentierung, der Proliferation und dem Zellwachstum. (Hakomori et al., Annu. Rev. Biochem. 1981, 50, 733–764; Morita et al., Glycosphingolipids. 1985, 59–82, Elsevier Science Publishing Co., New York). Morita et al. (J. Med. Chem. 1991, 38, 2176) und Kawano et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 95, 5690) berichteten, dass alpha-Galactosylceramide eine wirksame Antitumoraktivität und Immunstimulationsaktivität besitzen. Kawano et al. (Science 1997, 278, 1626–1629) und Sakai et al. (J. Med. Chem. 1999, 42, 1836–1841) berichteten, dass alpha-Galactosylceramide eine stärkere Antitumoraktivität und Immunstimulationsaktivität als beta-Galactosylceramid besitzen.
- Wenn jedoch Galactosylceramid als Arzneimittel verabreicht wird, kann erwartet werden, dass die Glykosylbindung durch ein Enzym, wie Galactosidase, welches in einem Lysozom existiert, hydrolysiert wird (Chen et al., Biochem. Biophys. Acta, 1993, 1170, 53–61). C-Glykoside, bei denen ein Sauerstoffatom an einer Glykosidbindung durch ein Kohlenstoffatom ausgetauscht ist, sind als stabile Zuckerderivate bei dem Glykosidasemetabolismus bekannt (Linhardt et al., Tetrahedron 1998, 54, 9913–9959; Levy et al., The Chemistry of C-Gycosides. Pergamon-Oxford, 1995; Postema et al., C-Glycoside Synthesis. CRC Press: Boca Ratron, 1995). Zusätzlich ist auch ein S-Glykosid bekannt, bei dem ein Sauerstoffatom durch ein Schwefelatom an der Glykosidbindung ausgetauscht ist (Rahman et al., In Studies in Natural Products Chemistry. Elsevier: New York, 1991; Bd. 8, 315–357; Defaye et al., J. Carbohydr. Chem. (UK) 1998, 30, 159–166) und ein N-Glykosid, bei dem das Sauerstoffatom durch ein Stickstoffatom ausgetauscht ist (Stunkel et al., Drog. Leukocyte Biol. 1989, 9, 575–579) bekannt.
- Als Synthese von Glykosiden, deren Sauerstoffatom an der Glykosidbindung von Galactosylceramid durch ein Kohlenstoffatom ersetzt ist, wurde die Synthese von beta-C-Galactosylceramid ebenfalls beschrieben (Dondoni et al., J. Org. Chem. 1991, 64, 5557–5564). Jedoch wurde die Synthese von alpha-C-Galactosylceramid (alpha-Verbindung) nicht beschrieben. Bedingt durch die Stabilitäten gegenüber alpha-Galactosidase kann erwartet werden, dass die alpha-Verbindungen, die eine alpha-C, N- oder S-Glykosidbindung besitzen, wirksamer sind als alpha-O-Galactosid, das durch alpha-Galactosidase zersetzt wird. Somit besitzen diese Verbindungen eine wirksame Antikrebsaktivität und eine Immunstimulationsaktivität, und sie sind gegenüber der Hydrolyse mit Glucosidase, Säure und Base stabil, und sie können ebenfalls bei Raumtemperatur während langer Zeiten aufbewahrt werden.
- A. Hasegawa et al., „Synthesis of cerebroside, lactosyl ceramide and ganglioside GM3 analogs containing β-thioglycosidically linked ceramide". In: Carbohydrate Research, ISSN 0008-6215, 1991, 214, 43–53 und V. V. Bessanov et al., „Synthesis of thioglycosphingolipids". In: Bioorganicheskaya Khimiya, ISSN 0132-3423, 1991, 17, 403–9. Abstract [online]: STN, CAPLUS, Accession No. 1991:450120 betreffen die Synthese von Verbindungen, die β-thioglycosidisch verknüpftes Ceramid enthalten (so die erstgenannte Literaturstelle) bzw. von Thioglycosphingolipiden (so die zweitgenannte Literaturstelle).
- In der erstgenannten Literaturstelle heißt es einleitend, dass Glycolipide, die so genannten Cerebroside, Glycosphingolipide und Ganglioside verschiedene biologische Rollen spielen wie bei dem Zellwachstum, der Differenzierung, Adhäsion, der Tumorbildung und bei Rezeptorfunktionen für virale und bakterielle Toxine. Weiterhin wird dort festgestellt, dass kürzlich verschiedene Gangliosid-Analoga mit α-Thioglycosiden der Sialinsäure hergestellt wurden und dabei beobachtet worden wäre, dass diese Analoga starke Inhibitoren von Sialidaseaktivitäten verschiedener Subtypen von Influenzaviren seien.
- Ziel der in der erstgenannten Literaturstelle beschriebenen Untersuchungen war es, das Glycolipid-Molekül weiter zu modifizieren, insbesondere Schwefel in die glycosidische Bindung zwischen dem Zuckerrest und dem Ceramid einzubringen, um Endoglycoceramidase-Inhibitoren zu erhalten und weiterhin „die Funktionen der Glycolipide auf molekularer Ebene aufzuklären".
- Die zweitgenannte Literaturstelle betrifft ausschließlich die Synthese von Thioglycosphingolipiden, wobei über deren mögliche biologische Aktivität nichts mitgeteilt wird.
- 3. Aufgaben, die durch die vorliegende Erfindung gelöst werden
- Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Glykolipidderivate zur Verfügung zu stellen, die wirksame Antitumoraktivität und immunostimulierende Aktivität aufweisen, und die eine alpha-C-, N- oder S-Glykosidbindung besitzen, so dass sie bei Raumtemperatur während langer Zeit aufbewahrt werden können. Die neuen Glykolipidderivate sollen eine wirksamere Antitumoraktivität und Immunstimulations-Aktivität als die bekannten Verbindungen besitzen, sie sollen bei Raumtemperatur während langer Zeit aufbewahrt werden können und ihre Aktivität während langer Zeit beibehalten.
- 4. Verfahren zur Lösung der Aufgaben
- Als Ergebnis wurden neue Glykolipidderivate untersucht mit dem Zweck, Antitumormittel und Immunstimulantien zu synthetisieren. Es wurde gefunden, dass neue Glykolipidderivate, die in der allgemeinen Formel (I) beschrieben werden, eine wirksame Antitumoraktivität und Immunstimulationswirkung besitzen,
- GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittelzubereitungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze als aktiven Bestandteil enthalten.worin W eine Kette mit 9 bis 17 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Doppelbindung oder eine Hydroxygruppe enthält, bedeutet; X eine Kette mit 11 bis 25 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Doppelbindung oder eine Hydroxygruppe enthält, bedeutet; Y -(CH2)a-CH=CH-(CH2)a'-, -(CH2)a- (a, a' bedeuten eine ganze Zahl von 0 bis 5 und a + a' bedeutet 5 oder weniger), -S(O)1-2CH2-, -NHCH2- bedeutet; Z -CO-, -SO2-, bedeutet; R -CH2OH, -CO2H, -CH2OCH2CO2H, -CH2OSO3H; R0 -OH, -NH2, -NHAc bedeutet.
- Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung wird im Folgenden als Beispiel angegeben und soll keine Beschräbkung der beschriebenen Verbindung bedeuten. Die Bezeichnungen besitzen die oben gegebenen Bedeutungen.
- (A) Synthese der Ceramidgruppierung
-
- I. Die Ceramid-Vorstufe (A-1) wird gemäß dem Schmidt's-Verfahren (Liebigs Ann. 1995, 755–764) unter Verwendung
von D-Galactose als Ausgangsmaterial hergestellt. Eine primäre Hydroxygruppe
der Verbindung (A-1) wird trityliert, gefolgt von einer Benzylierung
der sekundären
Hydroxygruppe, und die Verbindung (A-2) wird erhalten. (worin W1 eine Kette mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet und eine gesättigte Stellung, wie es der Fall erfordert, enthalten kann). Eine Azidgruppe der Verbindung (A-2) wird durch Hydrierung oder Triphenylphosphin und Wasser reduziert, wobei die Aminoverbindung (A-3) erhalten wird.
Die erzeugte Aminogruppe wird in Anwesenheit einer Base amidiert oder sulfonyliert, und die Verbindung (A-4) bzw. (A-5) wird erhalten. Die Verbindung (A-3) wird mit den Kupplungsreagentien (1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid·HCl-Salz (WSCDI) etc.) kondensiert, und die Verbindung (A-4) wird erhalten.
Die Verbindung (A-4) oder (A-5) wird mit einer Säure zur Detritylierung umgesetzt, wobei die Verbindung (A-6) oder (A-7) erhalten wird. Dann wird die erzeugte Hydroxygruppe oxidiert (Swern-Oxidation (J. Org. Chem. 1978, 43, 2482) etc.), wobei die Aldehydverbindung (A-8) oder (A-9) erhalten wird.
- II. Die Verbindung (A-2) wird mit Säure zur Detritylierung umgesetzt,
gefolgt von einer Reduktion (PPh3/H2O etc.) einer Azidgruppe, wobei die Verbindung
(A-10) erhalten wird. Dann wird die Aminogruppe der Verbindung (A-10)
mit einer Boc-Gruppe geschützt,
gefolgt von einer Oxidation der primären Hydroxygruppe (Swern-Oxidation
(J. Org. Chem. 1978, 43, 2482) etc.), wobei die Aldehydverbindung
(A-11) erhalten wird.
- III. Eine primäre
Hydroxygruppe der Verbindung (A-12) wird der Methansulfonylierung
oder Bromierung unterworfen, wobei die Verbindung (A-13) erhalten
wird.
- (B) Synthese der Zuckergruppierung
- Eine Cyanogruppe der Galactosylcyanogruppe (B-1) wird ge mäß dem Lopex-Verfahren (J. Carbohydr. Chem. 1987, 6, 273–279) reduziert, wobei die Alkoholverbindung (B-2) erhalten wird.
- Eine primäre Hydroxygruppe der Verbindung (B-2) wird tosyliert, gefolgt von einer Iodierung, wobei die Verbindung (B-3) erhalten wird. Dann wird mit Triphenylphosphin umgesetzt, wobei die Verbindung (B-4) erhalten wird.
- Die Verbindung (B-4) wird mit einer Base (n-Butyllithium, Kaliumfluorid etc.) umgesetzt, wobei die Verbindung (B-5) erhalten wird.
- (C) Kupplungsreaktion mit der Zuckergruppierung und der Ceramidgruppierung
-
- I. Die Ceramidverbindung (A-8) und (A-9), die
gemäß dem Verfahren
(A) hergestellt wurde, wird einer Wittig-Reaktion mit der Verbindung (B-5) unterworfen,
die gemäß dem Verfahren
(B) hergestellt wurde, wobei die Verbindung (C-1) oder (C-2) erhalten
wird. Dann werden diese Verbin dungen mit Natriummetall in flüssigem Ammoniak
umgesetzt, wobei die Verbindung (C-3) oder (C-4) erhalten wird.
Diese werden hydriert, wobei die Verbindung (C-5) oder (C-6) erhalten
wird. Als anderes Verfahren werden die Verbindung (C-1) und (C-2)
direkt hydriert, wobei die Verbindung (C-5) oder (C-6) erhalten
wird.
- II. Die Ceramidverbindung (A-11), welche gemäß dem Verfahren (A) hergestellt
wurde, wird der Wittig-Reaktion mit der Verbindung (B-5) unterworfen,
welche gemäß dem Verfahren
(B) hergestellt wurde, wobei die Verbindung (C-7) erhalten wird.
Diese wird dann mit Natriummetall in flüssigem Ammoniak umgesetzt,
wobei die Verbindung (C-8) erhalten wird. Anschließend wird
hydriert, wobei die Verbindung (C-9) erhalten wird. Gemäß einem
anderen Verfahren wird die Verbindung (C-7) direkt hydriert, wobei
die Verbindung (C-9) erhalten wird. Die Verbindung (C-8) oder (C-9) wird mit einer Säure zur Schutzgruppenabspaltung umgesetzt, wobei die Verbindung (C-10) oder (C-11) erhalten wird, dann wird die Aminogruppe amidiert oder sulfonyliert, wobei die Verbindung (C-3), (C-4), (C-5) oder (C-6) erhalten wird.
- III. Die Ceramidverbindung (A-13), die gemäß dem Verfahren (A) hergestellt
wurde, wird mit den Zuckerderivaten (C-12) oder (C-13) in Anwesenheit
einer Base, wie Caesiumcarbonat, glykosiliert, wobei die Verbindung
(C-14) oder (C-15) erhalten wird. Von der Verbindung (C-14) oder (C-15) wird die Schutzgruppe abgespalten, wobei die Verbindung (C-16) oder (C-17) erhalten wird, dann wird die Aminogruppe amidiert oder sulfonyliert, wobei die Verbindung (C-18), (C-19), (C-20) bzw. (C-21) erhalten wird. Erfindungsgemäß wird die Verbindung (C-18) oder (C-19) oxidiert, wobei die Verbindung (C-22) bzw. (C-23) erhalten wird.
- (D) Modifikation der primären Hydroxygruppe der Zuckergruppierung
-
- I. In der Verbindung der allgemeinen Formel
(I), die in Anspruch 1 beschrieben wird, wird die Verbindung (D-1),
wenn R CH2OSO3H
bedeutet, mit SO3·Py in Pyridin umgesetzt,
wobei die Verbindung (D-2) erhalten wird.
- II. Wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel (I), die in
Anspruch 1 beschrieben wird, R CH2OCH2CO2H bedeutet, wird
die Verbindung (D-1) mit BrCH2CO2H in Anwesenheit von NaOH umgesetzt, wobei
die Verbindung (D-3) erhalten wird.
- III. Wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel (I), die
in Anspruch 1 beschrieben wird, R CO2H bedeutet,
wird eine primäre
Hydroxygruppe der Verbindung (D-1) mit einem Oxidationsmittel (TEMPO
= 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy-freies Radikal etc.) in eine
Carbonsäuregruppe
umgewandelt, wobei die Verbindung (D-4) erhalten wird.
- Beispiele für die Verbindung der allgemeinen Formel (I) werden im Folgenden angegeben, wobei dies keine Beschränkung sein soll. Die chemische Struktur und die analytischen Werte werden in der folgenden Tabelle aufgeführt.
- (1). (3'S,4'S,5'R)-3'-N-Hexacosanoylamino-4',5'-dihydroxynonadecan-α-C-D-galactopyranosid (Verbindung 1)
- (2). (3'S,4'S,5'R)-3'-N-Hexacosanoylamino-4',5'-dihydroxy-1'-(E/Z)-nonadecan-α-C-D-galactopyranosid (Verbindung 2)
- (3). (3'S,4'S,5'R)-3'-N-Pentacosansulfonylamino-4',5'-dihydroxynonadecan-α-C-D-galactopyranosid (Verbindung 3)
- (4). (5'S,6'S,7'R)-6',7'-Dihydroxy-5'-N-hexacosanoylamino-(E/Z)-henicos-3'-enyl-α-C-D-galactopyranosid (Verbindung 4)
- (5). (5'S,6'S,7'R)-6',7'-Dihydroxy-5'-N-tetracosanoylamino-(E/Z)-henicos-3'-enyl-α-C-D-galactopyranosid (Verbindung 5)
- (6). (5'S,6'S,7'R)-6',7'-Dihydroxy-5'-N-hexacosanoylaminohenicosan-α-C-D-galactopyranosid (Verbindung 6)
- (7). (5'S,6'S,7'R)-6',7'-Dihydroxy-5'-N-tetracosanoylaminohenicosan-α-C-D-galactopyranosid (Verbindung 7)
- (8). (2'S,3'S,4'R)-3',4'-Dihydroxy-2'-N-hexacosanoylaminooctadecan-1'-thio-yl-α-C-D-galactopyranosid (Verbindung 8)
- (9). (3'S,4'S,5'R)-3'-N-Hexacosanoylamino-4',5'-dihydroxynonadecan-α-C-D-(6-O-methylencarbonsäure)galactopyranosid (Verbindung 9)
- (10). (3'S,4'S,5'R)-3'-N-Hexacosansulfonylamino-4',5'-dihydroxynonadecan-α-C-D-(6-O-methylencarbonsäure)galactopyranosid (Verbindung 10)
- (11). (3'S,4'S,5'R)-3'-N-Hexacosansulfonylamino-4',5'-dihydroxynonadecan-α-C-d-galactulonsäure (Verbindung 11)
- * nicht gemäß der vorliegenden Erfindung
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können Menschen oder Säugetieren verabreicht werden. Die Verbindungen können in Form von Injektionen, Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons, trockenen Sirupen, Lipozompräparaten vorliegen und nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die geeignete Dosis und Dosiszeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen müssen auf der Grundla ge des Zustands des Patienten, dem Alter, dem Körpergewicht usw. bestimmt werden.
- PHARMAKOLOGISCHES EXPERIMENT
- Im Folgenden wird ein Versuchsbeispiel zur Bestimmung der Antitumoraktivität und der Immunstimulations-Aktivität gegeben.
- Experiment 1: Gemischte Lymphozyten-Kulturreaktion
- Die Pankreaszellen von BALB/C-Mäusen werden auf eine Konzentration von 2 × 106 Zellen/ml mit Kulturmedium von 10% FCS RPMI 1640 eingestellt. Diese Zellen (100 μl/Vertiefung) und eine Probe (10 μl/Vertiefung) werden in eine runde Bodenplatte mit 96 Vertiefungen plattiert und 3 Tage bei Bedingungen von 37°C und 5% CO2 kultiviert. Dann wird 3H-Thymidin (3H-TdR) in einer Dosis von 0,5 μCi/Vertiefung zugegeben. Nach 6 Stunden werden die Zellen geerntet, dann wird die Aufnahme von 3H-Tdr mit einem Flüssigkeits-Szintillationszähler gemessen. Die DNA-Synthese der Pankreas-Lymphozyten der Mäuse wird gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1. DNA-Synthese von Pankreas-Lymphozyten der Maus
Verbindung Nr. Konzentration (ng/ml) Erhöhung der DNA-Synthese (%) 1 1 54,6 8* 1 35,4 - * nicht gemäß der vorliegenden Erfindung
- Versuch 2: Tumormetastase-Inhibitoraktivität gegenüber B16-Mäusemelanom
- B16-Mäusemelanomzellen (5 × 105 Zellen) wurden in die Schwanzvene von C57BL/6-Mäusen (7 Wochen alt) injiziert. Am nächsten Tag wurde eine Lösung mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung in die Schwanzvene injiziert. Nach 14 Tagen ab der Injektion der B16-Mäusemelanomzellen wurden die Mäuse unter Anästhesie getötet, und die Lungen wurden herausgeschnitten. Die Zahl der Knötchen auf der Lungenoberfläche wurde gemessen und die Tumormetastase-Inhibitorwirkungen wurden im Vergleich mit Vergleichsgruppen, denen die Verbindung nicht injiziert wurde, geschätzt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2. Metastase von B16-Mäusemelanomzellen
Verbindung Nr. Dosis (mg/kg, p. o.) Inhibierung der Metastase (%) 1 0,001 65,3 8* 1 80,8 - * nicht gemäß der vorliegenden Erfindung
- BEISPIEL
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- Bezugsbeispiel 1: (2S,3S,4R)-2-Azid-1-o-triphenylmethyl-1,3,4-octadecantriol (Verbindung 15)
- (2S,3S,4R)-2-Azid-1,3,4-octadecantriol (491 mg) wurde in Pyridin (15 ml) gelöst, anschließend wurden Triphenylmethylchlorid (439 mg) und Dimethylaminopyridin (5 mg) zugegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch während 8 h bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, gesättigter Na2CO3, Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 4:1) gereinigt, und die gewünschte Verbindung wurde erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 609 [(M + Na + H)+].
- IR (rein, cm–1): 3412, 2908, 2848, 1449, 1215, 1071.
- 1H-NMR (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J = 7,32, 6,35 Hz), 1,24~1,56 (m, 26H), 1,81 (d, 1H, J = 5,37 Hz), 2,35 (d, 1H, J = 5,37 Hz), 3,40~3,66 (m, 5H), 7,23~7,48 (m, 15).
- Bezugsbeispiel 2: (2S,3S,4R)-2-Azid-1-o-triphenylmethyl-3,4-di-o-benzyl-1,3,4-octadecantriol (Verbindung 16)
- (2S,3S,4R)-2-Azid-1-o-triphenylmethyl-1,3,4-octadecantriol (Verbindung 15; 586 mg) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst, anschließend wurde Natriumhydroxid (105 mg) bei 0°C zugegeben, dann wurde 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde zu dem Reaktionsgemisch Benzylbromid (0,25 ml) gegeben, und es wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, dann mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde durch Silicalgelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 30:1) gereinigt, und die gewünschte Verbindung 16 (574 mg) wurde erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 783 [(M+ + H2O + H+ – 1)+].
- IR (rein, cm–1): 2914, 2848, 1449, 1086, 1029, 744.
- 1H-NMR (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J = 7,32, 6,35 Hz), 1,23~1,54 (m, 26H), 3,34~3,76 (m, 5H), 4,41~4,58 (m, 4H), 7,07~7,45 (m, 25H).
- Bezugsbeispiel 3: (2S,3S,4R)-2-Amino-1-o-triphenylmethyl-3,4-di-o-benzyl-1,3,4-octadecantriol (Verbindung 17)
- (2S,3S,4R)-2-Azid-1-o-triphenylmethyl-3,4-di-o-benzyl-1,3,4-octadecantriol (Verbindung 16; 153 mg) wurde in THF (3 ml) gelöst, dann wurde Lithiumaluminiumhydrid zugegeben (11 mg) bei 0°C, dann während 30 min bei 0°C gerührt, und dann wurde die Temperatur im Verlauf von 2 h auf Raumtemperatur erhöht. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, und dann wurde über eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde durch Silicalgelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 2:1) gereinigt, und die gewünschte Verbindung 17 (104 mg) wurde erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 739 [(M+ + H + 1)+].
- IR (rein, cm–1): 3052, 3022, 2914, 1737, 1449.
- 1H-NMR (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J = 6,83, 6,89 Hz), 1,24~1,63 (m, (CH2)13), 3,13~3,14 (m, 2H), 3,46~3,66 (m, 3H), 4,39~4,67 (m, 4H), 7,10~7,42 (m, 25H).
- Bezugsbeispiel 4: (2S,3S,4R)-2-(Hexacosnanoylamino)-1-o-triphenylmethyl-3,4-di-o-benzyl-1,3,4-octadecantriol (Verbindung 18)
- Cerotinsäure (56 mg) wurde in DMF (4 ml) gelöst, dann wurden 1-Hydroxy-1H-benzotriazolmonohydrat (21 mg), N-Ethylmorpholin (0,02 ml) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhyrochlorid (27 mg) zugegeben, anschließend wurde bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Dann wurde (2S,3S,4R)-1-Amino-1-o-triphenylmethyl-3,4-di-o-benzyl-1,3,4-octadecantriol (Verbindung 17; 104 mg) zugegeben, es wurde 4 h bei Raumtemperatur und weitere 2 h bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, dann mit 5%iger wässriger HCl, Wasser, 5%igem wässrigem NaOH, Wasser, gesättigter NH4Cl und Salzlösung nacheinander gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde durch Silicalgelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 10:1) gereinigt, und die gewünschte Verbindung 18 (135 mg) wurde erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 1157 [(M + K + H)+].
- IR (rein, cm–1): 3022, 2902, 2848, 1656, 1494, 1452.
- 1H-NMR (CDCl3): 0,88 (t, 6H, J = 6,83, 6,84 Hz), 1,24~1,57 (m, 72H), 1,92 (t, 2H, J = 7,81, 7,33 Hz), 3,29 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,46~3,49 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H, J = 6,84, 2,93 Hz), 4,99~4,80 (abq + S, 4H, J = 11,71, 11,72 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,20~7,38 (m, 25H).
- Bezugsbeispiel 5: (2S,3S,4R)-2-(Pentacosansulfonamid)-1-o-triphenylmethyl-3,4-di-o-benzyl-1,3,4-octadecantriol (Verbindung 19)
- (2S,3S,4R)-2-Amino-1-o-triphenylmethyl-3,4-di-o-benzyl-1,3,4-octadecantriol (Verbindung 17; 514 mg) wurde in CH2Cl2 (6 ml) gelöst, anschließend wurde Triethylamin (0,15 ml) und Pentacosanylsulfonylchlorid (314 mg) bei 0°C zugegeben, und dann wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, dann wurde mit Chloroform extrahiert (50 ml × 2), getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde durch Silicalgelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 10:1) gereinigt, und die gewünschte Verbindung 19 (530 mg) wurde erhalten.
- IR (rein, cm–1): 3274, 2908, 1452, 1323, 1215, 1140, 1068, 753.
- 1H-NMR (CDCl3): 0,88 (6H, t, CH3), 1,18~1,65 (72H, m, CH2), 2,80 (2H, m, CH2), 3,42 (2H, d, CH2), 3,62 (1H, m, CH), 3,79~3,80 (2H, m, CH), 4,41~4,71 (5H, m, Benzylposition, NH), 7,22~7,39 (25H, m, aromatisch).
- Bezugsbeispiel 6: (2S,3S,4R)-2-Hexacosanoylamino-3,4-di-o-benzyl-1,3,4-octadecantriol (Verbindung 20)
- (2S,3S,4R)-2-(Hexacosanoylamino)-1-o-triphenylmethyl-3,4-di-o-benzyl-1,3,4-octadecantriol (Verbindung 18; 117 mg) wurde in Methanol (1,5 ml) gelöst, anschließend wurde p-Toluolsulfonsäure (10 mg) zugegeben, und dann wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und in gesättigte NaHCO3 gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet ((Na2SO4) und konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde durch Silicalgelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 3:1) gereinigt, und die gewünschte Verbindung 20 (58 mg) wurde erhalten. Fp. = 67–68°C
- Masse (ESI) m/z: 877 [(M + H + 1)+].
- IR (rein, cm–1): 3460, 2908.
- 1H-NMR (CDCl3): 0,88 (t, 6H, J = 6,84, 6,35 Hz), 1,25~1,69 (m, 72H), 1,97~2,02 (m, 2H), 3,05~3,07 (m, 1H), 3,59~3,62 (m, 2H), 3,68~3,72 (m, 2H), 3,98~4,01 (m, 1H), 4,14~4,16 (m, 1H), 4,45~4,72 (abq, 2H, J = 11,71, 11,23 Hz), 4,64 (abq, 2H, J = 11,23, 11,24 Hz), 6,04 (d, = 1H, J = 8,31 Hz), 7,28~7,39 (m, 10H).
- Bezugsbeispiel 7: (2S,3S,4R)-2-Hexacosanoylamino-3,4-dibenzyloxyoctadecanal (Verbindung 21)
- Oxalylchlorid (0,45 ml) wurde in CH2Cl2 (3 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Dimethylsulfoxid (0,15 ml) bei –78°C, und während 20 min gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von (2S,3S,4R)-2-Hexacosanoylamino-3,4-di-o-benzyl-1,3,4-octadecantriol (Verbindung 20; 263 mg), gelöst in CH2Cl2 (2 ml), zugegeben, und dann wurde 1 h gerührt. Dann wurde Triethylamin (0,42 ml) bei –78°C zugegeben, und nachdem die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur erhöht war, wurde 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, dann mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde durch Silicalgelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 4:1) gereinigt, und die gewünschte Verbindung 21 (189 mg) wurde erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 875 [(M + H + 1)+].
- IR (rein, cm–1): 3382, 2902, 1710, 1499, 1048, 741.
- 1H-NMR (CDCl3): 0,88 (t, 6H, J = 6,83, 6,35 Hz), 1,25~1,71 (m, 72H), 1,99~2,02 (m, 2H), 3,60 (q, 1H), 3,92 (dd, H, J = 5,37, 2,44 Hz), 4,49~4,61 (2abq, 4H), 4,93 (dd, 1H, J = 7,32, 2,44 Hz), 6,04 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 7,26~7,36 (m, 10H), 9,66 (S, 1H).
- Bezugsbeispiel 8: (Verbindung 22)
- Die Verbindung 16 (1,48 g) wurde in CH2Cl2/H2O (2:1, 12 ml) gelöst, und anschließend wurde p-Toluolsulfonsäure (380 mg) zugegeben, dann wurde das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in THF/H2O (5:1, 15 ml) gelöst, anschließend wurde Triphenylphosphin (700 mg) zugegeben, dann wurde das Gemisch 2 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicalgelsäulen chromatographie (CHCl3:MeOH = 20:1) gereinigt. Es wurde die gewünschte Verbindung 22 (520 mg) erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 497 [M+].
- 1H-NMR (CDCl3): 0,88 (3H, t, J = 11,8 Hz), 1,18~1,36 (24H, m), 1,42~1,73 (2H, m), 3,40~3,65 (5H, m), 4,27~4,70 (4H, m), 7,21~7,38 (10H, m).
- Bezugsbeispiel 9: (Verbindung 23)
- Die Verbindung 22 (1,0 g) wurde in THF (10 ml) gelöst, anschließend wurden Triethylamin (0,33 ml) und Di-t-butyldicarbonat (0,55 ml) bei 0°C zugegeben, dann wurde das Gemisch 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der entstehende Rückstand wurde durch Sillcalgelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 10:1) gereinigt. Es wurde die gewünschte Verbindung 23 (960 mg) erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 585 [(M + H)+].
- 1H-NMR (CDCl3): 0,88 (3H, m), 1,26~1,30 (24H, m), 1,43 (9H, s), 1,64~1,70 (2H, m), 2,80 (1H, bs), 3,64~4,05 (5H, m), 4,53~4,75 (4H, m), 5,10 (1H, m), 7,27~7,38 (10H, m).
- Bezugsbeispiel 10: (Verbindung 24)
- Zu einer Lösung aus Dimethylsulfoxid (0,77 ml) und CH2Cl2 (10 ml) wurde eine 2 M CH2Cl2-Lösung von Oxalylchlorid (4,0 ml) bei –78°C gegeben, und das Gemisch wurde 15 min gerührt, dann wurde eine Lösung der Verbindung 23 (1,17 g) und CH2Cl2 (10 ml) zugegeben, und es wurde 30 min gerührt. Anschließend wurde Triethylamin (2,1 ml) zugegeben, und die Reaktionstemperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der entstehende Rückstand wurde durch Silicalgelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 20:1) gereinigt, und die gewünschte Verbindung 24 (680 mg) wurde erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 583 [M+].
- 1H-NMR (CDCl3): 0,87 (3H, m), 1,27~1,31 (24H, m), 1,44 (9H, s), 3,64~4,08 (5H, m), 4,55~4,72 (4H, m), 7,27~7,40 (10H, m), 9,83 (1H, s).
- Bezugsbeispiel 11: (2S,3S,4R)-3,4-Benzyloxy-2-tert.-butoxycarbonylamino-1-methansulfonyloctadecantriol (Verbindung 25)
- (2S,3S,4R)-3,4-Benzyloxy-2-tert.-butoxycarbonylaminooctadecantriol (Verbindung 23; 100 ml) wurde in Pyridin (2 ml) gelöst, anschließend wurde Methansulfonylchlorid (15 μl) bei Raumtemperatur zugegeben, dann wurde das Gemisch 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit gesättigter CuSO4 (zweimal) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicalgelsäulenchromatographie (n- Hexan:AcOEt = 10:1) gereinigt, und die gewünschte Verbindung 25 (108 mg) wurde als farbloses Öl erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 676 [M + H]+.
- 1H-NMR (CDCl3): 0,88 (3H, t), 1,26~1,68 (35H, m), 2,88 (3H, S), 3,59 (1H, ml), 3,67 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,43 (2H, m), 4,51~4,82 (5H, m), 7,29~7,36 (10H, m).
- Bezugsbeispiel 12: α-(2,3,4,6-Tetrabenzylgalactopyranosyl)methylphosphoniumiodid (Verbindung B-4)
- Zu einer Lösung aus α-2,3,4,6-Tetrabenzylgalactopyranosylmethanol (B-2; 5,2 g), Ms4A (10 g) und Benzol (120 ml) wurden Triphenylphosphin (3,7 g), Imidazol (1,9 g) und Iodid (3,6 g) gegeben, anschließend wurde das Gemisch während 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether (150 ml) verdünnt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicalgelsäulenchromatographie gereinigt, und die gewünschte Verbindung B-4 (2,7 g) wurde erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 944 [M + H2O].
- IR (rein, cm–1): 3004, 2914, 1584, 1452, 1357, 1215, 1026, 915.
- 1H-NMR (CDCl3): 3,30 (1H, t, J = 8,2 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 8,2, 2,8 Hz), 3,97~4,83 (15H, m), 7,17~7,86 (35H, m).
- Beispiel 1: Verbindung 26
- α-(2,3,4,6-Tetrabenzylgalactopyranosyl)methylphosphoniumiodid (B-4; 520 mg) wurde in THF:Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) (2:1, 30 ml) gelöst, anschließend wurden MS4A (500 mg) und n-BuLi in Hexan (0,35 ml) bei –40°C zugegeben, und dann wurde 30 min gerührt. Danach wurde eine Lösung aus (2S,3S,4R)-2-Hexacosanoylamino-3,4-dibenzyloxyoctadecanol (Verbindung 21; 490 mg) und THF (4,0 ml) zugegeben, dann wurde die Temperatur auf –10°C erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte NH4Cl gegossen, mit Ethylacetat (30 ml × 2) extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicalgelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 5:1) gereinigt, und die gewünschte Verbindung 26 (110 mg) wurde erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 1397 [M+ + 1].
- 1H-NMR (CDCl3): 0,89 (6, t, J = 7,2 Hz), 1,10~1,82 (76H, m), 1,58~1,65 (2H, m) 3,40 (1H, dd, J = 4,8, 8,2 Hz), 3,52~3,64 (2H, m), 3,88 (1H, dd, J = 4,6, 10,2 Hz), 3,80~5,10 (14H, m); 6,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,63 (2H, ml, 7,11~7,36 (30H, m).
- Beispiel 2: (3'S,4'S,5'R)-3'-N-Hexacosanoylamino-4',5'-hydroxynonadecan-α-c-D-galactopyranosid (Verbindung 1)
- Die Verbindung 26 (110 mg) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und anschließend wurde 20%iges Palladiumhydroxid (20 mg) und 4-Methylcyclohexan (1,0 ml) zugegeben, und dann wurde 6 h unter einer H2-Atmosphäre am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und konzentriert, dann wurde der Rückstand durch Silicalgelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 5:1) gereinigt. Es wurde die gewünschte Verbindung 1 (2,1 mg) erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 855 [M+ – H].
- Beispiel 3: Verbindung 5
- Zu einer Lösung von flüssigem Ammoniak wurde die Verbindung 27 (100 mg/Ether 2 ml; 5 ml) bei –78°C gegeben. Danach wurde zu dem Gemisch Natrium gegeben, bis die Farbe der Lösung blau wurde, und dann wurde 1 h bei –78°C gerührt. Dann wurde Ammoniumchlorid zugegeben, und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit THF (30 ml) verdünnt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicalgelsäulenchromatographie (CHCl3:MeOH = 10:1) gereinigt, und die gewünschte Verbindung 5 (35 mg) wurde erhalten (54,3% Ausbeute).
- IR (rein, cm–1): 3400, 2930, 2860, 1638, 1100.
- Beispiel 4: Verbindung 7
- Die Verbindung 5 (25 mg) wurde in THF (2 ml) gelöst, anschließend wurde 5%iges Palladium-auf-Kohle (1 mg) zugegeben, und dann wurde 40 min bei Raumtemperatur unter H2-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und konzentriert. Dann wurde der Rückstand durch Silicalgelsäulenchromatographie (CHCl3:MeOH = 10:1) gereinigt. Als Ergebnis wurde die gewünschte Verbindung 7 (10 mg) als farbloser Feststoff (40% Ausbeute) erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 855 [M+ – 2].
- IR (rein, cm–1): 3352, 2902, 1593, 1467, 1206.
- Bezugsbeispiel 13: Verbindung 28
- 2,3,4,6-Tetra-o-acetyl-1-thio-α-D-galactopyranose (c-7; 70 mg) wurde in DMF (5 ml) gelöst, anschließend wurden Caesiumcarbonat (63 mg) und die Verbindung 25 (108 mg) zugegeben, dann wurde 3 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen (zweimal), getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicalgelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 10:1) gereinigt, und die gewünschte Verbindung 28 (28 mg) wurde als farbloses Öl erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 944 [M + H]+.
- IR (rein, cm–1): 3370, 2914, 1746, 1497, 1368, 1224, 1164, 1053, 750.
- 1H-NMR (CDCl3): 0,88 (3H, t), 1,26~1,64 (35H, m, CH2), 1,99~2,09 (12H, m), 2,88~3,12 (2H, m), 3,56~5,67 (15H, m), 7,26~7,36 (10H, m).
- Bezugsbeispiel 14: Verbindung 29
- Die Verbindung 28 (28 mg) wurde in THF (2 ml) gelöst, anschließend wurden 10% wässrige HCl (1 ml) und 5%iges Palladium-auf-Kohle (20 mg) zugegeben, und dann wurde 6 h bei Raumtemperatur unter H2-Atmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde auf einer Celite-Schicht abfiltriert, dann wurde das Filtrat getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Die gewünschte Verbindung 29 (16 mg) wurde als schwach gelbes Öl erhalten, und der Rückstand wurde bei der nächsten Reaktion als Rohprodukt verwendet.
- Beispiel 5: Verbindung 8 (nicht gemäß der vorliegenden Erfindung)
- Die Verbindung 29 (16 mg) wurde in THF (2 ml) gelöst, anschließend wurde 10%ige wässrige KOH zugegeben, und es wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, das Säurechlorid (Verbindung 30; 0,4 ml) wurde zugegeben, und es wurde 15 min gerührt. Das Gemisch wurde mit THF (10 ml) verdünnt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicalgelsäulenchromatographie (CHCl3:MeOH = 5:1) gereinigt, und die gewünschte Verbindung 8 (7 mg) wurde als farbloser Feststoff erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 875 [M + H]+.
- Beispiel 6: Verbindung 9
- Die Verbindung 1 (14 mg) wurde in Pyridin (0,5 ml) gelöst, dann wurde ein Schwefeltrioxidpyridinkomplex (7,6 mg) zugegeben, und dann wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicalgelsäulenchromatographie (H2O:MeOH = 98:2) gereinigt. Als Ergebnis wurde die gewünschte Verbindung 9 (8 mg) erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 925 [M + H]
- Beispiel 7: Verbindung 10
- Die Verbindung 1 (1,6 mg) wurde in THF (1,0 ml) gelöst, anschließend wurde Natriumhydroxid (1 mg) zugegeben, und es wurde 30 min bei 0°C gerührt. Dann wurde zu dem Gemisch Bromessigsäure (1 mg) gegeben, und es wurde 4 h bei 60°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte NH4Cl (200 ml) gegeben, und es wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine kurze Säule gereinigt, und die gewünschte Verbindung 10 (0,8 mg) wurde erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 914 [M + H].
- Beispiel 8
- Die Verbindung 1 (4,5 mg) wurde in Acetonitril (1 ml) gelöst, anschließend wurden 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxyradikal (TEMPO), Natriumperchlorid und Kaliumbromid bei 0°C zugegeben, und es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und mit einer kurzen Säule gereinigt, dann wurde die gewünschte Verbindung 11 (2,8 mg) erhalten.
- Masse (ESI) m/z: 869 [M + H]+.
- 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (6H, m), 1,19~1,42 (76H, m), 1,58 (4H, m), 1,70 (2H, m), 3,48~4,33 (8H, m).
- Beispiel 9
- Die Verbindung 2 kann nach dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt werden.
- Beispiel 10
- Die Verbindung 3 kann nach den Verfahren der Bezugsbeispiele 5, 6, 7 und nach Beispiel 1, 2 hergestellt werden.
- Beispiele 11 und 12
- Die Verbindungen 4 und 6 können nach dem Verfahren der Beispiele 1, 2, 3 hergestellt werden.
Claims (8)
- Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon,worin W eine Kette mit 9 bis 17 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Doppelbindung oder Hydroxygruppe enthalten kann, bedeutet; X eine Kette mit 11 bis 25 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Doppelbindung oder Hydroxygruppe enthalten kann, bedeutet; Y -(CH2)a-CH=CH-(CH2)a'-, -(CH2)a- (a, a' bedeuten eine ganze Zahl von 0 bis 5 und a + a' ist 5 oder darunter), -S(O)1-2CH2-, -NHCH2- bedeutet; Z -CO-, -SO2- bedeutet; R -CH2OH, -CO2H, -CH2OCH2CO2H, -CH2OSO3H bedeutet; R0 -OH, -NH2, -NHAc bedeutet.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (d)worin R0, X, Z und W die oben gegebenen Bedeutungen besitzen; b die im Folgenden gegebene Bedeutung besitzt, durch Durchführen einer Wittig-Reaktion einer Verbindung der Formel (a)
worin R1 -O-R4, -O-Si(R4)3-, -O-CO-R4 bedeutet; R5 -O-R4, -O-Si(R4)3, -O-CO-R4, -NAc2, -NHAc bedeutet; R3 -PPh3 +I–, -P(=O)-(O-R4)2 bedeutet (R4 Methyl- oder Phenylderivate bedeutet); b eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (b)
worin R2 -O-R4-, -O-Si(R4)3, -O-CO-R4 bedeutet (R4 die oben gegebene Bedeutung besitzt); X, Z und W die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, in Anwesenheit einer Base unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel (c)
worin R1, R2, R5, W, Z, W und b die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, sowie Schutzgruppenabspaltung an der Verbindung der Formal (c) unter Bildung der Verbindung der Formel (d).
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (d)worin R0, X, Z, W und b die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, durch Durchführen einer Wittig-Reaktion der Verbindung der Formel (a), wie oben erwähnt wurde, mit einer Verbindung der folgenden Formel (f)
worin R2 und W die oben gegebenen Bedeutungen besitzen; Boc eine t-Butyloxycarbonylgruppe bedeutet, in Anwesenheit einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel (g)
worin R1, R2, R5, W und b die oben gegebenen Bedeutungen besitzen; Boc eine t-Butyloxycarbonylgruppe bedeutet, dann Schutzgruppenabspaltung der Boc-Gruppe, gefolgt von der Amidierung oder Sulfonylierung, weiterhin Schutzgruppenabspaltung unter Bildung der Verbindung der Formel (d).
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (e)worin X1 eine gesättigte Kette mit 11 bis 25 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Hydroxygruppe enthalten kann, bedeutet; W2 eine gesättigte Kette mit 9 bis 17 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Hydroxygruppe enthalten kann, bedeutet; R0, Z und b die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, durch Hydrierung der Verbindung der Formel (g), die oben erwähnt wurde, mit Palladium-Katalysator, dann Schutzgruppenabspaltung der Boc-Gruppe, gefolgt von der Amidierung oder Sulfonylierung, weiterhin Schutzgruppenabspaltung unter Bildung der Verbindung der Formel (e).
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (k)worin R0, X, Z und W die oben gegebenen Bedeutungen besitzen; Q die im Folgenden gegebene Bedeutung besitzt, durch Glykosylierung einer Verbindung der Formel (h)
worin R1 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen; A -SH oder -NH2 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (i)
worin R2 und W die oben gegebenen Bedeutungen besitzen; B eine Austrittsgruppe, wie eine Methansulfonyloxygruppe, Halogen usw., bedeutet; Boc eine t-Butyloxycarbonylgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel (j)
worin R1, R2, R5 und W die oben gegebenen Bedeutungen besitzen; Q -NH- bedeutet, dann Schutzgruppenabspaltung der Boc-Gruppe, gefolgt von Amidierung oder Sulfonylierung, weiter Schutzgruppenabspaltung, unter Bildung der Verbindung der Formel (k).
- Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (m)worin R0, X, Y, Z und W die oben gegebenen Bedeutungen besitzen; R6 -CO2H, -CH2OCH2CO2H, -CH2OSO3H bedeutet, durch Durchführung einer 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy radikal-Oxidation (TEMPO-Oxidation), Sulfonylierung oder Carboxymethylierung mit einer Verbindung der Formel (l)
worin R0, X, Y, Z und W die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, unter Bildung einer Verbindung der Formel (m).
- Antitumormittel, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als wirksamen Bestandteil.
- Immunstimulationsmittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil.
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