NO174203B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-glucosidaseinhibitorer - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-glucosidaseinhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO174203B NO174203B NO904372A NO904372A NO174203B NO 174203 B NO174203 B NO 174203B NO 904372 A NO904372 A NO 904372A NO 904372 A NO904372 A NO 904372A NO 174203 B NO174203 B NO 174203B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tri
- benzyl
- methyl
- mixture
- dideoxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- OQEBIHBLFRADNM-UOWFLXDJSA-N (2r,3r,4r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-3,4-diol Chemical compound OC[C@H]1NC[C@@H](O)[C@@H]1O OQEBIHBLFRADNM-UOWFLXDJSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001805 pentosyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 184
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 58
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 52
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 52
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 51
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 51
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 50
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 50
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 32
- -1 alkanoyl group glycosyl radical Chemical class 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- GNMPTPJZKQHGBR-TWJOJJKGSA-N (2r,3r,4r)-3,4-bis(phenylmethoxy)-2-(phenylmethoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H](OCC=2C=CC=CC=2)CN1)OCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 GNMPTPJZKQHGBR-TWJOJJKGSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 7
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002972 pentoses Chemical group 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102400000471 Isomaltase Human genes 0.000 description 4
- 108010026867 Oligo-1,6-Glucosidase Proteins 0.000 description 4
- 101710184309 Probable sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102400000472 Sucrase Human genes 0.000 description 4
- 101710112652 Sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 4
- GKHCBYYBLTXYEV-LBELIVKGSA-N benzyl-alpha-D-glucopyranoside Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OCC1=CC=CC=C1 GKHCBYYBLTXYEV-LBELIVKGSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VDHDSOOECDVJJL-AYXYYLOCSA-N (2r,3s,4s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@]1(O)NC(O)[C@@H](O)[C@@H]1O VDHDSOOECDVJJL-AYXYYLOCSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- OQEBIHBLFRADNM-UHFFFAOYSA-N D-iminoxylitol Natural products OCC1NCC(O)C1O OQEBIHBLFRADNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- FFLLOXRSCOIBKJ-UVHFLLETSA-N [(2r,3s,4s,5r)-6-acetyloxy-4,5-bis(phenylmethoxy)-2-(phenylmethoxymethyl)oxan-3-yl] acetate Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@H]1OC(C)=O)OCC=1C=CC=CC=1)OC(=O)C)OCC1=CC=CC=C1 FFLLOXRSCOIBKJ-UVHFLLETSA-N 0.000 description 3
- VOZQZHNWDFWYSJ-LLQHYSMESA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-chloro-4,5-bis(phenylmethoxy)-2-(phenylmethoxymethyl)oxan-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](Cl)O1)OCC=1C=CC=CC=1)OC(=O)C)OCC1=CC=CC=C1 VOZQZHNWDFWYSJ-LLQHYSMESA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 125000000625 hexosyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N tritylphosphane;hydrobromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)([PH3+])C1=CC=CC=C1 ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNKMCQRFDSVZAX-DFLSAPQXSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-bis(phenylmethoxy)-2-(phenylmethoxymethyl)oxan-3-ol Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1O)OCC=1C=CC=CC=1)OC)OCC1=CC=CC=C1 ZNKMCQRFDSVZAX-DFLSAPQXSA-N 0.000 description 2
- ZNKMCQRFDSVZAX-JYIVOWJTSA-N (2r,3s,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-bis(phenylmethoxy)-2-(phenylmethoxymethyl)oxan-3-ol Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@H]1O)OCC=1C=CC=CC=1)OC)OCC1=CC=CC=C1 ZNKMCQRFDSVZAX-JYIVOWJTSA-N 0.000 description 2
- NALRCAPFICWVAQ-AMVSKUEXSA-N (2s,3s,4s)-2-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxolane-3,4-diol Chemical compound COC1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O NALRCAPFICWVAQ-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 2
- ISHIWIYNWASJDW-GJMNKMQNSA-N (3r,4s,5r,6s)-5-(hydroxymethyl)-3,4-bis(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-ol Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)C(O)O1)OCC=1C=CC=CC=1)CO)OCC1=CC=CC=C1 ISHIWIYNWASJDW-GJMNKMQNSA-N 0.000 description 2
- LEDXJBXNRDUCKA-TYQVVOABSA-N (3r,4s,5s,6r)-3,4-bis(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxane-2,5-diol Chemical compound C([C@H]1OC([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@H]1O)OCC=1C=CC=CC=1)O)OCC1=CC=CC=C1 LEDXJBXNRDUCKA-TYQVVOABSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010040715 Sucrase-Isomaltase Complex Proteins 0.000 description 2
- MOKYEUQDXDKNDX-DFLSAPQXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxan-2-yl]methanol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OC)CC1=CC=CC=C1 MOKYEUQDXDKNDX-DFLSAPQXSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical group 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AOHOBOWOJXBEMI-LEQRYQRISA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-bis(phenylmethoxy)-2-(phenylmethoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-bis(phenylmethoxy)-2-(phenylmethoxymethyl)oxan-3-ol Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](O)[C@@H](COCC=2C=CC=CC=2)O1)OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OC)OCC1=CC=CC=C1 AOHOBOWOJXBEMI-LEQRYQRISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N (z)-2,3-dihydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(\O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IFBHRQDFSNCLOZ-ZIQFBCGOSA-N 4-nitrophenyl alpha-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IFBHRQDFSNCLOZ-ZIQFBCGOSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QLWUTDZONWFKEB-GJMNKMQNSA-N C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C(O)(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1OCC1=CC=CC=C1)O)COCC1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C(O)(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1OCC1=CC=CC=C1)O)COCC1=CC=CC=C1)C QLWUTDZONWFKEB-GJMNKMQNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 241001233242 Lontra Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101500028142 Rattus norvegicus Sucrase Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZFBQGCTOLUJCJ-JNGVALTDSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-bis(phenylmethoxy)-2-(phenylmethoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-bis(phenylmethoxy)-2-(phenylmethoxymethyl)oxan-3-yl]methanol Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](CO)[C@@H](COCC=2C=CC=CC=2)O1)OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OC)OCC1=CC=CC=C1 DZFBQGCTOLUJCJ-JNGVALTDSA-N 0.000 description 1
- AFLVFXCODSTZKQ-RQKPWJHBSA-N [(2s,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-bis(phenylmethoxy)-2-(phenylmethoxymethyl)oxan-3-yl]methanol Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1CO)OCC=1C=CC=CC=1)OC)OCC1=CC=CC=C1 AFLVFXCODSTZKQ-RQKPWJHBSA-N 0.000 description 1
- JWINCUVPCQLTPK-RQKPWJHBSA-N [(2s,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-bis(phenylmethoxy)-2-(phenylmethoxymethyl)oxan-3-yl]methyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1COS(=O)(=O)C(F)(F)F)OCC=1C=CC=CC=1)OC)OCC1=CC=CC=C1 JWINCUVPCQLTPK-RQKPWJHBSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N aldehydo-L-xylose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- 229930195726 aldehydo-L-xylose Natural products 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003525 allosyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003420 altrosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000089 arabinosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical group 0.000 description 1
- 125000001503 gulosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002951 idosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 125000003796 lyxosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000004024 talosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000969 xylosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- 150000008501 α-D-glucopyranosides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/044—Pyrrole radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 1,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitolderivater for anvendelse ved behandling av diabetes.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen fremstilling av N-glycosylderivater av 1,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol, med a-glucosidaseinhiberende egenskaper for anvendelse ved behandling av diabetes, fedme og bisykommer som er forbundet med retrovirus, i særdeleshet HIV-virus, som er rapportert å for-årsake ervervet immunmangelsyndrom (AIDS).
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
optiske og geometriske isomerer derav og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori n er 0, 1 eller 2, R er et glycosyl-eller forethret med en lavere alkylgruppe eller acylert med en
lavere alkanoylgruppe glycosylradikal inneholdende fra 1 til 3 hexose- eller pentoseenheter, hvilket forethret eller acylert glycosylradikal bærer ether- eller acylradikalet ved hydroxyl-delen lokalisert på det anomere carbonatom.
Særlig foretrukne forbindelser er 1,4-dideoxy-l,4-[(6-deoxy-l-0-methyl-6-a-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinitol, 1,4-dideoxy-l,4-[(6,7-dideoxy-l-0-methyl-7-a-D-glucoheptopyranosyl)imino]-D-arabinitol, 1,4-dideoxy-l,4-(6-deoxy-l-O-D-methyl-6-p-0-glucopyranosyl)imino-D-arabinitol, 1,4-dideoxy-1,4-[(6,7-dideoxy-l-0-methyl-7-a-D-glucoheptopyranosyl)imino]-D-arabinitol, 1,4-dideoxy-l,5-(6-deoxy-6-D-glucopyranosyl)-imino-D-arabinitol.
Syreaddisjonssalter er de saltformer med slike uorgan-iske syrer som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende syrer; med organiske carboxylsyrer slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre og dihydroxymaleinsyre, benzosyre, 2-acetoxybenzosyre, mandelsyre og lignende syrer; og med organiske sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
Generelt kan mono-, di- eller trisakkariddelen (dvs. glycolsyldelen definert ved "R") være bundet direkte eller gjennom en (CH2)-alkylenbro til nitrogenatomet av 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinitoldelen gjennom enten et exocyklisk eller ringcarbonatom av pentose- eller hexoseringen, og derved danne et utall stillingsisomerer for hver individuell glycosyldel.
Også like eller ulike pentose- eller hexosedeler kan være
kjedet til hverandre gjennom en glycosidisk oxygenbro hvori brooxygenatomet er bundet til et exocyklisk og/eller endo-cyklisk carbonatom av pentose- eller hexosedelen av hvilke glycosylradikalet er omfattet, og igjen stillingsisomerer, og de optiske og geometriske isomere former derav, hvor alle tas i betraktning som tilhørende oppfinnelsesrammen.
Eksempler på glycosylradikaler som tas i betraktning
ved "R"-betegnelsen i formel I, er slike monosakkarider som glucosyl, galactosyl, fucosyl, fructosyl, mannosyl, ribosyl, arabinosyl, xylosyl, allosyl, altrosyl, gulosyl, idosyl, talosyl og lyxo-syl, slike disakkarider som isomaltosyl, trehalosyl, ot- og (3-cellobiosyl, maltosyl, og slike trisakkarider som maltotrio-
syl og cellotriosyl. Foretrukne glycosylradikaler er 6- eller 4-glucosyl, 1- eller 6-fructosyl, 6- eller 4-maltosyl og 6-eller 4-isomaltosyl. Etherderivater er de derivater hvori hydroxylgruppen bundet til det anomere carbonatom er forethret, og innbefatter C^.g-alkylderivatene, fortrinnsvis methyl, og aromatiske derivater slik som fenyl og benzyl. Acylderivater slik som de som dannes ved det anomere carbonatom ved omsetning av det frie hydroxylradikal med en alkan-syre eller benzosyre, tas også i betraktning selv om slike acylerte deler lett kan fjernes fra glycosylradikalet. Foretrukne acylradikaler er de som dannes med eddiksyre eller benzosyre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formelen
kondenseres med en forbindelse av formelen hvori X er et halogenid eller triflat, n er 0, 1 eller 2, R' er et hydroxybeskyttet glycosyl- eller forethret eller acetylert glycosylradikal inneholdende fra 1 til 3 hexose-eller pentoseenheter, hvilket forethret eller acetylert glycosylradikal bærer ether- eller acylradikalet ved hydroxyl-delen lokalisert på det anomere carbonatom, under dannelse av en forbindelse av formelen
hvilken forbindelse avbeskyttes ved standard avbeskyttelses-teknikker, etterfulgt, om ønsket, av omdannelse til et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene fremstilles ved metoder analogt kjent innen faget. Det foretrekkes å kondensere en egnet hydroxybeskyttet 1,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol (2) med et egnet hydroxybeskyttet glycosyltriflat eller halogenid, fortrinnsvis jodidet. I de tilfeller hvori 1,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol kobles med et triflat, bevirkes reaksjonen ved tilbake-løpskoking av en blanding av ekvimolare mengder av reaktantene i et alkohol- og vannfritt løsningsmiddel, fortrinnsvis et klorert løsningsmiddel slik som kloroform, eller en inert atmosfære, fortrinnsivs under nitrogen eller argon, i fra 1 til 3 dager inntil reaksjonen er fullført. Ved å følge standardprosedyrer for isolering og rensing av reaksjons-produktene fjernes de beskyttende grupper under dannelse av det ønskede produkt. Debenzylering bevirkes lett med standardteknikker slik som katalytisk hydrogenering i et egnet løs-ningsmiddel, f.eks. ethanol, under anvendelse av en katalysa-tor slik som palladium eller carbon, eller ved overførings-hydrogenering under anvendelse av cyklohexen og methanol. I de tilfeller hvori estere anvendes (partielle eller fullstend-ige) som de hydroxybeskyttende grupper, foretrekkes det først å fjerne estergruppen ved behandling med et alkalialkoxyd, f.eks. natriummethoxyd i methanol for å hydrolysere esterne og deretter avbeskytte benzyletherne under anvendelse av de foregående hydrogeneringsprosedyrer.
I de tilfeller hvori et glycosylhalogenid er koblet med 1,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol, utføres reaksjonen ved oppvarming av de egnede hydroxybeskyttede reaktanter i tørt dimethylformamid (DMF) eller annet ekvivalent virkende løs-ningsmiddel, ved 60-90°C i fra 12 til 36 timer, hvilken oppvarming finner sted under anvendelse av overskuddsmengder av en svak base (K2CO3) eller en molekylsyre, fortrinnsvis under
anvendelse av overskytende molare mengder av halogenidet (opp til tre ganger) i forhold til aminet.
De foregående reaksjoner er illustrert ved følgende reaksjonsskjemaer A og B.
I dets mer generiske avbildning illustrerer følgende reaksjonsskjema fremgangsmåtene ved hvilke forbindelsene av formel I fremstilles:
hvori X er et halogenid eller et triflat og R' er en hydroxybeskyttet glycosyldel, Pg er en hydroxybeskyttende gruppe, fortrinnsvis benzyl, og n er 0, 1 eller 2.
Egnede hydroxybeskyttede glycosylhalogenider (6) og triflater (3) er de glycosylradikaler (som definert i formel I) hvori hydroxygruppene er blitt beskyttet med en ester-eller etherdel. Foretrukne estere er acetat- eller benzoatestrene selv om andre alkanoylestere, i særdeleshet de inneholdende opp til 6 carbonatomer, kan anvendes. Den foretrukne ether er benzyletheren. Slike beskyttede forbindelser kan fremstilles ved standardprosedyrer vel kjent og forstått innen faget; det valg og fremstilling av de hydroxybeskyttede mellomprodukter foretas i betraktning av nødvendigheten for selektiv avbe-skyttelse om nødvendig.
Glycosyltriflåtene (av hvilke forbindelse 3 er repres-entativ) fremstilles ved standardprosedyrer slik som ved omsetning av et hydroxybeskyttet glycosyl med trifluormethyl-sulfonatanhydrid i et klorert løsningsmiddel i fra 1 til 3 timer ved -78°C til -10°C.
Glycosidhalogenidene (fra hvilke forbindelse 6 er re-presentativ) kan fremstilles ved standardteknikker ved å starte med et egnet hydroxybeskyttet glycosid som bærer en fri hydroxygruppe. I disse tilfeller omdannes alkoholen til dets aldehyd ved en Swern-oxydasjon (behandling med oxalylklorid i dimethylsulfoxyd og triethylamin), etterfulgt av en in situ-omdannelse av aldehydet til et olefin ved en Wittig-reaksjon (som går gjennom et "ylid" fremstilt fra methyltrifenylfos-foniumbromid under anvendelse av en ekvivalent hver av n-butyllitium, kalium-t-butoxyd og t-butanol i tetrahydrofuran ved romtemperatur i fra 4 til 8 timer). Olefinet omdannes til en tilsvarende alkohol ved hydroborering (behandling med bor-dimethylsulfid under nitrogen, etterfulgt av oxydasjon med hydrogenperoxyd og natriumhydroxyd). Alkoholen mesyleres (behandling med mesylklorid i CH2C12 i overskudd av NEt3 ved -15°C til 0°C), og mesylatet omdannes til dets halogenid (ved behandling i ether ved 0°C med magnesiumhalogenid), fortrinnsvis under anvendelse av jodid.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremgangsmåtene og teknikkene som er egnet for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av methyl- L- xylofuranosid
25 g (0,167 mol) L-xylose ble omrørt i 480 ml methanol sammen med 11 g drieritt og 3,4 ml konsentrert svovelsyre i løpet av 5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert fra og raskt behandlet med "Amberlyst A21" i methanol inntil nøytral pH. Blandingen ble brakt til tørrhet. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 95:5-blanding av ethylacetat og methanol ga methyl-L-xylofuranosid i en blanding av anomerer som en olje (17,8 g, 65%).
Eksempel 2
Fremstilling av methyl- 2, 3, 5- tri- O- benzyl- L- xylofuranosid
Til en suspensjon av natriumhydrid (14,3 g, 0,36 mol, 60% i mineralolje vasket tre ganger med pentan) i en blanding av 125 ml tetrahydrofuran og 250 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt lander omrøring en blanding av 42,6 ml (0,36 mol) benzylbromid, 18,96 g (0,116 mol) methyl-L-xylof uranosid og 1,86 g tetra-n-butylammoniumjodid oppløst i 125 ml tetrahydrofuran og 250 ml dimethylformamid. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Mettet, vandig ammoniumsulfat ble tilsatt. Blandingen ble brakt til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp med vann og ekstrahert tre ganger med ethylacetat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 8:2 blanding av cyclohexan og ethylacetat ga methyl-2,3,5-tri-O-benzyl-L-xylof uranosid i en blanding av anomerer som en olje (22,7 g, 45%).
Eksempel 3
Fremstilling av methyl- 2, 3, 5- tri- O- benzyl- L- xylofuranose
22,7 g (56,30 mmol) methyl-2,3,5-tri-0-benzyl-L-xylofuranosid ble oppløst ved 0°C i en 9:1 blanding av trifluoreddiksyre og vann (200 ml) og ble omrørt ved 0°C over natten. Blandingen ble brakt til tørrhet under redusert trykk. Det oljeaktige residuum ble oppløst i ethylacetat og vasket tre ganger med en mettet løsning av natriumbicarbonat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og brakt til tørrhet under redusert trykk under dannelse av en olje. Flash-kromatograf i på silicagel og eluering med en 7:3 blanding av cyclohexan og ethylacetat ga methyl-2,3,5-tri-0-benzyl-L-xylofuranose som en olje (11,7 g, 53%).
Eksempel 4
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- 0- benzyl- L- xylitol
11,7 g (27,92 mmol) methyl-2,3,5-tri-0-benzyl-L-xylofuranose ble oppløst i 150 ml ethanol, og 0,844 g (30,5 mmol)
natriumborhydrid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble behandlet suksessivt med aceton og eddiksyre. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble tatt opp med vann, ekstrahert tre ganger med ethylacetat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 1:1 blanding av hexan og ethylacetat ga 2,3,5-tri-O-benzyl-L-xylitol (10,2 g, 86,5%) som en olje.
Eksempel 5
Fremstilling av 1, 4- di- 0- methansulf onyl- 2 , 3 , 5- tr. i- Q- benzyl- L-xylitol
10,2 g (24,17 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-L-xylitol ble oppløst i 100 ml methylenklorid inneholdende 10,1 ml (72,5 mmol) triethylamin. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og 3,93 ml (50,75 mmol) methansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -10°C og ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og brakt til tørrhet under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 4:6 blanding av ethylacetat og cyclohexan ga l,4-di-0-methansulfonyl-2,3,5-tri-O-benzyl-L-xylitol som en olje (13,9 g, 99%).
Eksempel 6
Fremstilling av l- azido- l- deoxy- 4- 0- methansulfonyl- 2, 3, 5- tri-O- benzyl- L- xylitol
En blanding av 1,72 g (26,4 mmol) natriumazid og 13,9 g (24 mmol) 1,4-di-0-methansulfonyl-2,3,5-tri-O-benzyl-L-xylitol i 500 ml dimethylformamid ble oppvarmet over natten til 60°C under omrøring. Dimethylformamid ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i ethylacetat og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 7:3 blanding av cyclohexan og ethylacetat ga 1-azido-l-deoxy-4-0-methansulfonyl-2,3,5-tri-O-benzyl-L-xylitol (8,6 g, 63%) som en olje.
Eksempel 7
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- 0- benzyl- l, 4- dideoxy- l, 4- imino- D-arabinitol
4,5 g (7,98 mmol) l-azido-l-deoxy-4-0-methansulfonyl-2,3,5-tri-O-benzyl-L-xylitol ble oppløst i en 1:1 blanding av ethanol og ethylacetat (30 ml), og 0,234 g palladium-sort ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under hydrogen ved atmosfæretrykk over natten. Katalysatoren ble filtrert fra og løsnings-midlene fordampet under redusert trykk. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 95:5 blanding av ethylacetat og methanol ga 2,3,5-tri-0-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol (2,76 g, 86%) som en olje.
Eksempel 8
Fremstilling av methyl- 2, 3, 4- tri- 0- benzyl- 6- 0- trifluormethyl-sulfonyl- g- D- glucopyranosid
Til en løsning av 0,46 ml tørt pyridin i 17,5 ml methylenklorid avkjølt til -15°C, ble det tilsatt 0,87 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -10°C, hvorpå 1,2 g (2,58 mmol) methyl-2,3,4-tri-0-benzyl-a-D-glucopyranosid i 5 ml methylenklorid ble tilsatt (P. Kovac, V. Sklenar og C. Glaudemans, Carbohydr. Res. 175, 201 (1988)). Blandingen ble omrørt i 1,5 time ved -10°C. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 7:3 blanding av hexan og ethylacetat ga den forventede forbindelse, methy 1-2,3,4-tri-O-benzy 1-6-0-trifluormethylsulfonyl-a-D-glucopyranosid, som ble krystallisert fra hexan (1,43 g, 93%), sm.p. 44-45°C.
Eksempel 9
Fremstilling av 2 , 3, 5- tri- O- benzyl- l, 4- dideoxy- l, 4-[ ( 2 , 3 , 4-tri- 0- benzyl- 6- deoxy- l- 0- methyl- 6- g- D- glucopyranosyl) imino]-D- arabinitol
En løsning av 0,928 g (1,56 mmol) methyl-2,3,4-tri-0-benzyl-6-0-trifluormethylsulfonyl-a-D-glucopyranosid og 0,627 g (1,56 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol i 55 ml ethanolfri kloroform ble kokt under til-bakeløpskjøling under nitrogen i løpet av 48 timer. Blandingen ble fortynnet i methylenklorid og vasket suksessivt med en mettet, vandig løsning av natriumbicarbonat og mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 6:4 blanding av hexan og ethylacetat ga den forventede forbindelse, 2 , 3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-[(2,3,4-tri-0-benzyl-6-deoxy-l-0-methyl-6-a-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinitol, som et hvitt skum (0,941 g, 71%).
Eksempel 10
Fremstilling av 1, 4- dideoxy- l, 4-[( 6- deoxy- l- 0- methyl- 6- a-D- glucopyranosyl) imino1- D- arabinitol
0,941 g (1,11 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-[(2,3, 4-tri-0-benzyl-6-deoxy-l-0-methyl-6-oc-D-glucopyranosyl) - imino]-D-arabinitol ble oppløst i en 1:1 blanding av methanol og eddiksyre (40 ml), og 70 mg Pd 10% på carbon ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under hydrogen ved atmosfæretrykk i 4 dager. Katalysatoren ble filtrert fra, og løsningsmidlene ble fordampet under reduseret trykk. Residuet ble oppløst i vann og ført gjennom en kolonne av "Amberlyst A26" OB©- form. Lyo-filisering ga 1,4-dideoxy-l,4-[(6-deoxy-l-0-methyl-6-a-D-glucopyranosyl)imino ]-D-arabinitol som et amorft, fast materiale (0,250 g, 72%).
Eksempel 11
Fremstilling av methyl- 2, 3, 4- tri- O- benzyl- 6, 7- dideoxy- q- D-glucohept- 6- enopyranosid
Til en løsning av 1,05 ml (17,22 mmol) oxalylklorid i 40 ml tørt tetrahydrofuran avkjølt til -78°C, ble dråpevis tilsatt 1,3 ml (18,04 mmol) tørt dimethylsulfoxyd hvorpå blandingen ble omrørt i 35 minutter ved -35°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen til -78°C, og 6 g (16,4 mmol) methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -35°C, hvorpå 11,5 ml (82,65 mmol) triethylamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved -35°C. Dette aldehyd ble anvendt uten rensing og isolering i en Wittig-reaksjon beskrevet som følger. Til 11,7 g (32,8 mmol) trifenylmethylfosfoniumbromid suspendert i 700 ml tetrahydrofuran, ble det dråpevis tilsatt ved -78°C en 1,42 M løsning av n-butyllithium i hexan (23 ml, 32,66 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1,5 time. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C, og 3,68 g (32,8 mmol) kalium-tert.-butylat og 3 ml (31,8 mmol) tert.-butylalkohol ble tilsatt. Blandingen ble igjen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C, og tetrahydrofuranløsningen av aldehydet fremstilt ovenfor, ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. En mettet, vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt, og løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i ether og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en brun olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 4:96 blanding av ethylacetat og toluen ga det forventede olefin, methyl-2,3,4-tri-0-benzyl-6,7-dideoxy-a-D-glucohept-6-enopyranosid (3,26 g, 55%) som krystalliserte fra hexan; sm.p. 46-47°C.
Eksempel 12
Fremstilling av methyl- 2, 3 , 4- tri- 0- benzyl- 6- deoxy- ot- D- gluco-heptapyranosid
Til en løsning av 0,878 g (2,43 mmol) 2,3,4-tri-O-benzyl-6,7-dideoxy-oc-D-glucohept-6-enopyranosid i 5 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt 0,24 ml (2,4 mmol) av en 10 M løs-ning av boran i methylsulfid ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Overskudd av boran ble ødelagt med 1 ml ethanol. Blandingen ble avkjølt til 0°C. 0,3 ml 30% hydrogenperoxyd ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med ether.
Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 1:1 blanding av ethylacetat og hexan ga den forventede alkohol, methyl-2,3,4-tri-0-benzyl-6-deoxy-a-D-glucoheptopyranosid (0,414 g, 45%), som krystalliserte fra hexan; sm.p. 50-53°C.
Eksempel 13
Fremstilling av methyl- 2, 3, 4- tri- 0- benzyl- 6- deoxy- 7- 0-methylsulfonyl- g- D- glucoheptopyranosid
Til en løsning av 0,35 g (0,92 mmol) methyl-2,3,4-tri-O-benzy 1-6-deoxy-ot-D-glucoheptopyranosid i 10 ml tørt methylenklorid ble det tilsatt 0,2 ml (1,43 mmol) triethylamin. Løsningen ble deretter avkjølt til -10°C, og 0,08 ml
(1 mmol) mesylklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter ved -10°C, hvorpå reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble vasket tre ganger med vann. Den organiske fase ble tørket over natr-iumsulf at, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en gul olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 40:60 blanding av ethylacetat og hexan ga det forventede mesylat, methyl-2,3,4-tri-0-benzyl-6-deoxy-7-O-methylsulfonyl-a-D-glucoheptopyranosid som en olje (0,38 g, 91%).
Eksempel 14
Fremstilling av methyl- 2, 3, 4- tri- 0- benzyl- 6, 7- dideoxy- 7-j od- g- D- glucoheptopyranosid
Til en løsning av 0,38 g (0,83 mmol) methyl-2,3,4-tri-0-benzyl-6-deoxy-7-0-methylsulfonyl-D-glucoheptopyranosid i 5 ml ether ble tilsatt ved 0°C 6,7 ml av en 0,375 M løs-ning av magnesiumjodid. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C. Overskudd av magnesiumjodid ble hydrolysert med vann. Reaksjonsblandingen ble vasket med natrium, thiosulfat og vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagelog eluering med en 2:8 blanding av ethylacetat og hexan ga det forventede jodid, methyl-2,3,4-tri-0-benzyl-6,7-dideoxy-7-jod-a-D-glucohepto-pyranosid, som ble krystallisert fra hexan (0,368 g, 91%); sm.p. 66-68°C.
Eksempel 15
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- O- benzyl- l, 4- dideoxy- l, 4-[ ( 2 , 3 , 4-tri- 0- benzyl- 6, 7- dideoxy- l- 0- methyl- 7- a- D- glucoheptopyranosyl) imino]- D- arabinitol
En løsning av 0,3 g (0,51 mmol) methyl-2,3,4-tri-0-benzyl-6,7-dideoxy-7-jod-a-D-glucoheptopyranosid og 0,069 g (0,17 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol i 3 ml tørt dimethylformamid ble oppvarmet til 80°C over natten sammen med 0,127 g (0,92 mmol) tørt kaliumcarbonat. Dimethylformamidet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp med ethylacetat og vasket to ganger med vann. Det organiske lag ble tørket over natrium-sulf at, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Kromatografi på nøytral alumina med aktivitet III og eluering med en 8:2 blanding av hexan og ethylacetat ga det forventede amin, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-1,4-[(2,3,4-tri-0-benzyl-6,7-dideoxy-l-0-methy1-7-a-D-glucoheptopyranosyl) imino]-D-arabinitol, som et hvitt skum (0,105 g, 71%).
Eksempel 16
Fremstilling av 1, 4- dideoxy- l, 4-[( 6, 7- dideoxy- l- 0- methyl- 7- a-D- glucoheptopyranosyl) imino]- D- arabinitol
0,1 g (0,116 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-1,4-[(2,3,4-tri-0-benzyl-6,7-dideoxy-l-0-methyl-7-a-D-glucoheptopyranosyl)imino]-D-arabinitol ble oppløst i 15 ml eddiksyre. 0,05 g palladium 10% på carbon ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved 3 atmosfærer i løpet av to dager. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlene ble
fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og ført gjennom en kolonne av "Amberlyst A26" 0H<®->form. Lyo-filisering ga 1,4-dideoxy-l,4-[(6,7-dideoxy-l-0-methyl-7-a-D-glucoheptopyranosyl)imino]-D-arabinitol (0,03 g, 80% som skum).
Eksempel 17
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- O- benzyl- l, 4- dideoxy- l, 4-[( 1-deoxy- 2 , 3 : 4 , 5- di- 0- isopropyliden-| 3- D- f ructopyranosyl) imino]-L- arabinitol
En løsning av 1,17 g (3,0 mmol) 2,3:4,5-di-0-isopro-py liden-1-0-trif luormethylsulf onyl-(3-D-f ructopyranose (P.J. Card og W.D. Hitz, J. Amer. Chem. Soc., 106, 5348
(1984)) og 1,209 g (3,0 mmol) 1,4-dideoxy-2,3,5-tri-0-benzyl-1,4-imino-D-arabinitol i 70 ml ethanolfri kloroform ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 60 timer. Blandingen ble fortynnet med methylenklorid og vasket suksessivt med en mettet, vandig løsning av bicarbonat og mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje som ble flashkromatografert på silicagel og eluert med en gradert blanding av hexan og ethylacetat under dannelse av det forventede amin, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-1, 4- [ (l-deoxy-2,3:4,5-di-0-isopropyliden-|3-D-f ructopyranosyl) - imino]-D-arabinitol som en olje (1,6 g, 82,5%).
Eksempel 18
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- O- benzyl- l, 4- dideoxy- l, 4-[( 1-deoxy- 2- 0- methyl- cx- D- fructofuranosyl) imino]- D- arabinitol
1,4 g (2,17 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-1,4- [ (l-deoxy-2 ,3:4,5-di-0-isopropyliden-|3-D-f ructopyrano-syl) imino]-D-arabinitol ble oppløst i 100 methanol inneholdende 2% tørr saltsyre. Blandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 48 timer. Blandingen ble nøytralisert med "Amberlyst A26" 0*P -form og filtrert. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av ethylacetat og methanol ga det forventede amin, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-1,4-[(l-deoxy-2-0-methyl-a-D-fructofuranosyl)-imino]-D-arabinitol (0,750 g, 60%).
Eksempel 19
Fremstilling av 1, 4- dideoxy- l, 4-[( l- deoxy- 2- O- methyl- a- D-fructofuranosyl) imino]- D- arabinitol
0,550 g (0,949 mmol) av aminet, 2,3,5-tri-0-benzyl-1,4-dideoxy-l,4-[(1-deoxy-2-O-methyl-a-D-fructofuranosyl)-imino]-D-arabinitol, ble oppløst i 25 ml eddiksyre, og 0,3 g palladium 10% på carbon ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i 3 dager ved 3 bar. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og nøytralisert med "Amberlyst A26" 0H<®->form og filtrert. Blandingen ble brakt til tørrhet under redusert trykk. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av kloroform, methanol og vann ga det forventede amin, 1,4-dideoxy-l,4-[ (deoxy-2-0-methyl-cc-D-fructofuranosyl) imino]-D-arabinitol som et amorft, fast materiale (0,23 g, 78%).
Eksempel 20
Fremstilling av methyl- 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- 0- trifluor-methylsulfonyl- oc- D- galactopyranosid
Til en løsning av 0,46 ml tørt pyridin i 17,5 ml methylenklorid avkjølt til -15°C, ble tilsatt 0,87 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -10°C, hvorpå 1,2 g (2,58 mmol) methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-galactopyranosid i 5 ml methylenklorid ble tilsatt (N. Morishima, S. Koto, M. Oshima,
A. Sugimoto og S. Zen, Bull. Chem. Soc. Jpn, 5_6, 2849
(1983)). Blandingen ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje som var det forventede triflat, methyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4-0-trifluor-methyl-sulfonyl-a-D-galactopyranosid (1,43 g, 93%).
Eksempel 21
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- O- benzyl- l, 4- dideoxy- l, 4-[( 2, 3, 6-tri- 0- benzyl- 4- deoxy- l- 0- methyl- 4- a- D- glucopyranosyl)-imino]- D- arabinitol
En løsning av 1,46 g (2,97 mmol) 2,3,6-tri-O-benzyl-4-0-trifluormethylsulf onyl-cc-D-galactopyranosid og 1,2 g (2,97 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol i 70 ml ethanol-fri kloroform ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3 dager. Blandingen ble fortynnet med methylenklorid og vasket suksessivt med en mettet, vandig løsning av natriumbicarbonat og mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert urider redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av hexan og ethylacetat ga det forventede amin, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-[(2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-l-0-methyl-4-cc-D-glucopyranosyl) - imino]-D-arabinitol som en olje (0,75 g, 30%).
Eksempel 22
Fremstilling av 1, 4- dideoxy- l, 4-[ ( 4- deoxy- l- 0- irtethyl- 4- oc-D- glucopyranosyl) imino]- D- arabinitol
0,7 g (0,82 mmol) av aminet, 2,3,5-tri-0-benzyl-1, 4-dideoxy-l, 4- [ (2,3, 6-tri-0-benzyl-4-deoxy-l-0-methyl-ct-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinitol ble oppløst i 20 ml eddiksyre. 0,5 g palladium 10% på carbon ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i 3 dager ved 3 bar. Katalysatoren ble filtrert. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og nøytralisert med "Amberlyst A26" form. Blandingen ble filtrert, og det vandige lag ble brakt til tørrhet under redusert trykk under dannelse av et skum. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 50:50:4 blanding av methanol, kloroform og vann ga det forventede amin, 1,4-dideoxy-l,4-[(4-deoxy-l-0-methyl-4-a-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinitol som et skum (0,783 g, 72%).
Eksempel 23
Fremstilling av methyl- 2, 3, 4- tri- 0- benzyl- 6- 0-( 2, 3, 4- tri-Q- benzy1- 6- 0- trifluormethylsulfony1- g- D- glucopyranosy1- g-D- glucopyranosid
Til en løsning av 0,24 ml tørt pyridin i 25 ml methylenklorid avkjølt til -15°C ble det tilsatt 0,45 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid. Blandingen ble omrørt i
15 minutter ved -10°C, hvorpå 1,2 g (1,34 mmol) methyl-6-0-(2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosyl)-2,3,4-tri-0-benzyl-a-D-glucopyranosid i 5 ml methylenklorid ble tilsatt
(R. Eby og C. Schuerch, Carbohydr. Res., 50, 203 (1976)).
Blandingen ble omrørt i 1,5 time ved -10°C. Reaksjonsbland-
ingen ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket
over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,35 g (98%) av en olje som var det forventede triflat, methyl-2,3,4-tri-0-benzyl-6-0-(2,3,4-tri-0-benzy1-6-0-trifluormethylsulfony1-a-D-glucopyranosyl)-a-D-glucopyranosid.
Eksempel 24
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- 0- benzyl- l, 4- dideoxy- N-[ 2, 3, 4-tri- 0- benzyl- 6- deoxy- l-( 2, 3, 4- tri- 0- benzyl- l- 0- methy1- 6-0- q- D- glucopyranosyl)- a- D- glucopyranosyl]- l, 4- imino- D-
arabinitol
En løsning av 1,3 g (1,26 mmol) methyl-2,3,4-tri-0- benzyl-6-0-(2,3,4-tri-0-benzyl-6-0-trifluormethylsulfonyl-a-D-glucopyranosyl)-a-D-glucopyranosid og 0,509 g (1,26 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol i 50 ml ethanolfri kloroform ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med methylen-
klorid og ble vasket suksessivt med en mettet, vandig løsning av natriumbicarbonat og mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et skum. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av hexan og ethylacetat ga det forventede amin, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-N-[2,3,4-tri-0-benzyl-6-deoxy-l-(2,3,4-tri-0-benzyl-1- 0-benzyl-l-0-methyl-6-0-a-D-glucopyranosyl)-a-D-glucopyranosyl ]-l, 4-imino-D-arabinitol (1,24 g, 75%), som et skum.
Eksempel 25
Fremstilling av 1, 4- dideoxy- N-[ 6- deoxy- l-( l- O- methyl- 6- O- a-D- glucopyranosyl)- a- D- glucopyranosyl]- 1, 4- imino- D- arabinitol
1,2 g (0,937 mmol) av aminet, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-N-[2,3,4-tri-0-benzyl-6-deoxy-l-(2,3,4-tri-0-benzyl-l-0-methyl-6-0-a-D-glucopyranosyl)-a-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinitol ble oppløst i 30 ml eddiksyre. 0,5 g palladium 20% på carbon ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i 4 dager ved 3 atmosfærer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av kloroform, methanol og vann ga det forventede amin, 1,4-dideoxy-N-[6-deoxy-l-(l-0-methyl-6-0-a-D-glucopyranosyl)-a-D-glucopyranosyl]-l,4-imino-D-arabinitol (Q,310 g, 70%) som et skum.
Eksempel 26
Fremstilling av methyl- 6- 0-( 2, 3, 4- tri- 0- benzyl- 6, 7- dideoxy-g- D- glucohept- 6- enopyranosyl)- 2, 3, 4- tri- O- benzyl- a- D- glucopyranosid
Til en løsning av 0,37 ml (5,97 mmol) oxalylklorid i 40 ml tørt tetrahydrofuran avkjølt til -78°C, ble det dråpevis tilsatt 0,45 ml (6,26 mmol) tørt dimethylsulfoxyd, og blandingen ble omrørt i 35 minutter ved -35°C. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til -78°C, og 5,1 g (5,69 mmol) methyl-6-0-(2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosyl)-2,3,4-tri-0-benzyl-a-D-glucopyranosid oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -3 5°C, hvorpå 3,96 ml (28,45 mmol) triethylamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved -35°C. Dette aldehyd ble anvendt uten rensing og isolering i en Wittig-reaksjon beskrevet som følger. Til 4,059 g (11,38 mmol) tørket trifenylmethylfosfoniumbromid suspendert i 100 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt ved -78°C 7,34 ml, (11,38 mmol) av en 1,55 M løsning av n-butyllithium i hexan. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1,5 time. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C, og 1,275 g (11,38 mmol) kalium-tert.-butylat og 1,04 ml (11,38 mmol) tørr tert.-butylalkohol ble tilsatt. Blandingen ble omrørt igjen ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C, og tetrahydrofuranløsningen av aldehydet fremstilt ovenfor, ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. En mettet, vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt, og løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i ethylacetat og ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en brun olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av carbontetraklorid og ethylacetat ga det forventede olefin, methyl-6-0-(2,3,4-tri-0-benzyl-6,7-dideoxy-a-D-glucohept-6-enopyranosyl)-2 , 3 , 4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid (2,54 g, 50%), som et amorft, fast materiale.
Eksempel 27
Fremstilling av methyl- 6- 0-( 2, 3, 4- tri- 0- benzyl- 6- deoxy- g- D-glucoheptopyranosyl) - 2 , 3 , 4- tri- O- benzyl- ct- D- glucopyranosid
Til en løsning av 2,54 g (2,85 mmol) methyl-6-0-(2,3,4-tri-0-benzyl-6,7-dideoxy-a-D-glucohept-6-enopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid i 10 ml tørt tetrahydrofuran ble det tilsatt 0,28 ml (2,8 mmol) av en 10 M løsning av boran i methylsulfid ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C. Overskudd av boran ble ødelagt med 1 ml ethanol. Blandingen ble avkjølt til 0°C. 0,3 ml 30% hydrogenperoxyd og 0,3 ml 3 N vandig løsning av natriumhydroxyd ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reak-sj onsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert 3 ganger med ethylacetat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et skum. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av carbontetraklorid og ethylacetat ga den forventede alkohol, methyl-6-0-(2,3,4-tri-0-benzyl-6-deoxy- a-D-glucoheptopyranosyl)-2,3,4-tri-0-benzyl-cc-D-glucopyranosid (1,245 g, 48%), som et skum.
Eksempel 28
Fremstilling av methyl- 6- Q-( 2, 3, 4- tri- O- benzyl- 6, 7- dideoxy-7- jod- a- D- glucoheptopyranosyl)- 2, 3, 4- tri- O- benzyl- a- D-glucopyranosid
Til en løsning av 1,245 g (1,37 mmol) 6-0-(2,3,4-tri-0-benzyl-6-deoxy-a-D-glucoheptopyranosyl)-2,3,4-tri-0-benzyl-a-D-glucopyranosid i 15 ml tørt methylenklorid ble det tilsatt 0,29 ml (2,05 mmol) triethylamin. Løsningen ble deretter avkjølt til -10°C, og 0,11 ml (1,42 mmol) mesylklorid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter ved -10°C, hvorpå reaksjonsblandingen ble vasket 3 ganger med vann. Det organiske lag ble tørket over natrium-sulf at, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et skum som ble anvendt uten ytterligere rensing. Det urene methyl-6-0-(2,3,4-tri-0-benzyl-6-deoxy-7-0-methyl-sulfonyl- a-D-glucoheptopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid ble oppløst i 20 ml ether. Til denne blanding ble det dråpevis tilsatt 17,5 ml av en 0,35 M løsning av magnesiumjodid i ether ved 0°C. Overskudd av magnesiumjodid ble hydrolysert med vann. Reaksjonsblandingen ble vasket med natriumthiosulfat og vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et skum. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av carbontetraklorid og ethylacetat ga det forventede jodid, methyl-6-0-(2,3,4-tri-0-benzyl-6,7-dideoxy-7-jod-a-D-glucoheptopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid (1,145 g, 82%) som et skum.
Eksempel 29
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- O- benzyl- l, 4- dideoxy- N-[ 2, 3, 4- tri-0- benzyl- 6, 7- dideoxy- l-( 2, 3, 4- tri- 0- benzyl- l- 0- methyl- 6- 0-g- D- glucopyranosyl)- a- D- glucoheptopyranosyl]- 1, 4- imino- D-arabinitol
En løsning av 1,1 g (1,08 mmol) av jodidet, methyl-6-0-(2,3,4-tri-0-benzyl-6,7-dideoxy-7-j od-a-D-glucoheptopyranosyl)-2,3,4-tri-0-benzyl-a-D-glucopyranosid og 0,145 g (0,36 mmol) av aminet, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol i 4 ml tørt dimethylformamid ble oppvarmet til 80°C over natten sammen med 0,206 g (1,49 mmol) kaliumcarbonat. Dimethylformamidet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp med ethylacetat og ble vasket to ganger med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et skum. Kromatografi på nøytralt aluminiumoxyd med aktivitet III og eluering med en gradert blanding av carbontetraklorid og ethylacetat ga det forventede amin, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-N-[2,3,4-tri-0-benzyl-6,7-dideoxy-l-(2,3,4-tri-0-benzyl-l-0-methyl-6-0-a-D-glucopyranosyl)-a-D-glucoheptopyranosyl ] -1 , 4-imino-D-arabinitol (0,326 g, 70%) som et skum.
Eksempel 30
Fremstilling av 1, 4- dideoxy- M- [ 6, 7- dideoxy- l-( l- 0- methyl- 6- 0-g- D- glucopyranosyl)- a- D- glucoheptopyranosyl]- 1, 4- imino- D-arabinitol
0,30 g (0,231 mmol) av aminet, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-N-[2,3,4-tri-0-benzyl-6,7-dideoxy-l-(2,3,4-tri-0-benzyl-l-0-methyl-6-0-a-D-glucopyranosyl)-a-D-glucoheptopyranosyl ]-l , 4-imino-D-arabinitol ble oppløst i 30 ml eddiksyre. 0,4 g palladium 10% på carbon ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i 4 dager ved 3 atmosfærer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og ført gjennom en kolonne av "Amberlyst A26" OH©. Vann ble fordampet under redusert trykk. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av kloroform, methanol og vann ga det forventede amin, 1,4-dideoxy-N-[6,7-dideoxy-l-(l-0-methyl-6-0-a-D-glucopyranosyl)- a-D-glucoheptopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinitol (0,076 g, 68%) som et amorft, fast materiale.
Eksempel 31
Fremstilling av methyl- 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- cyano- 4- deoxy- a-D- glucopyranosid
En løsning av 3 g (6,07 mmol) methyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4-0-trifluormethylsulfonyl-d-D-galactopyranosid og 6,51 g (24,28 mmol) tetra-n-butylammoniumcyanid i 60 ml ethanolfri kloroform ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med methylenklorid og ble vasket to ganger med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av hexan og ethylacetat ga det forventede nitril, methyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4-cyano-4-deoxy-a-D-glucopyranosid (1,75 g, 61%) som en olj e.
Eksempel 32
Fremstilling av methyl- 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- deoxy- 4- formyl-g- D- glucopyranosid
Til en løsning av 1,75 g (3,7 mmol) methyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4-cyano-4-deoxy-a-D-glucopyranosid i 10 ml tørt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt ved -78°C 3,1 ml av en 1,2 M løsning av diisobutylaluminiumhydrid i n-hexan. Blandingen ble omrørt under argon ved -78°C i 3 timer. 2 ml methanol ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 0°C. Løsningsmidlene ble deretter fordampet under redusert trykk. 50 ml ether og 40 ml 0,1 N vandig saltsyre ble tilsatt, blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Etter dekantering ble det organiske lag tørket over natriumsulfat, filtrert og kon
sentrert under redusert trykk under dannelse av det forventede aldehyd, methyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-formyl-a-D-glucopyranosid som en olje (1,7 g, 96%) som ble anvendt uten rensing.
Eksempel 33
Fremstilling av methyl- 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- deoxy- 4- hydroxymethyl- a- D- glucopyranosid
1/7 g (3,57 mmol) av aldehydet, methyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-formyl-a-D-glucopyranosid, ble oppløst i 15 ml ethanol. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og 0,068 g (1,8 mmol) fast natriumborhydrid ble porsjonsvis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C. 0,4 ml eddiksyre ble deretter tilsatt, og løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp med ethylacetat og vasket med mettet, vandig natriumbicarbonat og mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av hexan og
ethylacetat ga den forventede alkohol, methyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-a-D-glucopyranosid som en olje (1,19 g, 70%).
Eksempel 34
Fremstilling av methyl- 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- deoxy- 4- trifluor-methylsulf ony loxymethyl- a- D- glucopyranosid
Til en løsning av 0,45 ml tørt pyridin i 30 ml methylenklorid avkjølt til -15°C ble det tilsatt 0,84 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -10°C, hvorpå 1,19 g (2,49 mmol) methyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-a-D-glucopyranosid i 5 ml methylenklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1,5 time ved -10°C. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,443 g (95%) av en olje som var det forventede triflat, methyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-trifluormethylsulfonyloxymethyl-a-D-glucopyranosid .
Eksempel 35
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- O- benzyl- l, 4- dideoxy- l, 4-[( 2, 3, 6-tri- 0- benzyl- 4- deoxy- l- 0- methyl- 4- g- D- glucopyranosyl)-methyliminol- D- arabinitol
En løsning av 1 g (1,64 mmol) methyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-trifluormethylsulfonyloxymethyl-a-D-glucopyranosid og 0,66 g (1,64 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l , 4-imino-D-arabinitol i 60 ml ethanolfri kloroform ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med methylenklorid og ble vasket suksessivt med en mettet, vandig løsning av natriumbicarbonat og mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket over natrium-sulf at, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et skum. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av hexan og ethylacetat ga det forventede amin, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-[(2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-l-0-methyl-4-a-D-glucopyranosyl)-methylimino ]-D-arabinitol (0,979 g, 70%) som et skum.
Eksempel 36
Fremstilling av 1, 4- dideoxy- l, 4-[( 4- deoxy- l- 0- methyl- 4- g- D-glucopyranosyl)- methylimino]- D- arabinitol
0,98 g (1,13 mmol) av aminet, 2,3,6-tri-0-benzyl-l,5-dideoxy-1, 5 - [ ( 2, 3 , 6-tri-0-benzyl-4-deoxy-l-0-methyl-4-cc-D-glucopyranosyl)methyl-imino]-D-arabinitol, ble oppløst i 20 ml eddiksyre. 0,8 g 10% palladium-på-carbon ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert i 3 dager ved 3 bar. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av kloroform, methanol og vann ga det forventede amin, 1,4-dideoxy-l,4-[(4-deoxy-l-0-methyl-4-a-D-glucopyranosyl)methylimino]-D-arabinitol (0,262 g, 72%) som et amorft, fast materiale.
Eksempel 37
Fremstilling av 2, 3, 6- tri- O- benzyl- D- galactopyranose
5 g (10,775 mmol) methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-galactopyra nosid ble oppløst ved 0°C i 50 ml av en 9:1 blanding av trifluoreddiksyre og vann (N. Morishima, S. Koto, M. Oshima, A. Sugimoto og S. Zen, Bull Chem. Soc. Jpn 56, 2849 (1983)). Blandingen ble omrørt over natten ved 0°C. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk uten oppvarming. Residuet ble oppløst i ethylacetat og ble vasket suksessivt med natriumbicarbonat og saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av ethylacetat og hexan ga 2,3,6-tri-O-benzyl-D-galactopyranose (3,927 g, 81%) som en olje.
Eksempel 38
Fremstilling av 1, 4- di- 0- acetyl- 2, 3, 6- tri- O- benzyl- D- galactopyranose
3,927 g (8,72 mmol) ble oppløst i 25 ml tørt pyridin, og 5 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet under høyvakuum. Residuet ble oppløst i ethylacetat og ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble
filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det forventede diacetat, 1,4-di-0-acetyl-2,3,6-tri-0-benzyl-D-galactopyranose (4,64 g, 99%) som en olje som ble anvendt uten rensing.
Eksempel 3 9
Fremstilling av 4- 0- acetyl- 2, 3, 6- tri- Q- benzyl- a- D- galacto-pyranosylklorid
En løsning av 4,64 g (8,67 mmol) 1,4-di-0-acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-D-galactopyranose i 10 ml ether ble behandlet med 25 ml (0,2 g/ml) etherisk hydrogenklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av carbontetraklorid og ethylacetat ga 4-0-acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-galactopyranosylklorid (3,142 g, 71%) som en olj e.
Eksempel 40
Fremstilling av methyl- 4- O-( 4- O- acety 1- 2, 3, 6- tri- O- benzyl- arp- galacto-pyranosyl)- 2, 3, 6- tri- O- benzyl- g- D- glucopyranosid
84,5 ml (6,76 mmol) 0,08 M etherisk sølvperklorat ble tilsatt under omrøring ved -30°C til en løsning av 2,284 g (4,93 mmol) methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid (P.J. Garegg, H. Rultberg og S. Wallin, Carbohydr. Res., 108, 97 (1982)), 3,142 g (6,154 mmol) 4-0-acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-galactopyranosylklorid og 0,89 ml (6,76 mmol) 2,4,6-trimethylpyridin i 20 ml ether. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -30°C, og sølvklorid utfeltes. Blandingen ble filtrert gjennom en celittpute, det faste materiale ble vasket med ether, filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i methylenklorid, og det organiske lag ble vasket suksessivt med vandig natriumthiosulfat og vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et skum. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av hexan og ethylacetat ga 4-0-(4-0-acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-galactopyranosyl)-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid (2,543 g, 55%) som et skum.
Eksempel 41
Fremstilling av methyl- 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- 0-( 2, 3, 6- tri- O-benzyl— g- D- galactopyranosyl)- a- D- glucopyranosid
2,543 g (2,71 mmol) methyl-4-0-(4-0-acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-galactopyranosyl)-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid ble oppløst i 20 ml varmt toluen, og 80 ml methanol ble tilsatt, etterfulgt av noen få dråper av 1 M. methanolisk natriummethoxyd. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort nøytral med "Amberlite IR 120" (H+)-harpiks, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 2,3,6-tri-0-benzyl-4-0-(2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-galactopyranosyl)-a— D— glucopyranosid (2,42 g, 100%) som et amorft, fast materiale.
Eksempel 42
Fremstilling av methyl- 4- O-( 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- 0- trifluor-methylsulf onyl- g- D- galactopyranosyl)- 2, 3, 6- tri- O- benzyl- a- D-glucopyranosid
Til en løsning av 0,49 ml tørt pyridin i 40 ml tørt methylenklorid avkjølt til -15°C ble tilsatt 0,91 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -10°C hvorpå 2,428 g (2,71 mmol) methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-(2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-galactopyranosyl)-a-D-glucopyranosid i 10 ml methylenklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1,5 time ved -10°C. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natri-umsulf at, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 2,702 g (97%) av en olje som var det forventede triflat, methyl-4-0-(2,3,6-tri-0-benzyl-4-0-tri-fluormethylsulfony1- a-D-galactopyranosyl)-2,3,6-tri-O-benzy1-a-D-glucop-yranosid.
Eksempel 43
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- O- benzyl- l, 4- dideoxy- N-[ 2, 3, 6- tri-O- benzy 1- 4- deoxy- l- ( 2, 3, 6- tri- O- benzy1- 1- O- methyl- 4- O- a- D-glucopyranosyl)- a- D- glucopyranosyl]- 1- 4- imino- D- arabinitol
En løsning av 1,30 g (1,25 mmol) methyl-4-0-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-trifluormethylsulfony1-a-D-galactopyranosyl)-2,3,6-tri-0-benzyl-a-D-glucopyranosid og 0,5 g (1,25 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol i 50 ml ethanolfri kloroform ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 48 timer. Blandingen ble fortynnet i methylenklorid og vasket suksessivt med en mettet, vandig løsning av natriumbicarbonat og mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et skum. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av hexan og ethylacetat ga det forventede amin, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-N-[2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-l-(2,3,6-tri-0-benzyl-l-0-methyl-4-0-a-D-glucopyranosyl)-a-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinitol (1,1 g, 68%) som et amorft, fast materiale.
Eksempel 44
Fremstilling av 1, 4- dideoxy- N-\ 4- deoxy- l-( l- Q- methyl- 4- 0- a- D-glucopyranosyl)- a- D- glucopyranosyl3- 1, 4- imino- D- arabinitol 1 g (0,78 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-N-[2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-l-(2,3,6-tri-O-benzy1-1-0-methyl-4-0-a-D-glucopyranosyl)- a-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinitol ble oppløst i 30 ml eddiksyre. 0,5 g 10% palladium-på-carbon ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i 4 dager ved 3 atmosfærer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp med vann og ført gjennom en kolonne av "Amberlyst A26" 0H<©->form. Vann ble fordampet under redusert trykk, og flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av kloroform, methanol og vann ga det forventede amin, 1,4-dideoxy-N-[4-deoxy-l-(l-0-methyl-4-0-a-D-glucopyranosyl)-a-D-glucopyranosyl ]-l, 4-imino-D-arabinitol (0,257 g, 70%) som et amorft, fast materiale.
Eksempel 45
Fremstilling av 1- ethenyl- l, 2:3, 4- di- 0- isopropyliden- P- D-arabinopyranose
Til en løsning av 1,05 ml (17,22 mmol) oxalylklorid i 40 ml tørt tetrahydrofuran avkjølt til -78°C ble dråpevis tilsatt 1,3 ml (18,04 mmol) tørt dimethylsulfoxyd, og blandingen ble omrørt i 35 minutter ved -35°C. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til -78°C, og 4,26 g (16,4 mmol) 2,3:4,5-di-O-isopropyliden-D-fructopyranose (R.F. Brady, Carbohydr. Res., 15, 35. (1970)) oppløst i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -35°C, hvorpå 11,5 ml (82,65 mmol) triethylamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved -35°C. Dette aldehyd ble anvendt uten rensing og isolering i en Wittig-reaksjon beskrevet som følger. Til 11,7 g (32,8 mmol) tørket trifenyl-methylfosfon-iumbromid suspendert i 400 ml tetrahydrofuran, ble dråpevis tilsatt ved -78°C 21 ml (32,66 mmol) av en 1,55 M løsning av n-butyllithium i hexan. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 1,5 time. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C, og 3,68 g (32,8 mmol) kalium-tert.-butylat og 3 ml (31,8 mmol) tert.-butylalkohol ble tilsatt. Blandingen ble igjen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C, og tetrahydro-furanløsningen av aldehydet fremstilt som ovenfor beskrevet, ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. En mettet, vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt, og løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i ether og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natrium-sulf at, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en brun olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av hexan og ethylacetat ga det forventede olefin, 1-ethenyl-l,2:3,4-di-0-isopropyliden-[3-D-arabinopyranose (2,77 g, 66%) som en olje.
Eksempel 46
Fremstilling av 1, 2, 3, 4- di- 0- isopropyliden- l-( 2- hydroxyethyl)-( 3- D- arabinopyranose
Til en løsning av 2 g (7,81 mmol) 1-ethenyl-l,2:3,4-di-0-isopropyliden-J3-D-arabinopyranose i 15 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt 0,78 ml (7,8 mmol) av en 10 M løsning av boran i methylsulfid ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Overskudd av boran ble ødelagt med 3 ml ethanol. Blandingen ble avkjølt ved 0°C. 1 ml 30% hydrogenperoxyd og 1 ml 3 N vandig løsning av natriumhydroxyd ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med ethylacetat. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 1:1 blanding av ethylacetat og hexan ga den forventede alkohol, 1,2,3,4-di-0-isopropyliden-1-( 2-hydroxyethyl) -(3-D-arabinopyranose (1,717 g, 80%) som en olje.
Eksempel 47
Fremstilling av 1, 2 , 3 , 4- di- 0- isopropyliden- l-( 2- j odethyl)-| 3-D- arabinopyranose
Til en løsning av 1,7 g (6,2 mmol) 1,2,3,4-di-0-isopropyliden-1-( 2-hydroxyethyl)-|3-D-arabinose i 30 ml tørt methylenklorid ble tilsatt 1,3 ml (9,3 mmol) triethylamin. Blandingen ble deretter avkjølt til -10°C, og 0,5 ml (6,46 mmol) mesylklorid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter ved -10°C, hvorpå reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble vasket tre ganger med vann. Den organiske fase ble tørket over natr-iumsulf at, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en gul olje som ble anvendt uten rensing. Det urene 1,2:3,4-di-0-isopropyliden-l-(2-methylsulfonyloxyethyl)-a-D-arabinose ble oppløst i 15 ml ether. Til denne blanding ble det tilsatt 53 ml av en 0,35 M løsning av magnesiumjodid i ether ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C. Overskudd av magnesiumjodid ble hydrolysert med vann; Reak-sj onsblandingen ble vasket med vandig natriumthiosulfat og vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 9:1 blanding av ethylacetat ga det forventede jodid, 1,2,3,4-di-O-isopropyliden—1-( 2-j odethyl)-|3-D-arabinopyranose (1,9 g, 80%) som en svakt gul olje.
Eksempel 48
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- O- benzyl- l, 4- dideoxy- l, 4-{[ 2-( 1, 2:3, 3- di- 0- isopropyliden- l-( 3- D- arabinopyranosyl) - ethyll imino,} - D- arabinitol
En løsning av 2,0 g (5,21 mmol) 1,2,3,4-di-0-isopropyliden-l-( 2-j odethyl )-f3-D-arabinose og 0,7 g (1,74 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol i 10 ml tørt dimethylformamid ble oppvarmet til 80°C over natten sammen med 0,91 g (6,6 mmol) kaliumcarbonat. Dimethylformamidet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp med ethylacetat og vasket to ganger med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Kromatografi på nøy-tralt aluminiumoxyd med aktivitet III og eluering med en gradert blanding av hexan og ethylacetat ga det forventede amin, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-{[2-(1,2,3,4-di-0-isopropyliden-1- [3-D-arabinopyranosyl) ] imino} -D-arabinitol (0,88 g, 61%) som et skum.
Eksempel 49
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- O- benzyl- l, 4- dideoxy- l, 4-{[ 2-( 1-O- methyl- l- a- D- arabinofuranosyl) ethyl] imino)- D- arabinitol
0,70 g (0,94 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-1,4- {[2 - (1, 2 , 3 , 4-di-O-isopropyl iden-1-(3-D-arabinopyranosyl) - ethyl ]imino}-D-arabinitol ble oppløst i 60 ml methanol inneholdende 5% tørr saltsyre og ble kokt under tilbakeløpskjøl-ing i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nøytralisert med "Amberlyst A26" 0H~-form. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av et skum. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av ethylacetat og methanol ga det forventede amin, 2,3,5-tri-0-benzyl-1, 4-dideoxy-l, 4 - {[ 2 - (1-0-methyl-l-cc-D-arabinof urano-syl )ethyl]imino}-D-arabinitol (0,36 g, 65%) som et skum.
Eksempel 50
Fremstilling av 1, 4- dideoxy- l, 4- f [ 2-( 1- 0- methyl- l- oc- D- ara-binofuranosyl) ethyl] imino)- D- arabinitol
0,3 g (0,51 mmol) av aminet, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-1,4-{[ 2-(1-O-methyl-l-a-D-arabinofuranosyl)ethyl]-imino}-D-arabinitol ble oppløst i 20 ml eddiksyre. 0,2 g 10% palladium-på-carbon ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert i 4 dager ved 3 atmosfærer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og ført gjennom en kolonne av "Amberlyst A26" OE©- form. Vann ble fordampet under redusert trykk. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av kloroform, methanol og vann ga det forventede amin, 1, 4-dideoxy-l, 4-[[ 2-(1-0-methyl-l-a-D-ara.bino-furanosyl)ethyl]imino}-D-arabinitol (0,115 g, 70%) som et amorft, fast materiale.
Eksempel 51
Fremstilling av methyl- 6- 0-( 4- 0- acetyl- 2, 3, 6- tri- Q- benzyl- g-D- galactopyranosyl)- 2, 3, 4- tri- 0- benzyl- a- D- glucopyranosid
76,9 ml (6,15 mmol) 0,08 M etherisk sølvperklorat ble tilsatt under omrøring ved -30°C til en løsning av 2,078 g (4,48 mmol) methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid, 2,859 g (5,6. mmol) 4-0-acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-galacto-pyranosylklorid og 0,81 ml (6,15 mmol) 2,4,6-trimethylpyridin i 20 ml ether. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -30°C, og sølvklorid utfeltes. Blandingen ble filtrert gjennom en celittpute, de faste materialer ble vasket med ether, filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble opp-løst i methylenklorid, og det organiske lag ble vasket suksessivt med vandig natriumthiosulfat og vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et skum. Flashkromato-graf i på silicagel og eluering med en gradert blanding av hexan og ethylacetat ga methyl-6-0-(4-0-acetyl-2,3,6-tri-0-benzyl-a-D-galactopyranosyl)-2,3,4-tri-Q-benzyl-a-D-glucopyranosid (2,314 g, 55%) som et skum.
Eksempel 52
Fremstilling av 2 , 3, 4- tri- 0- benzyl- 6- 0-( 2, 3, 6- tri- O- benzyl-g- D- galactopyranosyl)- a- D- glucopyranosid
2,314 g (2,46 mmol) methyl-6-0-(4-0-acetyl-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-galactopyranosyl)-2 > 3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid ble oppløst i 20 ml varm toluen, og 80 ml methanol ble tilsatt, etterfulgt av noen få dråper 1 M methanolisk natriummethoxyd. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort nøytral med "Amberlite IR 120"(H<+>)-harpiks, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av methyl-2,3,4-tri-0-benzyl-6-0-(2 , 3 , 6-tri-O-benzyl-a-D-galactopyranosyl)-a-D-glucopyranosid (2,21 g, 100%) som et amorft, fast stoff.
Eksempel 53
Fremstilling av methyl- 6- 0-( 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- 0- trifluor-methylsulf onyl- g- D- galactopyranosyl)- 2, 3, 4- tri- O- benzyl- g- D-glucopyranosid
Til en løsning av 0,45 ml tørt pyridin i 40 ml tørt methylenklorid avkjølt til -15°C, ble det tilsatt 0,83 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -10°C, hvorpå 2,21 g (2,46 mmol) methyl-2,3,4-tri-0-benzyl-6-0-(2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-galactopyranosyl)-a-D-glucopyranosid i 10 ml methylenklorid ble tilsatt. Blandingen ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natr-iumsulf at, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 2,478 g (98%) av en olje som var det forventede triflat, methyl-6-0-(2,3,6-tri-0-benzyl-4-0-trifluormethyl-sulf onyl-a-D-galactopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid.
Eksempel 54
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- O- benzyl- l, 4- dideoxy- N-[ 2, 3, 6- tri-0- benzyl- deoxy- 1-( 2, 3, 4- tri- 0- benzyl- l- 0- methyl- 6- 0- a- D-glucopyranosyl)- a- D- glucopyranosyl]- 1, 4- imino- D- arabinitol
En løsning av 1,2 g (1,16 mmol) methyl-6-0-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-trifluormethylsulfonyl-a-D-galactopyranosyl)-2.3.4- tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid og 0,468 g (1,16 mmol) 2.3.5- tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol i 50 ml ethanolfri kloroform ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 48 timer. Blandingen ble fortynnet i methylenklorid og vasket suksessivt med en mettet, vandig løsning av natriumbicarbonat og mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et skum. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av hexan og ethylacetat ga det forventede amin, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-N-[2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-l-(2,3,4-tri-0-benzyl-1- 0-methyl-6-0-a-D-glucopyranosyl)-a-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinitol (0,668 g, 45%) som et amorft, fast materiale.
Eksempel 55
Fremstilling av 1, 4- dideoxy- N-[ 4- deoxy- l-( l- O- methyl- 6- Q- g- D-glucopyranosyl)— a- D- glucopyranosyl]- l, 4- imino- D- arabinitol 0,6 g (0,468 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-N-[2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-1-(2,3,4-tri-0-benzyl-l-0-methyl-6-0- a-D-glucopyranosyl)- a-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinitol ble oppløst i 30 ml eddiksyre. 0,6 g 10% palladium-på-carbon ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i 4 dager ved 3 atmosfærer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og ført gjennom en kolonne av "Amberlyst A26" OH©- form. Vann ble fordampet under redusert trykk, og flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av kloroform, methanol og vann ga det forventede amin, 1,4-dideoxy-N-[4-deoxy-l-(l-0-methyl-6-0-a-D-glucopyranosyl ) —a-D-glucopyranosyl]-1,4-imino-D-arabinitol
(0,154 g, 70%) som et amorft, fast materiale.
Eksempel 56
Fremstilling av 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- deoxy- 4- hydroxymethyl- D-glucopyranose
4,78 g (10 mmol) methyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-ct-D-glucopyranosid ble oppløst ved 0°C i 50 ml av en 9:1 blanding av trifluoreddiksyre og vann. Blandingen ble omrørt over natten ved 0°C. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk uten oppvarming. Residuet ble oppløst i ethylacetat og vasket suksessivt med natriumbicarbonat og saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av ethylacetat og hexan ga 2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-hydroxy-methyl-D-glucopyranose (4,4 g, 95%) som en olje.
Eksempel 57
Fremstilling av acetyl- 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- deoxy- 4- acetyloxy-methyl- D- glucopyranosid
5,10 g (9,30 mmol) 2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-D-glucopyranose ble oppløst i 25 ml tørt pyridin, og 5 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet under høyvakuum. Residuet ble oppløst i ethylacetat og ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av det forventede diacetat, acetyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-acetyloxymethyl-D-glucopyranosid (5,10 g, 98%) som en olje som ble anvendt uten rensing.
Eksempel 58
Fremstilling av 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- l, 4- dideoxy- 4- acetyloxy-methyl- D- glucopyranosylklorid
5,10 g (9,30 mmol) acetyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-acetyloxymethyl-D-glucopyranosid i 10 ml ether ble behandlet
med 25 ml (0,2 g/ml) etherisk hydrogenklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av carbontetraklorid og ethylacetat ga 2,3,6-tri-0-benzyl-l,4-dideoxy-4-acetyloxymethyl-D-glucopyranosylklorid (3,661 g, 75%) som en olje.
Eksempel 59
Fremstilling av methyl- 4- 0-( 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- deoxy- 4-acetyloxymethyl- g- D- glucopyranosyl)- 2, 3, 6- tri- Q- benzyl- g- D-glucopyranosid
9,58 ml (7,67 mmol) 0,08 M etherisk sølvperklorat ble tilsatt under omrøring ved -30°C til en løsning av 2,592 g (5,59 mmol) methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid, 3,661 g (6,98 mmol) 2,3,6-tri-0-benzyl-l,4-dideoxy-4-acetyl-oxymethyl-D-glucopyranosylklorid i 20 ml ether. Blandingen ble filtrert gjennom en celittpute, de faste materialer ble vasket med ether, filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i methylenklorid, og det organiske lag ble vasket suksessivt med vandig natriumthiosulfat og vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et skum. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding' av hexan og ethylacetat ga methyl-4-0-(2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-acetyloxymethyl-g<->D-glucopyranosyl)-2,3,6-tri-0-benzyl-a-D-glucopyranosid (3,19 g, 60%)
som et skum.
Eksempel 60
Fremstilling av
methyl- 4- 0-( 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- deoxy- 4- hydroxymethyl- a- D-glucopyranosyl)- 2, 3, 6- tri- O- benzyl- g- D- glucopyranosid
3,19 g (3,35 mmol) methyl-4-0-(2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-acetyloxy-methyl-g<->D-glucopyranosyl)-2,3,6-tri-0-benzyl-a-D-glucopyranosid ble oppløst i 20 ml varm toluen, og 80 ml methanol ble tilsatt etterfulgt av noen få dråper 1 m
methanolisk natriummethoxyd. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort nøytral med "Amberlite IR 120" (H<+>)-harpiks, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av methyl-4-0-(2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-a-D-glucopyranosyl)-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid (3,049 g, 100%) som et amorft, fast materiale.
Eksempel 61
Fremstilling av methyl- 4- 0-( 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- deoxy- 4- tri-fluormethylsulfonyloxymethyl- a- D- glucopyranosyl)- 2, 3, 6- tri- O-benzy 1- a- D- glucopyranosid
Til en løsning av 0,6 ml tørt pyridin i 50 ml tørt methylenklorid avkjølt til -15°C, ble det tilsatt 1,12 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -10°C, hvorpå 3,049 g (3,35 mmol) methyl-4-0-(2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-a-D-glucopyranosyl)-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid i 15 ml methylenklorid ble tilsatt. Blandingen ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 3,42 g (98%) av en olje som var det forventede triflat, methyl-4-0-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-trifluormethylsulfonyloxymethyl-a-D-glucopyranosyl )-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid.
Eksempel 62
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- Q- benzyl- l, 4- dideoxy- N-{[ 2, 3, 6- tri-0- benzyl- 4- deoxy- l-( 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- 0- a- D- glucopyranosyl)- 4- a- D- glucopyranosyl] methyl} 1, 4- imino- D- arabinitol
En løsning av 1,56 g (1,50 mmol) methyl-4-0-(2,3,6-tri-O-benzyl-4-deoxy-4-trifluormethylsulfonyloxymethyl-a-D-glucopyranosyl )-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid og 0,605 g (1,50 mmol) 2,3,5-tri-0-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol i 50 ml ethanolfri kloroform ble kokt under til-bakeløpskjøling under nitrogen i 48 timer. Blandingen ble fortynnet i methylenklorid og vasket suksessivt med mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et skum. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av hexan og ethylacetat ga det forventede amin, 2,3, 5-tri-O-benzyl-l, 4-dideoxy-N- (_[ 2 , 3 , 6-tri-O-benzyl-4-deoxy-l- (2,3,6-tri-0-benzyl-l-0-methyl-4-0-a-D-glucopyranosyl)-4-a-D-glucopyranosyl]methyl}1,4-imino-D-arabinitol (0,922 g, 48%) som et amorft, fast materiale.
Eksempel 63
Fremstilling av 1, 4- dideoxy- N-{[ 4- deoxy- l-( l- O- methyl- 4- O- g-D- glucopyranosyl) - 4- a- D- glucopyranosyl] methyl'}' 1, 4- imino- D-arabinitol
0,90 g (0,702 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-N-{[2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-l-(2,3, 6-tri-0-benzyl-l-0-methyl-4-0-a-D-glucopyranosyl )-4-a-D-glucopyranosyl]methyl} 1,4-imino-D-arabinitol ble oppløst i 40 ml eddiksyre. 0,6 g 10% palladium-på-carbon ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i 4 dager ved 3 atmosfærer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlene fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og ført gjennom en kolonne av "Amberlyst A26" oiA Vann ble fordampet under redusert trykk, og flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av kloroform, methanol og vann ga det forventede amin, 1,4-dideoxy-N- {[4-deoxy-l-(l-0-methyl-4-0-a-D-glucopyranosyl)-4-a-D-glucopyranosyl ]methyl} 1 , 4-imino-D-arabinitol (0,244 g, 74%) som et amorft, fast materiale.
Eksempel 6 4
Fremstilling av methyl- 6- 0-( 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- deoxy- 4-acetyloxymethyl- g- D- glucopyranosyl)- 2, 3, 4- tri- 0- benzyl- g- D-glucopyranosid
76,7 ml (6,13 mmol) 0,08 M etherisk sølvperklorat ble tilsatt under omrøring ved -30°C til en løsning av 2,074 g (4,472 mmol) methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-g<->D-glucopyranosid,
6,13 mmol 2,3,6-tri-0-benzyl-l,4-dideoxy-4-acetyloxymethyl-D-glucopyranosylklorid og 0,80 ml (6,13 mmol) 2,4,6-trimethylpyridin i 20 ml ether. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved
-30°C, og sølvklorid utfeltes. Blandingen ble filtrert gjennom
en celittpute, de faste materialer ble vasket med ether, filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i methylenklorid, og det organiske lag ble suksessivt vasket med vandig natriumthiosulfat og vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannnelse av et skum. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av hexan og ethylacetat ga methyl-6-0-(2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-acetyloxymethyl-a-D-glucopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid (2,469 g, 58%) som et skum.
Eksempel 65
Fremstilling av methyl- 6- 0-( 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- deoxy- 4-hydroxymethyl- a- glucopyranosyl) 2, 3, 4- tri- 0- benzyl- a- D- glucopyranosid
2,469 g (2,593 mmol) methyl-6-0-(2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-acetyloxy-methyl-a-D-glucopyranosyl)-2,3,4-tri-0-benzyl-a-D-glucopyranosid ble oppløst i 20 ml varm toluen, og 80 ml methanol ble tilsatt, etterfulgt av noen få dråper 1 M methanolisk natriummethoxyd. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort nøytral med "Amberlite IR 120" (H<+>)-harpiks, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av methyl-6-0-(2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-a-D-glucopyranosyl)-2,3, 4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid (2,36 g, 100%) som et amort, fast materiale.
Eksempel 66
Fremstilling av methyl- 6- 0-( 2, 3, 6- tri- 0- benzyl- 4- deoxy- 4- tri-fluormethylsulfonyloxymethyl- a- D- glucopyranosyl)- 2, 3, 4- tri-0- benzyl- a- D- glucopyranosid
Til en løsning av 0,46 ml tørt pyridin i 40 ml tørt methylenklorid avkjølt til -15°C ble det tilsatt 0,86 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -10°C, hvorpå 2,36 g (2,593 mmol) methyl-6-0-(2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-hydroxymethyl-a-D-glucopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid i 10 ml methylenklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1,5 time ved -10°C. Reak-sj onsblandingen ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 2,65 g (98%) av en olje som var det forventede triflat, methyl-6-0-(2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-4-trifluormethylsulfonyloxymethyl-a-D-glucopyranosyl)-2,3, 4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid.
Eksempel 67
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- O- benzyl- l, 4- dideoxy- N-[[ 2 , 3, 6- tri-O- benzy 1- 4- deoxy- l-( 2, 3, 4- tri- O- benzy1- 1- O- methy1- 6- 0- a- D-glucopyranosyl )- 4- a- D- glucopyranosyl] methyl} 1, 4- imino- D-arabinitol
En løsning av 1,465 g (1,40 mmol) methyl-6-0-(2,3,6-tri-O-benzy1-4-deoxy-4-trifluormethylsulfonyloxymethyl -a -D-glucopyranosyl)-2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranosid og 0,564 g (1,40 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabinitol i 50 ml ethanolfri kloroform ble kokt under til-bakeløpskjøling under nitrogen i 48 timer. Blandingen ble fortynnet i methylenklorid og ble suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av natriumbicarbonat og mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et skum. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av hexan og ethylacetat ga det forventede amin, 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-N- {[2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-l-(2,3,4-tri-O-benzy1-1-0-methyl-6-0-a-D-glucopyranosyl)-4-a-D-glucopyranosyl]methyl}1,4-imino-D-arabinitol (1,2 g, 67%) som et amorft, fast materiale.
Eksempel 68
Fremstilling av 1, 4- dideoxy- N-{[ 4- deoxy- l-( l- Q- methyl- 6-O- g- D- glucopyranosyl)- 4- a- D- glucopyranosyl] methyl) 1, 4- imino-D- arabinitol
1,1 g (0,859 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-N-([2,3,6-tri-0-benzyl-4-deoxy-l-(2,3,4-tri-O-benzy1-1-0-methyl-6-0-a-D-glucopyranosyl)-4-a-D-glucopyranosyl]methyl}-
1,4-imino-D-arabinitol ble oppløst i 30 ml eddiksyre. 0,6 g 10% palladium-på-carbon ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i 4 dager ved 3 atmosfærer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlene fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann -og ført gjennom en kolonne av "Amberlyst A26" OH©. Vann ble fordampet under redusert trykk, og flashkromatografi på silicagel og eluering med en gradert blanding av kloroform, methanol og vann ga det forventede amin, 1,4-dideoxy-N-{[4-deoxy-l-(l-0-methyl-6-0-a-D-glucopyranosyl)-4-a-D-glucopyranosyl]methyl}1,4-imino-D-arabinitol (0,303 g, 75%) som et amorft, fast materiale.
Eksempel 6 9
Fremstilling av 1, 4- dideoxy- l, 5-( 6- deoxy- 6- D- glucopyranosyl)-imino- D- arabinitol
0,2 g (0,647 mmol) 1,4-dideoxy-l,4-(6-deoxy-l-0-methyl-6-a-D-glucopyranosyl)-imino-D-arabinitol ble oppløst i 10 ml av en 1:1 blanding av vann og trifluoreddiksyre. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved 0°C. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk under dannelse av et skum. Kromatografi på "Amberlyst A26" 0H<©->form ga det forventede amin, 1,5-dideoxy-1,5-(6-deoxy-6-D-glucopyranosyl)imino-D-arabinitol (0,181 g, 95%).
Eksempel 70
Fremstilling av methyl- 2, 3, 4- tri- 0- benzyl- 6- 0- trifluormethyl-sulf onyl- 3- D- glucopyranosid
Til en løsning av 0,456 ml tørt pyridin i 20 ml methylenklorid avkjølt til -15°C ble tilsatt 0,864 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid. Blandingen ble omrørt i 15 min-
utter ved -10°C, hvorpå 1,2 g (2,58 mmol) methyl-2,3,4-tri-0-benzyl-|3-D-glucopyranosid i 30 ml methylenklorid ble tilsatt (P. Kovac, J. AlfSldi og M. Kosik, Chem. Zvesti 28, 820,
(1974)). Blandingen ble omrørt i 1,5 time ved -10°C. Reak-sj onsblandingen ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under red-
usert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silicagel og eluering med en 7:2 blanding av hexan og ethyl-
acetat ga den forventede forbindelse, methyl-2,3,4-tri-0-benzyl-6-0-trifluormethylsulfonyl-(3-D-glucopyranosid (1,408 g,
89%) som en olje som krystalliserte i kulden.
Eksempel 71
Fremstilling av 2, 3, 5- tri- O- benzyl- l, 4- dideoxy- l, 4-[( 2, 3, 4-tri- 0- benzyl- 6- deoxy- l- 0- methyl- 6- 3- D- glucopyranosyl) imino]- D-arabinitol
En løsning av 0,7 g (1,17 mmol) 2,3,4-tri-0-benzyl-6-0-trifluormethylsulfonyl-(3-D-glucopyranosid og 0,395 g (1 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-l,4-dideoxy-l,4-imino-D-arabini-
tol i 20 ml ethanolfri kloroform ble kokt under tilbakeløps-kjøling under nitrogen i 48 timer. Blandingen ble fortynnet i methylenklorid og vasket suksessivt med en mettet, vandig løs-
ning av natriumbicarbonat og mettet saltvann. Det organiske
lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert
under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromato-
graf i på silicagel og eluering med en 9:10 blanding av toluen og ethylacetat ga den forventede forbindelse, 2,3,5-tri-O-benzyl-l, 4-dideoxy-l , 4-[(2,3,4-tri-O-benzyl-6-deoxy-l-0-methyl-6-(3-D-glucopyranosyl) imino]-D-arabinitol, som et hvitt skum (0,398 g, 40%).
Eksempel 72
Fremstilling av 1, 4- dideoxy- l, 4-[ ( 6- deoxy- l- Q- methyl- 6- p- D-glucopyranosyl)- imino]- D- arabinitol
0,398 g (0,469 mmol) 2,3,5-tri-O-benzyl-1,4-dideoxy-l,4-[ (2,3,4-tri-0-benzyl-6-deoxy-l-0-methyl-6- p-D-glucopyranosy])imino] -D-arabinitol ble oppløst i 40 ml av en 1:1 blanding av methanol og eddiksyre, og 70 mg 10% Pd på carbon ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under hydrogen ved 3 bar i løpet av 3 dager. Katalysatoren ble filtrert fra, og løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og ført gjennom en kolonne av "Amberlyst A26" OFlP-form. Fordampning av vann under redusert trykk ga en amorft, fast materiale. Flash-kromatograf i på silicagel og eluering med en 50:50:4 blanding av kloroform, methanol og vann ga 1,4-dideoxy-l,4-[(6-deoxy-l-O-methyl-6-p-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinitol som et amorft, fast materiale (0,39 g, 27%).
Enzymer som katalyserer hydrolysen av komplekse carbohydrater, f.eks. a-glycosidaser, omdanner ikke-absorberbare carbohydrater til absorberbare sukkere. Den hurtige virkning av disse enzymer, i særdeleshet etter inntak av høye nivåer av carbohydrater, fører til akutte, høye nivåer i blodglucose som når det gjelder diabetikere, fører til ugunstige manifes-tasjoner, således har det vært et lenge etterlengtet mål å finne forbindelser som vil hindre hyperglycemi forårsaket av feilaktig diett. Når det gjelder fedme, har på lignende måte kontroll av høye nivåer av blodglucose med dens etterfølgende omdannelse til fett, forårsaket av katalyse av carbohydrater, etterstrebet forbindelser som vil lindre disse problemer forbundet med feilaktig diett.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen (I) er kraftige og langvarige inhibitorer av a-glucosidase som etablert ved anvendelse av standard laboratoriemetoder.I disse metoder bestemmes serumglucosenivåer. Som et resultat av deres aktivitet som a-glucosidaseinhibitorer kan forbindelsene anvendes for behandling av sykdomstilstander forårsaket av underutnyttelse og/eller overproduksjon av serumglucose uten ugunstig å påvirke transportgraden over cellemembranene. Forbindelsene er således anvendbare ved behandling av diabetes og fedme.
Det er også blitt funnet at forbindelsene (I) vil utvise en inhiberende effekt på glucosidaseenzymer som er essensielle for utvikling av den sluttelige struktur av oligo-saccharid-sidekjedene av glycoproteiner, i særdeleshet HIV (gp 120)-glycoproteinet. Egnede bestemmelsesteknikker, f.eks. syncytialdannelse, omvendt transkriptasebestemmelse, immun-fluorescenstester og elektronmikroskopi, kan anvendes for å vurdere effekten på HIV viral vekst og for bestemmelse av doseregimer. Antiviral effekt kan bekreftes ved immunfluor-escens med serum for viralt infiserte pasienter. Ved behandling av HIV-relaterte sykdomstilstander, såvel som andre retrovirale glycoprotein-relaterte sykdomstilstander, kan forbindelsene - i motsetning til behandling av diabetes og fedme - administreres ved parenteral administrering, og de spesifikke doser er innenfor det ovenfor angitte doseområde for behandling av diabetes og fedme.
Evaluering av potensielle inhibitorer av intestinale g- qlucosidaser ( sucrase, isomaltase) in vitro
Forbindelseskrav: 1 mg til 20 mg.
Isolering og rensing av sucrase- isomaltasekompleks: Sucrase-isomaltasekomplekset ble isolert fra tynntarmer fra voksne Sprague-Dawley hannrotter (eller kaniner) og ble renset som beskrevet av Cogoli et al. (1972). De spesifikke aktivi-teter av det rensede kompleks var 16 og 12 enheter/mg protein for rottesucrase og -isomaltase, og 15 og 9 enheter/mg protein for kaninsucrase og -isomaltase.
Isolering og rensing av rottelever- lvsosomal a-glucosidase: Rottelever-lysosomal a-glycosidase ble isolert og renset som beskrevet av Ellmers et al. (1987). Den spesifikke aktivitet av den lysosomale a-glucosidase varierte fra 20 til 40 M enheter/mg protein.
Isolering og rensing av løselig rottenyre- B- glucosidase: Løselig rottenyre-3-glucosidase ble isolert og renset som beskrevet av Patel og Tappel (1969). Den spesifikke aktivitet av den løselige rottenyre-B-glucosidase var 0,4 M enhet/mg protein.
Definisjon av én enhet enzym: Én enhet enzym er den mengde som er nødvendig for å hydrolysere 1 umol substrat pr. minutt. Protein ble bestemt ved metoden ifølge Bradford
(1976).
Utprøvning av enzymene: Sucrase- og isomaltase-aktiviteter ble målt ved 37 °C, pH 6,9, i henhold til metoden ifølge Dahlqvist (1964), under anvendelse av sucrose og isomaltase som substrater. Lysosomal a-glucosidaseaktivitet ble målt ved 37 °C, pH 4,2, med p-nitrofenyl-a-D-glucopyranosid som substrat, i henhold til Ellmers et al. (1987). Løselig rottenyre-B-glucosidaseaktivitet ble målt ved 37 °C, pH 6,4, med p-nitrofenyl-B-D-glucopyranosid som substrat i henhold til Patel og Tappel (1969).
Utprøvning av klassisk konkurrerende inhibering av enzymer: Kj-verdier ble bestemt under anvendelse av en Dixon-kurve og et dataprogram utviklet for lineær regresjonsanalyse.
Utprøvning av tidsavhengig inhibering av enzymer: For et typisk forsøk ble 160 pl enzympreparat blandet ved tid 0 med 40 ul av en løsning av inhibitor i 0,2 M natriumfosfat-buffer, pH 6,9 (sucrase og isomaltase) eller i 0,1 M natrium-acetatbuffer, pH 4,2, i nærvær av 25 mM KC1 (lysosomal a-glucosidase) ved 37 °C i et riste-vannbad. Ved forskjellige tidspunkter ble 25 pl aliquoter overført i 975 pl prøvemedium. Reaksjonene fikk forløpe i 30 minutter ved 37 °C som beskrevet ovenfor (se Utprøvning av enzymer). Verdier for kon (andre ordenshastighetskonstanter for assosiasjonsreaksjonen mellom inhibitor og enzym) kan bestemmes som beskrevet av Danzin og Ehrhard (1987). For tettbindende inhibitorer ble verdier for koff (dissosiasjonshastighetskonstanter) bestemt ved fortynning av enzym-inhibitorkomplekset (Danzin og Ehrhard, 1987). I visse tilfeller ble Kz og t 1/2 bestemt ved metoden ifølge Kitz og Wilson (1962).
Utprøvning av langsomtbindende inhibering av enzymer: Kinetiske konstanter for langsomtbindende inhibitorer (kon, koff og Kj. = koff/kon) ble bestemt fra utviklingskurvene for produkt-dannelse mot tid som beskrevet av Williams og Morrison (1979). Utprøvningene ble startet ved tilsetning av enzym.
I praksis er en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen den mengde som er nødvendig for å redusere mengden av serumglucose (i forhold til en kontroll) etter inntak av carbohydrater som er omdannbare til absorberbar glucose. Den spesifikke dose for behandling av enhver spesi-fikk pasient som lider av enten den ene eller andre sykdoms-tilstand, vil avhenge av slike faktorer som størrelse, type og pasientens alder, såvel som strengheten av sykdomstil-standen, hvor alle faktorer er velkjente av fagmannen. Generelt skal forbindelsene administreres oralt i en dose på 0,2 til 20 mg pr. kg kroppsvekt (MPK) hvor en dose på 0,5 til 5 MPK er foretrukket. Forbindelsene skal fortrinnsvis administreres oralt ved måltider i enkle eller multiple enhetsdoser inneholdende 25 mg til 250 mg. Ved behandling av fedme innbefatter uttrykket ikke bare behandling av sykdommen, men innbefatter også forhindring av fedme ved kontinuerlig administrering av doseregimer egnet for opprettholdelse av den ønskede vekt for pasienten.
Ved utøvelse av den sluttelige anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkorporeres forbindelsene fortrinnsvis i en farmasøytisk formulering omfattende en farma-søytisk bærer i blanding med en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Uttrykket "farmasøytisk bærer" angir kjente, farma-søytiske eksipienser anvendbare ved formulering av farmasøyt-isk aktive forbindelser for internal administrering til dyr, og som er hovedsakelig ikke-toksiske og ikke-sensibiliser-ende under bruksbetingelser. Preparatene kan fremstilles ved kjente teknikker for fremstilling av tabletter, kapsler, eliksirer, siruper, emulsjoner, dispersjoner og fuktbare og brusende pulvere, og kan inneholde egnede eksipienser kjent for å være anvendbare ved fremstilling av den ønskede,
bestemte preparattype. Egnede, farmasøytiske bærere og for-muleringsteknikker finnes i standardbøker slik som Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
optiske og geometriske isomerer derav og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori n er 0, 1 eller 2, R er et glycosyl-eller forethret med en lavere alkylgruppe eller acylert med en lavere alkanoylgruppe glycosylradikal inneholdende fra 1 til 3 hexose- eller pentoseenheter, hvilket forethret eller acylert glycosylradikal bærer ether- eller acylradikalet ved hydroxyl-delen lokalisert på det anomere carbonatom, karakterisert ved at en forbindelse av formelen
kondenseres med en forbindelse av formelen
hvori X er et halogenid eller triflat, n er 0, 1 eller 2, R' er et hydroxybeskyttet glycosyl- eller forethret eller acetylert glycosylradikal inneholdende fra 1 til 3 hexose-eller pentoseenheter, hvilket forethret eller acetylert glycosylradikal bærer ether- eller acylradikalet ved hydroxyl-delen lokalisert på det anomere carbonatom, under dannelse av en forbindelse av formelen
hvilken forbindelse avbeskyttes ved standard avbeskyttelses-teknikker, etterfulgt, om ønsket, av omdannelse til et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,4-dideoxy-1,4-[(6-deoxy-l-0-methyl-6-a-D-glucopyranosyl)imino]-D-arabinitol, 1,4-dideoxy-l,4-[(6,7-dideoxy-l-O-methyl-7-a-D-glucoheptopyranosyl)imino]-D-arabinitol, 1,4-dideoxy-l,4-(6-deoxy-l-0-D-methyl-6-B-0-glucopyranosyl)imino-D-arabinitol, 1,4-dideoxy-l,4-[(6,7-dideoxy-l-0-methyl-7-a-D-glucoheptopyranosyl)imino]-D-arabinitol, 1,4-dideoxy-l,5-(6-deoxy-6-D-glucopyranosyl) imino-D-arabinitol, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP89402794A EP0422307A1 (en) | 1989-10-10 | 1989-10-10 | Novel alpha-glucosidase inhibitors |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO904372D0 NO904372D0 (no) | 1990-10-09 |
NO904372L NO904372L (no) | 1991-04-11 |
NO174203B true NO174203B (no) | 1993-12-20 |
NO174203C NO174203C (no) | 1994-04-06 |
Family
ID=8202997
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO904372A NO174203C (no) | 1989-10-10 | 1990-10-09 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5097023A (no) |
EP (2) | EP0422307A1 (no) |
JP (1) | JP3032266B2 (no) |
KR (1) | KR0183012B1 (no) |
CN (1) | CN1029974C (no) |
AR (1) | AR246745A1 (no) |
AT (1) | ATE109153T1 (no) |
AU (1) | AU632855B2 (no) |
CA (1) | CA2027276C (no) |
DE (1) | DE69011033T2 (no) |
DK (1) | DK0422975T3 (no) |
ES (1) | ES2060980T3 (no) |
FI (1) | FI101796B (no) |
HU (1) | HU209724B (no) |
IE (1) | IE64079B1 (no) |
IL (1) | IL95928A (no) |
NO (1) | NO174203C (no) |
NZ (1) | NZ235578A (no) |
PT (1) | PT95547B (no) |
TW (1) | TW225539B (no) |
ZA (1) | ZA907936B (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5504078A (en) * | 1990-06-08 | 1996-04-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | α-glucosidase inhibitors |
US5268364A (en) * | 1991-12-12 | 1993-12-07 | The Biomembrane Institute | Method for inhibiting selectin-dependent adhesion of leukocytes and platelets by O-glycosylation modification |
US5843921A (en) | 1994-03-15 | 1998-12-01 | Childrens Hospital Of Los Angeles | Therapeutic food composition and method to diminish blood sugar fluctuations |
US5605893A (en) * | 1994-03-15 | 1997-02-25 | Children's Hospital Of Los Angeles | Method of using a therapeutic food composition to diminish blood sugar fluctuations in diabetic patients |
JP3580900B2 (ja) * | 1995-04-20 | 2004-10-27 | ホクレン農業協同組合連合会 | α−グルコシダーゼ阻害剤を含む糖を主体とする組成物を有効成分とする食品及び飼料 |
US5929037A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-27 | Alberta Research Council | Modified α-D-Glcρ-(1-2)-α-D-Glcρ-(1-3)-α-D-Glcρ-analogues |
JP3043430B2 (ja) * | 1995-09-08 | 2000-05-22 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 2−アルキルピロリジン類 |
AU4335997A (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Human salivary proteins and fragments thereof having alpha-glucosidase inhibitory activity |
US6534487B1 (en) | 1999-08-03 | 2003-03-18 | Childrens Hospital Los Angeles | Methods for suppressing appetite and enhancing exercise and recovery |
US7091221B2 (en) * | 1999-12-21 | 2006-08-15 | Ajinomoto Co., Inc. | Partial ester of cellulose with nitrogenous carboxylic acid and process for producing the same |
JP4486792B2 (ja) * | 2003-06-12 | 2010-06-23 | 学校法人近畿大学 | 環状オニウム化合物およびグルコシダーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO154918C (no) * | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
-
1989
- 1989-10-10 EP EP89402794A patent/EP0422307A1/en not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-09-17 US US07/583,545 patent/US5097023A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-21 DK DK90402613.5T patent/DK0422975T3/da active
- 1990-09-21 DE DE69011033T patent/DE69011033T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-21 AT AT90402613T patent/ATE109153T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-21 EP EP90402613A patent/EP0422975B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-21 ES ES90402613T patent/ES2060980T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-04 ZA ZA907936A patent/ZA907936B/xx unknown
- 1990-10-04 AU AU63756/90A patent/AU632855B2/en not_active Ceased
- 1990-10-05 NZ NZ235578A patent/NZ235578A/en unknown
- 1990-10-05 TW TW079108368A patent/TW225539B/zh active
- 1990-10-09 FI FI904965A patent/FI101796B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-09 IL IL9592890A patent/IL95928A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-09 JP JP2269667A patent/JP3032266B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-09 NO NO904372A patent/NO174203C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-10-09 IE IE361390A patent/IE64079B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-09 HU HU906389A patent/HU209724B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-10-09 PT PT95547A patent/PT95547B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-10-09 AR AR90318034A patent/AR246745A1/es active
- 1990-10-10 CN CN90108284A patent/CN1029974C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-10 KR KR1019900016003A patent/KR0183012B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-10-10 CA CA002027276A patent/CA2027276C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU608711B2 (en) | Novel glucosidase inhibitors | |
US5504078A (en) | α-glucosidase inhibitors | |
CA1240989A (en) | Homodisaccharide hypoglycemic agents | |
NO174203B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-glucosidaseinhibitorer | |
Chen et al. | Synthesis of a tetrasaccharide substrate of heparanase | |
Koeners et al. | The use of the 2, 4‐dinitrophenyl group in sugar chemistry re‐examined | |
KR880001565B1 (ko) | 아미노시클리톨 유도체의 제조방법 | |
EP0532668B1 (en) | Novel alpha-glucosidase inhibitors | |
Renaudet et al. | Synthesis of glycosylated-β (1-4)-amino (methoxy) and-oxyamino carbohydrate analogues | |
US4183920A (en) | 4-N-Acyl, 2'-N-acyl and 4,2'-N,N'-diacylfortimicin E derivatives | |
Ogawa et al. | Synthesis of α-glucosidase inhibitors: kojibiose-type pseudodisaccharides and a related pseudotrisaccharide | |
EP0345104B1 (en) | Novel Alpha-glucosidase inhibitors | |
Wong et al. | The synthesis of derivatives of lactosamine and cellobiosamine to serve as probes in studies of the combining site of the monoclonal anti-I Ma antibody | |
US5877157A (en) | Modified kojibioside analogues | |
EP0389723A1 (en) | Novel alpha-glucosidase inhibitors | |
Sarkar et al. | Revised synthesis of the pentasaccharide related to the repeating unit of the O-antigen from Shigella dysenteriae type-4 in the form of its methyl ester 2-(trimethylsilyl) ethyl glycoside |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN APRIL 2001 |