KR0183012B1 - 알파-글리코시다제 억제제 - Google Patents

알파-글리코시다제 억제제 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

α-글루코시다제 억제제
본 발명은 신규한 1,4-디-데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨 유도체. 이의 제조방법 및 이의 최종 적용 용도, 특히 당뇨병 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨의 신규한 N-글리코실 유도체, 이의 화학적 제조방법, 이의 α-글루코시다제 억제 활성, 및 당뇨병. 비만증 및 레트로 바이러스, 특히 후천성 면역결핍증(AIDS)의 원인균인것으로 보고된 HIV 바이러스와 연관된 질병의 치료에 있어서의 이들의 최종 적용용도에 관한 것이다.
보다 더 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨 유도체, 이의 광학이성체와 기하이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.
상기식에서, n은 0, 1또는 2이고; R은 1내지 3개의 헥소오즈 또는 펜토오즈 단위를 함유하는 글리코실 또는 에테르화되거나 아실화된 글리코실 래디칼이며, 여기에서 에테르화되거나 아실화된 글리코실 래디칼은 아노머성 탄소원자에 위치한 하이드록실 잔기에 에테르 또는 아실 래디칼을 포함한다.
산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등과 같은 무기산; 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 아스코브산, 말레산, 하이드록시말레산 및 디하이드록시말레산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산 및 만델산 등과 같은 유기 카복실산; 및 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산과 함께 형성된 염이다.
일반적으로, 모노-, 디-또는 트리사카라이드 잔기(즉, R로 정의된 글리코실 잔기)는 펜토오즈 환 또는 헥소오즈 환의 엑소사이클릭 탄소원자 또는 환 탄소원자를 통해 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨 잔기의 질소원자에 직접 또는 (CH2)n 알킬렌 브릿지를 통해 결합될 수 있으며, 이렇게 하여 각각의 글리코실 잔기에 대한 다양한 위치 이성체가 형성된다. 또한 유사하거나 상이한 펜토오즈 또는 헥소오즈 잔기가 글리코사이드 산소 브릿지를 통해 서로 결합될 수 있으며, 여기서, 결합 산소 원자는 글리코실 래디칼이 포함되 어있는 펜토오즈 또는 헥소오즈 잔기의 엑소사이클릭 및/또는 엔도사이클릭 탄소원자에 결합되며; 또한 이의 광학이성체 및 기하이성체 모두는 본 발명의 범주내에 포함된다.
화학식 1에서 R로 표시된 글리코실 래디칼의 예로는 글루코실, 갈락토실, 푸코실, 프럭토실, 만노실, 리보실, 아라비노실, 크실로실, 알로실, 알트로실, 굴로실, 요도실, 탈로실 및 릭소실과 같은 모노사카라이드, 이소말토실, 트레할로실, α셀로비오실,β 셀로비오실 및 말토실과 같은 디사카리이드, 및 말토트리오실 및 셀로트리오실과 같은 트리사카리이드가 있다. 바람직한 글리코실 래디칼은 6-또는 4-글루코실, 1-또는 6-프럭토실, 6-또는 4-말토실, 및 6-또는 4-이소말토실이다. 에테르 유도체는 아노머성 탄소원자에 결합된 하이드록실 그룹이 에테르화된 유도체이며, C1-6알킬 유도체, 바람직하게는 메틸 유도체, 및 페닐 및 벤질과 같은 방향족 유도체가 포함된다. 유리 하이드록시 래디칼과 알카노산 또는 벤조산과의 반응에 의해 아노머성 탄소원자에서 형성된 것과 같은 아실 유도체가 또한 포함되는데, 이러한 아실화 잔기는 글리코실 래디칼로부터 용이하게 제거될 수 있다. 바람직한 아실 래디칼은 아세트산 또는 벤조산에 의해 형성된 것이다.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조된다. 바람직하게는, 적절하게 하이드록시 보호된 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨(2)과 적절하게 하이드록시 보호된 글리코실 트리플레이트 또는 할라이드, 바람직하게는 요오다이드를 축합시킨다. 여기서 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨을 트리플레이트와 커플링시키는 경우에, 이 반응은 반응물들의 동물량의 혼합물을 알콜 또는 물을 함유하지 않는 용매, 바람직하게는 클로로포름과 같은 염소화 용매중에서 불활성 대기, 바람직하게는 질소 또는 아르곤하에 반응이 완결될 때까지 약 1 내지 3일 동안 환류시켜 수행한다. 반응 생성물의 분리 및 정제를 위한 표준 공정에 따라 보호그룹을 제거하여 목적 생성물을 수득한다. 탈벤질화는 적절한 요매(예: 에탄올)중에서 팔라듐 또는 탄소와 같은 촉매를 사용하는 촉매적 수소화와 같은 표준 기술에 의해 또는 사이클로헥센 및 메탄올을 사용하는 전이 수소화에 의해 용이하게 수행된다. 하이드록시 보호그룹으로서 에스테르가 (부분적으로 또는 완전히) 이용되는 경우에는, 먼저 메탄올중에서 나트륨 메톡사이드와 같은 알칼리 알콕사이드로 처리하여 에스테르를 가수분해시킴으로써 에스테르그룹을 제거한 다음 전술한 수소화 공정을 사용하여 벤질 에테르를 탈보호시키는것이 바람직하다.
글리코실 할라이드를 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨과 커플링시키는 경우에, 반응은 무수 디메틸포름아미드(DMF) 또는 그밖의 등가의 작용성 용매중에서 적절하게 하이드록시 보호된 반응물들을 약 12내지 36시간 동안 약 60 내지 90℃에서 가열함으로써 수행하는데, 여기에서 가열은 과량의 약 염기(K2CO3)또는 분자체를 사용하여, 바람직하게는 아민에 대하여 과몰량(3배 이하)의 할라이드를 사용하여 수행한다.
상기 반응들은 다음 반응식 1 및 2로 설명한다.
상기식에서, Bn은 벤질이다.
이를 보다 일반적으로 도시하면, 다음 반응식에 따라 반응식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, X는 할라이드 또는 트리플레이트이며, R'는 하이드록시 보호된 글리코실 잔기이고, Pg는 하이드록시 보호그룹이며, 바람직하게는 벤질이고, n은 0, 1 또는 2이다.
적절하게 하이드록시 보호된 글리코실 할라이드(6) 및 트리플레이트(3)는 하이드록시 그룹이 에스테르 또는 에테르 잔기에 의해 보호된 글리코실 래디칼[일반식(Ⅰ)에 정의한 것과 같다]이다. 바람직한 에스테르는 아세테이트 또는 벤조에이트 에스테르이지만, 그밖의 다른 알카노일 에스테르, 특히 탄소수 6 이하의 알카노일 에스테르가 사용될 수 있다. 바람직한 에테르는 벤질 에테르이다. 이러한 보호된 화합물은 당해 기술 분야에서 매우 잘 알려져 있고 이해되고 있는 표준 공정에 의해 제조될 수 있으며; 하이드록시 보호된 중간체의 선택 및 제조는 필요한 경우에 선택적 탈보호 시키기 위한 필수 기술을 고려하여야 한다.
글리코실 트리플레이트[화합물(3)로 대표됨]는 하이드록시 보호된 글리코실을 염소화 용매중에서 약 1 내지 3시간 동안, 약 -78 내지 -10℃에서 트리플루오로-메틸설포네이트와 반응시키는 것과 같은 표준 공정에 의해 제조된다.
글리코실 할라이드[화합물(6)로 대표됨]는 1개의 유리 하이드록시 그룹을 함유하는 적절하게 하이드록시 보호된 글리코사이드를 출발물질로 하여 표준 공정에 의해 제조할 수 있다. 이 경우에, 알콜을 스웨른(Swern) 산화반응(디메틸설폭사이드와 트리에틸아민중에서 옥살릴 클로라이드로 처리)에 의해 이의 알데히드로 전환시키고, 이어서 위티히(Wittig)반응에 의해[실온에서 약 4 내지 8시간 동안 테트라하이드로푸란중의 n-부틸리튬, 칼륨 t-부톡사이드 및 t-부탄올을 각각 1당량씩 사용하여 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 제조된 “일리드(ylide)를 경유하여] 알데히드를 올레핀으로 반응계 자체내에서 전환 반응시킨다. 올레핀은 수소화붕소 첨가반응(질소하에 붕소 디메틸설파이드로 처리한 다음 과산화수소 및 수산화나트륨으로 산화시킨다.)에 의해 상응하는 알콜로 전환시킨다. 그후 알콜을 메실화(-15 내지 0℃에서 과량의 NEt3중, CH2Cl2중에서 메실클로라이드로 처리)하고, 메실레이트를 바람직하게는 요오다이드를 사용하여 이의 할라이드로 전환시킨다(에테르중, 0℃에서 마그네슘 할라이드로 처리함으로써).
다음 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 적합한 방법 및, 제조기술을 설명하는 것이다.
[실시예 1]
메틸-L-크실로푸라노사이드의 제조
L-크실로즈(25g,0.167mol)를 메탄올(480ml)중에서 드라이어라이트(drierite)(11g) 및 농 황산(3.4ml)과 함께 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 메탄올 중에서 암벌리스트(Amberlyst) A21로 pH가 중성이 될때까지 신속히 처리한다. 혼합물을 건조시키고, 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 메탄올의 95:5의 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 아노머 혼합물인 메틸-L-크실로푸라노사이드를 오일로서 수득한다(17.8g,65%).
[실시예 2]
메틸 2,3,5-트리-0-벤질-L-크실로푸라노사이드의 제조
테트라하이드로푸란(125ml)과 디메틸포름아미드(250ml)의 혼합물중의 수소화나트륨(14.3g,0.36mol,펜탄으로 3회 세척한 광유중 60%)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(125ml)과 디메틸포름아미드(250ml)에 용해된 벤질브로마이드(42.6ml,0.36mol), 메틸-L-크실로푸라노사이드(18.96g,0.116mol) 및 테트라-n-부틸 암모늄요오다이드(1.86g)의 혼합물을 교반하면서 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 포화 수성 황산암모늄을 가한다. 혼합물을 감압하에 건조시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 8:2 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 아노머 혼합물인 메틸 2,3,5-트리-0-벤질-L-크실로푸라노사이드를 오일로서 수득한다(22.7g,45%).
[실시예 3]
메틸 2,3,5-트리-0-벤질-L-크실로푸라노즈의 제조
메틸 2,3,5-트리-0-벤질-L-크실로푸라노사이드(22.7g,56.30mmol)를 0℃에서 트리플루오로아세트산과 물의 9:1 혼합물(200㎖)에 용해시키고 0℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 감압하에서 건조시킨다. 오일성 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 중탄산나트륨 포화 용액으로 3회 세척한다. 유기층을 환산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 건조시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 7:3 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 메틸 2,3,5-트리-0-벤질-L-크실로프라노즈를 오일로서 수득한다(11.7g,53%).
[실시예 4]
2,3,5-트리-0-벤질-L-크실리톨의 제조
메틸 2,3,5-트리-0-벤질-L-크실로푸라노즈(11.7g,27.92mmol)를 에탄올(150ml)에 용해시키고 수소화붕소산나트륨(0.844g,30.5mmol)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세톤과 아세트산으로 연속 처리한다. 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 2,3,5-트리-0-벤질-L-크실리톨을 수득한다(10.2g,86.5%).
[실시예 5]
1,4-디-0-메탄설포닐-2,3,5-트리-0-벤질-L-크실리톨의 제조
2,3,5-트리-0-벤질-L-크실리톨(10.2g,24.17mmol)을 트리에틸아민(10.1ml,72.5mmol)을 함유하는 무수 메틸렌 클로라이드(100ml)에 용해시킨다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 메탄 설포닐클로라이드(3.93ml,50.75mmol)를 적가한다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하고 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하게 건조시켜 오일을 수득한다. 이를 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 4:6 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 1,4-디-0-메탄설포닐-2,3,5-트리-0-벤질-L-크실리톨을 오일로서 수득한다(13.9g,99%).
[실시예 6]
1-아지도-1-데옥시-4-0-메탄설포닐-2,3,5-트리-0-벤질-L-크실리톨의 제조
디메틸포름아미드(500ml)중의 나트륨 아지드(1.72g,26.4mmol)와 1,4,-디-0-메탄설포닐-2,3,5-트리-0-벤질-L-크실리톨(13.9g,24mmol)의 혼합물을 교반하에 60℃에서 밤새 가열한다. 감압하에서 디메틸포름아미드를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 이를 실리카 겔 상에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 7:3 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 1-아지도-1-데옥시-4-0-메탄설포닐-2,3,5-트리-0-벤질-L-크실리톨을 오일로서 수득한다(8.6g,63%).
[실시예 7]
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨의 제조
1-아지도-1-데옥시-4-0-메탄설포닐-2,3,5-트리-0-벤질-L-크실리톨(4.5g,7.98mmol)을 에탄올과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물(30ml)에 용해시키고 팔라듐블랙(0.234g)을 가한다. 혼합물을 수소하에 대기압에서 밤새 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 메탄올의 95:5 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨을 오일로서 수득한다(2.76g,86%).
[실시예 8]
메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-글루코피라노사이드의 제조
-15℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(17.5ml)중의 무수 피리딘(0.46ml)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.87ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(5ml)중의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.2g,2.58mmol)를 가한다[참조: P. Kovac. V. Sklenar and C. Glaudemans. Carbohydr. Res. 175,201 (1988)]. 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 이를 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 7:3 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하고, 헥산으로부터 결정화한 다음 목적 화합물인 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플루오로 메틸설포닐-α-D-글루코피라노사이드를 수득한다(1.43g,93%) ; 융점 44 내지 45℃.
[실시예 9]
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-0-메틸-6-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨의 제조
에탄올을 함유하지 않는 클로로포름(55ml)중의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-글루코피라노사이드(0.928g,1.56mmol)및 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨(0.627g,1.56mmol)의 용액을 질소하에 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 중에 희석시키고 중탄산나트륨 포화 수용액과 포화 염수로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시며 오일을 수득한다. 이를 실리카겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 6:4 혼합물을 용출시키면서, 섬광 크로마토그래피하여 목적 화합물인 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,40[(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-0-메틸-6-α-D0글루코피라노실)아미노]-D-아라비니톨을 백색 발포체로서 수득한다(0.941g,71%).
[실시예 10]
1,4-디데옥시-1,4-[(6-데옥시-1-0-메틸-6-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨의 제조
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-0-메틸-6-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨(0.941g,1.11mmol)을 메탄올과 아세트산의 1:1 혼합물(40ml)에 용해시키고, 목탄상 Pd 10%(70mg)를 가한다. 혼합물을 4일 동안 대기압에서 수소하에 교반한다. 촉매를 여과하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 암벌리스트 A26 OH-형 컬럼을 통해 통과시킨다. 동결건조시켜 1,4-디데옥시-1,4-[(6-데옥시-「0-메틸-6-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨을 무정형 고체로서 수득한다(0.250g,72%).
[실시예 11]
메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6,7,-디데옥시-α-D-글루코헵트-6-에노피라노사이드의 제조
-78℃로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란(40ml)중의 옥살릴 클로라이드(1.05ml,17.22mmol)의 용액에 무수 디메틸 설폭사이드(1.3ml,18.04mmol)를 적가한 다음, -35℃에서 35분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해시킨 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(6g,16.4mmol)를 가하여, 혼합물을 -35℃에서 15분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(11.5ml,82.65mmol)을 가하고, 혼합물을 -35℃에서 1시간 동안 교반한다. 이러한 알데히드는 하기에 기술되는 위티히 반응에서 정제 및 분리없이 사용한다. 테트라하이드로푸란(700ml)에 현탁시킨 무수 트리페닐메틸포스포늄 브로마이드(11.7g, 32.8mmol)에 헥산중 n-부틸리튬의 1.42M 용액(23ml, 32.66mmol)을 -78℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 칼륨 3급-부틸레이트(3.68g, 32.8mmol)와 무수 3급-부틸 알콜(3ml,31.8mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 다시 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 위에서 제조된 알데히드의 테트라하이드로푸란 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 염화암모늄 포화 수용액과 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 톨루엔의 4:96 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하고, 헥산으로부터 결정화한 다음 목적하는 올레핀 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-α-D-글루코헵트-6-에노피라노사이드를 수득한다(3.26g, 55%); 융점 46 내지 47℃.
[실시예 12]
메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-α-D-글루코헵토피라노사이드의 제조
무수 테트라하이드로푸란(5ml)중의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-α-D-글루코헵트-6-에노피라노사이드(0.878g,2.43mmol)의 용액에 메틸 설파이드중 보란의 10M 용액(0.24ml, 2.4mmol)을 0℃에서 질소하에 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 과량의 보란은 에탄올(1ml)로 용해시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시켜 30% 과산화수소(0.3ml)를 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석키고 에테르로 3회 추출한다. 유기층은 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하고, 헥산으로부터 결정화한 다음 목적하는 알콜 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-α-D-글루코헵토피라노사이드를 수득한다(0.414g, 45%); 융점 50 내지 53℃.
[실시예 13]
메탈 2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-7-0-메틸설포닐-α-D-글루코헵토피라노사이드의 제조
무수 메틸렌 클로라이드(10ml)중의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-α-D-글루코헵토피라노사이드(0.35g, 0.92mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.2ml, 1.43mmol)을 가한다. 이어서, 용액을 -10℃로 냉각시키고, 메실클로라이드(0.08㎖,1mmol)를 가한다. 혼합물을 -10℃에서 다시 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온한다. 혼합물은 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조 시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 40:60 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 메실레이트 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-7-0-메틸설포닐-α-D-글루코헵토피라노사이드를 오일로서 수득한다(0.38g, 91%).
[실시예 14]
메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-7-요오도-α-D-글루코헵토피라노사이드의 제조
에테르(5ml)중의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-7-0-메틸설포닐-D-글루코헵토피라노사이드(0.38g,0.83mmol)의 용액에 0.375M 요오드화마그네슘 용액(6.7ml)을 0℃에서 가한다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 과량의 요오드화마그네슘은 물로 가수분해시킨다. 반응 혼합물을 나트륨, 티오설페이트 및 물로 세척한다. 유기층은 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 2:8 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하고, 헥산으로부터 결정화한 다음 목적하는 요오다이드 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-7-요오도-α-D-글루코헵토피라노사이드를 수득한다(0.368g, 91%); 융점 66 내지 68℃.
[실시예 15]
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-1-0-메틸-7-α-D-글루코헵토피라노실)이미노]-D-아라비니톨의 제조
무수 디메틸포름아미드(3ml)중의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-7-요오도-α-D-글루코헵토피라노사이드(0.3g,0.51mmol)와 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨(0.069g,0.17mmol)의 용액을 무수 탄산칼륨(0.127g, 0.92mmol)과 함께 80℃에서 밤새 가열한다. 디메틸포름아미드를 감압하에 증발시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 2회 세척한다. 유기층은 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 중성 알루민 활성 III상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 8:2 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피하여 목적하는 아민 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-1-0-메틸-7-α-D-글루코헵토피라노실)이미노]-D-아라비니톨을 백색 발포체로서 수득한다(0.105g, 71%).
[실시예 16]
1,4-디데옥시-1,4-[(6,7-디데옥시-1-0-메틸-7-α-D-글루코헵토피라노실)이미노]-D-아라비니톨의 제조
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(2,3,4-트리-0-벤질-디데옥시-1-0-메틸-7-α-D-글루코헵토피라노실)이미노]-D-아라비니톨(0.1g,0.116mmol)을 아세트산(15ml)에 용해시킨다. 목탄상 팔라듐 10%(0.05g)를 가한다. 혼합물을 2일 동안 3기압에서 수소화시킨다. 촉매는 여과하여 제거하고, 용매는 감압하에 증발시킨다. 잔사는 물에 용해시키고 암벌리스트 A26 OH-형 컬럼을 통해 통과시킨다. 동결건조시켜 1,4-디데옥시-1,4-[(6,7-디데옥시-1-0-메틸-7-α-D-글루코헵토피라노실)이미노]-D-아라비니톨을 수득한다(0.03g, 발포체 80%).
[실시예 17]
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(1-데옥시-2,3:4,5-디-0-이소프로필리덴-β-D-프럭토피라노실)이미노]-L-아라비니톨의 제조
에탄올을 함유하지 않는 클로로포름(70ml)중의 2,3:4,5-디-0-이소프로필리덴-1-0-트리플루올메틸설포닐-β-D-프럭토피라노즈(1.17g,3.0mmol)[참조: P.J.Card and W.D. Hitz. J. Amer. Chem. Soc., 106, 5348(1984)]와 1,4-디데옥시-2,3,5-트리-0-벤질-1,4-이미노-D-아라비니톨(1.209g,3.0mmol)의 용액을 60시간 동안 질소하에 환류시킨다. 혼합물은 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 중탄산염포화 수용액과 포화 염수로 연속 세척한다. 유기층은 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한 다음, 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 오일을 수득하고 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 목적하는 아민 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(1-데옥시-2,3:4,5-디-0-이소프로필리덴-β-D-프럭토피라노실)이미노]-D-아라비니톨을 오일로서 수득한다(1.6g, 82.5%).
[실시예 18]
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(1-데옥시-2-0-메틸-α-D-프럭토푸라노실)이미노]-D-아라비니톨의 제조
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(1-데옥시-2,3:4,5-디-0-이소프로필리덴-β-D-프럭토피라노실)이미노]-D-아라비니톨(1.4g,2.17mmol)을 2% 무수 염산을 함유하는 메탄올(100ml)에 용해시킨다. 혼합물을 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 암벌리스트 A26 OH-형으로 중화시켜 여과한다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 메탄올의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(1-데옥시-2-0-메틸-α-D-프럭토푸라노실)이미노]-D-아라비니톨을 수득한다(0.750g, 60%).
[실시예 19]
1,4-디데옥시-1,4-[(1-데옥시-2-0-메틸-α-D-프럭토푸라노실)이미노]-D-아라비니톨의 제조
아민 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(1-데옥시-2-0-메틸-α-D-프럭토푸라노실)이미노]-D-아라비니톨아(0.550g,0.949mmol)을 아세트산(25ml)에 용해시키고 목탄상 팔라듐 10%(0.3g)를 가한다. 혼합물을 3bar에서 3일 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사는 물에 용해시키고, 암벌리스트 A26 OH-형으로 중화시킨 다음 여과한다. 혼합물을 감압하에 건조시킨다. 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올과 물의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 1,4-디데옥시-1,4[(데옥시-2-0-메틸-α-D-프럭토푸라노실)이미노]-D-아라비니톨을 무정형 고체로서 수득한다(0.23g, 78%).
[실시예 20]
메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노사이드의 제조
-15℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(17.5ml)중의 무수 피리딘(0.46ml)의 용액에 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(0.87ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(5ml)중의 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노사이드(1.2g, 2.58mmol)를 가한다[참조: N. Morishima. S.Koto. M. Oshima. A. Sugimoto and S. Zen. Bull. Chem. Soc. Jpn. 56, 2849(1983)]. 혼합물을 물로 세척한다. 유기층은 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜, 목적하는 트리플레이트 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸-설포닐-α-D-갈락토피라노사이드를 오일로서 수득한다(1.43g, 93%).
[실시예 21]
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-0-α-D-글루코피라노실)이미노]-L-아라비니톨의 제조
에탄올을 함유하지 않는 클로로포름(70ml)중의 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노사이드(1.46g,2.97mmol)와 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨(1.2g,2.97mmol)의 용액을 3일 동안 질소하에 환류시킨다. 혼합물은 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 수용액과 포화 염수로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-0-메틸-4-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨을 오일로서 수득한다(0.75g,30%).
[실시예 22]
1,4-디데옥시-1,4-[(4-데옥시-1-0-메틸-4-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨의 제조
아민 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-0-메틸-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨(0.7g,0.82mmol)을 아세트산(20ml)에 용해시킨다. 목탄상 팔라듐 10%(0.5g)를 가한다. 혼합물을 3bar에서 4일 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과한다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 암벌리스트 A26 OH-형으로 중화시킨다. 혼합물을 여과하고, 수성상을 감압하에 건조시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 메탄올, 클로로포름과 물의 50:50:4 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 1,4-디데옥시-1,4-[(4-데옥시-1-0-메틸-4-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨을 발포체로서 수득한다(0.783g, 72%).
[실시예 23]
메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노사이드의 제조
-15℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(25ml)중의 무수 피리딘 (0.24ml)의 용액에 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(0.45ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(5ml)중의 메틸 6-0-(2,3,4,-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.2g)1.34mmol)를 가한다. [참조: R.Eby and C. Schuerch. Carbohydr. Res., 50,203(1976). 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 목적하는 트리플레이트 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노사이드를 메틸 오일로서 수득한다(1.35g, 98%).
[실시예 24]
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-N-[2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1;4-아미노-D-아라비니톨의 제조
에탄올을 함유하지 않은 클로로포름(50ml)중의 매틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노사이드(1.3g,1.26mmol)와 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨(0.509g, 1.26mmol)의 용액을 48시간 동안 질소하에 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 수용액과 포화 염수로 연속 세척한다. 유기층은 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에서 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-N-[2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,4-이미노-D-아라비니톨을 발포체로서 수득한다(1.24g, 75%).
[실시예 25]
1,4-디데옥시-N-[(6-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,4-이미노-D-아라비니톨의 제조
아민 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-N-[2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,4-이미노-D-아라비니톨(1.2g,0.937mmol)을 아세트산(30ml)에 용해시키고 목탄상 팔라듐 20%(0.5g)를 가한다. 혼합물을 3기압에서 4일 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올과 물의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 1,4-디데옥시-N-[(6-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,4-이미노-D-아라비니톨을 발포체로서 수득한다(0.310g, 70%).
[실시예 26]
메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-α-D-글루코헵트-6-에노피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조
-78℃로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란(40ml)중의 옥살릴 클로라이드(0.37ml,5.97mmol)의 용액에 무수 디메틸 설폭사이드(0.45ml,6.26mmol)를 적가한 다음, -35℃에서 35분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해시킨 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(5.1g,5.69mmol)를 가한 다음, 혼합물을 -35℃에서 15분 동안 교반하고, 트리에틸아민(3.96ml,28.45mmol)을 가한 다음 혼합물을 -35℃에서 1시간 동안 교반한다. 이러한 알데히드는 하기에 기술되는 위티히 반응에서 정제 및 분리없이 사용된다. 테트라하이드로푸란(100ml)에 현탁시킨 무수 트리페닐메틸포스포늄 브로마이드(4.059g, 11.38mmol)에 헥산중 n-부틸리튬의 1.55M 용액(7.34ml, 11.38mmol)을 -78℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 칼륨 3급-부틸레이트(1.275g, 11.38mmol)와 무수 3급-부틸 알콜(1.04ml, 11.38mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 다시 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 위에서 제조된 알데히드의 테트라하이드로푸란 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 염화암모늄 포화 수용액과 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 사염화탄소와 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 올레핀 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-α-D-글루코헵트-6-에노피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 무정형 고체로서 수득한다(2.54g, 50%).
[실시예 27]
메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-α-D-글루코헵토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조
무수 테트라하이드로푸란(10ml)중의 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-α-D-글루코헵트-6-에노피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.54g,2.85mmol)의 용액에 메틸 설파이드중의 보란의 10M 용액(0.28ml, 2.8mmol)을 0℃에서 질소하에 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 과량의 보란을 에탄올(1ml)로 용해시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 30% 과산화수소(0.3ml)와 3N 수산화나트륨 수용액(0.3ml)을 가한다. 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에텔 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 사염화탄소와 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 알콜 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-α-D-글루코헵토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 발포체로서 수득한다(1.245g, 48%).
[실시예 28]
메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-7-요오도-α-D-글루코헵토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조
무수 메틸렌 클로라이드(15ml)중의 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-α-D-글루코헵토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.24g,1.37mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.29ml, 2.05ml)을 가한다. 이어서, 용액을 -10℃로 냉각시키고, 메실클로라이드(0.11ml, 1.42mmol)를 적가한다. 혼합물을 -10℃에서 다시 15분 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서 농축시켜 정제없이 사용되는 발포체를 수득한다. 조 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-7-0-메틸설포닐-α-D-글루코헵토피라노실-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 에테르(20ml)에 용해시킨다. 이 혼합물에 에테르중 요오드화마그네슘의 0.35M 용액(17.5ml)을 0℃에서 적가한다. 과량의 요오드화마그네슘을 물로 가수분해시킨다. 반응 혼합물을 나트륨, 티오설페이트와 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에서 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 사염화탄소와 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 요오다이드 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-7-요오도-α-D-글루코헵토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 발포체로서 수득한다(1.145g, 82%).
[실시예 29]
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-N-[2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코헵토피라노실]-1,4-이미노-D-아라비니톨의 제조
무수 디메틸포름아미드(4ml)중의 요오다이드 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-7-요오드-α-D-글루코헵토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.1g,1.08mmol와 아민 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시 1,4-이미노-D-아라비니톨(0.145g,0.36mmol)의 용액을 무수 탄산칼륨(0.206g, 1.49mmol)과 함께 80℃에서 밤새 가열한다. 디메틸포름아미드를 감압하에 증발시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트에 용해시켜 물로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조 시키고, 여과한 다음 감압하에서 농축시켜 발포체를 수득한다. 중성 산화알루미늄 활성 III상에서 사염화탄소와 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피하여 목적하는 아민 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-N-[2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코헵토피라노실]-1,4-이미노-D-아라비니톨를 발포체로서 수득한다(0.326g, 70%).
[실시예 30]
1,4-디데옥시-N-[6,7-디데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코헵토피라노실]-1,4-이미노]-D-아라비니톨의 제조
아민 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-N-[2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코헵토피라노실]-1,4-이미노]-D-아라비니톨(0.30g,0.231mmol)을 아세트산(30ml)에 용해시키고 목탄상 파라듐 10%(0.4g)를 가한다. 혼합물을 3기압에서 4일 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사는 물에 용해시키고 암벌리스트 A26 OH-컬럼을 통해 통과시킨다. 물을 감압하에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올과 물의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 1,4-디데옥시-N-[6,7-디데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코헵토피라노실]-1,4-이미노-D-아라비니톨을 무정형 고체로서 수득한다(0.076g, 68%).
[실시예 31]
메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-시아노-4-데옥시-α-D-글루코피라노사이드의 제조
에탄올을 함유하지 않는 클로로포름(60ml)중의 테트라-n-부틸 암모늄 시아나이드(6.51g,24.28mmol)와 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노사이드(3g,6.07mmol)의 용액을 24시간 동안 질소하에 환류시킨다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 니트릴 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-시아노-4-데옥시-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득한다(1.75g,61%).
[실시예 32]
메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-포르밀-α-D-글루코피라노사이드의 제조
무수 테트라하이드로푸란(10ml)중의 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-시아노-4-데옥시-α-D-글루코피라노사이드(1.75g,3.7mmol)의 용액에 n-헥산(3.1ml)중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 1.2M 용액을 -78℃에서 적가한다. 혼합물을 아르곤하에 -78℃에서 3시간 동안 교반한다. 메탄올(2ml)을 가하고, 혼합물을 0℃로 가온한다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시킨다. 에테르(50ml)와 0.1N수성염산(40ml)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 상층액을 기울여 따른 후, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 목적하는 알테히드 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-포르밀-α-D-글루코피라노사이드(1.7g,96%)를 오일로서 스득하여 정제하지 않고 사용한다.
[실시예 33]
메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노사이드의 제조
알데히드 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-포르밀-α-D-글루코피라노사이드(1.7g,3.57mmol)를 에탄올(15ml)에 용해시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체 수소화붕소산 나트륨(0.068g,1.8mmol)을 소량씩 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 아세트산(0.4ml)를 가한 후, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 포화 수성 중탄산나트륨과 포화 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 알코올, 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시-메틸-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득한다(1.19g,70%).
[실시예 34]
메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸설포닐 옥시메틸-α-D-글루코피라노사이드의 제조
-15℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(30ml)중의 무수 피리딘의 용액(0.45ml)에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.84ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(5ml)중의 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노사이드(1.19g,2.49mmol)를 가한다. 혼합물을 1시간 30분 동안 -10℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 목적하는 트리플레이트메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸설포닐옥시메틸-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득한다(1.443g, 95%).
[실시예 35]
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-0-메틸-4-α-D-글루코피라노실)메틸이미노]-D-아라비니톨의 제조
에탄올을 함유하지 않는 클로로포름(60ml)중의 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨(0.66g,1.64mmol)과 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸설포닐옥시메틸-α-D-글루코피라노사이드(1g,1.64mmol)의 용액을 질소하에 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액과 포화 염수로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 2,3,5-트리-0-벤질-4-디데옥시-1,4-[(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-0-메틸-1,4-α-D-글루코피라노실)메틸이미노]-D-아라비니톨을 발포체로서 수득한다(0.979g, 70%).
[실시예 36]
1,4-디데옥시-1,4[(4-데옥시-1-0-메틸-4-α-D-글루코피라노실)메틸이미노]-D-아라비니톨의 제조
아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-[(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-0-메틸-4-α-D-글루코피라노실)메틸이미노]-D-아라비니톨(0.98g,1.13mmol)을 아세트산 (20ml)에 용해시킨다. 목탄상 파라듐 10%(0.08g)를 가하고, 혼합물을 3일 동안 3bar에서 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올과 물의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 1,4-디데옥시-1,4[(4-데옥시-1-0-메틸-4-α-D-글루코피라노실)메틸이미노]-D-아라비니톨을 무정형 고체로서 수득한다(0.262g, 72%).
[실시예 37]
2,3,6-트리-0-벤질-D-갈락토피라노즈의 제조
메틸 2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노사이드(5g,10.775mmol)를 0℃에서 트리플루오로아세트산과 물(50ml)의 9:1 혼합물에 용해시킨다[참조: N. Morishima, S. Koto, M. Oshima, A. Sugimoto and S. Zen, Bull Chem. Soc. Jpn 56, 2849(1983)]. 혼합물을 0℃에서 밤새 교반한다. 용매를 가열하지 않고 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 중탄산나트륨과 염수로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 2,3,6-트리-0-벤질-D-갈락토피라노즈를 오일로서 수득한다(3.927g, 81%).
[실시예 38]
1,4-디-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-D-갈락토피라노즈의 제조
2,3,6-트리-0-벤질-D-갈락토피라노즈(3.927g,8.27mmol)를 무수 피리딘(25ml)에 용해시키고, 아세트산 무수물(5ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 고진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 목적하는 디아세테이트 1,4-디-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-D-갈락토피라노즈(4.64g, 99%)를 오일로서 수득하여 정제하지 않고 사용한다.
[실시예 39]
4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실 클로라이드의 제조
에테르(10ml)중의 1,4-디-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-D-갈락토피라노즈(4.64g,8.67mmol)의 용액을 에테르계 염화수소(0.2g/ml,25ml)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 사염화탄소와 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실 클로라이드를 오일로서 수득한다(3.14g, 71%).
[실시예 40]
메틸 4-0-(4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조
에테르계 과염소산은(0.08M,84.5ml,6.76mmol)을 -30℃에서 에테르(20ml)중의 메틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.284g,4.93mmol)[참조: P.J. Garegg. H. Hultberg and S. Wallin, Carbohydr. Res., 108. 97(1982)]. 4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실 클로라이드(3.142g,6.154mmol)와 2,4,6-트리메틸피리딘(0.89ml,6.76mmol)의 용액에 교반하면서 가한다. 혼합물을 -30℃에서 15분 동안 교반하면, 염화은이 침전된다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고형분을 에테르로 세척한 다음 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 유기층을 수성 나트륨 티오설페이트와 물로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 메틸 4-0-(4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드을 발포체로서 수득한다(2.543g,55%).
[실시예 41]
메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-α-D-글루코피라노사이드의 제조
메틸 4-0-(4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.543g,2.71mmol)를 뜨거운 톨루엔(20ml)에 용해시키고, 메탄올(80ml)을 가한 후 1M 메탄올계 나트륨 메톡사이드를 소량 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 암벌라이트 IR 120(H+) 수지로 중화시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-α-D-글루코피라노사이드을 무정형 고체로서 수득한다(2.42g,100%).
[실시예 42]
메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조
-15℃로 냉각된 무수 메틸렌 클로라이드(40ml)중의 무수 피리딘(0.49ml)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.91ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(10ml)중의 메틸 2.3.6-트리-0-벤질-4-0-(2.3.6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-α-D-글루코피라노사이드(2.428g. 2.741mmol)를 가한다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축시켜 목적하는 트리플레이트 메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플로우로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노실)-2, 3, 6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득한다(2.702g, 97%).
[실시예 43]
2, 3, 5-트리-0-벤질-1, 4,-디데옥시-N-[2, 3, 6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-벤질-1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1-4-이미노-D-아라비니톨의 제조
에탄올을 함유하지 않는 클로로포름(50ml)중의 메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노실)-2, 3, 6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.30g, 1.25mmol)와 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨(0.5g, 1.25mmol)의 용액을 질소하에 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드중에 희석시키고 중탄산나트륨 포화 수용액과 포화 염수로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시키고 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피하여 목적하는 아민 2, 3, 5-트리-0-벤질-1, 4-디데옥시-N-[2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-벤질-1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,4-이미노-D-아라니비톨을 무정형 고체로서 수득한다(1.1g, 68%).
[실시예 44]
1, 4-디데옥시-N-[4-데옥시-1-(1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1, 4-이미노-D-아라비니톨의 제조
2, 3, 5-트리-0-벤질-1, 4-디데옥시-N-[2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-벤질-1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-1,4-이미노-D-아라비니톨(1g,0.78mmol)을 아세트산(30ml)에 용해시킨다. 목탄상 팔라듐 10%(0.5g)를 가한다. 혼합물을 3기압에서 4일 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물로 용해시키고 암벌리스트 A26 OH-형 칼럼을 통해 통과시킨다. 물을 감압하에 증발시키고, 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올과 물의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 1, 4-디데옥시-N-[4-데옥시-1-(1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1, 4-이미노-D-아라비니톨을 무정형 고체로서 수득한다(0.257g, 70%).
[실시예 45]
1-에테닐-1,2:3,4-디-0-이소프로필리덴-β-D-아라비노피라노즈의 제조
-78℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란(40ml)중의 옥살릴 클로라이드(1.05ml, 17.22mmol)의 용액에 무수 디메틸 설폭사이드(1.3ml, 18.04mmol)를 적가한 다음, -35℃에서 35분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해된 2,3:4,5-디-0-이소프로필리덴-D-프럭토피라노즈(4.26g, 16.4mmol)[참조: R.F. Brady, Carbohydr. Res., 15, 35(1970)]를 가한 다음, 혼합물을 -35℃에서 15분 동안 교반하고, 트리에틸아민(11.5ml, 82.65mmol)을 가한 다음 -35℃에서 1시간 동안 혼합물을 교반한다. 이 알데히드는 하기에 기술되는 위티히 반응중에 정제 및 분리하지 않고 사용된다. 테트라하이드로푸란(400ml)에 현탁된 무수 트리페닐메틸포스포늄 브로마이드(11.7g,32.8mmol)에 헥산(21ml, 32.66mmol)중의 n-부틸리듐 1.55M 용액을 -78℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 칼륨 3급-부틸레이트(3.68g, 32.8mmol)와 무수 3급-부틸알콜(3ml, 31.8mmol)을 가한다. 혼합물을 다시 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 위에서 제조된 알데히드의 테트라하이드로푸란 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액과 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 올레핀 1-에테닐-1,2:3,4-디-0-이소프로필리덴-β-D-아라비노피라노즈를 오일로서 수득한다(2.77g, 66%).
[실시예 46]
1,2:3,4-디-0-이소프로필리덴-1-(2-하이드록시에틸)-β-D-아라비노피라노즈의 제조
무수 테트라하이드로푸란(15ml)중의 1-에테닐-1,2:3,4-디-0-이소프로필리덴-β-D-아라비노피라노즈(2g, 7.81mmol)의 용액에 메틸 설파이드(0.78ml, 7.8mmol)중의 10M 보란 용액을 0℃에서 질소하에 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 과량의 보란을 에탄올(3ml)로 제거한다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 30% 과산화수소(1ml)와 3N 수산화나트륨 수용액(1ml)을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 알콜 1,2,3,4-디-0-이소프로필리덴-1-(2-하이드록시에틸)-β-D-아라비노피라노즈를 오일로서 수득한다(1.717g, 80%).
[실시예 47]
1,2,3,4-디-0-이소프로필리덴-1-(2-요오드에틸)-β-D-아라비노피라노즈의 제조
무수 메틸렌 클로라이드(30ml)중의 1,2,3,4-디-0-이소프로필리덴-1-(2-하이드록시에틸)-β-D-아라비노즈(1.7g, 6.2mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.3ml, 9.3mmol)을 가한다. 이어서, 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 메실클로라이드(0.5ml, 6.46mmol)를 적가한다. 혼합물을 -10℃에서 추가로 15분 동안 교반한 다음, 반응을 실온으로 가온하다. 혼합물을 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하고 추가 정제없이 사용한다. 조 생성물 1,2:3,4-디-0-이소프로필리덴-1-(2-메틸설포닐옥시에틸)-α-D-아라비노즈를 에테르(15ml)에 용해시킨다. 이 혼합물에 에테르중의 요오드화마그네슘 0.35M 용액(53ml)을 0℃에서 가한다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 과량의 요오드화마그네슘을 물로 가수분해한다. 반응 혼합물을 수성 나트륨 티오설페이트와 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 9:1 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 요오다이드 1,2,3,4-디-0-이소프로필리덴-1-(2-요오도에틸)-β-D-아라비노피라노즈를 담황색 오일로서 수득한다(1.9g, 80%).
[실시예 48]
2,3,5-트리-0-벤질-1, 4-디데옥시-1, 4-{[2-(1,2 : 3,3-디-0-이소프로필리덴-1-β-D-아라비노피라노실)에틸]이미노}-D-아라비니톨의 제조
무수 디메틸포름아미드(10ml)중의 1,2,3,4-디-0-이소프로필리덴-1-(2-요오도에틸)-β-D-아라비노즈(2.0g, 5.21mmol)와 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시 1,4-이미노-D-아라비니톨(0.7g, 1.74mmol)의 용액을 무수 탄산칼륨(0.91g, 6.6mmol)과 께 80℃에서 밤새 가열한다. 디메틸포름아미드를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 중성 산화알루미늄 활성 III상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피하여 목적하는 아민 2, 3, 5-트리-0-벤질-1, 4-디데옥시-1, 4-{[2-(1,2,3,4-디-0-이소프로필리덴-1-β-D-아라비노피라노실)]이미노}-D-아라비니톨를 발포체로서 수득한다(0.88g, 61%).
[실시예 49]
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4,{[2-(1-0-메틸-1-α-D-아라비노푸라노실)에틸]이미노}-D-아라비니톨의 제조
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4,{[2-(1,2,3,4-디-0-이소프로필리덴-1-β-D-아라비노피라노실)에틸]이미노}-D-아라비니톨(0.70g,0.94mmol)을 5%의 무수 염산을 함유하는 메탄올(60ml)에 용해시키고 24시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 암벌리스트 A26 OH 형으로 중화시킨다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 발포체를 형성시킨다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 메탄올의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-{[2-(1-0-메틸-1-α-D-아라비노푸라노실)에틸]이미노}-D-아라비니톨을 발포체로서 수득한다(0.36g, 65%).
[실시예 50]
1,4-디데옥시-1,4{[2-(1-0-메틸-1-α-D-아라비노푸라노실)에틸]이미노}-D-아라비니톨의 제조
아민 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4,{[2-(1-0-메틸-1-α-아라비노푸라노실)에틸]이미노}-D-아라비니톨(0.3g,0.51mmol)을 아세트산(20ml)에 용해시킨다. 목탄상 팔라듐 10%(0.2g)를 가하고 혼합물을 3기압에서 4일 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 암벌리스트 A26 OH-형 칼럼을 통과시킨다. 물을 감압하에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올과 물의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 1,4,-디데옥시-1,4{[2-(1-0-메틸-1-α-D-아라비노푸라노실)에틸]이미노}-D-아라비니톨을 무정형 고체로서 수득한다(0.115g, 70%).
[실시예 51]
메틸 6-0-(4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실-2, 3, 4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조
에테르성 과염소산은(0.08M, 76.9ml, 6.15mmol)을 -30℃에서 교반하면서 에테르(20ml)중의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.078g,4.48mmol), 4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실 클로라이드(2.859g, 5.6mmol)와 2,4,6-트리메틸피리딘(0.81ml, 6.15mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 -30℃에서 15분 동안 교반하고 염화은을 침전시킨다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 에테르로 세척한 다음 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 유기층을 수성 나트륨 티오설페이트와 물로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 메틸 6-0-(4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실_2, 3, 4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 발포체로서 수득한다(2.314g, 55%).
[실시예 52]
메틸 2, 3, 4-트리-0-벤질-6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-α-D-글루코피라노사이드의 제조
메틸 6-0-(4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실-2, 3, 4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이(2.314g,2.46mmol)를 뜨거운 톨루엔(20ml)에 용해시키고, 메탄올(80ml)를 가한 후 1M 메탄올성 나트륨 메톡사이드를 몇 방울 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 암벌라이트 IR 120(H+) 수지로 중화시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 메틸 2, 3, 4-트리-0-벤질-6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-α-D-글루코피라노사이드를 무정형 고체로서 수득한다(2.21g, 100%).
[실시예 53]
메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노실)-2, 3, 4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조
-15℃로 냉각된 무수 메틸렌 클로라이드(40ml)중의 무수 피리딘(0.45ml)의 용액에 트리플루올메탄설폰산 무수물(0.83ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(10ml)중의 메틸 2, 3, 4-트리-0-벤질-6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-α-D-글루코피라노사이드(2.21g, 2.46mmol)를 가한다. 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 목적하는 트리플레이트 메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노실)-2, 3, 4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득한다(2.478g, 98%).
[실시예 54]
2, 3, 5-트리-0-벤질-1, 4-디데옥시-N-[2,3,6-트리-0-벤질-데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,4-이미노-D-아라비니톨의 제조
에탄올을 함유하지 않는 클로로포름(50ml)중의 메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노실)-2, 3, 4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.2g, 1.16mmol) 및 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨(0.468g, 1.16mmol)의 용액을 질소하에 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 수용액과 포화 염수로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 2, 3, 5-트리-0-벤질-1, 4-디데옥시-N-[2,3,6-트리-0-벤질-데옥시-1-(2,3,4-트리--0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,4-이미노-D-아라비니톨을 무정형 고체로서 수득한다(0.668g, 45%).
[실시예 55]
1,4-디데옥시-N-[4-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,4-이미노-D-아라비니톨의 제조
2,3,5-트리-0-벤질-1, 4-디데옥시-N-[2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,4-이미노-D-아라비니톨(0.6g, 0.468mmol)을 아세트산(30ml)에 용해시킨다. 목탄상 파라듐 10%(0.6g)를 가한다. 혼합물을 3기압에서 4일 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 암벌리스트 A26 OH-형 컬럼을 통과시킨다. 물을 감압하에 증발시키고, 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올과 물의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 1, 4,-디데옥시-N-[4-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1, 4-이미노-D-아라비니톨을 무정형 고체로서 수득한다(0.154g, 79%).
[실시예 56]
2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-D-글루코피라노즈의 제조
메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노사이드(4,78g, 10mmol)를 트리플루오로아세트산과 물의 9:1 혼합물(50ml)에 0℃에서 용해시킨다. 혼합물을 0℃에서 밤새 교반한다. 용매를 가열하지 않고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 중탄산나트륨과 염수로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드로시메틸-D-글루코피라노즈를 오일로서 수득한다(4.4g, 95%).
[실시예 57]
아세틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코피라노사이드의 제조
2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드로시메틸-D-글루코피라노즈(5.10g, 9.30mmol)를 무수 피리딘(25ml)에 용해시키고 아세트산 무수물(5ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 고진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 목적하는 디아세테이트 아세틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코피라노사이드(5.10g, 98%)를 오일로서 수득하고 정제하지 않고 사용한다.
[실시예 58]
2,3,6-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코피라노실 클로라이드의 제조
에테르(10ml)중의 아세틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코피라노사이드(5.10g, 9.30mmol)를 에테르성 염화수소(0.2g/ml, 25ml)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시켜 오일을 생성시킨다. 실리카 겔 상에서 사염화탄소와 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 2,3,6-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코피라노실 클로라이드를 오일로서 수득한다(3.661g, 75%).
[실시예 59]
메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2, 3, 6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조
에테르성 과염소산은(0.08M, 9.58ml, 7.67mmol)을 -30℃에서 교반하면서 에테르(20ml)중의 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.592g, 5.59mmol). 2,3,6-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코피라노실 클로라이드(3.661g, 6.98mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 -30℃에서 15분 동안 교반하면 염화은이 침전된다. 혼합물을 셀라이트 패드를 토해해 여과하고, 고체를 에테르로 세척한 다음, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 유기층을 수성 나트륨 티오설페이트와 물로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 발포제를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2, 3, 6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 발포체로서 수득한다(3.19g, 60%).
[실시예 60]
메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노실)-2, 3, 6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조
메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2, 3, 6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(3.19g,3.35mmol)를 뜨거운 톨루엔(20ml)에 용해시키고 메탄올(80ml)을 가한후 1M 메탄올성 나트륨 메톡사이드를 몇 방울 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 암벌라이트 IR 120 (H+) 수지로 중화시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노실)-2, 3, 6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(3.049g, 100%)를 무정형 고체로서 수득한다.
[실시예 61]
메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리프루오로메틸설노닐옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2, 3, 6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조
-15℃로 냉각된 무수 메틸렌 클로라이드(50ml)중의 무수 피리딘(0.6ml)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.12ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(15ml)중의 메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노실)-2, 3, 6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(3.049g, 3.35mmol)를 가한다. 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 목적하는 트리플레이트 메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸설포닐시메틸-α-D-글루코피라노실)-2, 3, 6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득한다(3.42g, 98%).
[실시예 62]
2,3,5-트리-0-벤질-1, 4-디데옥시-N-{[2,3,6-트리-0-벤질-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-벤질-4-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}-1,4-이미노-D-아라비니톨의 제조
에탄올을 함유하지 않는 클로로포름(50ml)중의 메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸설포닐옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2, 3, 6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.56g,1.50mmol)와 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨(0.605g, 1.50mmol)의 용액을 질소하에 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 메티렌 클로라이드중에 희석하고 포화 염수로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목저하는 아민 2, 3, 5-트리-0-벤질-1, 4-디데옥시-N-{[2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-벤질-1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}-1,4-이미노-D-아라비니톨을 무정형 고체로서 수득한다(0.922g, 48%).
[실시예 63]
1,4-디데옥시-N-{[4-데옥시-1-(1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}-1, 4-이미노-D-아라비니톨의 제조
2,3,5-트리-0-벤질-1, 4-디데옥시-N-{[2,3,6-트리-0-벤질-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-벤질-1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}-1,4-이미노-D-아라비니톨(0.90g, 0.702mmol)을 아세트산(40ml)에 용해시킨다. 목탄상팔라듐 10%(0.06g)를 가한다. 혼합물을 3기압에서 4일 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시킨 다음 암벌리스트 A26 OH 칼럼을 통과시킨다. 물을 감압하에 증발시키고, 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올과 물의 구배 혼합물로 요출시키녀서 섬광 크로마토그패피하여 목적하는 아민 1, 4,-디데옥시-N-[4-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1, 4-이미노-D-아라비니톨(0.244g, 74%)을 무정형 고체로서 수득한다.
[실시예 64]
메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2, 3, 4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조
에테르성 과염소산은(0.08M, 76,7ml, 6.13mmol)을 -30℃에서 교반하면서 에테르(20ml)중의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.074g, 4.472mmol). 2,3,6-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코피라노실 클로라이드(6.13mmol)와 2,4,6-트리메틸피리딘(0.80ml, 6.13mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 -30℃에서 15분 동안 교반하면, 염화 은이 침전된다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 에테르로 세척한 다음, 여액를 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 유기층을 수성 나트륨 티오설페이트와 물로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아셀테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-3-아세틸옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2, 3, 4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 발포체로서 수득한다(2.469g, 58%).
[실시예 65]
메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-글루코피라노실)-2, 3, 4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조
메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.469g,2.593mmol)를 뜨거운 톨루엔(20ml)에 용해시키고, 메탄올(80ml)을 가한 다음에 1M 메탄올성 나트륨 메톡사이드를 몇 방울 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 암벌라이트 IR 120 (H+) 수지로 중화시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노실)-2, 3, 4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를무정형 고체로서 수득한다(2.36g, 100%).
[실시예 66]
메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸설포닐옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2, 3, 4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드제조
-15℃로 냉각된 무수 메틸렌 클로라이드(40ml) 중의 무수 피리딘(0.46ml)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.86ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(10ml)중의 메틸 6-0-2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.36g, 2.593mmol)를 가한다. 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 목적하는 트리플레이트메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸설포옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득한다(2.65g, 98%).
[실시예 67]
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-N-{[2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}-1,4-아미노-D-아라비니톨의 제조
에탄올을 함유하지 않는 클로로포름(50ml)중의 메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸설포닐옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2, 3, 4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.465g, 1.40mmol)와 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨(0.564g, 1.40mmol)의 용액을 질소하에 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액과 포화 염수로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민2, 3, 5-트리-0-벤질-1, 4-디데옥시-N-{[2,3,6-트리-0-벤질-데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}-1,4-이미노-D-아라비니톨을 무정형 고체로서 수득한다(1.2g, 67%).
[실시예 68]
1,4-디데옥시-N-{[4-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}-1, 4-이미노-D-아라비니톨의 제조
2,3,5-트리-0-벤질-1, 4-디데옥시-N-{[2,3,6-트리-0-벤질4--데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}-1,4-이미노-D-아라비니톨(1.1g, 0.859mmol)을 아세트산(30ml)에 용해시킨다. 목탄상 팔라듐 10%(0.6g)를 가한다. 혼합물을 3 기압하에서 4일 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 암벌리스트 A26 OH-컬럼에 통과시킨다. 물을 감압하에 증발시키고, 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올과 물의 구배 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 아민 1, 4,-디데옥시-N-{[4-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}-1,4-이미노-D-아라비니톨을 무정형 고체로서 수득한다(0.303g, 75%).
[실시예 69]
1,5-디데옥시-1,5-(6-데옥시-6-D-글루코피라노실)-이미노-D-아라비니톨의 제조
1,4-디데옥시-1, 4-(6-데옥시-1-0-메틸-6-0-D-글루코피라노실)-이미노-D-아라비니톨(0.2g, 0.647mmol)을 물과 트리플루오로아세트산의 1:1 혼합물(10ml)에 용해시킨다. 혼합물을 0℃에서 24시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증발시켜 발포체를 수득한다. 암벌리스트 A26 OH-형으로 크로마토그래피하여 목적하는 아민 1,5-디데옥시-1,5-(6-데옥시-6-D-글루코피라노실)-이미노-D-아라비니톨을 수득한다(0.181g, 95%).
[실시예 70]
메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플루오로메틸설포닐-β-D-글루코피라노사이드의 제조
-15℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(20ml)중의 무수 피리딘(0.456ml)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.864ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(30ml)중의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-β-D-글루코피라노사이드(1.2g, 2.58mmol)를 가한다[참조: P. Kovac, J. Alfoldi and M. Kosik. Chem. Zvesti 28, 820,(1974)]. 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척한다. 유기층은 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 7:2 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 화합물 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플루오로메틸설포닐-β-D-글루코피라노사이드를 오일(1.408g, 89%)로서 수득하고, 이를 냉장고에서 결정화시키다.
[실시예 71]
2, 3, 5-트리-0-벤질-1, 4-디데옥시-1, 4-[(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-0-메틸-6-β-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨의 제조
에탄올을 함유하지 않는 클로로포름(20ml)중의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플루오로메틸설포닐-β-D-글루코피라노사이드(0.7g, 1.17mmol)와 2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨(0.395g, 1mmol)의 용액을 48시간동안 질소하에 환류시킨다. 혼합물은 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 수용액과 포화 염수로 연속 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 톨루엔과 에틸 아세테이트의 9:10 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 목적하는 화합물 2, 3, 5-트리-0-벤질-1, 4-디데옥시-1, 4-[(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-0-메틸-6-β-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨을 백색 발포체로서 수득한다(0.398g, 40%).
[실시예 72]
1,4-디데옥시 1,4-[(6-데옥시-1-0-메틸-6-β-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨의 제조
2,3,5-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-1,4-[(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-0-메틸-6-β-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨(0.398g,0.469mmol)을 메탄올과 아세트산의 1:1 혼합물(40ml)에 용해시키고 목탄상 팔라듐 10%(70mg)을 가한다. 혼합물을 3bar의 수소하에 3일 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 암벌리스트 A 26 OH-형 칼럼을 통과시킨다. 감압하에 물을 증발시켜 무정형 고체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올과 물의 50:50:4 혼합물로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 1,4-디데옥시-1,4-[(6-데옥시-1-0-메틸-6-β-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨을 무정형 고체로서 수득한다(0.39g, 27%).
복합체 탄수화물의 가수분해를 촉진하는 효소(예 : α-글리코시다제)는 비흡수성 탄수화물을 흡수성 당으로 전환시킨다. 이러한 효소의 신속한 작용, 특히 다량의 탄수화물을 흡수하는 작용으로 인해 당뇨병의 경우 혈당(blood glucose)량이 급격히 상승하여 바람직하지 못한 증상이 유도된다. 따라서, 부적절한 식이요법에 의해 유발되는 과혈당증을 방지할 수 있는 화합물을 발견하는 것이 오랫 동안의 목표였다. 유사하게, 비만의 경우 지방으로의 전환과 함께, 탄수화물의 촉매분해에 의해 유발되는 높은 수준의 혈당량을 조절하는 것은 부적절한 식이요법과 관련된 문제점을 해결하는 화합물에 대한 요구를 불러 일으켰다.
본 발명의 화합물 (I)은 표준 실험 방법을 사용하여 성취된 α-글루코시다제의 효능있고 지속적인 억제제이다. 이러한 방법에서는 혈청 글루코즈 수준을 측정한다. α-글루코시다제 억제제로서의 이들의 활성으로 인해, 상기 화합물들은 세포막을 통한 운송속도에 역 효과를 주지않으면서 혈청 글루코즈의 과소사용 및/또는 과잉생산으로 유발되는 질환상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 화합물은 당뇨병 및 비만 치료시 유용하다.
본 발명의 수행시, 본 발명 화합물의 유효량은 혈청 글루코즈의 양을 감소시켜 흡수성 글루코즈로 전환가능한 탄수화물을 섭취하도록(대조군에 비해)하는데 필요한 양이다. 질환을 앓고 있는 특정 환자의 치료를 위한 특정용량은 질환상태의 중증도 뿐만 아니라 환자의 체격, 유형 및 연렬과 같은 요인에 따라 좌우되며, 이들 인자 모두는 통상 환자를 치료하는 주치의에게 친숙하고 이들에 의해 고려되는 요인들이다. 일반적으로, 화합물은 체중 1kg당 0.2 내지 20mg(MPK)의 용량으로 경구 투여되며, 0.5 내지 5MPK가 바람직하다. 화합물은 바람직하게는 25 내지 250mg을 함유하는 단위 용량으로 1회 또는 수회에 걸쳐 식사시 경구투여된다. 물론, 비만의 치료시 그 의미는 질환의 치료뿐만 아니라, 환자에 대해 바람직한 체중을 유지하기에 적합한 용량 범위의 계속적 투여에 의한 비만의 예방을 포함한다.
본 발명의 화합물(I)은 또한 당단백질, 특히 HIV(gp 120)당단백질의 올리고시카라이드 측쇄의 최종 구조를 형성함에 있어서, 필수적인 글리코시다제 효소에 대한 억제 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 적절한 분석 기술(예: 합포제 형성, 역전사 효소 분석, 면역형광시험 및 선별 현미경)이 HIV 바이러스 성장에 대한 효과를 평가하고 용량 범위를 결정하는데 사용될수 있다. 항바이러스 효과는 바이러스 감염된 환자에 대해 혈청을 사용하는 면역형광법으로 확인할 수 있다. 기타 레트로바이러스성 당단백질 관련 질환 상태 뿐만 아니라 HIV 질환 상태의 치료시, 당뇨병과 비만의 치료와는 달리 본 발명의 화합물은 비경구적인 수단으로 투여 될 수 있으며; 위에서 언급된 당뇨병과 비만의 치료를 위한 용량 범위내에 속하는 특정용량으로 투여될 수 있다.
본 발명 화합물의 최종 적용에 있어서는, 당해 화합물을 바람직하게는 본 발명의 화합물과 혼합되는 약제학적 담체를 함유하는 약제학적 제제에 혼입시킨다. 용어 약제학적 담체는 동물에게 복용시킬 약제학적으로 활성인 화합물을 제조함에 있어서 유용한 공지의 약제학적 부형제를 의미하며, 이는 사용 조건하에서 실질적으로 무독성이고 비감응성이다. 조성물은 정제, 갑셀제, 엘릭서제, 시럽제, 유제, 분산제, 습윤성 산제 및 복합 비등산(effervescent powder)의 제조를 위해 공지된 기술로 제조할 수 있으며, 원하는 특별한 형태의 조성물을 제조하는데 유용한 것으로 공지된 적절한 부형제를 함유할 수 있다. 적절한 약제학적 담체와 제형화 기술은 표준 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa]에 제시되어 있다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식(I)의 1,4-디데옥시-1,4-이미노-D-아라비니톨 유도체, 이의 광학 이성체와 기하 이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    상기식에서, n은 0, 1 또는 2이고; R은 1 내지 3개의 헥소오즈 또는 펜토오즈 단위를 함유하는 글리코실 또는 에테르화되거나 아실화된 글리코실 래디칼이며, 여기에서 에케르화되거나 아실화된 글리코실 래디칼은 아노머성 탄소원자에 위치한 하이드록실 잔기에 에테르 또는 아실 래디칼을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, R이 글루코실, 갈락토실, 푸코실, 프럭토실, 만노실, 리보실, 아라비노실, 크실로실, 알로실, 알트로실, 굴로실, 요도실, 탈로실, 릭소실, 이소말토실, 트레할로실, α 및 β 셀로비오실, 말토실, 말토트리오실 또는 셀로트리오실 래디칼인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 6-글루코실, 4-글루코실, 1-프럭토실, 6-프럭토실, 6-말토실, 4-말토실, 6-이소말토실 또는 4-이소말토실인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 1,4-디데옥시-1,4-[(6-데옥시-1-0-메틸-6-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 1,4-디데옥시-1,4-[(6,7-디데옥시-1-0-메틸-7-α-D-글루코헵토피라노실)이미노]-D-아라비니톨인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 1,4-디데옥시-1,4-[(1-데옥시-2-0-메틸-α-D-프럭토푸라노실)이미노]-D-아라비니톨인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 1,4-디데옥시-1,4-[(4-데옥시-1-0-메틸-4-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 1,4-디데옥시-N-[(6-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1, 4-이미노-D-아라비니톨인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 1,4-디데옥시-N-[(6,7-디데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코헵토피라노실]-1, 4-이미노-D-아라비니톨인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 1,4-디데옥시-1,4-[(4-데옥시-1-0-메틸-4-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-아라비니톨인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 1,4-디데옥시-N-[(4-데옥시-1-(1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1, 4-이미노-D-아라비니톨인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 1,4-디데옥시-1,4{[2-(1-0-메틸-1-α-D-아라비노푸라노실)에틸]이미노}-D-아라비니톨인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 1,4-디데옥시-N-[(4-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1, 4-이미노-D-아라비니톨인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 1,4-디데옥시-N-[(4-데옥시-1-(1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}-1, 4-이미노-D-아라비니톨인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 1,4-디데옥시-N-{[(4-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}-1, 4-이미노-D-아라비니톨인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 1,4-디데옥시-1,4-(6-데옥시-6-D-글루코피라노실)이미노-D-아라비니톨인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 1,4-디데옥시-1,4-(6-데옥시-1-0-D-메틸-6-β-0-글루코피라노실)이미노-D-아라비니톨인 화합물.
  18. 하기 일반식(2)의 화합물을 하기 일반식(10)의 화합물과 축합시켜 하기 일반식(11)의 화합물을 생성시키고, 생성된 일반식(11)의 화합물을 표준 탈보로 기술에 의해 탈보호시킴을 포함하여, 하기 일반식(I)의 화합물, 이의 광학이성체와 기하 이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, n은 0,1 또는 2이고; R은 1 내지 3개의 헥소오즈 또는 펜토오즈 단위를 함유하는 글리코실 또는 에테르화되거나 아실화된 글리코실 래디칼이며, 여기에서 에테르화되거나 아실화된 글리코실 래디칼은 아노머성 탄소원자에 위치한 하이드록실 잔기에 에테르 또는 아실 래디칼을 포함하고; X는 할라이드 또는 트리플레이트이며; Pg는 하이드록시 보호 그룹이고; R'는 1 내지 3개의 헥소오즈 또는 펜토오즈 단위를 함유하는, 하이드록시 보호된 글리코실 또는 에테르화되거나 아실화된 글리코실 래디칼이고, 여기에서 에테르화되거나 아실화된 글리코실 래디칼은 아노머성 탄소원자에 위치한 하이드록실 잔기에 에테르 또는 아실 래디칼을 포함한다.
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