DE69011033T2 - Alpha-Glukosidase-Inhibitoren. - Google Patents
Alpha-Glukosidase-Inhibitoren.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue 1,4-Dideoxy-1,4-imino-D- arabinit-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Endanwendungen, insbesondere ihre Verwendung bei der Behandlung von Diabetes.
- Insbesondere betrifft diese Erfindung neue N-Glycosyl- Derivate von 1,4-Dideoxy-1,4-imino-D-arabinit, chemische Verfahren für ihre Herstellung, ihre α-Glucosidase hemmenden Eigenschaften und ihre Endanwendung bei der Behandlung von Diabetes, Fettsucht und Erkrankungen, die mit Retroviren, insbesondere dem HIV-Virus verbunden sind, von dem berichtet wird, daß er die Ursache für das Syndrom der erworbenen Immunschwäche (AIDS) sein soll.
- Noch spezifischer betrifft diese Erfindung neue 1,4-Dideoxy-1,4-imino-D-arabinit-Derivate der Formel
- einschließlich ihrer optischen und geometrischen Isomere und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, in der n 0, 1 oder 2 ist und R ein Glycosyl- oder verethertes oder acyliertes Glycosylradikal ist, das 1 bis 3 Hexose- oder Pentose-Einheiten enthält, wobei dieses veretherte oder acylierte Glycosylradikal das Ether- oder Acylradikal an der Hydroxyl- Einheit trägt, die auf dem anomeren Kohlenstoffatom angeordnet ist.
- Säureadditionssalze sind jene Salzformen mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphorsäure u. ä. Säuren; mit organischen Carbonsäuren, wie z.B. Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Pyrowein-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- und Dihydroxymalein-, Benzoe-, 2-Acetoxybenzoe-, Mandelsäure u. a. Säuren; und mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
- Die Mono-, Di-, oder Trisaccharid-Einheit (d.h. die durch "R" definierte Glycosyl-Einheit) kann im allgemeinen direkt oder über eine (CH&sub2;)n-Alkylenbrücke an das Stickstoffatom der 1,4-Dideoxy-1,4-imino-D-arabinit-Einheit entweder über ein exocyclisches oder ein Ring-Kohlenstoffatom des Pentose- oder Hexoseringes gebunden sein, wodurch für jede einzelne Glycosyl-Einheit eine Vielzahl von Stellungsisomeren entsteht. Ähnliche oder verschiedene Pentose- oder Hexose-Einheiten können ebenfalls durch eine glykosidische Sauerstoffbrücke miteinander verbunden sein, wobei das überbrückende Sauerstoffatom an das exocyclische und/oder endocyclische Kohlenstoffatom der Pentose- oder Hexose-Einheit gebunden ist, aus der das Glycosylradikal besteht; die Stellungsisomere und ihre optischen und geometrischen Isomerformen werden alle als im Schutzumfang dieser Erfindung liegend angesehen.
- Beispiele der Glycosylradikale, die in der Formel I durch "R" bezeichnet werden, sind Monosaccharide, wie Glucosyl-, Galactosyl-, Fucosyl-, Fructosyl-, Mannosyl-, Ribosyl-, Arabinosyl, Xylosyl-, Allosyl-, Altrosyl-, Gulosyl-, Idosyl-, Talosyl- und Lyxosylradikale, Disaccharide wie Isomaltosyl-, Trehalosyl-, α- und β-Cellobiosyl-, Maltosylradikale, und Trisaccharide, wie Maltotriosyl- und Cellotriosylradikale. Bevorzugte Glycosylradikale sind 6- oder 4-Glucosyl-, 1- oder 6- Fructosyl-, 6- oder 4-Maltosyl- und 6- oder 4-Isomaltosylradikale. Etherderivate sind Derivate, bei denen die an das anomere Kohlenstoffatom gebundene Hydroxylgruppe verethert ist, und sie umfassen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylderivate, vorzugsweise Methylderivate und aromatische Derivate, wie Phenyl- und Benzylderivate. Acylderivate, wie sie zum Beispiel am anomeren Kohlenstoffatom durch Umsetzung des freien Hydroxyradikals mit Alkansäuren oder Benzoesäure erzeugt werden, werden ebenfalls in Betracht gezogen, selbst wenn diese acylierten Einheiten leicht vom Glycosylradikal entfernt werden können. Bevorzugte Acylradikale sind die, die mit Essigsäure oder Benzoesäure erzeugt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Verfahren hergestellt, die den auf diesem Fachgebiet bekannten analog sind. Es ist bevorzugt ein geeignet hydroxy-geschütztes 1,4-Dideoxy-1,4-imino-D-arabinit (2) mit einem geeignet hydroxy-geschützten Glycosyltriflat oder -halogenid, vorzugsweise dem Iodid zu kondensieren. Wenn 1,4-Dideoxy-1,4-imino-D- arabinit mit einem Triflat gekoppelt wird, erfolgt die Umsetzung in diesem Fall durch Rückfluß einer Mischung aus äquimolaren Mengen der Ausgangsstoffe in einem alkohol- und wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten Lösungsmittel, wie Chloroform, unter einer inerten Atmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoff oder Argon, etwa 1 bis 3 Tage lang, bis die Umsetzung abgeschlossen ist. Die Schutzgruppen werden nach Standardverfahren zur Abtrennung und Reinigung der Umsetzungsprodukte entfernt, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wird. Die Debenzylierung wird einfach mit Standardverfahren durchgeführt, z.B. der katalytischen Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethanol, wobei ein Katalysator, wie Palladium oder Kohlenstoff, verwendet wird, oder durch Übertragungshydrierung mit Cyclohexen und Methanol. Wenn Ester (teilweise oder vollständig) als Hydroxylschutzgruppen verwendet werden, ist es in diesen Fällen bevorzugt, daß die Estergruppe zuerst durch Behandlung mit einem Alkalialkoxid, z.B. Natriummethoxid, in Methanol entfernt wird, wodurch die Ester hydrolysiert werden, und anschließend mit den oben genannten Hydrierungsverfahren die Schutzgruppen der Benzylether entfernt werden.
- Wenn ein Glycosylhalogenid mit 1,4-Dideoxy-1,4-imino-D- arabinit gekoppelt wird, erfolgt die Umsetzung in diesem Fall durch Erwärmen der geeignet hydroxy-geschützten Ausgangstoffe in trockenem Dimethylformamid (DMF) oder einem anderen äquivalent wirkenden Lösungsmittel bei etwa 60 bis 90ºC während eines Zeitraums von etwa 12 bis 36 Stunden, wobei diese Erwärmung unter Anwendung von Überschußmengen einer schwachen Base (K&sub2;CO&sub3;) oder eines Molekularsiebs stattfindet, wobei vorzugsweise im Verhältnis zum Amin molare Überschußmengen des Halogenids verwendet werden (bis zum dreifachen).
- Die vorstehenden Umsetzungen werden durch die folgenden Schemata A und B erläutert. Umsetzungsschema A: Entfernung der Schutzgruppe Umsetzungsschema B: schwache Base Entfernung der Schutzgruppe
- worin Bn eine Benzylgruppe ist.
- Das folgende Umsetzungsschema zeigt Verfahren in einer allgemeineren Darstellung, durch die Verbindungen der Formel I hergestellt werden können. Umsetzungsschema C: Entfernung der Schutzgruppe
- worin X ein Halogenidatom oder eine Triflatgruppe ist und R' eine hydroxy-geschützte Glycosyl-Einheit ist, Pg eine Hydroxylschutzgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe ist, und n 0, 1 oder 2 ist.
- Geeignet hydroxy-geschützte Glycosylhalogenide (6) und Triflate (3) sind Glycosylradikale (wie sie in der Formel I definiert werden), bei denen die Hydroxylgruppen mit einer Ester- oder Ether-Einheit geschützt sind. Bevorzugte Ester sind Acetat- oder Benzoatester, obwohl andere Alkanoylester verwendet werden können, insbesondere jene, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Der bevorzugte Ether ist Benzylether. Diese geschützten Verbindungen können nach Standardverfahren hergestellt werden, die auf diesem Fachgebiet sehr gut bekannt sind und vorausgesetzt werden; bei der Auswahl und Herstellung der hydroxy-geschützten Zwischenprodukte muß falls erforderlich, die notwendige Technik zur selektiven Entfernung der Schutzgruppe in Betracht gezogen werden.
- Die Glycosyltriflate (für die die Verbindung 3 repräsentativ ist) werden durch Standardverfahren hergestellt, zum Beispiel durch Umsetzung eines hydroxy-geschützten Glycosylradikals mit Trifluormethylsulfonatanhydrid in einem chlorierten Lösungsmittel während eines Zeitraums von etwa 1 bis 3 Stunden bei etwa -78 bis -10ºC.
- Die Glycosidhalogenide (für die die Verbindung 6 repräsentativ ist) können durch Standardverfahren hergestellt werden, die mit einem geeigneten hydroxy-geschützten Glycosid beginnen, das eine freie Hydroxylgruppe trägt. Dabei wird der Alkohol durch die Swern-Oxidation in sein Aldehyd umgewandelt (Behandlung mit Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid und Triethylamin), danach folgt eine in situ Umwandlung des Aldehyds durch die Wittig-Reaktion in ein Olefin (die über das "ylid" verläuft, das aus Methyltriphenylphosphoniumbromid hergestellt wird, wobei jeweils ein Äquivalent von n-Butyllithium, Kalium- t-butoxid und t-Butanol in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur während etwa 4 bis 8 Stunden verwendet wird). Das Olefin wird durch Hydroborieren in den entsprechenden Alkohol umgewandelt (Behandlung mit Bordimethylsulfid unter Stickstoff und anschließende Oxidation mit Wasserstoffperoxid und Natriumhydroxid). Der Alkohol wird mesyliert (Behandlung mit Mesylchlorid in CH&sub2;Cl&sub2; in einem Überschuß NEt&sub3; bei -15 bis 0ºC), und das Mesylat wird (durch Behandlung in Ether bei 0ºC mit Magnesiumhalogenid) in das Holgenid umgewandelt, wobei vorzugsweise das Iodid verwendet wird.
- Die nachstehenden Beispiele erläutert Verfahren und Methoden, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind.
- L-Xylose (25 g, 0,167 mol) wird zusammen mit Drierite (11g) und konzentrierter Schwefelsäure (3,4 ml) 5 Stunden bei Raumtemperatur in Methanol (480 ml) gerührt. Dieses Gemisch wird abfiltriert und schnell mit Amberlyst A21 in Methanol behandelt, bis der pH-Wert neutral ist. Das Gemisch wird zur Trockne gebracht. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (95:5) ergab Methyl-L-xylofuranosid in einem Anomergemisch als Öl (17,8 g, 65%).
- Einer Suspension von Natriumhydrid (14,3 g, 0,36 Mol, 60% in Mineralöl, dreimal mit Pentan gewaschen) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (125 ml) und Dimethylformamid (250 ml) wird unter Rühren tropfenweise ein Gemisch aus Benzylbromid (42,6 ml, 0,36 mol), Methyl-L-xylofuranosid (18,96 g, 0,116 mol) und Tetra-n-butylammoniumiodid (1,86 g zugegeben, das in Tetrahydrofuran (125 ml) und Dimethylformamid (250 ml) gelöst ist. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtermperatur gerührt. Es wird gesättigtes wäßriges Ammoniumsulfat zugegeben. Das Gemisch wird bei reduziertem Druck zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wird. Flash-Chromatographie über Kieselgel und eine Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (8:2) ergab Methyl-2,3,5-tri-O-benzyl-L- xylofuranosid in einem Anomergemisch als Öl (22,7 g, 45%).
- Methyl-2,3,5-tri-O-benzyl-L-xylofuranosid (22,7 g, 56,30 mmol) wird bei 0ºC in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Wasser (9:1) (200 ml) gelöst und über Nacht bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wird bei reduziertem Druck zur Trockne gebracht. Der ölige Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und dreimal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck zur Trockne gebracht, wodurch ein Öl erhalten wird. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (7:3) ergab Methyl-2,3,5-tri-O-benzyl-L-xylofuranose als Öl (11,7 g, 53%).
- Methyl-2,3,5-tri-O-benzyl-L-xylofuranose (11,7 g, 27,92 mmol) wird in Ethanol (150 ml) gelöst und Natriumborhydrid (0,844 g, 30,5 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird nacheinander mit Aceton und Essigsäure behandelt. Das Gemisch wird bei reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wird. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (1:1) ergab 2,3,5- Tri-O-benzyl-L-xylit als Öl (10,2 g, 86,5%).
- 2,3,5-Tri-O-benzyl-L-xylit (10,2 g, 24,17 mmol) wird in trockenem Methylenchlorid (100 ml) gelöst, das Triethylamin enthält (10,1 ml, 72,5 mmol). Das Gemisch wird auf -10ºC abgekühlt und Methansulfonylchlorid (3,93 ml, 50,75 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -10ºC gerührt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck zur Trockne gebracht, wodurch ein Öl erhalten wird. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan (4:6) ergab 1,4-Di-O- methansulfonyl-2,3,5-tri-O-benzyl-L-xylit als Öl (13,9 g, 99%).
- Ein Gemisch aus Natriumazid (1,72 g, 26,4 mmol) und 1,4-Di-O-methansulfonyl-2,3,5-tri-O-benzyl-L-xylit (13,9 g, 24 mmol) in Dimethylformamid (500 ml) wurde über Nacht bei 60ºC unter Rühren erwärmt. Dimethylformamid wird bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wird. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (7:3) ergab 1-Azido-1-deoxy-4-O- methansulfonyl-2,3,5-tri-O-benzyl-L-xylit als Öl (8,6 g, 63%).
- 1-Azido-1-deoxy-4-O-methansulfonyl-2,3,5-tri-O-benzyl- L-xylit (4,5 g, 7,98 mmol) wird in einem Gemisch aus Ethanol und Ethylacetat (1:1) (30 ml) gelöst und Palladiumschwarz (0,234 g) wird zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Atmosphärendruck unter Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösungsmittel werden bei reduziertem Druck verdampft. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (95:5) ergab 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinit als Öl (2,76 g, 86%).
- Einer Lösung aus trockenem Pyridin (0,46 ml) in Methylenchlorid (17,5 ml), die auf -15ºC abgekühlt worden war, wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugegeben (0,87 ml). Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -10ºC gerührt, danach wurde Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (1,2 g, 2,58 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) zugegeben (P. Kovac, V. Skienar und C. Glaudemans, Carbohydr. Res. 175, (1988), 201). Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei -10ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (7:3) ergab die erwartete Verbindung Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-trifluormethylsulfonyl-α-D-glucopyranosid, die aus Hexan kristallisiert wurde (1,43 g, 93%); Schmelzpunkt 44 bis 45ºC.
- Eine Lösung von Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-trifluormethylsulfonyl-α-D-glucopyranosid (0,928 g, 1,56 mmol) und 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinit (0,627 g, 1,56 mmol) in ethanolfreiem Chloroform (55 ml) wurde 48 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde in Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtiert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Etyhlacetat (6:4) ergab die erwartete Verbindung 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-[(2,3,4-tri-O-benzyl-6-deoxy-1-O-methyl-6-α-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinit als weißen Schaum (0,941 g, 71%).
- 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-[(2,3,4-tri-O-benzyl-6-deoxy-1-O-methyl-6-α-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinit (0,941 g, 1,11 mmol) wurde in einem Gemisch aus Methanol und Essigsäure (1:1) (40 ml) gelöst, und 10% Pd auf Kohle (70 mg) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage bei Atmosphärendruck unter Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und durch eine Kolonne mit Amberlyst A26 in der OH&supmin;-Form geleitet. Die Gefriertrocknung ergab 1,4-Dideoxy-1,4-[(6-deoxy-1-O-methyl-6-α-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinit als amorphen Feststoff (0,250g, 72%).
- Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (1,05 ml, 17,22 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml), die auf -78ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise trockenes Dimethylsulfoxid (1,3 ml, 18,04 mmol) gegeben, und danach wurde 35 Minuten bei -35ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde wiederum auf -78ºC abgekühlt, und Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (6 g, 16,4 mmol), das in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst war, wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Minuten bei -35ºC gerührt, danach wurde Triethylamin (11,5 ml, 82,65 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei -35ºC gerührt. Dieses Aldehyd wurde ohne Reinigung und Abtrennung bei der wie folgt beschriebenen Wittig-Reaktion verwendet. Zu getrocknetem Triphenylmethylphosphoniumbromid (11,7 g, 32,8 mmol), in Tetrahydrofuran (700 ml) suspendiert, wurde bei -78ºC tropfenweise eine 1,42 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan (23 ml, 32,66 mmol) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde anschließend auf 0ºC abgekühlt und Kalium-tert.-butylat (3,68 g, 32,8 mmol) und trockener tert.-Butylalkohol (3 ml, 31,8 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde wiederum 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf -78ºC abgekühlt, und die vorstehend hergestellte Tetrahydrofuranlösung des Aldehyds wurde tropfenweise zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Toluol (4:94) ergab das erwartete Olefin Methyl-2,3,4-tri- O-benzyl-6,7-dideoxy-α-D-glucohept-6-enopyranosid (3,26 g, 55%), das aus Hexan kristallisierte; Schmelzpunkt 46 bis 47ºC.
- Zu einer Lösung von Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6,7-dideoxy-α-D-glucohept-6-enopyranosid (0,878 g, 2,43 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff eine 10 m Lösung von Boran in Methylsulfid (0,24 ml, 2,4 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Boran wurde mit Ethanol (1 ml) zerstört. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt. 30%iges Wasserstoffperoxid (0,3 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1:1) ergab den erwarteten Alkohl Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-deoxy- α-D-glucoheptopyranosid (0,414 g, 45%), das aus Hexan kristallisierte; Schmelzpunkt 50 bis 53ºC.
- Zu einer Lösung von Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-deoxy- α-D-glucoheptopyranosid (0,35 g, 0,92 mmol) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wurde Triethylamin (0,2 ml, 1,43 mmol) gegeben. Danach wurde die Lösung auf -10ºC abgekühlt, und Mesylchlorid (0,08 ml, 1 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten bei -10ºC gerührt, danach konnte sich das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (40:60) ergab das erwartete Mesylat Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-deoxy-7-O-methylsulfonyl- α-D-glucoheptopyranosid als Öl (0,38 g, 91%).
- Zu einer Lösung von Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-deoxy- 7-O-methylsulfonyl-D-glucoheptopyranosid (0,38 g, 0,83 mmol) in Ether (5 ml) wurde bei 0ºC eine 0,375 m Lösung von Magnesiumiodid (6,7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 0ºC gerührt. Das überschüssige Magnesiumiodid wurde mit Wasser hydrolysiert. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (2:8) ergab das erwartete Iodid Methyl- 2,3,4-tri-O-benzyl-6,7-dideoxy-7-iod-α-D-glucoheptopyranosid, das aus Hexan kristallisierte (0,368 g, 91%); Schmelzpunkt 66 bis 68ºC.
- Eine Lösung von Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6,7-dideoxy- 7-iod-α-D-glucoheptopyranosid (0,3 g, 0,51 mmol) und 2,3,5- Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinit (0,069 g, 0,17 mmol) in trockenem Dimethylformamid (3 ml) wurde über Nacht zusammen mit trockenem Kaliumcarbonat (0,127 g, 0,92 mmol) auf 80ºC erwärmt. Das Dimethylformamid wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Chromatographie über neutralem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III und die Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (8:2) ergab das erwartete Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4- dideoxy-1,4-[(2,3,4-tri-O-benzyl-6,7-dideoxy-1-O-methyl-7-α-D- glucoheptopyranosyl)imino]-D-arabinit als weißen Schaum (0,105 g, 71%).
- 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-[(2,3,4-tri-O-benzyl-6,7-dideoxy-1-O-methyl-7-α-D-glucoheptopyranosyl)imino]-D- arabinit (0,1 g, 0,116 mmol) wurde in Essigsäure (15 ml) gelöst. 10% Palladium auf Kohle (0,05 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Tage bei einem Druck von 3 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und durch eine Säule mit Amberlyst A26 in der OH&supmin;-Form geleitet. Die Gefriertrocknung ergab 1,4-Dideoxy-1,4-[(6,7-dideoxy-1-O-methyl-7-α-D-glucoheptopyranosyl)imino]-D-arabinit (0,03 g, 80% als Schaum).
- Eine Lösung von 2,3:4,5-Di-O-isopropyliden-1-O- trifluormethylsulfonyl-β-D-fructopyranose (1,17 g, 3,0 mmol) (P.J. Card und W.D. Hitz, J. Amer. Chem. Soc., 106 (1984), 5348) und 1,4-Dideoxy-2,3,5-tri-O-benzyl-1,4-imino-D-arabinit (1,209 g, 3,0 mmol) in ethanolfreiem Chloroform (70 ml) wurde 60 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Bicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash- Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab das erwartete Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-[(1-deoxy-2,3:4,5-di- O-isopropyliden-β-D-fructopyranosyl)imino]-D-arabinit als Öl (1,6 g, 82,5%).
- 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-[(1-deoxy-2,3:4,5- di-O-isopropyliden-β-D-fructopyranosyl)imino]-L-arabinit (1,4 g, 2,17 mmol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, das 2% trockene Chlorwasserstoffsäure enthielt. Das Gemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde mit Amberlyst A26 in der OH&supmin;-Form neutralisiert und filtriert. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Ethylacetat und Methanol ergab das erwartete Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-[(1-deoxy-2-O- methyl-α-D-fructofuranosyl)imino]-D-arabinit (0,750 g, 60%).
- Das Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-[(1-deoxy- 2-O-methyl-α-D-fructofuranosyl)imino]-D-arabinit (0,550 g, 0,949 mmol) wurde in Essigssäure (25 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohle (0,3 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Tage bei 3 bar hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Amberlyst A26 in der OH&supmin;-Form neutralisiert und filtriert. Das Gemisch wurde bei reduziertem Druck zur Trockne gebracht. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Chloroform, Methanol und Wasser ergab das erwartete Amin 1,4-Dideoxy-1,4-[(1-deoxy-2-O-methyl-α-D- fructofuranosyl)imino]-D-arabinit als amorphen Feststoff (0,23 g, 78%).
- Zu einer Lösung aus trockenem Pyridin (0,46 ml) in Methylenchlorid (17,5 ml), die auf -15ºC abgekühlt worden war, wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,87 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -10ºC gerührt, danach wurde Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-galactopyranosid (1,2 g, 2,58 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) zugegeben (N. Morishima, S. Koto, M. Oshima, A. Sugimoto und S. Zen, Bull. Chem. Soc. Jpn., 56, (1983), 2849). Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das das erwartete Triflat Methyl- 2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-trifluormethylsulfonyl-α-D-galactopyranosid war (1,43 g, 93%).
- Eine Lösung von Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-trifluormethylsulfonyl-α-D-galactopyranosid (1,46 g, 2,97 mmol) und 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinit (1,2 g, 2,97 mmol) in ethanolfreiem Chloroform (70 ml) wurde 3 Tage unter Stickstoff unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab das erwartete Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-[(2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-1-O-methyl-4-α-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinit als Öl (0,75 g, 30%).
- Das Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-[(2,3,6- tri-O-benzyl-4-deoxy-1-O-methyl-4-α-D-glucopyranosyl)imino]-D- arabinit (0,7 g, 0,82 mmol) wurde in Essigsäure (20 ml) gelöst. Es wurde 10% Palladium auf Kohle (0,5 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage bei 3 bar hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Amberlyst A26 in der OH&supmin;-Form neutralisiert. Das Gemisch wurde filtriert und die wäßrige Schicht wurde bei reduziertem Druck zur Trockne gebracht, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Methanol, Chloroform und Wasser (50:50:4) ergab das erwartete Amin 1,4-Dideoxy-1,4-[(4-deoxy-1-O-methyl-4-α-D- glucopyranosyl)imino]-D-arabinit als Schaum (0,783 g, 72%).
- Zu einer Lösung von trockenem Pyridin (0,24 ml) in Methylenchlorid (25 ml), die auf -15ºC abgekühlt worden war, wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,45 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -10ºC gerührt, danach wurde Methyl-6-O-(2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-2,3,4-tri-O- benzyl-α-D-glucopyranosid (1,2 g, 1,34 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) zugegeben (R. Eby und C. Schuerch, Carbohydr. Res., 50, (1976), 203). Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei -10ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl (1,35 g, 98%) erhalten wurde, das das erwartete Triflat Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-(2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-trifluormethylsulfonyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid war.
- Eine Lösung von Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-(2,3,4- tri-O-benzyl-6-O-trifluormethylsulfonyl-α-D-glucopyranosyl)-α- D-glucopyranosid (1,3 g, 1,26 mmol) und 2,3,5-Tri-O-benzyl- 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinit (0,509 g, 1,26 mmol) in ethanolfreiem Chloroform (50 ml) wurde 48 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch von Hexan und Ethylacetat ergab das erwartete Amin 2,3,5-Tri- O-benzyl-1,4-dideoxy-N-[2,3,4-tri-O-benzyl-6-deoxy-1-(2,3,4- tri-O-benzyl-1-O-benzyl-1-O-methyl-6-O-α-D-glucopyranosyl)-α- D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit als Schaum (1,24 g, 75%).
- Das Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-N-[2,3,4-tri-O- benzyl-6-deoxy-1-(2,3,4-tri-O-benzyl-1-O-methyl-6-O-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit (1,2 g, 0,937 mmol) wurde in Essigsäure (30 ml) gelöst. Es wurde 20% Palladium auf Kohle (0,5 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage bei 3 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgstuften Gemisch aus Chloroform, Methanol und Wasser ergab das erwartete Amin 1,4- Dideoxy-N-[(6-deoxy-1-(1-O-methyl-6-O-α-D-glucopyranosyl)-α-D- glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit als Schaum (0,310 g, 70%).
- Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,37 ml, 5,97 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml), die auf -78ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise trockenes Dimethylsulfoxid (0,45 ml, 6,26 mmol) gegeben, danach wurde 35 Minuten bei -35ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde wiederum auf -78ºC abgekühlt, und es wurde Methyl-6-O-(2,3,4-tri-O-benzyl-α-D- glucopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (5,1 g, 5,69 mmol) zugegeben, das in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst worden war, und das Gemisch wurde 15 Minuten bei -35ºC gerührt, danach wurde Triethylamin (3,96 ml, 28,45 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei -35ºC gerührt. Dieses Aldehyd wurde ohne Reinigung und Abtrennung bei der wie folgt beschriebenen Wittig-Reaktion verwendet. Dem getrockneten Triphenylmethylphosphoniumbromid (4,059 g, 11,38 mmol), das in Tetrahydrofuran (100 ml) suspendiert worden war, wurde bei -78ºC tropfenweise eine 1,55 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan (7,34 ml, 11,38 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, und es wurden Kalium-tert.-butylat (1,275 g, 11,38 mmol) und trockener tert.-Butylalkohol (1,04 ml, 11,38 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde erneut 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf -78ºC abgekühlt, und die wie vorstehend hergestellte Tetrahydrofuranlösung des Aldehyds wurde tropfenweise zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Ethylacetat ergab das erwartete Olefin Methyl-6-O-(2,3,4- tri-O-benzyl-6,7-dideoxy-α-D-glucohept-6-enopyranosyl)-2,3,4- tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid als amorphen Feststoff (2,54 g, 50%).
- Zu einer Lösung von Methyl-6-O-(2,3,4-tri-O-benzyl-6,7- dideoxy-α-D-glucohept-6-enopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D- glucopyranosid (2,54 g, 2,85 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff eine 10 m Lösung von Boran in Methylsulfid (0,28 ml, 2,8 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch auf 0ºC abgekühlt. Der Boranüberschuß wurde mit Ethanol (1 ml) zerstört. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt. Es wurde 30% Wasserstoffperoxid (0,3 ml) und eine wäßrige 3 n Natriumhydroxidlösung (0,3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Ethylacetat ergab den erwarteten Alkohl Methyl-6-O-(2,3,4-tri-O-benzyl-6-deoxy-α-D-glucoheptopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid als Schaum (1,245 g, 48%).
- Zu einer Lösung von Methyl-6-O-(2,3,4-tri-O-benzyl-6- deoxy-α-D-glucoheptopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (1,245 g, 1,37 mmol) in trockenem Methylenchlorid (15 ml) wurde Triethylamin (0,29 ml, 2,05 mmol) gegeben. Die Lösung wurde anschließend auf -10ºC abgekühlt, und Mesylchlorid (0,11 ml, 1,42 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten bei -10ºC gerührt, danach wurde das Umsetzungsgemisch dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das rohe Methyl-6-O-(2,3,4-tri-O-benzyl-6-deoxy-7-O-methylsulfonyl-α-D-glucoheptopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid wurde in Ether (20 ml) gelöst. Diesem Gemisch wurde bei 0ºC tropfenweise eine 0,35 m Lösung von Magnesiumiodid in Ether (17,5 ml) zugegeben. Das überschüssige Magnesiumiodid wurde mit Wasser hydrolysiert. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Ethylacetat ergab das erwartete Iodid Methyl-6-O-(2,3,4-tri-O- benzyl-6,7-dideoxy-7-iod-α-D-glucoheptopyranosyl)-2,3,4-tri-O- benzyl-α-D-glucopyranosid als Schaum (1,145 g, 82%).
- Eine Lösung des Iodids Methyl-6-O-(2,3,4-tri-O-benzyl- 6,7-dideoxy-7-iod-α-D-glucoheptopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl- α-D-glucopyranosid (1,1 g, 1,08 mmol) und des Amins 2,3,5-Tri- O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinit (0,145 g, 0,36 mmol) in trockenem Dimethylformamid (4 ml) wurde über Nacht zusammen mit trockenem Kaliumcarbonat (0,206 g, 1,49 mmol) auf 80ºC erwärmt. Das Dimethylformamid wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Chromatographie über neutralem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Ethylacetat ergab das erwartete Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-N-[2,3,4-tri-O-benzyl-6,7-dideoxy-1-(2,3,4-tri-O-benzyl-1-O-methyl-6-O-α-D-glucopyranosyl)- α-D-glucoheptopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit als Schaum (0,326 g, 70%).
- Das Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxyN-[2,3,4-tri-O- benzyl-6,7-dideoxy-1-(2,3,4-tri-O-benzyl-1-O-methyl-6-O-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucoheptopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit (0,30 g, 0,231 mmol) wurde in Essigsäure (30 ml) gelöst. Es wurde 10% Palladium auf Kohle (0,4 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage bei 3 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und durch eine Säule mit Amberlyst A26 OH&supmin; geleitet. Das Wasser wurde bei reduziertem Druck verdampft. Die Flash- Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Chloroform, Methanol und Wasser ergab das erwartete Amin 1,4-Dideoxy-N-[6,7-dideoxy-1-(1-O-methyl-6- O-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucoheptopyranosyl]-1,4-imino-D- arabinit als amorphen Feststoff (0,076 g, 6,8%).
- Eine Lösung von Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-trifluormethylsulfonyl-α-D-galactopyranosid (3 g, 6,07 mmol) und Tetra-n-butylammoniumcyanid (6,51 g, 24,28 mmol) in ethanolfreiem Chloroform (60 ml) wurde 24 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erwärmt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab das erwartete Nitril Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4- cyano-4-deoxy-α-D-glucopyranosid als Öl (1,75 g, 61%).
- Zu einer Lösung von Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-cyano- 4-deoxy-α-D-glucopyranosid (1,75 g, 3,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei -78ºC tropfenweise eine 1,2 m Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan (3,1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei -78ºC unter Argon gerührt. Es wurde Methanol (2 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde auf 0ºC erwärmt. Dann wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Es wurden Ether (50 ml) und wäßrige 0,1 n Chlorwasserstoffsäure (40 ml) zugegeben, das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Nach dem Dekantieren wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch das erwartete Aldehyd Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-formyl-α-D-glucopyranosid als Öl erhalten wurde (1,7 g, 96%), das ohne Reinigung verwendet wurde.
- Das Aldehyd Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-formyl- α-D-glucopyranosid (1,7 g, 3,57 mmol) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, und festes Natriumborhydrid (0,068 g, 1,8 mmol) wurde portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Danach wurde Essigsäure (0,4 ml) zugegeben, und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat aufgenommen und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab den erwarteten Alkohol Methyl- 2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-α-D-glucopyranosid als Öl (1,19 g, 70%).
- Zu einer Lösung von trockenem Pyridin (0,45 ml) in Methylenchlorid (30 ml), die auf -15ºC abgekühlt worden war, wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,84 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -10ºC gerührt, danach wurde Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-α-D-glucopyranosid (1,19 g, 2,49 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei -10ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde (1,443 g, 95%), das das erwartete Triflat Methyl-2,3,6-tri-O- benzyl-4-deoxy-4-trifluormethylsulfonyloxymethyl-α-D- glucopyranosid war.
- Eine Lösung von Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4- trifluormethylsulfonyloxymethyl-α-D-glucopyranosid (1 g, 1,64 mmol) und 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinit (0,66 g, 1,64 mmol) in ethanolfreiem Chloroform (60 ml) wurde 48 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab das erwartete Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-[(2,3,6-tri- O-benzyl-4-deoxy-1-O-methyl-4-α-D-glucopyranosyl)methylimino]- D-arabinit als Schaum (0,979 g, 70%).
- Das Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,5-[(2,3,6- tri-O-benzyl-4-deoxy-1-O-methyl-4-α-D-glucopyranosyl)methylimino]-D-arabinit (0,98 g, 1,13 mmol) wurde in Essigsäure (20 ml) gelöst. 10% Palladium auf Kohle (0,8 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Tage bei 3 bar hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgstuften Gemisch aus Chloroform, Methanol und Wasser ergab das erwartete Amin 1,4-Dideoxy-1,4-[(4-deoxy-1-O-methyl-4-α-D-glucopyranosyl)methylimino]-D-arabinit als amorphen Feststoff (0,262 g, 72%).
- Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-galacotpyranosid (5 g, 10,775 mmol) wurde bei 0ºC in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Wasser (9:1) (50 ml) gelöst (N. Morishima, S. Koto, M. Oshima, A. Sugimoto und S. Zen, Bull Chem. Soc. Jpn 56, (1983), 2849). Das Gemisch wurde über Nacht bei 0ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden ohne Erwärmen bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit Natriumbicarbonat und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Ethylacetat und Hexan ergab 2,3,6-Tri-O-benzyl-D-galactopyranose als Öl (3,927 g, 81%).
- 2,3,6-Tri-O-benzyl-D-galactopyranose (3,927 g, 8,72 mmol) wurde in trockenem Pyridin (25 ml) gelöst, und es wurde Essigsäureanhydrid (5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch das erwartete Diacetat 1,4-Di-O- acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-D-galactopyranose als Öl erhalten wurde (4,64 g, 99%), das ohne Reinigung verwendet wurde.
- Eine Lösung von 1,4-Di-O-acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-D- galactopyranose (4,64 g, 8,67 mmol) in Ether (10 ml) wurde mit etherischem Chlorwasserstoff (0,2 g/ml, 25 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Ethylacetat ergab 4-O-Acetyl-2,3,6-tri-O- benzyl-α-D-galactopyranosylchlorid als Öl (3,142 g, 71%).
- Etherisches Silberperchlorat (0,08 m, 84,5 ml, 6,76 mmol) wurde bei -30ºC unter Rühren einer Lösung von Methyl- 2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (2,284 g, 4,93 mmol) (P. J. Garegg, H. Hultberg und S. Wallin, Carbohydr. Res., 108 (1982), 97), 4-O-Acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-galactopyranosylchlorid (3,142 g, 6,154 mmol) und 2,4,6-Trimethylpyridin (0,89 ml, 6,76 mmol) in Ether (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -30ºC gerührt, und Silberchlorid wurde gefällt. Das Gemisch wurde durch eine Celite-Lage filtriert, die Feststoffe wurden mit Ether gewaschen und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, und die organische Schicht wurde nacheinander mit wäßrigem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab Methyl-4-O-(4-O-acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-galactopyranosyl)-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid als Schaum (2,543 g, 55%).
- Methyl-4-O-(4-O-acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-galactopyranosyl)-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (2,543 g, 2,71 mmol) wurde in heißem Toluol (20 ml) gelöst, und Methanol (80 ml) wurde zugesetzt, danach folgten einige Tropfen 1 m methanolisches Natriummethoxid. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit dem Harz Amberlite IR 120 (H&spplus;) neutralisiert, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch Methyl-2,3,6-tri-O- benzyl-4-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-galactopyranosyl)-α-D-glucopyranosid als amorpher Feststoff erhalten wurde (2,42 g, 100%).
- Zu einer Lösung aus trockenem Pyridin (0,49 ml) in trockenem Methylenchlorid (40 ml), die auf -15ºC abgekühlt worden war, wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,91 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -10ºC gerührt, danach wurde Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-galactopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (2,428 g, 2,71 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei -10ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl (2,702 g, 97%) erhalten wurde, das das erwartete Triflat Methyl-4-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-trifluormethylsulfonyl-α-D-galactopyranosyl)-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D- glucopyranosid war.
- Eine Lösung von Methyl-4-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-trifluormethylsulfonyl-α-D-galactopyranosyl)-2,3,6-tri-O-benzyl- α-D-glucopyranosid (1,30 g, 1,25 mmol) und 2,3,5-Tri-O-benzyl- 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinit (0,5 g, 1,25 mmol) in ethanolfreiem Chloroform (50 ml) wurde 48 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab das erwartete Amin 2,3,5-Tri- O-benzyl-1,4-dideoxy-N-[2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-1-(2,3,6- tri-O-benzyl-1-O-methyl-4-O-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit als amorphen Feststoff (1,1 g, 68%).
- 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-N-[2,3,6-tri-O-benzyl-4- deoxy-1-(2,3,6-tri-O-benzyl-1-O-methyl-4-O-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit (1 g, 0,78 mmol) wurde in Essigsäure (30 ml) gelöst. 10% Palladium auf Kohle (0,5 g) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Tage bei 3 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und durch eine Säule mit Amberlyst A26 in der OH&supmin;-Form geleitet. Das Wasser wurde bei reduziertem Druck verdampft und die Flash- Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Chloroform, Methanol und Wasser ergab das erwartete Amin 1,4-Dideoxy-N-[4-deoxy-1-(1-O-methyl-4-O-α- D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit als amorphen Feststoff (0,257 g, 70%).
- Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (1,05 ml, 17,22 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml), die auf -78ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise trockenes Dimethylsulfoxid (1,3 ml, 18,04 mmol) gegeben, und danach wurde 35 Minuten bei -35ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde wiederum auf -78ºC abgekühlt, und 2,3:4,5-Di-O-isopropyliden-D-fructopyranose (4,26 g, 16,4 mmol) (R.F. Brady, Carbohydr. Res., 15 (1970), 35), in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 15 Minuten bei -35ºC gerührt, danach wurde Triethylamin (11,5 ml, 82,65 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei -35ºC gerührt. Dieses Aldehyd wurde ohne Reinigung und Abtrennung bei der wie folgt beschriebenen Wittig-Reaktion verwendet. Zu getrocknetem Triphenylmethylphosphoniumbromid (11,7 g, 32,8 mmol), das in Tetrahydrofuran (400 ml) suspendiert worden war, wurde bei -78ºC tropfenweise eine 1,55 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan (21 ml, 32,66 mmol) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde anschließend auf 0ºC abgekühlt, und Kalium-tert.-butylat (3,68 g, 32,8 mmol) und trockener tert.-Butylalkohol (3 ml, 31,8 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde wiederum 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf -78ºC abgekühlt, und die vorstehend hergestellte Tetrahydrofuranlösung des Aldehyds wurde tropfenweise zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab das erwartete Olefin 1-Ethenyl-1,2:3,4- di-O-isopropyliden-β-D-arabinopyranose als Öl (2,77 g, 66%).
- Zu einer Lösung von 1-Ethenyl-1,2: 3,4-di-O-isopropyliden-β-D-arabinopyranose (2 g, 7,81 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei 0ºC unter Stickstoff eine 10 m Lösung von Boran in Methylsulfid (0,78 ml, 7,8 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Boran wurde mit Ethanol (3 ml) zerstört. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt. Es wurden 30% Wasserstoffperoxid (1 ml) und eine wäßrige 3 n Natriumhydroxidlösung (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1:1) ergab den erwarteten Alkohl 1,2,3,4-Di-O-isopropyliden-1-(2-hydroxyethyl)-β-D-arabinopyranose als Öl (1,717 g, 80%).
- Zu einer Lösung von 1,2,3,4-Di-O-isopropyliden-1-(2-hydroxyethyl)-β-D-arabinose (1,7 g, 6,2 mmol) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) wurde Triethylamin (1,3 ml, 9,3 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde anschließend auf -10ºC abgekühlt, und Mesylchlorid (0,5 ml, 6,46 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten bei -10ºC gerührt, danach konnte sich das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde, das ohne Reinigung verwendet wurde. Die rohe 1,2: 3,4-Di-O-isopropyliden-1-(2-methylsulfonyloxyethyl)-α-D-arabinose wurde in Ether (15 ml) gelöst. Diesem Gemisch wurde bei 0ºC eine 0,35 m Magnesiumiodidlösung in Ether (53 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 0ºC gerührt. Das überschüssige Magnesiumiodid wurde mit Wasser hydrolysiert. Das Umsetzungsgemisch wurde mit wäßrigem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (9:1) ergab das erwartete Iodid 1,2,3,4-Di-O-isopropyliden-1-(2-iodethyl)-β-D-arabinopyranose als hellgelbes Öl (1,9 g, 80%).
- Eine Lösung von 1,2,3,4-Di-O-isopropyliden-1-(2-iodethyl)-β-D-arabinose (2,0 g, 5,21 mmol) und 2,3,5-Tri-O- benzyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinat (0,7 g, 1,74 mmol) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde zusammen mit trockenem Kaliumcarbonat (0,91 g, 6,6 mmol) über Nacht auf 80ºC erwärmt. Das Dimethylformamid wurde bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Chromatographie über neutralem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab das erwartete Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4- dideoxy-1,4-{[2-(1,2,3,4-di-O-isopropyliden-1-β-D-arabinopyranosyl)ethyl]imino}-D-arabinit als Schaum (0,88 g, 61%).
- 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-{[2-(1,2,3,4-di-O- isopropyliden-1-β-D-arabinopyranosyl)ethyl]imino}-D-arabinit (0,70 g, 0,94 mmol) wurde in Methanol (60 ml) gelöst, das 5% trockene Chlorwasserstoffsäure enthielt, und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Amberlyst A26 in der OH&supmin;-Form neutralisiert. Das gemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Ethylacetat und Methanol ergab das erwartete Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-{[2-(1-O-methyl-1-α-D-arabinofuranosyl)ethyl]imino}-D-arabinit als Schaum (0,36 g, 65%).
- Das Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-{[2-(1-O- methyl-1-α-D-arabinofuranosyl)ethyl]imino}-D-arabinit (0,3 g, 0,51 mmol) wurde in Essigsäure (20 ml) gelöst. 10% Palladium auf Kohle (0,2 g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Tage bei 3 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und durch eine Säule mit Amberlyst A26 in der OH&supmin;-Form geleitet. Das Wasser wurde bei reduziertem Druck verdampft. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Chloroform, Methanol und Wasser ergab das erwartete Amin 1,4-Dideoxy-1,4-{[2-(1-O-methyl-1-α- D-arabinofuranosyl)ethyl]imino}-D-arabinit als amorphen Feststoff (0,115 g, 70%).
- Etherisches Silberperchlorat (0,08 m, 76,9 ml, 6,15 mmol) wurde bei -30ºC unter Rühren einer Lösung von Methyl- 2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (2,078 g, 4,48 mmol), 4- O-Acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-galactopyranosylchlorid (2,859 g, 5,6 mmol) und 2,4,6-Trimethylpyridin (0,81 ml, 6,15 mmol) in Ether (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -30ºC gerührt, und Silberchlorid wurde gefällt. Das Gemisch wurde durch eine Celite-Lage filtriert, die Feststoffe wurden mit Ether gewaschen und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, und die organische Schicht wurde nacheinander mit wäßrigem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab Methyl-6-O-(4-O-acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-galactopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid als Schaum (2,314 g, 55%).
- Methyl-6-O-(4-O-acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-galactopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (2,314 g, 2,46 mmol) wurde in heißem Toluol (20 ml) gelöst, und Methanol (80 ml) wurde zugesetzt, danach folgten einige Tropfen 1 m methanolisches Natriummethoxid. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit dem Harz Amberlite IR 120 (H&spplus;) neutralisiert, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-galactopyranosyl)-α-D-glucopyranosid als amorpher Feststoff (2,21 g, 100%) erhalten wurde.
- Zu einer Lösung von trockenem Pyridin (0,45 ml) in trockenem Methylenchlorid (40 ml), die auf -15ºC abgekühlt worden war, wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,83 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -10ºC gerührt, danach wurde Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-galactopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (2,21 g, 2,46 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde (2,478 g, 98%), das das erwartete Triflat Methyl-6-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-trifluormethylsulfonyl-α-D-galactopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D- glucopyranosid war.
- Eine Lösung von Methyl-6-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-O- trifluormethylsulfonyl-α-D-galactopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (1,2 g, 1,16 mmol) und 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinit (0,468 g, 1,16 mmol) in ethanolfreiem Chloroform (50 ml) wurde 48 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab das erwartete Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-N-[2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy- 1-(2,3,4-tri-O-benzyl-1-O-methyl-6-O-α-D-glucopyranosyl)-α-D- glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit als amorphen Feststoff (0,668 g, 45%).
- 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-N-[2,3,6-tri-O-benzyl-4- deoxy-1-(2,3,4-tri-O-benzyl-1-O-methyl-6-O-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit (0,6 g, 0,468 mmol) wurde in Essigsäure (30 ml) gelöst. 10% Palladium auf Kohle (0,6 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage bei 3 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und durch eine Säule mit Amberlyst A26 in der OH&supmin;-Form geleitet. Das Wasser wurde bei reduziertem Druck verdampft, und die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Chloroform, Methanol und Wasser ergab das erwartete Amin 1,4-Dideoxy-N-[4-deoxy-1-(1-O-methyl-6-O-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit als amorphen Feststoff (0,154 g, 70%).
- Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-α-D- glucopyranosid (4,78 g, 10 mmol) wurde bei 0ºC in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Wasser (9:1) (50 ml) gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht bei 0ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden ohne Erwärmen bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit Natriumbicarbonat und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Ethylacetat und Hexan ergab 2,3,6-Tri-O-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-D-glucopyranose als Öl (4,4 g, 95%).
- 2,3,6-Tri-O-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-D-glucopyranose (5,10 g, 9,30 mmol) wurde in trockenem Pyridin (25 ml) gelöst und Essigsäureanhydrid (5 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Hochvakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch das erwartete Diacetat Acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-acetyloxymethyl-D-glucopyranosid als Öl erhalten wurde (5,10 g, 98%), das ohne Reinigung verwendet wurde.
- Acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-acetyloxymethyl-D- glucopyranosid (5,10 g, 9,30 mmol) in Ether (10 ml) wurde mit etherischem Chlorwasserstoff (0,2 g/ml, 25 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Ethylacetat ergab 2,3,6-Tri-O-benzyl-1,4- dideoxy-4-acetyloxymethyl-D-glucopyranosylchlorid als Öl (3,661 g, 75%).
- Etherisches Silberperchlorat (0,08 m, 9,58 ml, 7,67 mmol) wurde bei -30ºC unter Rühren zu einer Lösung von Methyl- 2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (2,592 g, 5,59 mmol), 2,3,6-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-4-acetyloxymethyl-D-glucopyranosylchlorid (3,661 g, 6,98 mmol) in Ether (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -30ºC gerührt, und Silberchlorid wurde gefällt. Das Gemisch wurde durch eine Celite- Lage filtriert, die Feststoffe wurden mit Ether gewaschen und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, und die organische Schicht wurde nacheinander mit wäßrigem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab Methyl-4-O-(2,3,6-tri- O-benzyl-4-deoxy-4-acetyloxymethyl-α-D-glucopyranosyl)-2,3,6- tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid als Schaum (3,19 g, 60%).
- Methyl-4-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-acetyloxymethyl-α-D-glucopyranosyl)-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (3,19 g, 3,35 mmol) wurde in heißem Toluol (20 ml) gelöst, und Methanol (80 ml) wurde zugegeben, danach folgten einige Tropfen 1 m methanolisches Natriummethoxid. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit dem Harz Amberlite IR 120 (H&spplus;) neutralisiert, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch Methyl-4-O- (2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-α-D-glucopyranosyl)-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid als amorpher Feststoff erhalten wurde (3,049 g, 100%).
- Zu einer Lösung aus trockenem Pyridin (0,6 ml) in trockenem Methylenchlorid (50 ml), die auf -15ºC abgekühlt worden war, wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,12 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -10ºC gerührt, danach wurde Methyl-4-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-α-D-glucopyranosyl)-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (3,049 g, 3,35 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde (3,42 g, 98%), das das erwartete Triflat Methyl-4-O-(2,3,6-tri-O- benzyl-4-deoxy-4-trifluormethylsulfonyloxymethyl-α-D-glucopyranosyl)-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid war.
- Eine Lösung von Methyl-4-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy- 4-trifluormethylsulfonyloxymethyl-α-D-glucopyranosyl)-2,3,6- tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (1,56 g, 1,50 mmol) und 2,3,5- Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinit (0,605 g, 1,50 mmol) in ethanolfreiem Chloroform (50 ml) wurde 48 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Flash- Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab das erwartete Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-N-{[2,3,6-tri-O-benzyl- 4-deoxy-1-(2,3,6-tri-O-benzyl-1-O-methyl-4-O-α-D-glucopyranosyl)-4-α-D-glucopyranosyl]methyl}1,4-imino-D-arabinit als amorphen Feststoff (0,922 g, 48%).
- 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-N-{[2,3,6-tri-O-benzyl- 4-deoxy-1-(2,3,6-tri-O-benzyl-1-O-methyl-4-O-α-D-glucopyranosyl)-4-α-D-glucopyranosyl]methyl}1,4-imino-D-arabinit (0,90 g, 0,702 mmol) wurde in Essigsäure (40 ml) gelöst. 10% Palladium auf Kohle (0,6 g) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Tage bei 3 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und durch eine Säule mit Amberlyst A26 OH&supmin; geleitet. Das Wasser wurde bei reduziertem Druck verdampft, und die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Chloroform, Methanol und Wasser ergab das erwartete Amin 1,4-Dideoxy-N-{[4-deoxy-1-(1-O-methyl-4-O-α-D-glucopyranosyl)-4-α-D-glucopyranosyl]methyl}1,4-imino-D-arabinit als amorphen Feststoff (0,244 g, 74%).
- Etherisches Silberperchlorat (0,08 m, 76,7 ml, 6,13 mmol) wurde bei -30ºC unter Rühren einer Lösung von Methyl- 2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (2,074 g, 4,472 mmol) 2,3,6-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-4-acetyloxymethyl-D-glucopyranosylchlorid (6,13 mmol) und 2,4,6-Trimethylpyridin (0,80 ml, 6,13 mmol) in Ether (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -30ºC gerührt, und Silberchlorid wurde gefällt. Das Gemisch wurde durch eine Celite-Lage filtriert, die Feststoffe wurden mit Ether gewaschen, und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, und die organische Schicht wurde nacheinander mit wäßrigem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab Methyl-6-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy- 4-acetyloxymethyl-α-D-glucopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D- glucopyranosid als Schaum (2,469 g, 58%).
- Methyl-6-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-acetyloxymethyl-α-D-glucopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (2,469 g, 2,593 mmol) wurde in heißem Toluol (20 ml) gelöst, und Methanol (80 ml) wurde zugesetzt, danach folgten einige Tropfen 1 m methanolisches Natriummethoxid. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit dem Harz Amberlite IR 120 (H&spplus;) neutralisiert, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch Methyl- 6-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-α-D-glucopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid als amorpher Feststoff erhalten wurde (2,36 g, 100%).
- Zu einer Lösung von trockenem Pyridin (0,46 ml) in trockenem Methylenchlorid (40 ml), die auf -15ºC abgekühlt worden war, wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,86 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -10ºC gerührt, danach wurde Methyl-6-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-α-D-glucopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (2,36 g, 2,593 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei -10ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde (2,65 g, 98%), das das erwartete Triflat Methyl-6-O-(2,3,6- tri-O-benzyl-4-deoxy-4-trifluormethylsulfonyloxymethyl-α-D- glucopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid war.
- Eine Lösung von Methyl-6-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy- 4-trifluormethylsulfonyloxymethyl-α-D-glucopyranosyl)-2,3,4- tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (1,465 g, 1,40 mmol) und 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinit (0,564 g, 1,40 mmol) in ethanolfreiem Chloroform (50 ml) wurde unter Stickstoff 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Flash- Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Hexan und Ethylacetat ergab das erwartete Amin 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-N{[2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-1-(2,3,4-tri-O-benzyl-1-O-methyl-6-O-α-D-glucopyranosyl)-4-α-D-glucopyranosyl]methyl}1,4-imino-D-arabinit als amorphen Feststoff (1,2 g, 67%).
- 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-N-{[2,3,6-tri-O-benzyl- 4-deoxy-1-(2,3,4-tri-O-benzyl-1-O-methyl-6-O-α-D-glucopyranosyl)-4-α-D-glucopyranosyl]methyl}1,4-imino-D-arabinit (1,1 g, 0,859 mmol) wurde in Essigsäure (30 ml) gelöst. 10% Palladium auf Kohle (0,6 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage bei 3 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und durch eine Säule mit Amberlyst A26 OH&supmin; geleitet. Das Wasser wurde bei reduziertem Druck verdampft, und die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem abgestuften Gemisch aus Chloroform, Methanol und Wasser ergaben das erwartete Amin 1,4-Dideoxy-N-{[4-deoxy-1-(1-O-methyl-6-O- α-D-glucopyranosyl)-4-α-D-glucopyranosyl]methyl}1,4-imino-D- arabinit als amorphen Feststoff (0,303 g, 75%).
- 1,4-Dideoxy-1,4-(6-deoxy-1-O-methyl-6-α-D-glucopyranosyl)imino-D-arabinit (0,2 g, 0,647 mmol) wurde in einem Gemisch aus Wasser und Trifluoressigsäure (1:1) (10 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 0ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft, wodurch ein Schaum erhalten wurde. Die Chromatographie über Amberlyst A26 in der OH&supmin;-Form ergab das erwartete Amin 1,5-Dideoxy-1,5- (6-deoxy-6-D-glucopyranosyl)imino-D-arabinit (0,181 g, 95%).
- Zu einer Lösung von trockenem Pyridin (0,456 ml) in Methylenchlorid (20 ml), die auf -15ºC abgekühlt worden war, wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,864 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei -10ºC gerührt, danach wurde Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-β-D-glucopyranosid (1,2 g, 2,58 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) zugesetzt (P. Kovac, J. Alföldi und M. Ko ik, Chem. Zvesti 28 (1974), 820). Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei -10ºC gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat (7:2) ergaben die erwartete Verbindung Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-trifluormethylsulfonyl-β-D-glucopyranosid als Öl (1,408 g, 89%), die im Kühlschrank kristallisierte.
- Eine Lösung von Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-trifluormethylsulfonyl-β-D-glucopyranosid (0,7 g, 1,17 mmol) und 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinit (0,395 g, 1 mmol) in ethanolfreiem Chloroform (20 ml) wurde 48 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat (9:10) ergaben die erwartete Verbindung 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-[(2,3,4-tri-O-benzyl-6-deoxy-1-O-methyl-6-β-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinit als weißen Schaum (0,398 g, 40%).
- 2,3,5-Tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-1,4-[(2,3,4-tri-O-benzyl-6-deoxy-1-O-methyl-6-β-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinit (0,398 g, 0,469 mmol) wurde in einem Gemisch aus Methanol und Essigsäure (1:1) (40 ml) gelöst, und 10% Pd auf Kohle (70 mg) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Tage bei 3 bar Wasserstoffdruck gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und durch eine Säule mit Amberlyst A26 in der OH&supmin;-Form geleitet. Die Verdampfung des Wassers bei reduziertem Druck ergab einen amorphen Feststoff. Die Flash-Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und Wasser (50:50:4) ergab 1,4-Dideoxy-1,4-[(6-deoxy-1-O-methyl-6-β-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinit als amorphen Feststoff (0,39 g, 27%).
- Enzyme, die die Hydrolyse von komplexen Kohlenhydraten, z.B. α-Glycosidasen, katalysieren, wandeln die nicht absorbierbaren Kohlenhydrate in absorbierbare Zucker um. Die schnelle Wirkung dieser Enzyme, insbesondere nach der Einnahme großer Mengen von Kohlenhydraten, führt zu akut hohen Glucosewerten im Blut, was im Falle von Diabetes zu unerwünschten Symptomen führt. Somit wird seit langem nach Verbindungen gesucht, die die durch falsche Ernährung hervorgerufene Hyperglycämie vermeiden können. Bei Fettsucht hat die Regelung der hohen Werte von Glucose im Blut, die anschließend durch die Katalyse von Kohlenhydraten in Fett umgewandelt wird, auf ähnliche Weise zur Suche nach Verbindungen geführt, die die mit einer falschen Ernährung verbundenen Probleme lösen können.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) sind stark wirkende und dauerhafte Inhibitoren von α-Glycosidase, dies wurde mit Standardlaborverfahren festgestellt. Bei diesen Verfahren werden die Serum-Glucosewerte bestimmt. Als Ergebnis ihrer Wirkung als α-Glycosidase-Inhibitoren können diese Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch zu geringe Ausnutzung und/oder Überproduktion von Serum- Glucose hervorgerufen werden, ohne daß die Transportgeschwindigkeit durch die Zellmembranen nachteilig beeinflußt wird. Folglich sind diese Verbindungen bei der Behandlung von Diabetes und Fettsucht vorteilhaft.
- Bei der praktischen Anwendung dieser Erfindung ist eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung die Menge, die nach der Aufnahme von Kohlenhydraten, die in absorbierbare Glucose umgewandelt werden können, erforderlich ist, um die Menge an Serum-Glucose (bezüglich einer Kontrolle) zu verringern. Die spezifische Dosierung für die Behandlung eines bestimmten Patienten, der an einer Erkrankung leidet, hängt von Faktoren, wie Größe, Art und Alter des Patienten, als auch der Schwere der Erkrankung ab, wobei alle diese Faktoren dem den Patienten behandelnden Diagnostiker bekannt sind und von ihm in Betracht gezogen werden. Die Verbindungen sollen im allgemeinen oral in einer Dosis von 0,2 bis 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht (MPK) verabreicht werden, wobei eine Dosis von 0,5 bis 5 MPK bevorzugt ist. Die Verbindungen sollen vorzugsweise oral zu den Mahlzeiten in einzelnen oder mehrfachen Dosierungseinheiten verabreicht werden, die 25 bis 250 mg enthalten. Bei der Behandlung von Fettsucht beinhaltet dieser Begriff natürlich nicht nur die Behandlung dieser Erkrankung, sondern umfaßt auch die Verhinderung der Fettsucht durch kontinuierliche Verabreichung von Dosierungen, die für die Erhaltung des erforderlichen Gewichtes des Patienten geeignet sind.
- Es muß auch festgestellt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) eine hemmende Wirkung auf Glycosidase- Enzyme ausüben, die für die Bildung der Endstruktur der Oligosaccharid-Nebenketten von Glycoproteinen wesentlich sind, insbesondere für das Glycoprotein HIV (gp 120). Geeignete Meßverfahren, z.B. die Bildung von Synzytium, die Messung der reversen Transkriptase, Immunofluoreszenz-Untersuchungen und Elektronenmikroskopie, können für die Auswertung der Wirkungen auf das Wachstum der HIV-Viren und zur Bestimmung der Dosierungen angewendet werden. Antiviruswirkungen können bei mit Virus infizierten Patienten durch Immunofluoreszenz mit Serum bestätigt werden. Bei der Behandlung von mit HIV in Zusammenhang stehenden Erkrankungen als auch anderen mit dem Glycoprotein von Retroviren in Zusammenhang stehenden Erkrankungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zur Behandlung von Diabetes und Fettsucht durch parenterale Maßnahmen verabreicht werden; spezifische Dosierungen liegen dabei im oben genannten Dosierungsbereich für die Behandlung von Diabetes und Fettsucht.
- Bei der praktischen Durchführung der Endanwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese Verbindungen vorzugsweise in eine pharmazeutische Formulierung eingeführt, die einen pharmazeutischen Träger im Gemisch mit der erfindungsgemäßen Verbindung umfaßt. Der Begriff "pharmazeutischer Träger" betrifft bekannte pharmazeutische Träger, die zur Formulierung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen für die innere Verabreichung bei Tieren vorteilhaft sind, und die bei den Bedingungen der Anwendung im wesentlichen nicht toxisch und nicht sensibilisierend sind. Die Zusammensetzungen können durch bekannte Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Säften, Emulsionen, Dispersionen und benetzbaren und aufschäumenden Pulvern hergestellt werden und können bekannte Träger enthalten, die bei der Herstellung eines bestimmten Typs der gewünschten Zusammensetzung als vorteilhaft bekannt sind. Geeignete pharmazeutische Träger und Formulierungsverfahren finden sich in Standardtexten, z.B. in Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.
Claims (22)
1. 1,4-Dideoxy-1,4-imino-D-arabinit-Derivate der Formel
optische und geometrische Isomere und pharmazeutisch
verträgliche Säureadditionssalze davon, in der n 0, 1 oder 2
ist und R ein Glycosyl- oder verethertes oder acyliertes
Glycosylradikal ist, das 1 bis 3 Hexose- oder Pentose-
Einheiten enthält, wobei das veretherte oder acylierte
Glycosylradikal das Ether- oder Acylradikal an der
Hydroxyl-Einheit trägt, die am anomeren Kohlenstoffatom
angeordnet ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein Glucosyl-,
Galactosyl-, Fucosyl-, Fructosyl-, Mannosyl-, Ribosyl-,
Arabinosyl, Xylosyl-, Allosyl-, Altrosyl-, Gulosyl-,
Idosyl-, Talosyl-, Lyxosyl-, Isomaltosyl-, Trehalosyl-,
α- und β-Cellobiosyl-, Maltosyl-, Maltotriosyl- oder
Cellotriosylradikal ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R ein 6-Glucosyl-, 4-
Glucosyl-, 1-Fructosyl-, 6-Fructosyl-, 6-Maltosyl-, 4-
Maltosyl-, 6-Isomaltosyl- oder 4-Isomaltosylradikal ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 1,4-
Dideoxy-1,4-[(6-deoxy-1-O-methyl-6-α-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinit ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 1,4-
Dideoxy-1,4-[(6,7-dideoxy-1-O-methyl-7-α-D-glucoheptopyranosyl)imino]-D-arabinit ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 1,4-
Dideoxy-1,4-[(1-deoxy-2-O-methyl-α-D-fructofuranosyl)imino]-D-arabinit ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 1,4-
Dideoxy-1,4-[(4-deoxy-1-O-methyl-4-α-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinit ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 1,4-
Dideoxy-N-[6-deoxy-1-(1-O-methyl-6-O-α-D-glucopyranosyl)-
α-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 1,4-
Dideoxy-N-[6,7-dideoxy-1(1-O-methyl-6-O-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucoheptopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 1,4-
Dideoxy-1,4-[(4-deoxy-1-O-methyl-4-α-D-glucopyranosyl)methylimino]-D-arabinit ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 1,4-
Dideoxy-N-[4-deoxy-1-(1-O-methyl-4-O-α-D-glucopyranosyl)-
α-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 1,4-
Dideoxy-1,4-{[2-(1-O-methyl-1-α-D-arabinofuranosyl)ethyl]imino}-D-arabinit ist.
13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 1,4-
Dideoxy-N-5-[4-deoxy-1-(1-O-methyl-6-O-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinit ist.
14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 1,4-
Dideoxy-N-[4-deoxy-1-(1-O-methyl-4-O-α-D-glucopyranosyl)-
4-α-D-glucopyranosyl]methyl}-1,4-imino-D-arabinit ist.
15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 1,4-
Dideoxy-N-{[4-deoxy-1-(1-O-methyl-6-O-α-D-glucopyranosyl)-4-α-D-glucopyranosyl]methyl}-1,4-imino-D-arabinit
ist.
16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 1,4-
Dideoxy-1,4-(6-deoxy-6-D-glucopyranosyl)imino-D-arabinit
ist.
17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei diese Verbindung 1,4-
Dideoxy-1,4-(6-deoxy-1-O-D-methyl-6-β-O-glucopyranosyl)imino-D-arabinit ist.
18. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung
als pharmazeutisch wirksame Verbindung.
19. Verwendung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 17
zur Herstellung von Medikamenten, die für die Hemmung von
α-Glucosidase-Enzymen vorteilhaft sind.
20. Verwendung der Derivate nach einem der Anprüche 1 bis 17
zur Herstellung von Medikamenten, die zur Behandlung von
Diabetes vorteilhaft sind.
21. Verwendung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 17
zur Herstellung von Medikamenten, die für das Eindämmen
der Fettsucht vorteilhaft sind, indem die Menge der
systematisch absorbierbaren Glucose nach der Aufnahme von
Nahrungsmitteln, die enzymatisch in Glucose umgewandelt
werden können, verringert wird.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
optisch und geometrischer Isomere und pharmazeutisch
verträglicher Salze davon, in der n 0, 1 oder 2 ist, R ein
Glycosyl- oder verethertes oder acyliertes
Glycosylradikal ist, das 1 bis 3 Hexose- oder Pentose-Einheiten
enthält, wobei das veretherte oder acylierte Glycosylradikal
das Ether- oder Acylradikal an der Hydroxyl-Einheit
trägt, die auf dem anomeren Kohlenstoffatom angeordnet
ist, umfassend:
die Kondensation einer Verbindung der Formel
in der Pg eine Hydroxylschutzgruppe ist,
mit einer Verbindung der Formel
R'(CH&sub2;)nX,
in der X ein Halogenatom oder eine Triflatgruppe ist, n
0, 1 oder 2 ist, R' ein hydroxy-geschütztes Glycosyl-
oder verethertes oder acetyliertes Glycosylradikal mit 1
bis 3 Hexose- oder Pentose-Einheiten ist, wobei das
veretherte oder acylierte Glycosylradikal das Ether- oder
Acylradikal an der Hydroxyl-Einheit trägt, die auf dem
anomeren Kohlenstoffatom angeordnet ist, wodurch eine
Verbindung der Formel
hergestellt wird, wobei die Schutzgruppe dieser
Verbindung durch Standardverfahren zur Entfernung der
Schutzgruppe entfernt wird und anschließend gegebenenfalls
Umwandlung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon
erfolgt.
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