HU209724B - Process for preparing glucosidase inhibitors and pharmaceutical comp. contg. them - Google Patents

Process for preparing glucosidase inhibitors and pharmaceutical comp. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU209724B
HU209724B HU906389A HU638990A HU209724B HU 209724 B HU209724 B HU 209724B HU 906389 A HU906389 A HU 906389A HU 638990 A HU638990 A HU 638990A HU 209724 B HU209724 B HU 209724B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dideoxy
imino
arabinite
deoxy
methyl
Prior art date
Application number
HU906389A
Other languages
English (en)
Other versions
HU906389D0 (en
HUT55402A (en
Inventor
Charles Danzin
Jean-Bernard Ducep
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU906389D0 publication Critical patent/HU906389D0/hu
Publication of HUT55402A publication Critical patent/HUT55402A/hu
Publication of HU209724B publication Critical patent/HU209724B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044—Pyrrole radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HU 209 724 Β
A találmány eljárás új l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinit-származékok, közelebbről az l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinit N-glikozil-származékainak előállítására.
Tetrahedron Letters 42(20) 5685/5692 (1986) közlemény bizonyos D-arabinit vegyületeket ismertet, melyek hasonló szerkezetűek de nem azonosak a találmány szerinti eljárással előállítható 1,4-didezoxi-1,4imino-D-arabinit-származékokkal.
A találmány szerinti eljárással előállított új N-glikozil-származékok α-glükozidáz inhibitorok, s így jól alkalmazhatók a cukorbetegség, elhízás, valamint retrovírusok, főként HÍV vírus (AIDS-vírus) okozta betegségek gyógyításában.
A jelen találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű 1,4-didezoxi-1,4-imino-D-arabinit-származékok valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, melyek képletében n értéke 0, vagy 1;
R jelentése a dezoxilezett szénatomon keresztül kapcsolódó dezoxi-aldohexopiranozil- vagy didezoxialdo-heptopiranozil-csoport, amelynél az anomer szénatomon lévő hidroxilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett.
Savaddíciós sóként szervetlen savak, így például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, stb. sói; szerves karbonsavak, így például ecetsav, propionsav, glikolsav, tej sav, piruvinsav, malonsav, borkősav, fumársav, almasav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, és dihidroxi-maleinsav, benzoésav, 2-acetoxi-benzoésav, mandulasav stb. sói, valamint szerves szulfonsavak, így metánszulfonsav és p-toluolszulfonsav sói alkalmazhatók.
Az R-rel jelölt glikozil-csoport közvetlenül vagy egy (CH2)n metilén-csoporton keresztül - kapcsolódhat, az l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinit-csoport nitrogén atomjához - a -(CH2)n-csoportban n értéke 0 vagy 1 - a hexóz gyűrű egy exociklusos vagy gyűrűs szénatomján keresztül, miáltal minden glikozil gyöknek számtalan helyzeti izomeije képződik.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó helyzeti izomerek, optikai és geometriai izomerek előállítása szintén a találmány tárgyához tartozik.
Az éter származékok azok a származékok, ahol az anomer szénatomhoz kapcsolódó hidroxil-csoport éterezett. Az éter-származékok 1-4 szénatomos alkil-származékok, előnyösen metil-származékok lehetnek.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására a C reakcióvázlat szerint, azaz oly módon, hogy egy (2) általános képletű vegyületet valamely (10) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és a kapott (11) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat eltávolítjuk. A képletekben Pg jelentése hidroxi-védőcsoport, X jelentése halogénatom vagy -CF3 csoport, R jelentése hidroxi-védett R csoport.
A kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az eljárást célszerűen úgy végezzük, hogy megfelelő hidroxi-védett l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinitet (2) egy hidroxi-védett glikozil-trifláttal vagy -halogeniddel, előnyösen -jodiddal reagáltatjuk. Azokban az esetekben, ahol az l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinitet egy trifláttal kapcsoljuk, a reakciót ekvimoláris mennyiségű reakciópartnerekkel, visszafolyató hűtő alatt forralva, valamilyen alkohol- és vízmentes oldószerben, előnyösen valamilyen klórozott oldószerben, így kloroformban, inért atmoszférában, előnyösen nitrogén- vagy argon gázban hajtjuk végre. A reakcióidő 1-3 nap, ezután a védőcsoportokat eltávolítjuk és a reakciótermékek izolálását és tisztítását ismert módszerekkel hajtjuk végre. Ha a védőcsoport benzilcsoport, a debenzilezést ismert módszerekkel hajtjuk végre, így valamilyen megfelelő oldószerben, például etanolban végzett katalitikus hidrogénezéssel, ahol katalizátorként például csontszenes palládiumot alkalmazunk.
A debenzilezést fázistranszfer hidrogénezéssel is végrehajtjuk, ciklohexén és metanol alkalmazásával. Azokban az esetekben, ahol észtereket (parciális vagy teljes) használunk hidroxi-védőcsoportként, előnyös először eltávolítani az észtercsoportot valamilyen alkáli-alkoxidos, például nátrium-metoxidos kezeléssel, metanolban, amely kezelés elhidrolizálja az észtereket, majd ezt követő hidrogénezési eljárásokkal el kell távolítani a benzil-étereket. Azokban az esetekben, ahol valamilyen glikozil-halogenidet kapcsolunk az 1,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinittel, a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a megfelelő hidroxi-védett reakciópartnereket száraz dimetil-formamidban vagy más azonosan funkcionáló oldószerben melegítjük körülbelül 6090 °C hőmérsékleten, körülbelül 12-36 óra reakcióidővel, feleslegben vett valamilyen gyenge bázis (káliumkarbonát) vagy valamilyen molekulaszűrő jelenlétében. Előnyösen az aminra vonatkoztatva mól feleslegben vett halogenidet alkalmazunk.
Az előzőekben részletezett reakciókat az A és B reakcióvázlatok szemléltetik. Bn jelenlétében benzilcsoport.
A reakcióvázlat (2)+(3)
CHC13 (4) védőcsoport eltávolítás + (5)
B reakcióvázlat (6)+(2) gyenge bázis 80°C + (7) védőcsoport eltávolítás + (8)
Általános ábrázolással a C reakcióvázlat szemlélteti az (I) vegyület előállítási reakcióit:
(2)+(10) + (11) védőcsoport eltávolítás + (I)
A C reakcióvázlatban X jelentése halogénatom vagy -CF3 (triflát) csoport, R' jelentése hidroxi-védett glikozil-csoport, Pg jelentése hidroxi-védőcsoport, előnyösen benzil-csoport, n jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1 vagy 2.
Megfelelő hidroxi-védett glikozil-halogenidek (6) és triflátok (3) azok a glikozil gyökök [az (I) általános képletnél megadott jelentéssel, ahol a hidroxil-csopor1
HU 209 724 B tok valamilyen észter vagy éter csoporttal védettek. Előnyös észterek az acetát és benzoát észterek, bár más, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkanoil észtereket is alkalmazhatunk. Előnyös éter a benziléter. Ezeket a védett vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő.
A glikozil-triflátokat - melyek képviselője a (3) vegyület - ismert módon állíthatjuk elő, így valamilyen hidroxi-védett glikozilt trifluor-metil-szulfonát anhidriddel reagáltatunk egy klórozott oldószerben, körülbelül -78 és -10 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1-3 óra reakcióidővel.
Aglikozid halogenideket - amelyek képviselője a (6) vegyület - ismert módon, valamilyen megfelelő hidroxivédett, egy szabad hidroxil-csoportot viselő glikozidból kiindulva állíthatjuk elő. Ezekben az esetekben az alkoholt Swem oxidációval alakítjuk át aldehiddé (dimetilszulfoxidban és trietil-aminban való o-xalil-kloridos kezeléssel), ezt követi az aldehid in situ átalakítása olefinné Wittig reakcióval (egy „iliden” keresztül, amelyet metiltrifenil-foszfónium-bromidból állítunk elő 1-1 ekvivalens n-butil-lítium, kálium-t-butoxid és t-butanol tetrahidrofuránban való reagáltatásával szobahőmérsékleten, körülbelül 4—8 óra reakcióidővel). Az olefint hidrobórozással alakítjuk megfelelő alkoholjává (a kezelést bór-dimetil-szulfiddal, nitrogén atmoszférában végezzük, majd hidrogén-peroxidos és nátrium-hidroxidos oxidációt végzünk. Az alkoholt meziláttá alakítjuk (az átalakítást mezil-kloriddal való kezeléssel diklórmetánban, feleslegben vett trietil-aminban -15 és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre) és a mezilátot átalakítjuk halogenidjévé (éterben, 0 °C-on, magnézium-halogenides kezeléssel), előnyösen jodiddá.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást, valamint az alkalmazott intermedierek előállítását szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A 17-19. példákban bemutatott vegyületek előállítása nem tartozik a találmány tárgyához.
1. példa
Metil-L-xilofuranozid g (0,167 mól) L-xilózt 480 ml metanollal keverünk 11 g drierittel és 3,4 ml koncentrált kénsavval együtt 5 óra hosszat, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet kiszűrjük és gyorsan addig kezeljük Amberlist A21 gyantával metanolban, amíg a semleges pH-t el nem érjük. Ezt követően az elegyet szárazra pároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és 95:5 arányú etil-acetát és metanol eleggyel való eluálás után olaj formában megkapjuk a cím szerinti vegyületet anomerek keverékeként. Termelés: 17,8 g, 65%.
2. példa
Metil-2,3,5-tri-O-benzil-L-xilofuranozid
14,3 g (0,36 mól, 60%-os ásványolajos szuszpenzió, pentánnal háromszor átmosva) nátrium-hidrid 125 ml tetrahidrofurán és 250 ml dimetil-formamid keverékéhez cseppenként, keverés közben 42,6 ml (0,36 mól) benzilbromid, 18,96 g (0,116 mól) metil-L-xilofuranozid és 1,86 g tetra-n-butil-ammónium-jodid 12 ml tetrahidrofuránban és 250 ml dimetil-formamidban oldott keverékét adjuk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd telített vizes ammónium-szulfát oldatot adunk hozzá. Ezt követően az elegyhez vizes ammónium-szulfátot adunk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük, háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig pároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és ciklohexán/etil-acetát 8:2 arányú elegyével való eluálás után
22,7 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formában, anomerek keverékeként.
3. példa
Metil-2,3,5-tri-O-benzil-L-xilojuranóz
22.7 g (56,30 mmol) metil-2,3,5-tri-O-benzil-L-xilofuranozidot 0 °C-on feloldunk trifluorecetsav és víz (200 ml) 9:1 arányú elegyében, és 0 °C-on egy éjszakán át keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban feloldjuk, háromszor mossuk telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra párolva egy olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és ciklohexán/etil-acetát 7:3 arányú elegyével való eluálás után 11,7 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formában.
4. példa
2,3,5-Tri-O-benzil-L-xilit
11.7 g (27,92 mmol) metil-2,3,5-tri-O-benzil-L-xilofuranózt 150 ml etanolban feloldunk és 0,844 g (30,5 mmol) nátrium-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át keverjük 0 °C-on. A reakcióelegyet egymást követőleg acetonnal és ecetsavval kezeljük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegyével való eluálás után 10,2 g (86,5%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
5. példa l,4-Di-0-metánszulfonil-2,3,5-tri-0-benzil-L-xilit
10,2 g (24,17 mmol) 2,3,5-triobenzil-L-xilitet feloldunk 100 ml, 10,1 ml (71,5 mmol) trietilamint tartalmazó száraz metilén-kloridban. Az elegyet -10 °C-ra hűtjük és cseppenként 3,93 ml (50,75 mmol) metánszulfonilkloridot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keveijük -10 °C-on, vízzel mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig pároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és etil-acetát/ciklohexán 4:6 arányú elegyével való eluálás után 13,9 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formában.
6. példa
-Azido-1 -dezoxi-4-O-metánszulfonil-2,3,5-tri-Obenzil-L-xilit
1,72 g (26,4 mmol) nátrium-azid és 13,9 g
HU 209 724 Β (24 mmol) l,4-di-O-metánszulfonil-2,3,5-tri-O-benzilL-xilit 500 ml dimetil-formamidban készült keverékét egy éjszakán át 60 °C-on tartjuk keverés közben. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és ciklohexán/etil-acetát 7:3 arányú elegyével való eluálás után 8,6 g (63%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
7. példa
2.3.5- Tn-O-benzil-l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinit
4,5 g (7,98 mmol) l-azido-l-dezoxi-4-O-metánszulfonil-2,3,5-tri-O-benzil-L-xilitet feloldunk 30 ml, 1:1 arányú etanol/etil-acetát elegyben és 0,234 g fekete palládiumot adunk hozzá. Az elegyet hidrogéngáz alatt, atmoszferikus nyomáson keverjük egy éjszakán át. A katalizátort kiszűrjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és etil-acetát/metanol 95:5 arányú elegyével való eluálás után 2,76 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formában.
8. példa
Metil-2,3,4-tri-0-benzil-6-0-trifluor-metil-szulfonil-Ct-D-glükopiranozid
0,46 ml száraz piridint 17,5 ml metilén-kloridban lehűtünk -15 °C-ra és 0,87 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át keverjük -10 °C-on, majd 1,2 g (2,58 mmol) metil-2,3,4-tri-Obenzil-D-glükopiranozidot adunk hozzá 5 ml metilénkloridban oldva [P. Kovac, V. Sklenar and C. Glaudemans, Carbohydr. Rés. 175, 201 (1988)]. Az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük -10 °C-on, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig pároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és hexán/etilacetát 7:3 arányú elegyével való eluálás után 1,43 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet hexánból átkristályosítunk. Olvadáspont: 44-45 °C.
9. példa
2.3.5- Tri-O-benzil-l ,4-didezoxi-l ,4-[(2,3,4,tri-ObenziT6-dezoxi-l-O-metil-6-a-D-glükopÍranozil)imino ]-D-arabinit
0,928 g (1,56 mmol) metil-2,3,4-tri-O-benzil-6-Otrifluor-metilszulfonil-a-D-glükopiranozid és 0,627 g (1,56 mmol) 2,3,5-tri-O-benzil-l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinit 55 ml etanolmentes kloroformban készült oldatát nitrogén atmoszférában 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet metilénkloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd sós vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig pároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és hexán/etil-acetát 6:4 arányú elegyével való eluálás után 0,941 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér hab formájában.
10. példa l,4-Didezoxi-l,4[(6-dezoxi-l-O-metil-6-v.-D-glükopiranozil)-imino ]-D-arabinit
0,941 g (1,11 mmol) 2,3,5-tri-O-benzil-l,4-didezoxi-1,4- [(2,3,4-tri-O-benzil-6-dezoxi-1 -O-metil-6-a-Dglükopiranozil)-imino]-D-arabinitet feloldunk 40 ml, 1:1 arányú metanol/etil-acetát elegyben és 770 mg 10%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. Az elegyet hidrogéngáz alatt, atmoszferikus nyomáson 4 napig keverjük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószereket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és Amberlist A26 OH- formájú gyantával töltött oszlopon nyomjuk át. Liofilizálással 0,250 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában [(B) képlet].
Ή-NMR (D2O-ban)
Jel Öppm/TSP Multiplicitás J-kötés (H3)
H, 4,79 d H!-H2 = 3,80
h2 3,55 dd Hr-Hj = 3,80 H2-H3 = 9,84
h3 3,66 dd H3-H2 = 9,84 H3-H4 = 9,00
h4 3,28 dd H4-H3 = 9,00 H4-H5 = 9,80
h5 3,78 ddd H5-H4 = 9,80 H5H6A = 3,60 H5-H6b = 7,33
h6A 3,28 dd H6a-H6B = 13,40 H6A-H5 = 3,60
H6B 2,64 dd H6B-H6a = 13,40 H6B-H5 = 7,33
H2'A 3,14 dd H2'a-H2'b= 11,30 H2'a-H3 = 2,00
H2'B 3,87 dd H2'b-H2'a= 11,30 H2'B-H3'= 5,57
h3' 4,12 ddd H3'-H2'a = 2,00 H3'-H2'B = 5,57 H3'-H4' = 2,57
h4' 3,91 dd H4'-H3' = 2,57 H4'-H5' = 4,83
h5' 2,62 td H5'-H4' = 4,83 H5'-H6'= 5,02
h6' 3,74 d H6'-H5' = 5,02
13C-NMR
Jel Öppm/TSP
Ci 100,97
c2 72,51
C3 74,12
c4 74,21
C5 71,42
C6 57,33
c2 61,32
C3' 77,15
c4 80,06
c5' 73,53
C6' 62,30
och3 57,38
HU 209 724 B
11. példa
Metil-2,3,4-tri-O-benzil-6,7-didezoxi-a-D-glükohept-6-enopiranozid
1,05 ml (17,22 mmol) oxalil-klorid 40 ml száraz tetrahidrofuránba készült oldatát -78 °C-ra hűtjük, cseppenként 1,3 ml (18,04 mmol) száraz dimetil-szulfoxidot adunk hozzá, majd -35 °C-on 35 percen át keveijük. A reakcióelegyet újra lehűtjük -78 °C-ra és 6 g (16,4 mmol), 20 ml tetrahidrofuránban feloldott metil-2,3,4-tri-O-benzil-a-D-glükopiranozidot adunk hozzá. Ezt követően az elegyet 15 percen át -35 °C-on keveijük és 11,5 ml (82,65 mmol) trietil-amint adunk hozzá, majd 1 órán át -35 °C-on keveijük. Ezt az aldehidet tisztítás és izolálás nélkül használjuk fel egy Wittig reakcióban, az alábbiak szerint. 11,7 g (32,8 mmol) száraz trifenil-metil-foszfónium-bromidot 700 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és-78 °C-on, cseppenként 223 ml (32,66 mmol) 1,42 mólos hexános n-butillitium oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1,5 órán át keveijük. Ezt követően az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 3,68 g (32,8 mmol) kálium-terc-butilátot és 3 ml (31,8 mmol) száraz terc-butil-alkoholt adunk hozzá. Az elegyet újra szobahőmérsékleten 30 percig keveijük, majd -78 °C-ra hűtjük és az előbb készített aldehid tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 2 órán át keveijük. Egy telített vizes ammónium-klorid oldatot és az oldószereket csökkentett nyomáson bepároljuk. Amaradékot éterben feloldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson bepárolva barna olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és etil-acetát/toluol 4:96 arányú elegyével való eluálás után 3,26 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk, melyet hexánból átkristályosítunk.
Olvadáspont: 46-47 ’C.
72. példa
Metil-2,3,4-tri-O-benzil-6-dezoxi-a-D-glükoheptopiranozid
0,878 g (2,43 mmol) metil-2,3,4-tri-O-benzil-6,7-didezoxi-a-D-glükohept-6-enopiranozid 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0,24 ml (2,4 mmol) 10 molos metil-szulfoxidos borán oldatot adunk, 0 ’Con, nitrogéngáz alatt. Ezt követően az elegyet 3 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten, majd a borán felesleget 1 ml etanollal elbontjuk és 0 ’C-ra hűtjük az elegyet és 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és háromszor extraháljuk éténél. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegyével való eluálás után 0,414 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk. Hexánból átkristályosítva olvadáspontja 50-53 ’C.
13. példa
Metil-2,3,4-tri-O-benzil-6-dezoxi-7-O-metilszulfonil-a-D-glükoheptopiranozid
0,35 g (0,92 mmol) metil-2,3,4-tri-O-benzil-6-dezoxi-a-D-glükoheptopiranozid 10 ml száraz metilénkloridban készült oldatához 0,2 ml (1,43 mmol) trietilamint adunk. Ezután ezt az oldatot -10 ’C-ra hűtjük és 0,08 ml (1 mmol) mezil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keveijük -10 ’C-on, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezt követően az elegyet háromszor mossuk vízzel, majd a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson sárga olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és etil-acetát/hexán 40:60 arányú elegyével való eluálás után olaj formában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Termelés: 0,38 g (91%).
14. példa
Metil-2,3,4-tri-O-benzil-6,7-didezoxi-7-jód-a-Dglükoheptopiranozid
0,38 g (0,83 mmol) metil-2,3,4-tri-O-benzil-6-dezoxi-7-O-metilszulfonil-D-glükoheptopiranozid 5 ml éterben készült oldatához 0 ’C-on 6,7 ml, 0,375 molos magnézium-jodid oldatot adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük 0 ’C-on. A magnézium-jodid feleslegét vízzel elhidrolizáljuk. A reakcióelegyet nátrium-tiöszulfáttal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és etil-acetát/hexán 2:8 arányú elegyével való eluálás után megkapjuk a várt cím szerinti vegyületet.
Termelés: 0,368 g (91%).
Olvadáspont hexánból való átkristályosítás után: 66-68 ’C.
75. példa
2,3,5-Tri-O-benzil-1,4-didezoxi-l,4-[(2,3,4-tri- Obenzil-6,7-didezoxi-l-O-metil-7-v.-D-glükoheptopiranozil)-imino ]-D-arabinit
0,3 g (0,51 mmol) metil-2,3,4-tri-O-benzil-6,7-didezoxi-7-jód-a-D-glükoheptopiranozid és 0,069 g (0,17 mmol) 2,3,5-tri-0-benzil-l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinit 3 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát 80 ’C-ra melegítjük egy éjszakán át 0,127 g (0,92 mmol) száraz kálium-karbonáttal együtt. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és kétszer mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Neutrális alumínium III. oszlopon való kromatográfia és hexán/etil-acetát 8:2 arányú elegyével való eluálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér hab formában.
Termelés: 0,105 g (71%).
76. példa
1,4-Didezoxi-l ,4-[(6,7-didezoxi-l-O-metil-7-a-Dglükoheptopiranozil)-imino ]-D-arabinit
0,1 g (0,116 mmol) 2,3,5-tri-O-benzil-l,4-didezoxil,4-[(2,3,4-tri-O-benzil-6,7-didezoxi-l-O-metil-7-a-Dglükoheptopiranozil)-imino]-D-arabinitot 15 ml ecetsavban feloldunk. 0,05 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá, majd 3 atmoszférán 2 napon át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószereket csökken5
HU 209 724 B tett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben fel- engedjük át. Liofilizálás után 0,03 g (80%) cím szerinti oldjuk és Amberlist A26 OH gyantával töltött oszlopon vegyületet kapunk, fehér hab formájában.
NMR (D2O-ban)
H,' 4,75 ppm d Jhh = 3,44Hz
H2',H4',H5' 3,53 to 3,62 ppm m
h3' 3,23 ppm dd Jhh ~ 8,86 Hz Jhh 9,29 Hz
1,56 to 1,68 ppm és 2,03 to 2,12 ppm m
HFj 2,47 ppm dt Jhh = 4,89 Hz JHH =11,56 Hz
3,12 ppm dt Jhh = 4,95 Hz JHH =H,98 Hz
och3 3,38 ppm s
Hí 2,8 ppm dd Jhh= 5,75 Hz JHH =H,25 Hz
3,04 ppm dd JHH ” 1»69 Hz Jhh = 1 ,22 Hz
h2 4,12 ppm ddd Jj-jPl= 2,85 Hz JHH = 5,79 Hz JHH =1,69 Hz
h3 3,92 ppm dd Jhh = 2,88 Hz JHH = 4,9 Hz
h4 2,58 ppm dt Jhh = 4,9 Hz Jhh = 5,36 Hz
h5 3,73 ppm d Jhh = 5,36
17. példa
2.3.5- Tri-O-benzil-l,4-didezoxi-l,4-[(l-dezoxi2,3:4,5-di-O-izopropilidén-$-D-fruktopiranozil)imino ]-L-arabinit
1,17 g (3,0 mmol) 2,3:4,5-di-O-izopropilidén-l-Otrifluor-metilszulfonil-3-D-fruktopiranóz [P. J. Card and W. D. Hitz, J. Amer. Chem. Soc., 106, 5348 (1984) és 1,209 g (3,0 mmol) l,4-didezoxi-2,3,5-tri-O-benzil1.4- imino-D-arabinit 70 ml etanolmentes kloroformban készült oldatát nitrogén atmoszférában 60 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sós vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és hexán/etil-acetát gradiens elegyével való eluálás után olaj formában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Termelés: 1,6 g (82,5%).
18. példa
2.3.5- Tri-O-benzil-l,4-didezoxi-l,4-[(l-dezoxi-2O-metil-a-D-fruktofuranozil)-imino]-D-arabinit
1,4 g (2,17 mmol) 2,3,5-tri-O-benzil-l,4-didezoxi1.4- [( l-dezoxi-2,3:4,5-di-O-izopropilidén^-D-fruktopiranozil)-imino]-D-arabinitet 100 ml metanolban feloldunk, amely metanol 2% száraz sósavat tartalmaz. Az elegyet 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd Amberlist A26 OH gyantán semlegesítjük és szűrjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és etil-acetát/metanol gradiens elegyével való eluálás után megkapjuk a cím szerinti terméket.
Termelés: 0,750 g (60%).
19. példa l,4-Didezoxi-l,4-[ (1-dezoxi-2-O-metil-a-D-fruktojuranozil)-imino]-D-arabinit
0,550 g (0,949 mmol) amin 2,3,5-tri-O-benzil-l,4didezoxi-1,4-[ 1 -dezoxi-2-O-metil-a-D-ífuktofuranozil]D-arabinitet 25 ml ecetsavban feloldunk, 0,3 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. Az elegyet 3 napon át 3 bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben feloldjuk és Amberlist A26 OH gyantán semlegesítjük és szűrjük. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pá30 roljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és kloroform, metanol és víz gradiens elegyével való eluálás után amorf szilárd anyag formájában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Termelés: 0,23 g (78%).
20. példa
Metil-2,3,6-Tri-O-benzil-5-O-trifluor-metil-szulfonil-a-D-galaktopiranozid
0,46 ml száraz piridin 17,5 ml metilén-kloridban készült oldatát -15 °C-ra lehűtjük és 0,87 ml trifluormetán-szulfonsav anhidridet adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük -10 °C-on, majd 1,2 g (2,58 mmol) metil-2,3,6-tri-O-benzil-a-D-galaktopi45 ranozidot adunk hozzá 5 ml metilén-kloridban oldva [N. Morishima, S. Koto, M. Oshima, A. Sugitomo and S. Zen, Bull. Chem. Soc. Jpn, 56, 2849 (1983)]. Az elegyet vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyo50 máson bepároljuk. A kapott olaj a cím szerinti vegyület.
Termelés: 1,43 g (93%).
27. példa
2,3,5-Tri-O-benzil-l,4-didezoxi-l,4[(2,3,6-tri-Obenzil-4-dezoxi-l-O-metil-4-a-D-glükopiranozil)imino ]-D-arabinit
1,46 g (2,97 mmol) metil-2,3,6-tri-O-benzil-4-O60 trifuor-metil-szulfonil-a-D-galaktopiranozid és 1,2 g
HU 209 724 B (2,97 mmol) 2,3,5-tri-O-benzil-l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinit 70 ml etanolmentes kloroformban készült oldatát nitrogén atmoszférában 3 napon át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet metilénkloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sós vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és hexán/etilacetát gradiens elegyével való eluálás után 0,75 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
22. példa
1,4-Didezoxi-l,4-[(4-dezoxi-l-O-metil-4-a-D-glükopiranozil)-imino ]-D-arabinit
0,7 g (0,82 mmol) amin 2,3,5-tri-O-benzil-l,4-didezoxi-l,4-[(2,3,6-tri-0-benzil-4-dezoxi-l-0-metil-aD-glükopiranozil)-imino]-D-arabinitet 20 ml ecetsavban feloldunk, 0,5 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. Az elegyet 4 napon át hidrogénezzük 3 bar nyomáson, majd a katalizátort kiszűrjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízben feloldjuk és Amberlist A26 OH~ gyantával semlegesítjük. A reakcióelegyet szűrjük és a vizes fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, amíg egy habot nem kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és metanol/kloroform/víz 50:50:4 arányú elegyével való eluálás után 0,783 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk hab formában.
NMR (D2O)
H4' 1,83 ppm m
h4 2,54 ppm m
Hí 2,73 ppm. d JHH = 5,34 Hz
H/ 2,76 d Jhh = 13,25 Hz
H/ 2,93 dd Jhh = 8,56 Hz, 12,65 Hz
H, 3,17 ppm d JHH= 11,46 Hz
och3 3,41 ppm s
h2' 3,58 d JjlH = 2,29 Hz
h3' 3,59 d Jhh = 6,42Hz
h5' 3,69 ppm dt Jhh =10,32 Hz, 4,44 Hz
h5,h6' (4H) 3,78 ppm t
3,8 ppm m
3,95 ppm dd JHH =1,91 Hz, 4,46 Hz
h2 4,12 ppm m
H'j 4,83 ppm dd Jhh ~ 3,74 Hz
23. példa
1,4-Didezoxi-l, 4-[( 6-dezoxi-6-D-glükopiranozil)~ imino]-D-arabinit
0,2 g (0,647 mmol) l,4-didezoxi-l,4-(6-dezoxi-l-Ometil-6-a-D-glükopiranozil)-imino-D-arabinitet feloldunk 10 ml, 1:1 arányú víz:trifluorecetsav elegyben. Az elegyet 24 órán át keveijük 0 °C-on. Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így habot kapunk.
Amberlist A26 OH- gyantán való kromatográfiával 0,181 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk [(c) képlet].
NMR (D2O)-ban
Η,'α 5,22 ppm d JHH = 3,77 Hz
Η/β 4,66 ppm d Jhh = 7,95 Hz
Η2'α 3,53 ppm dd Jhh = 3,75 Hz Jhh - 9.78 Hz
Η2'β 3,24 ppm dd JHH = 7,96 Hz JHH = 9,34 Hz
Η3'α 3,70 ppm t JHH = 9,37 Hz
Η3'β 3,48 ppm t Jhh = 9,23 Hz
Η4' 3,28 ppm t Jhh = 9,37 Hz
Η5'α 4,02 ppm m
Η/β Η6, 3,61 ppm 2,75 ppm 3,38 ppm m m dm Jhh = 13,59 Hz
Η, 2,99 ppm 3,28 ppm m m
η2 4,16 ppm m
η3 3,99 ppm m
η4 2,78 ppm m
η5 3,77 ppm d = 5,33 Hz
HU 209 724 Β
24. példa
Metil-2,3,4-tri-O-benzH-6-O-trifluor-metil-szulfonil-$-D-glükopiranozid
0,456 ml száraz piridin 20 ml metilén-kloridban készült oldatát -15 ’C-ra hűtjük és 0,864 ml trifluormetán-szulfonsav anhidridet adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át keverjük -10 °C-on, majd 1,2 g (2,58 mmol) metil-2,3,4-tri-O-benzil-P-D-glüko-piranozidot adunk hozzá 30 ml metilén-kloridban oldva [P. Kovac, J. Alföldi and M. Kosik, Chem. Zvesti 28, 820 (1974)]. Az elegyet 1,5 órán át keverjük -10 ’Con, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig pároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és hexán/etil-acetát 7:2 arányú elegyével való eluálás után 1,408 g (89%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, amelyet hűtőszekrényben kristályosítunk.
25. példa
2,3,5-Tri-O-benzil-l,4-didezoxi-1,4-[(2,3,·4-tri-ObenziT6-dezoxi-l-O-metil-6-$-D-glükopiranozil)imino]-D-arabinit
0,7 g (1,17 mmol) 24. példa cím szerinti vegyület és 0,395 g (1 mmol) 2,3,5-tri-O-benzil-l,4-didezoxi1,4-imino-D-arabinit 20 ml etanolmentes kloroformban készült oldatát nitrogén atmoszférában 48 óra hosszat forraljuk. Az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal, majd telített sós vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk, amíg olajat nem kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és toluol/etil-acetát 9:10 arányú elegyével való eluálás után 0,398 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab képében.
26. példa l,4-Didezoxi-l,4-[(6-dezoxi-l-O-metil-6-$-D-glükopiranozil)-imino]-D-arabinit
0,398 g (0,469 mmol) 25. példa cím szerinti vegyületet feloldunk 40 ml, 1:1 arányú metanokecetsav elegyben és 70 mg 10%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. Az elegyet hidrogén atmoszférában 3 bar nyomáson 3 napig keverjük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben feloldjuk és Amberlist A26 OH“ gyantával töltött oszlopon engedjük át. A vizet csökkentett nyomáson elpárologtatva, amorf szilárd anyagot kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és kloroform/metanol/víz 50:50:4 arányú elegyével való eluálás után 0,39 g (27%) cím szerinti vegyületet kapunk, amorf szilárd anyag formájában [(A) képlet].
NMR H‘(D2O)-ban
H/ 2,98 ppm dd Jhh — 4,02 Hz Jhh — 1θ>4 Hz
h3' 4,15 ppm ddd Jhh = 1 »65 Hz Jhh = 2,72Hz Jhh — 4,37 Hz
h4' 3,94 ppm dd Jhh = 2,6 Hz Jhh = 4,6 Hz
h5' 2,76 ppm m
h6' 3,79 ppm d Jhh = 3,12 Hz
H, víz alatti csúcs
H2 3,55 ppm dd Jhh ~ 3,77 Hz JHH =10,07 Η
h3 3,66 ppm dd Jhh = Hz Jhh = 9,10Hz
h4 3,28 ppm dd JHH = 9,62 Hz jhh = 9,2 Hz
h5 3,82 ppm ddd JHH = 3,31 Hz Jhh = 7,66 Hz JHH =10,11 Hz
h6 2,76 ppm 3,25 ppm m m
och3 3,47 ppm s
A komplex szénhidrátok hidrolízisét katalizáló enzimek, például az α-glikozidázok a nem-abszorbeálódó szénhidrátokat abszorbeálódó cukrokká alakítják. Ezeknek az enzimeknek gyors hatása, különösen nagymennyiségű szénhidrátfelvétel után akut magas vér-glükóz szintekhez vezet, amely cukorbetegségek esetén nemkívánatos jelenségeket von maga után. Ezért régóta cél olyan vegyületek kifejlesztése, amelyek elejét veszik az étkezési hibák okozta hiperglikémiának.
Hasonlóképpen, elhízás esetében is a magas vércukorszintek szabályozása a probléma, a szénhidrátok katalízise okozta zsírrá való átalakulás mellett.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek standard laboratóriumi vizsgálatok eredményei alapján erőteljes és tartós α-glükozidáz inhibitorok.
A laboratóriumi vizsgálatokban a szérum glükóz szinteket határoztuk meg. A vegyületek a-glükozidáz inhibitor aktivitásuk alapján jól alkalmazhatók olyan betegségek kezelésében, amelyek a szérum glükóz alulfelhasználásból és/vagy túltermelésből következnek. így, a találmány szerinti vegyületek jól alkalmazhatók a diabetes és elhízás kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyisége az a mennyiség, amely a szérum glükóz mennyiség csökkentéséhez szükséges a szénhidrátoknak abszorbeálódó glükózzá való átalakulását követően. A speciális dózis függ a páciens korától, a betegség komolyságától
HU 209 724 Β stb. Általában a vegyületeket orálisan 0,2-20 mg/testtömegkg, előnyösen 0,5-5 mg/testtömegkg dózisban adjuk be. A vegyületeket előnyösen orálisan és étkezési időkben adjuk bele, 25-250 mg hatóanyagot tartalmazó egyszeres vagy többszörös egységdózisokban. Természetesen elhízás kezelése esetében nemcsak az elhízás, mint betegség kezelése a cél, hanem megelőzése is, amelyet a vegyületek tartós beadásával lehet elérni.
A vizsgálatok azt is mutatták, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gátló hatást fejtenek ki glikozidáz enzimekre, amely enzimek alapvető fontosságúak a gliko-proteinek - főként a HÍV glikoprotein - oligoszacharid oldalláncai végső struktúrájának kiépítésében. Megfelelő vizsgálati módszerek, így például a reverz transzkriptáz vizsgálat, az immunofluoreszcens vizsgálatok és elektronmikroszkópos vizsgálatok használhatók a HIV-vírus szaporodásra gyakorolt hatás és az alkalmazandó dózisok meghatározására. A HÍV vonatkozású betegségi állapotok, valamint más retrovírusos gliko-protein vonatkozású betegségi állapotok kezelésében a vegyületeket - eltérően a diabetes és az elhízás kezelése esetén - parenterális úton adhatjuk be előnyösen, a javasolt dózisok a diabetes és az elhízás esetében megadott dózistartományokba esnek.
A találmány szerinti vegyületeket előnyösen a gyógyszeriparban szokásos módon a szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. A szokásos hordozóanyagok gyakorlatilag nem-toxikus és nem-érzékenyítő anyagok. A gyógyszerkészítményeket ismert eljárásokkal tabletták, kapszulák, elixírek, szirupok, emulziók, diszperziók, nedvesedő porok stb. formájában készíthetjük el. Megfelelő gyógyszeripari hordozó és/vagy segédanyagokat és formulázási eljárásokat ismertet a következő irodalom: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű l,4-didezoxi-l,4imino-D-arabinit-származékok, ahol R jelentése a dezoxilezett szénatomján keresztül kapcsolódó dezoxi-aldohexopiranozil- vagy didezoxialdo-heptopiranozil-csoport, melynél az anomer szénatomon lévő hidroxilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett, n értéke 0 vagy 1, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet - ahol Pg jelentése hidroxi-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport - egy megfelelő (10) általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése halogénatom vagy trifluormetil-csoport, n értéke 0 vagy 1; R' jelentése hidroxi-védett R-csoport - kondenzálunk, a kapott (11) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóváalakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése a dezoxilezett szénatomon keresztül kapcsolódó, piranóz alakban lévő fukozil-, dezoxi-glükozil-, -galaktozil-, -mannozil-, -allozil-, -altrozil-, -gulozil-, -idozil-, vagy -talozil-gyök, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése piranóz alakban lévő 6-dezoxi-6-glükozil- vagy 4-dezoxi-4-glükozil-gyök, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,4-didezoxi-l,4[(6-dezoxi-l-O-metil-6-a-D-glükopirazonil)-imino]D-arabinit előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,4-didezoxi-l,4[(6,7-didezoxi-1 -O-metil-7-a-D-glükoheptopirazonil)imino]-D-arabinit előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,4-didezoxi-l,4[(6-dezoxi-6-D-glükopiranozil)-imino]-D-arabinit előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,4-didezoxi-l,4[(6-dezoxi-1 -0-metil-6-3-D-glükopiranozil)-imino] D-arabinit előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű - ahol n és R jelentése az 1. igénypontban megadott - vegyületet, vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU906389A 1989-10-10 1990-10-09 Process for preparing glucosidase inhibitors and pharmaceutical comp. contg. them HU209724B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP89402794A EP0422307A1 (en) 1989-10-10 1989-10-10 Novel alpha-glucosidase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU906389D0 HU906389D0 (en) 1991-04-29
HUT55402A HUT55402A (en) 1991-05-28
HU209724B true HU209724B (en) 1994-10-28

Family

ID=8202997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU906389A HU209724B (en) 1989-10-10 1990-10-09 Process for preparing glucosidase inhibitors and pharmaceutical comp. contg. them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5097023A (hu)
EP (2) EP0422307A1 (hu)
JP (1) JP3032266B2 (hu)
KR (1) KR0183012B1 (hu)
CN (1) CN1029974C (hu)
AR (1) AR246745A1 (hu)
AT (1) ATE109153T1 (hu)
AU (1) AU632855B2 (hu)
CA (1) CA2027276C (hu)
DE (1) DE69011033T2 (hu)
DK (1) DK0422975T3 (hu)
ES (1) ES2060980T3 (hu)
FI (1) FI101796B (hu)
HU (1) HU209724B (hu)
IE (1) IE64079B1 (hu)
IL (1) IL95928A (hu)
NO (1) NO174203C (hu)
NZ (1) NZ235578A (hu)
PT (1) PT95547B (hu)
TW (1) TW225539B (hu)
ZA (1) ZA907936B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5504078A (en) * 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
US5268364A (en) * 1991-12-12 1993-12-07 The Biomembrane Institute Method for inhibiting selectin-dependent adhesion of leukocytes and platelets by O-glycosylation modification
US5605893A (en) * 1994-03-15 1997-02-25 Children's Hospital Of Los Angeles Method of using a therapeutic food composition to diminish blood sugar fluctuations in diabetic patients
US5843921A (en) 1994-03-15 1998-12-01 Childrens Hospital Of Los Angeles Therapeutic food composition and method to diminish blood sugar fluctuations
JP3580900B2 (ja) * 1995-04-20 2004-10-27 ホクレン農業協同組合連合会 α−グルコシダーゼ阻害剤を含む糖を主体とする組成物を有効成分とする食品及び飼料
US5929037A (en) * 1995-06-07 1999-07-27 Alberta Research Council Modified α-D-Glcρ-(1-2)-α-D-Glcρ-(1-3)-α-D-Glcρ-analogues
EP0858335B1 (en) * 1995-09-08 2003-03-12 Novo Nordisk A/S 2-alkylpyrrolidines
AU4335997A (en) * 1996-09-09 1998-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Human salivary proteins and fragments thereof having alpha-glucosidase inhibitory activity
US6534487B1 (en) 1999-08-03 2003-03-18 Childrens Hospital Los Angeles Methods for suppressing appetite and enhancing exercise and recovery
CA2397578A1 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Ajinomoto Co., Inc. A partial ester of a nitrogenous carboxylic acid with cellulose and a process for preparing the same
JP4486792B2 (ja) * 2003-06-12 2010-06-23 学校法人近畿大学 環状オニウム化合物およびグルコシダーゼ阻害剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1029974C (zh) 1995-10-11
IL95928A (en) 1994-08-26
KR0183012B1 (ko) 1999-04-01
TW225539B (hu) 1994-06-21
IE64079B1 (en) 1995-07-12
DK0422975T3 (da) 1994-08-22
JPH03127797A (ja) 1991-05-30
ATE109153T1 (de) 1994-08-15
HU906389D0 (en) 1991-04-29
NO904372D0 (no) 1990-10-09
DE69011033T2 (de) 1994-11-17
PT95547B (pt) 1998-02-27
KR910007951A (ko) 1991-05-30
HUT55402A (en) 1991-05-28
DE69011033D1 (de) 1994-09-01
CN1050879A (zh) 1991-04-24
CA2027276C (en) 2000-05-16
NO174203C (no) 1994-04-06
FI904965A0 (fi) 1990-10-09
EP0422975B1 (en) 1994-07-27
NZ235578A (en) 1992-10-28
US5097023A (en) 1992-03-17
FI101796B1 (fi) 1998-08-31
EP0422975A1 (en) 1991-04-17
ES2060980T3 (es) 1994-12-01
CA2027276A1 (en) 1991-04-11
JP3032266B2 (ja) 2000-04-10
IE903613A1 (en) 1991-04-24
ZA907936B (en) 1991-08-28
PT95547A (pt) 1991-08-14
NO904372L (no) 1991-04-11
AU632855B2 (en) 1993-01-14
NO174203B (no) 1993-12-20
EP0422307A1 (en) 1991-04-17
AR246745A1 (es) 1994-09-30
IL95928A0 (en) 1991-07-18
FI101796B (fi) 1998-08-31
AU6375690A (en) 1991-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203559B (en) Process for producing 1-deoxy-nojirimicin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
Kraus et al. A direct synthesis of C-glycosyl compounds
JP3642576B2 (ja) モルフィン−６−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−６−グルクロナイドの製法
US5504078A (en) α-glucosidase inhibitors
US6147058A (en) 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine
JPH06102655B2 (ja) ジフルオロ抗ウイルス剤の中間体
Skrydstrup et al. 1, 2‐cis‐C‐glycoside synthesis by samarium diiodide‐promoted radical cyclizations
HU209724B (en) Process for preparing glucosidase inhibitors and pharmaceutical comp. contg. them
GB2125401A (en) Desoxyuridine derivatives and their use as pharmaceuticals
US5977326A (en) Process for making morphine-6-glucuronide or substituted morphine-6-glucuronide
Lindberg et al. Efficient routes to glucosamine-myo-inositol derivatives, key building blocks in the synthesis of glycosylphosphatidylinositol anchor substances
US3721664A (en) Preparation of 5-cytosine nucleosides
US5066645A (en) Epipodophyllotoxin altroside derivatives
Ogawa et al. Pseudo-sugars. VII. Synthesis of pseudo-hexopyranose derivatives with. ALPHA.-and. BETA.-gluco configurations.
JP3042073B2 (ja) ヌクレオシド誘導体とその製造方法
Ogawa et al. Pseudo-sugars. 5. Synthesis of DL-validatol and DL-deoxyvalidatol, and their epimers.
HU198505B (en) Process for producing antitumour anthracycline glycosides
US5854408A (en) Process for acylating the 1-position of saccharides
Jandu et al. 4'-Thio-Nucleosides via in Situ Pyranose-Furanose Rearrangements: A Short Synthesis of the Antiherpes Agent 2'-Deoxy-5-ethyl-4'-thiouridine via Direct Coupling of a Silylated Pyrimidine Base with a 4-Thiopyranose Sugar
DE69114707T2 (de) Neue alpha-glukosidaseinhibitoren.
US5344924A (en) Solvent-free synthesis of ethereally substituted blocked monosaccharides and the selective hydrolysis thereof
Popsavin et al. A total synthesis of (+)-oxybiotin from D-arabinose
Yamamoto et al. Synthesis and structural analysis of 5-deoxy-5-[(RS)-ethylphosphinyl]-. alpha.,. beta.-L-idopyranoses
US4074042A (en) Pseudo-isocytidine
Jeroncic et al. Synthesis of crystalline derivatives of 3-deoxy-d-gluco-heptofuranose

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee