KR0155541B1

KR0155541B1 - 1-데옥시 노지리마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR0155541B1
Application number: KR1019890007498A
Authority: KR
Inventors: 듀세프 장-베르나르; 당쟁 샤를레
Original assignee: 개리 디. 스트릿; 메렐 다우 파마슈티칼즈 인코포레이티드
Priority date: 1988-06-02
Filing date: 1989-06-01
Publication date: 1998-10-15
Also published as: AU3580189A; EP0344383A1; DK267489D0; DK267489A; DE68924670T2; JP2791419B2; IL90463A0; JPH0225498A; GR3018354T3; CA1339740C; NZ229337A; KR910000776A; AR247890A1; NO170023B; NO892230L; PH25908A; ZA894068B; ATE129716T1; HUT50191A; FI92934B

Abstract

상기 식에서, n은 0,1 또는 2고, R은 1내지 3개의 헥소즈 또는 펜토즈 단위를 함유하는 글리코실 라디칼 또는 에테르화되거나 아실화된 글리코실 라디칼로서, 이는 말단 헥소즈 또는 펜토즈 잔기의 아노머성 탄소원자에 하이드록실 잔기의 에테르 또는 에스테르 유도체를 함유할 수도 있고, X는 할라이드 또는 트리플레이트이고, R'는 말단 헥소즈 또는 펜토즈 잔기의 아노머성 탄소원자에 아실 또는 에테르 라디칼을 함유할 수도 있는 하이드록시-보호된 글리코실 잔기이다.

Description

1-데옥시 노지리마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 및 이의 제조방법

본 발명은 1-데옥시 노지리마이신의 신규한 N-유도체, 이의 제조방법 및 이의 최종적인 용도, 특히 당뇨병 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

보아 구체적으로, 본 발명은 1-데옥시 노지리마이신의 신규한 N-글리코실 유도체, 이의 화학적 제조방법, 이의 a-글루코시다제 억제 특성 및 당뇨병, 비만증 및 레트로바이러스, 특히 후천성면역결핍증(AIDS)의 유발원으로 보고되어 있는 HIV바이러스와 관련된 질병의 치료시 적용하기 위한 용도에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명은 일반식(I)의 신규한 1-데옥시 노지리마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.

상기 식에서, n은 0,1 또는 2이고, R은 글리코실 잔기이다.

일반식(I)에서 R로 표시된 글리코실 잔기는 말단 헥소즈 또느 펜토즈 잔기의 아노머성 탄소원자에 에테르 또는 아실 라디칼을 임의로 함유하고 있는, 1내지 3개의 헥소즈 또는 펜토즈 단위를 함유하는 라디칼이다.

산 부감염 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 인산등), 우기 카복실산(예:아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 디하이드록시말레산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 마델산등) 및 유기 설폰산(예:메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산)과 함께 형성된 염이다.

일반적으로, 단당류, 이당류 또는 삼당류 잔기(즉R로 표시된 글리코실 잔기)는 펜토즈 또는 헥소즈 환의 환외(exocyclic)탄소원자 또는 환내(endocycli탄소원자를 통해 1-데옥시 노지리마이신 잔기의 질소원자에 직접 결합하거나 (CH₂)n알킬렌 브릿지를 통해 결합하여 각각의 글리코실 잔기에 대해 다양한 위치 이성체를 형성할 수 있다. 또한, 유사하거나 상이한 펜토즈 또는 헥소즈 잔기는 글리코시드성 산소 브릿지(여기서, 브릿지된 산소원자는 글리코실 라디칼이 포함되는 펜토즈 또는 헥소즈 잔기의 환외 탄소원자 및/또는 환내 탄소원자에 부착된다)를 통해 서로 결합될 수 있으며, 또한 모든 위치 이성체는 본 발명의 범주내에 있는 것으로 고려된다.

일반식(I)에서 R로 표시된 글리코실 라디칼의 예로는 6-또는 4-글루코실, 6-또는 4-갈락토실, 4-푸코실, 1-, 2-또는 6-프럭토실, 6-또는 4-만노실, 4-리보실, 4-아라비노실, 4-크실로실, 6-또는 4-알로실, 6-또는 4-알트로실, 6-또는 4-굴로실, 6-또는 4-요오도실, 6-또는 4-탈로실 및 4-릭소실과 같은 단당류; 4-또는 6-이소말토실, 4-또는 6-트레할로실, β-4- 또는 6-셀로바이오실, 말토실과 같은 이당류; 및 말토트리오실 및 셀로트리오실과 같은 삼당류가 있다. 바람직한 글리코실 라디칼은 6-또는 4-글루코실, 1-또는 6-프럭토실, 6-또는 4-말토실 및 6-또는 4-이소말토실이다. 에테르 유도체는 아노머성 탄소원자에 부착된 하이드록실 그룹이 에테르화된 에테를 유도체이며, C1-8 알킬 유도체, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3급-부틸, 이소부틸, 이소프로필, 및 페닐 및 벤질 등과 같은 방향족 유도체를 포함한다. 유리하이드록시 라디칼과 C_1-8알칼산 또는 벤조산과의 반응으로 아노머성 탄소원자에서 형성된 유도체와 같은 아실 유도체는, 아실화된 잔기가 글리코실 라디칼로부터 쉽게 제거될 수 있지만 또한 주시된다. 프로피온산, n-부티르산, 이소부티르산, n-발레르산, 헥산산 및 페닐 아세트산과 같은 산으로부터 형성되는 아실 라디칼이 주시되지만, 아세트산 또는 벤조산으로부터 형성된 아실 라디칼이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 제조된다. 적절하게 하이드록시 보호된 1-데옥시-노지리마이신(2)을 적절하게 하으드록시 보호 활성화된 글리코실 잔기와 축합시키는 것이 바람직하며, 후자로서는 트리플레이트 또는 할라이드(바람직하게는 요오드화물이지만 브롬화물 및 염화물도 포함된다)를 사용하는 것이 바람직하나, 메실레이트 또는 토실레이트 또는 당해 분야의 숙련가가 인지할 수 있는 등가로 작용하는 잔기도 포함된다. 예를 들어 1-데옥시-노지리마이신을 트리플레이트와 커플링하는 경우, 반응은 무알콜 및 무수 용매, 바람직하게는 클로로포름과 같은 염소처리된 용매 속에서 불활성 대기, 바람직하게는 질소 또는 아르곤하에 반응물들의 등몰량 혼합물을 반응히 완결될 때까지 약1내지 3일동안 환류시켜 수행한다. 표준 공정에 따라 반응 생성물을 분리 된 정제한 다음, 보고그룹을 제거하여 목적하는 생성물을 수득한다. 탈벤질화는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 적합한 용매(예:에탄올)속에서 촉매성 수소화와 같은 표준 기술을 사용하거나 사이클로헥센 및 메탄올을 사용한 전이 수소화 반응에 의해 용이하게 수행한다.하이드록시 보호 그룹으로서(부분적으로 또는 완전하게) 에스테르를 이용하는 경우, 먼저 메탄올 속에서 알카리 알콕사이드, 예를 들어, 나트륨 메톡사이드로 처리하여 에스테르 그룹을 가수분해하여 에스테를 그룹을 제거한 다음, 상기 수소화 공정을 사용하여 벤질 에테르를 탈보호하는 것이 바람직하다.

글리코실 할라이드를 1-데옥시-노지리마이신과 커플링하는 경우, 반응은 적절하게 하이드록시 보호된 반응물들을 무수 디메틸 포롬아미드(DMF) 또는 다른 등가로 작용하는 용매 속에서 약60내지 90℃에서 약12내지 36시간 동안 가열함으로써 수행되는데, 과량의 약염기(K₂CO₃)또는 분자체, 바람직하게는 아민에 대해 몰량의 할라이드(3배 이하)를 사용하여 가열한다.

상기 반응들을 다음 반응 도식A 및 B로 설명한다.

달리 도시하면, 반응 도식은 보다 일반적으로는 다음 반응 도식으로 나타낼수 있다.

상기 식에서, X는 할라이드(바람직하게는, 요오드화물)또는 트리플레이트이고, n은 0,1또는 2이며, R'는 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 하이드록시 보호된 글리코실 잔기이고, 화합물(2)는 반응도식A및B에서 나타낸 바와 같다.

적절하게 하이드록시 보호된 글리코실 할라이드(6)와 트리플레이트(3)는 하이드록시 그룹이 에스테르 또는 에테르 잔기로 보호된 글리코실 라디칼이다[일반식(I)의 단당류, 이당류 또는 삼당류], 에스테르는 다른 알카노일 에스테르, 특히 탄소수가 6이하인 에스테르를 사용할 수 있지만 아세테이트 또는 벤조에이트 에스테르가 바람직하다. 에테르는 벤질 에테르가 바람직하다. 이러한 보호된 화합물들은 당해 분야에 매우 널리 공지된 표준 공정으로 제조할 수 있다.

글리코실 트리플레이트[화합물(3)이 대표적이다]는 염소처리된 용매속에서 하이드록시 보호된 그리코실을 트리플루오로메틸술포네이트 무수물과 약 -78내지 -10℃에서 약1내지 3시간 동안 반응시키는 것과 같은 표준 공정으로 제조한다(임의로 에테르화되거나 아실화될 수 있는 아노머성 탄소원자는 일반식(3)의 화합물의 1-위치에 있는 탄소원자이며, 이러한 탄소원자는 에테르 유도체를 지니고 있음을 주시해야 한다).

글리코시는 할라이드[화합물(6)이 대표적이다]는 하나의 유리 하이드록시 그룹을 지니는 적절하게 하이드록시 보호된 글리코시드로부터 출발하여 표준 기술로 제조할 수 있다. 이러한 경우, 알콜을 스웨른(Swern) 산화(디메틸 설폭사이드 및 트리에틸아민 속의 옥살릴 클로라이드로 처리)에 의해 알데히드로 전환시킨 다음, 알데히드 동일 반응계에서 위티그(Wittig)반응(테트라하이드로푸란 속의 n-부틸리튬, 칼륨 3급-부톡사이드 및 3급-부탄올 각각 1당량을 사용하여 실온에서 약4내지 8시간 동안 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 제조한 일라이드(ylide)를 통해 진행)에 의해 올레핀으로 전환시킨다. 올레핀은 수소화 붕소첨가반응(질소하에서 붕소 디메틸설파이드로 처리한 다음, 과산화수소 및 수산화나트륨으로 산화시킨다)에 의해 상응하는 알콜로 전환시킨다. 알콜을 메실화(-15내지 0℃에서 과량의 NEt₃속의 CH₂C1₂속에서 메실 클로라이드로 처리)하고 메실레이트를(O℃하에 에테르 속에서 할로겐화 마그네슘으로 처리함으로써) 바람직하게는 요오드화물을 사용하여 할로겐화물로 전환시킨다.

1-데옥시-노지리마이신 2,3,6-트리벤질옥시-D-글루콘산을 상응하는 δ-락탐을 보론 디메틸설파이드로 환원시킨 다음, 가스상 염산으로 처리하여 제조한다.

다음 실시예는 본 발명의 화합물 제조에 적합한 방법 및 기술을 예시한 것이다.

[실시예 1]

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨의 제조

무수테 트라하이드로푸란(15ml) 속의 2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루콘산 δ-락탐(실시예 LXIV 내지 LXIX에 기재된 화합물) 용액(0.75g, 1.6mmol)에 0℃에서 질소 존재하에 메틸설파이드(0.58ml) 속의 10M보란 용액을 가한다. 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 6시간 동안 환류시키고 최종적으로 실온에서 밤새 교환한다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 과량의 보란을 메탄올로 분해시킨 후 실온에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 가스상 염산으로 처리하고 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에탈아세테이트에 용해시킨 후 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 이를 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 섬광 크로마토그래피하여 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨(0.655g, 90%)을 수득하고, 이를 메탄올로 결정화한다.

융점: 73내지 74℃

[실시예 2]

메릴 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플로오로메틸설포닐-α-D-글루코피라노사이드의 제조

-15℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(17.5ml)속의 무수 피리틴(0.46ml)용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.87ml)을 가한다. 이 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 후 메틸렌 클로라이드(5ml)속의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.2g, 2.58mmol)를 가한다[참조: P.Kovac, V. Sklenar 및 C.Glaudemans, Carbohydr, Res. 175,201(1988)]. 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 7:3 혼하물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플로오로메틸설포닐-α-D-글루코피라노사이드(1.43g , 93%)를 수득하고, 이를 헥산으로 결정화한다.

융점:44 내지 45℃

[실시예 3]

2,3,6-트리-0-벤질-1.5-[(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-0-메틸-6-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-글루시톨의 제조

에탄올을 함유하지 않는 클로로포름(55ml)속의 메틸2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-글루코피라노사이드(0.7g, 1.17mmol)와 2,3,6--트리-0-벤질-1,5-이미노-D-글루시톨(0.509g, 1.17mmol)용액을 질소하에 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시킨 후, 중탄산나트륨 포화 수용액과 포화 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 이를 실리카겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 6:4 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 2,3,6-트리-0-벤질-1.5-디데옥시-1.5-[(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-0-메틸-6-α-D-글루코피라노실)이미노]-글루시톨(0.772g, 75%)을 수득하고 이를 메탄올로부터 결정화한다;

융점 102내지 103℃

[실시예 4]

1,5-디데옥시-1,5-[(6-데옥시-1-0-메틸-6-α-D-글루코피라노실)이미노)-D-글루시톨의 제조

2,3,6-트리-0-벤질-1.5-디데옥시-1.5-[(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-0-메틸-6-α-D-글루코피라노실)이미노]-글루시톨((0.64g, 0.73mmol)을 메탄올(20ml)에 용해시키고, 사이클로헥센(10ml) 및 목탄(1.2g)상 20% 수산화팔라듐을 가한다.

혼합물을 탈피시키고 아르곤 대기하에 24시간 동안 환류시킨다. 촉매를 여과하고 메탄올로 2회 세척한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 물에 용해시킨 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 수성층은 감압하에 건조시켜 발포체를 수득한다. 이를 실리카 겔 상에서 메탄올, 클로로포름 및 물의 50:50:4 혼합물로 용출시켜 섬광아 크로마토그라피함으로써 목적하는 1,5-디데옥시-1,5-[(6-데옥시-1-0-메틸-6-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-글루시톨(0.13g, 52%)을 발포체로서 수득한다.

[실시예 5]

메틸-2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-α-D-글루코헵트-에노-피라노사이드의 제조

-78℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란(40ml)속의 옥살릴 클로라이드(1.05ml, 17.22mmol)용액에, 무수 디메틸 설폭사이드(1.3ml, 18.04mmol)를 적가하고 -35℃에서 35분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해시킨 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(6g, 16.4mmol)를 가한 후, 이 혼합물을 -35℃에서 15분 동안 교반하고 트리에틸아민(11.5ml, 82.65mmol)을 가한 다음 이 혼합물을 -35℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 알데히드 정제 및 분리없이 다음에 기술하는 위티그(Wittig)반응에 사용한다. 테트라하이드로푸란(700ml)에 현탁시킨 무수 트리페닐-메틸 포스포늄 브로마이드(11.7g, 32.8mmol)에 -78℃에서 헥산(23ml, 32.66mmol)속의 n-부틸리튬의 1.42M용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 1.5시간 동안 교반한다. 그 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 칼륨 3급-부틸레이드(3.68g, 32.8mmol)와 무스 3급-부틸 알콜(3ml, 31.8mmol)을 가한다. 혼합물을 다시 실온에서 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, 위에서 제조한 알데히드의 테트라하이드로푸란 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액과 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한후, 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 이를 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 톨루엔의 4:96호나합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 올레핀 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-α-D-글루코헵트-6-에노피라노사이드(3.26g, 55%)를 수득하고, 이를 헥산으로부터 결정화한다;

융점:46 내지 47℃

[실시예 6]

메틸-2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-α-D-글루코헵토피라노사이드의 제조

무수 테트라하이드로푸란(5ml)속의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-α-D-글루코헵트-6-에노피라노사이드(0.87g, 2.43mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 메틸설파이드(0.24ml, 2.4mmol)속의 10M보란 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 과량의 보란을 에탄올(1ml)로 분해시킨다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30%과산화수소(0.3ml)를 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 에테르로 3회 추츨한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 이를 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로서 목적하는 알콜 메틸2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-α-D-글루코헵토피라노사이드(0.414g, 45%)를 수득하고, 이를 헥산으로부터 결정화한다;

용점:50 내지 53℃

[실시예 7]

메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-7-0-메틸설포닐-α-D-글루코헵토피라노사이드의 계조

무수 메틸렌 클로라이드(10ml)속의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-7-0-메틸설포닐-α-D-글루코헵토피라노사이드(0.38g, 0.83mmol)용액에 트리에틸아민(0.2ml, 1.43mmol)을 가한다. 그 다음, 생성된 용액을 -10℃로 냉각시키고 메실클로라이드(0.08ml, 1mmol)를 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 추가로 교한반 다음, 반응물을 실온으로 가온한다. 혼합물을 물로 3회 세척하고 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 이를 실리카 젤 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 40:60 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 메실레이트 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-7-0-메틸설포닐-α-D-글루코헵토피라노사이드(0.38g, 91%)를 오일로서 수득한다.

[실시예 8]

메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-7-요오도-α-D-글루코헵토피라노사이드의 제조

에테르(5ml)속의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-7-0-메틸설포닐-D-글루코헵토피라노사이드(0.38g, 0.83mmol)용액에 0℃에서 0.375M 요오드화마그네슘(6.7ml)용액을 가한다. 혼합물을 0℃에서 15분관 교반하고, 과량의 요오드화마그네슘을 물로 가수분해시킨다. 반응 혼합물을 티오황산나트륨과 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하게 농축시켜 오일을 수득한다. 이를 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 2:8 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 요오드화물 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-7-요오도-α-D-글루코헵토피라노사이드(0.368g, 91%)를 수득하고, 이를 헥산으로부터 결정화한다.

융점:66내지 68℃

[실시예 9]

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-[(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-1-0-메틸-7-α-D-글루코헵토피라노실)이미노]-D-글루시톨의 제조

무수 디메틸 포름아미드(3ml)속의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-7-요오도-α-D-글루코헵토피라노사이드(0.338g, 0.69mmol)와 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨(0.1g, 0.23mmol)용액을 80℃에서 무수 탄산칼륨(0.127g, 0.92mmol)과 함게 밤새 가열한다. 디메틸포름아미드를 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용해시킨 후, 물로 2회 세척한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 이를 중성 알루민 활성도 III상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 8:2혼합물로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-데디옥시-1,5-[(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-1-0-메틸-7-α-D-글루코헵토피라노실)이미노]-D-글루시톨(0.125g, 60%)을 수득하고, 이를 메탄올 속에서 결정화한다;

융점:42 내지 43℃

[실시예 10]

1,5-디데옥시-1,5-[(6,7-디데옥시-1-0-메틸-7-α-D-글루코헵토피라노실)이미노]-D-글루시톨의 제조

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-데디옥시-1,5-[(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-1-0-메틸-7-α-D-글루코헵토피라노실)이미노]-D-글루시톨(0.1g, 0.11mmol)을 에틸아세테이트(0.1ml)및 물(1ml)을 함유하는 메탄올(10ml)에 용해시키고 목탄산 20%수산화팔라듐(0.05g)을 가한다. 이 혼합물을 1기압에서 2주 동안 수소화한다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 이소프로판올로부터 결정화하여 목적하는 아민1,5-디데옥시-1,5-[(6,7-디데옥시-1-0-메틸-7-α-D-글루코헵토피라노실)이미노]-D-글루시톨(0.023g, 58%)을 수득한다.

[실시예 11]

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-데디옥시-1,5-[(1-데옥시-2,3:4,5-디-0-이소프로필리덴-β-D-프럭토피라노실)이미노]-D-글루시톨의 제조

에탄올이 함유되지 않은 클로로포름(70ml)속의 2,3:4,5-디-0-이소프로필리덴-1-0-트리플루오로메틸설포닐-β-D-프럭토피라노즈(1.20g, 3.06mmol)[참조:P.J.Card and W.D.Hitz, J. Amer., Chem. Soc., 106,5348 (1984)] 및 1,5-디데옥시-2,3,6-트리-0-벤질-1,5-이미노-D-글루시톨(1.331g, 3.06mmol)용액을 질소 존재하에 60시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 중탄산염포화 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-[(1-데옥시-2,3:4,5-디-0-이소프로필리덴-β-D-프럭토피라노실)이미노]-D-글루시톨을 오일로서 수득한다.

[실시예 12]

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-[(1-데옥시-2-0-메틸-α-D-프럭토푸라노실)이미노]-D-글루시톨의 제조

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-[(1-데옥시-2,3:4,5-디-0-이소프로필리덴-β-D-프럭토피라노실)이미노]-D-글루시톨(1.4g, 2.074mmol)이 2% 무수 염산을 함유하는 메탄올(100ml)에 용해시킨다. 혼합물을 48시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 엠버리스트(Amberlyst)A 26 OH형태로 중화시켜 여과한다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트와 메탄올의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-[(1-데옥시-2-0-메틸-α-D-프럭토푸라노실)이미노]-D-글루시톨을 수득한다.

[실시예 13]

1,5-디데옥시-1,5-[(1-데옥시-2-0-메틸-α-D-프럭토푸라노실)이미노]-D-글루시톨의 제조

아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-데디옥시-1,5-[(1-데옥시-2-0-메틸-α-D-프럭토푸라노실)이미노]-D-글루시톨(0.617g, 1.014mmol)을 물(2.5ml)을 함유하는 메탄올(25ml)에 용해시키고, 목탄산 20% 수산화팔라듐(0.3g)을 가한다. 혼합물을 대기압에서 4일 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올 및 물의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 1,5-디데옥시-1,5-[(1-데옥시-2-0-메틸-α-D-프럭토푸라노실)이미노]-D-글루시톨을 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 14]

메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노사이드의 제조

-15℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(17.5ml) 속의 무수 피리딘(0.46ml)용액에 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(0.87ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(5ml0속의 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노사이드(1.2g, 2.58mmol)를 가한다[참조:N. Morishima, S. koto, M.Oshima, A, Sugimoto and S. Zen, Bull. Chem. Soc. Jpn, 56,2849 (1983)]. 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 감압하에 농축시켜 목적하는 트리플레이트 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸-설포닐-α-D-갈락토피라노사이드인 오일을 수득한다.

[실시예 15]

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-데디옥시-1,5-[(2,3,6-트리-0-벤질-데옥시-1-0-메틸-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-글루시톨의 제조

에탄올이 함유되지 않은 클로로포름(70ml)속의 메틸2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸풀포닐-α-D-갈락토피라노사이드(1.25g,2.53mmol) 및 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨(1.098g,2.53mmol)용액을 질소하에 3일동안 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 수용액과 포화 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 감압하에 농축시켜 오이를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-[(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-0-메틸-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-글루시톨을 오일로서 수득한다.

[실시예 16]

1,5-디데옥시-1,5-[(4-데옥시-1-0-메틸-4-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-글루시톨의 제조

아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-[(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-0-메틸-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-글루시톨(0.911g,1.03mmol)을 메탄올(20ml)에 용해시킨다. 사이클로헥센(10ml) 및 목탄상 20%수산화팔라듐을 가한다. 혼합물을 탈기시키고 아르곤 대기하에 16시간 환류시킨다. 촉매를 여과하고 메탄올로 2회 세척한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 수성층을 감압하에 건조시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 메탄올, 클로로포름 및 물의 50:50:4 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 1,5-디데옥시-1,5-[(4-데옥시-1-0-메틸-4-α-D-글루코피라노실)이미노]-D-글루시톨을 발포체로서 수득한다.

[실시예 17]

메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-글루코피라노실-α-D-글루코피라노사이드의 제조

-15℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(25ml)속의 무수 피리딘(0.24ml)용액에 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(0.45ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(5ml)속의 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(91.2,1.34mmol)를 가한다.[참조:R.Eby 및 C. Schuerch, Carbohydr., Res., 50,203 (1976)]. 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 감압하에 농축시켜 목적하는 트리플레이트메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노사이드인 오일(1.35g, 98%)을 수득한다.

[실시예 18]

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-[2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라나노실]-1,5-이미노-D-글루시톨의 제조

에탄올이 함유되지 않은 클로로포름(50ml)속의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노사이드(1.35g, 1.31mmol)및 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨(0.567g, 1.31mmol)용액을 질소 존재하에 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 수용액과 포화된 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-[2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라나노실]-1,5-이미노-D-글루시톨을 발포체로 수득한다.

[실시예 19]

1,5-디데옥시-N-[6-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라나노실]-1,5-이미노-D-글루시톨의 제조

아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-[2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라나노실]-1,5-이미노-D-글루시톨(1.2g, 0.915mmol)을 메탄올(30ml)에 용해시킨다. 목탄상 20%수산화팔라듐(0.5g)을 가한다. 혼합물을 3기압에서 4일 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올 및 물의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 1.5-디데옥시-N-[6-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라나노실]-1,5-이미노-D-글루시톨을 발포체로서 수득한다.

[실시예 20]

메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-α-D-글루코헵트-6-에노피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조

-78℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸란(40ml)속의 옥살릴 클로라이드(0.37ml, 5.97mmol)용액에, 무수 디메틸 설폭사이드(0.45ml, 6.25mmol)를 적가한 다음 -35℃에서 35분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해된 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(5.1g, 5.69mmol)를 가하고, 혼합물을 -35℃에서 15분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(3.96ml,28.45mmol)을 가하고, 혼합물을 -35℃에서 1시간 동안 교반한다. 이러한 알데히드는 후술하는 위티 그 반응에서 정제 및 분리없이 사용된다. 테트라하이드로푸란(100ml)에 현탁시킨 무수 트리페닐메틸포스포늄 브로마이드(4.059g, 11.38mmol)에 -78℃에서 헥산 속의 1.55M n-부틸리튬 용액(7.34ml, 11.38mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 칼륨 3급-부틸레이트(1.275g, 11.38mmol) 및 무수 3급-부틸 알콜(1.04ml, 11.38mmol)을 가한다. 혼합물을 다시 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 위에서 제조한 알데히드의 테트라하이드로푸란 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 염화암모늄 포화수용액 및 용매를 감압하여 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 사염화탄소와 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 올레핀 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-α-D-글루코헵트-6-에노피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 21]

메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-α-D-글루코헵토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조

무수 테트라하이드로푸란(10ml)속의 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-α-D-글루코헵트-6-에노피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.54g, 2.85mmol)용액에 0°에서 질소하에 메틸 설파이드 속의 10M보란 용액(0.28ml, 2.8mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 과량의 보란을 에탄올(1ml)로 분해한다. 혼합물은 0℃로 냉각시킨다. 30%과산화수소(0.3ml) 및 3N수산화나트륨 수용액(0.3ml)을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 사염화탄소와 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 알콜 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 발포체로서 수득한다.

[실시예 22]

메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-7-요오도-α-D-글루코헵토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조

무수 메틸렌 클로라이드(15ml)속의 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.245g, 1.37mmol)용액에 트리에틸아민(0.29ml, 2.05mmol)을 가한다. 이어서, 용액을 -10℃로 냉각시키고, 메실클로라이드(0.11 ml, 1.42mmol)를 적가한다. 환합물을 -10℃에서 추가로 15분간 교반한 다음, 반응 혼합물을 물로 3회 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켜 발포체를 수득하여, 이를 추가의 정제없이 사용한다. 조 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6-데옥시-7-0-메틸설포닐-α-D-글루코헵토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 에테르(20ml)에 용해시킨다. 혼합물에 에테르(17.5ml)속의 0.35M요오드화마그네슘용액(17.5ml)을 0°에서 적가한다. 과량의 요오드화마그네슘을 물로 가수분해한다. 반응 혼합물을 티오황산나트륨과 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 사염화탄소와 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 요오드화물 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-7-요오도-α-D-글루코헵토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 발포체로서 수득한다.

[실시예 23]

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-[2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-7-α-D-글루코헵토피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨의 제조

무수 디메틸포름아미드(4ml)속의 요오드화물 메틸 6-0-(2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-7-요오도-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.145g, 1.122mmol)및 아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨(0.162g, 0.374mmol)용액을 무수 탄산칼륨(0.206g, 1.49mmol)과 함께 80℃에서 밤새 가열한다. 디메틸포름아미드를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용해시키고 물로 2회 세척한다. 유기층 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 중성 산화알루미늄 활성도 III상에서 사염화탄소와 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-[2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-6-0-α-D-글루코피라노실)-7-α-D-글루코헵토피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨을 발포체로서 수득한다.

[실시예 24]

1-5-디데옥시-N-[6,7-디데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-7-α-D-글루코헵토피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨의 제조

아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-[2,3,4-트리-0-벤질-6,7-디데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코헵토피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨(0.337g, 0.254mmol)을 메탄올(30ml)에 용해시킨다. 목탄상 20%수산화팔라듐(0,4g)을 가한다. 혼합물을 3기압에서 4일동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올 및 물의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 1,5-디데옥시-N-[6,7-디데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-7-α-D-글루코헵토피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨을 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 25]

메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-시아노-4-데옥시-α-D-글루코피라노사이드의 제조

에탄올이 함유되지 않은 클로로포름(60ml)속의 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노사이드(3g, 6.07mmol)및 테트라-n-부틸암모늄시아나이드(6.51g, 24.28mmol)용액을 질소하에 24시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로사토그라피함으로써 목적하는 니트릴 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-시아노-4-데옥시-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득한다.

[실시예 26]

메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-포르밀-α-D-글루코피라노사이드의 제조

무수 테트라하이드로푸란(10ml)속의 메틸메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-시아노-데옥시-α-D-글루코피라노사이드(1.75g, 3.7mmol)의 용액에 -78℃에서 n-헥산(3.1ml)속의 1.2M디이소부틸수소화알루미늄 용액을적가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 아르곤하에 3시간 동안 교반한다. 메탄올(2ml)을 가하고 혼합물을 0℃로 가온한다. 이어서, 감압하에 용매를 증발시킨다. 에테르(50ml)와 0.1N수성 염산(40ml)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 유기층을 기울여 따라낸후, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하게 농축시켜 목적하는 알데히드 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-포르밀-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득하며, 이는 정제하지 않고 사용된다.

[실시예 27]

메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노사이드의 제조

알데히드 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-포르밀-α-D-글루코피라노사이드(1.7g, 3.57mmol)를 에탄올(15ml)에 용해시킨다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 고체 수소화붕소나트륨(0.068g, 1.8mmol)을 분획으로 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한다. 이어서, 아세트산(0.4ml)을 가하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화된 수성 중탄산나트륨 및 포화된 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 알콜 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시-메틸-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득한다.

[실시예 28]

메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸설포닐옥시메틸-α-D-글루코피라노사이드의 제조

-15℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(30ml) 속의 무수 피리딘(0.45ml) 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.84ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(5ml) 속의 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노사이드(1.19g,2.49mmol)를 가한다. 혼합물을 -10℃에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 트리플레이트 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸설포닐옥시메틸-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득한다.

[실시예 29]

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-[(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-0-메틸-4-α-D-글루코피라노실)메틸이미노]-D-글루시톨의 제조

에탄올이 함유되지 않은 클로로포름(60ml) 속의 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리프룰오로메틸설포닐옥시메틸-α-D-글루코피라노사이드(1g,1.64mmol) 및 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨(0.71g,1.64mmol) 용액을 질소 존재하에 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 중탄산나트륨 포화 수용액과 포화 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-[(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-0-메틸-4-α-D-글루코피라노실)-메틸이미노]-D-글루시톨을 발포체로서 수득한다.

[실시예 30]

1,5-디데옥시-1,5-[(4-데옥시-1-0메틸-4-α-D-글루코피라노실)메틸이미노]-D-글루시톨의 제조

아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-[(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-0-메틸-4-α-D-글루코피라노실)메틸이미노]-D-글루시톨(0.98g, 1.09mmol)을 메탄올(20ml)에 용해시킨다. 사이클로헥센(10ml) 및 목탄상 20% 수산화팔라듐(0.8g)을 가하고, 혼합물을 질소하에 8시간 동안 환류시킨다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 실리카겔 상에서 클로로포름, 메탄올 및 물의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 1,5-디데옥시-1,5-[(4-데옥시-1-0메틸-4-α-D-글루코피라노실)메틸이미노]-D-글루시톨을 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 31]

2,3,6-트리-0-벤질-D-갈락토피라노즈의 제조

메틸 2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노사이드(5g, 10.775mmol)를 0℃에서 트리플루오로아세트산과 물의 9:1 혼합물(50ml)에 용해시킨다.[참조: N. Morishima, S. Koto, M. Sohima, A. Sugimoto and S. Zen, Bull Chem. Soc. Jpn56,2849(1983)]. 혼합물을 0℃에서 밤새 교반한다. 용매를 가열하지 않고 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 중탄산나트륨과 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 2,3,6-트리-0-벤질-D-갈락토피라노즈를 오일로서 수득한다.

[실시예 32]

1,4-디-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-D-갈락토피라노즈의 제조

2,3,6-트리-0-벤질-D-갈락토피라노즈(3.927g, 8.72mmol)를 무수 피리딘(25ml)에 용해시키고 아세트산 무수물(5ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 고 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압에 농축시켜 목적하는 디아세테이트 1,4-디-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-D-갈락토피라노즈(4,64g, 99%)를 오일로서 수득하고, 이는 정제하지 않고 사용할 수 있다.

[실시예 33]

4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실 클로라이드의 제조

에테르(10ml)속의 1,4-디-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-D-갈락토피라노즈(4.64g, 8.67mmol)용액을 에테르성 염화수소(0.2g/ml, 25ml)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 사염화탄소와 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광크로마토그라피함으로써 4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실 클로라이드를 오일로서 수득한다.

[실시예 34]

메틸 4-0-(4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조

에테르(20ml)속의 메틸-2.3.6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.284g, 4.93mmol)[참조: P. J. Gaoregg. H. Hultberg and S.Wallin, Carbohydr. Res., 108,97 [1982)], 4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실 클로라이드(3.142g, 6.154mmol) 및 2,4,6-트리메틸피리딘(0.89ml, 6.76mmol)용액에 -30℃에서 에테르성 과염소산은(0.08M, 84.5ml, 6.76mmol)을 교반하면서 가한다. 혼합물을 -30℃에서 15분간 교반하면 염화은이 침전된다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 에테르로 세척하며, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 유기층을 수성 티오황산나트륨 및 물로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 메틸 4-0-(4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 발포체로서 수득한다.

[실시예 35]

메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)- α-D-글루코피라노사이드의 제조

메틸 4-0-(4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.543g, 2.71mmol)를 뜨거운 톨루엔(20ml)에 용해시키고 메탄올(80ml)을 가한다음, 1M의 메탄올성 나트륨 메톡사이드를 몇방울 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 앰버라이트 IR120(H⁺)수지를 사용하여 중성으로 만들고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)- α-D-글루코피라노사이드를 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 36]

메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조

-15℃로 냉각된 무수 메틸렌 클로라이드(40ml)속의 무수 피리딘(0.49ml)용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.91ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(10ml)속의 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-α-D-글루코피라노사이드(2.428g,2.71ml)를 가한다. 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 트리플레이트 메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득한다.

[실시예 37]

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-[2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-벤질-1-0-메틸-4-0-α-D-글루포키라노실)-α-D-글루코피라노실]-1-5-이미노-D-글루시톨의 제조

에탄올이 함유되지 않은 클로로포름(50ml)속의 메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.52g, 1.46mmol) 및 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨(0.632g, 1.46mmol)용액을 질소 존재하에 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-[2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-벤질-1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨을 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 38]

1,5-디데옥시-N-[4-데옥시-1-(1-0-α-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨의 제조

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-[2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-벤질-1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨(1g, 0.762mmol)을 메탄올(30ml)에 용해시킨다. 목탄상 20%수산화팔라듐(0.5g)을 가한다. 혼합물을 3기압에서 4일동안 수소화한다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올 및 물의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 1,5-디데옥시-N-[4-데옥시-1-(1-0-α-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨을 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 39]

1-에테닐-1,2:3,4-디-0-이소프로필린데-β-D-아라비노피라노즈의 제조

-78℃로 냉각된 무수 테트라하이드로푸른(40ml)속의 옥살릴 클로라이드(1.05ml, 17.22mmol)용액에 무수 디메틸설폭사이드(1.3ml, 18.04mmol)를 적가한 다음, -35℃에서 35분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해된 2,3,:3,4-디-0-이소프로필리덴-D-프럭토피라노즈(4.26g, 16.4mmol)[참조: R. F. Brady, Carbohydr. Res., 15,35 (1970)]를 가하고, 혼합물을 -35℃에서 15분동안 교반한 다음, 트리에틸아민(11.5ml, 82.65mmol)을 가하고 혼합물을 -35℃에서 1시간 동안 교반한다. 이러한 알데히드는 정제 및 분리하지 않고 다음 위티그 반응에 사용할 수 있다. 테트라하이드로푸란(400ml)에 현탁시킨 무수 트리페닐메틸포스포늄 브로마이드(11.7g, 32.8mmol(에 -78℃에서 헥산(21ml, 32.66mmol)속의 1.55M n-부틸리튬 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 칼륨 3급-부틸레이트(3.68g, 32.8mmol)및 무수 3급-부티 알콜(3ml, 31.8mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 재교반한다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 위에서 제조한 알데히드의 테트라하이드로푸란 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 염화암모늄의 포화 수용액 및 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 올레핀 1-에테닐-1,2,3,4-디-0-이소프로필리덴-β-D-아라비노피라노즈를 오일로서 수득한다.

[실시예 40]

1,2:3,4-디-0-이소프로필리덴-1-(2-하이드록시에틸)-β-D-아라비노피라노즈의 제조

무수 테트라하이드로푸란(15ml)속의 1-에테닐-1,2:3,4-디-0-이소프로필리덴-β-D-아라비노피라노즈(2g,7.81mmol) 용액에 질소 존재하에 0℃에서 메틸 설파이드(0.78ml,7.8mmol) 속의 10M 보란 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 과량의 보란을 에탄올(3ml)로 분해한다. 혼합물을 0℃에서 냉각시킨다. 30% 과산화수소(1ml) 및 3N 수산화나트륨 수용액(1ml)을 가한다. 혼합무을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 황산나트륨을 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그래피함으로써 목적하는 알콜 1,2:3,4-디-0-이소프로필리덴-1-(2-하이드록시에틸)-β-D-아라비노피라노즈를 오일로서 수득한다.

[실시예 41]

1,2:3,4-디-0-이소프로필리덴-1-(2-요오도에틸)-α-D-아라비노피라노즈의 제조

무수 메틸렌 클로라이드(30ml)속의 1,2,3,4-디-0-이소프로필리덴-1-(2-하이드록시에틸)-α-D-아라비노즈(1.7g, 6.2mmol)용액에 트리에틸아민(1.3ml, 9.3mmol)을 가한다. 이어서, 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 메실클로라이드(0.5ml, 6.46mmol)를 적가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분간 더 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 혼합물을 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하여, 이는 정제하지 않고 사용할 수 있다. 조 1,2,3,4-디-0-이소프로필리덴-1-(2-메틸설포닐옥시에틸)-α-D-아라비노즈를 에테르(15ml)에 용해시킨다. 혼합물에 에테르(53ml)속의 0.35M요오드화마그네슘 용액을 0℃에서 가한다. 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한다. 과량의 요오드화마그네슘을 물로 가수분해한다. 반응 혼합물을 수성 티오황산나트륨과 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 9:1 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 요오드화물 1,2:3,4-디-0-이소프로필리덴-1-(2-요오도에틸)-β-D-아라비노피라노즈를 연황색 오일로서 수득한다.

[실시예 42]

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-{1,5-[2-(1,2,3,4-디-0-이소프로필리덴-1-β-D-아라비노피라노실)에틸]이미노}-D-글루시톨의 제조

무수 디메틸포름아미드(10ml)속의 1,2,:3,4-디-0-이소프로필리덴-1-(2-요오도에틸)-β-D-아라비노즈(1.9g, 4.95mmol) 및 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨(0.714g, 1.65mmol)용액을 무수 탄산칼륨(0.91g, 6.6mmol)과 함께 밤새 80℃에서 가열한다. 디메틸포름아미드를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용해시켜 물로 2회 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 중성 산화 알루미늄 활성도 III상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 크로마토 그라피함으로써 목적하는 아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1-5-{[2-(1,2,3,4-디-0-이소프로필리덴-1-β-D-아라비노피라노실)]이미노}-D-글루시톨을 발포체로서 수득한다.

[실시예 43]

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-{[2-(1-0-메틸-1-α-D-아라비노피라노실)에틸]이미노}-D-글루시톨의 제조

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-{[2-(1,2:3,4-디-0-이소프로필리덴-1-B-D-아라비노피라노실)에틸]이미노}-D-글루시톨(0.739g, 1.072mmol)을 5% 무수 염산을 함유하는 메탄올(60ml)에 용해시키고 24시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 앰버리스트 A26OH^-형태로 중화시킨다.

이 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 메탄올의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-{[2-(1-0-메틸-1-α-D-아라비노푸라노실)에틸]이미노}-D-글루시톨을 발포체로서 수득한다.

[실시예 44]

1,5-디데옥시-1,5-{[2-(1-0-메틸-1-α-D-아라비노푸라노실)에틸]이미노}-D-글루시톨의 제조

아민 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-{[2-(1-0-메틸-1-α-D-아라비노푸라노실)에틸]이미노}-D-글루시톨(0.4g, 0.642mmol)을 메탄올과 물(20ml)의 9:1 혼합물에 용해시킨다. 목탄상 20% 수산화팔라듐(0.2g)을 가하고, 혼합물을 대기압하에 4일 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올 및 물의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광크로마토그라피함을써 목적하는 아민 1,5-디데옥시-1,5-{[2-(1-0-메틸-1-α-D-아라비노푸라노실)에틸]이미노}-D-글루시톨을 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 45]

메틸 6-0-(4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조

에테르(20ml)속의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.078g, 4.4mmol), 4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실 클로라이드(2.859g, 5.6mmol) 및 2,4,6-트리메틸피리딘(0.81ml, 6.15mmol)용액에 에테르성 과염소산은(0.08M, 76.9ml, 6.15mmol)을 -30℃에서 교반하면서 가한다. 혼합물을 -30℃에서 15분간 교반하면 염화은이 침전된다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 에테르로 세척한 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 유기층을 수성 티오황산나트륨과 물로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 감압하에서 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 메틸 6-0-(4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 발포체로서 수득한다.

[실시예 46]

메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-α-D-글루코피라노사이드의 제조

메틸 6-0-(4-0-아세틸-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.314g, 2.46mmol)를 뜨거운 톨루엔(20ml)에 용해시키고 메탄올(80ml)을 가한다음, 1M메탄올성 나트륨 메톡사이드 몇 방울을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 엠버라이트 IR120(H⁺)수지를 사용하여 중성이 되도록 한 다음, 여과하고 감압하에 농축시켜 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-α-D-글루코피라노사이드를 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 47]

메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조

-15℃로 냉각된 무수 메틸렌 클로라이드(40ml)속의 무수 피리딘(0.45ml)용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.83ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(10ml)속의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-α-D-글루코피라노사이드(2.21g, 2.46mmol)를 가한다. 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 목적하는 트리플레이트 메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리-플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득한다.

[실시예 48]

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-[2,3,6-트리-0-벤질-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨의 제조

에탄올이 함유되지 않은 클로로포름(50ml)속의 메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-0-트리플루오로메틸설포닐-α-D-갈락토피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.6g, 1.55mmol) 및 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨(0.671g, 1.55mmol)용액을 질소하에 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 포화된 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황사나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-[2,3,6-트리-0-벤질-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨을 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 49]

1,5-디데옥시-N-[4-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨의 제조

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-[2,3,6-트리-0-벤질-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨(1.2g, 0.915mmol)을 메탄올(30ml)에 용해시킨다. 목탄상 20%수산화 팔라듐(0.6g)을 가한다. 혼합물을 3기압에서 4일 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올 및 물의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 1,5-디데옥시-N-[4-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨을 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 50]

2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-D-글루코피라노즈의 제조

메틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노사이드(4.78g, 10mmol)를 0℃에서 트리플루오로아세트산과 물의 9:1 혼합물(50ml)에 용해시킨다. 혼합물을 0℃에서 밤새 교반한다. 용매를 가열하지 않고 감압하에 증발시킨다.

잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시-메틸-D-글루코피라노즈를 오일로서 수득한다.

[실시예 51]

아세틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코피라노사이드의 제조

2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코피라노즈(5.10g, 9.30mmol)를 무수 피리딘(25ml)에 용해시키고 아세트산 무수물(5ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 고진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 목적하는 디아세테이트 아세틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득하고, 이는 정제하지 않고 사용한다.

[실시예 52]

2,3,6-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코피라노실 클로아드의 제조

에테르(10ml)속의 아세틸 2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코피라노사이드(5.10g, 9.30mmol)를 에테르성 염화수소(0.2g/ml, 25ml)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 사염화탄소와 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 2,3,6-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코피라노실 클로라이드를 오일로서 수득한다.

[실시예 53]

메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조

에테르(20ml)속의 메틸 2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.592g, 5.59mmol), 2,3,6-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코피라노실 클로라이드(3.661g, 6.98mmol)용액에 에테르성 과염소산은(0.08M, 9.58ml, 7.67mmol)을 -30℃에서 교반하면서 가한다. 혼합물을 -30℃에서 15분간 교반하면 염화은이 침전된다. 혼합물을 셀라이드 패드를 통해 여과하고, 고체를 에테르로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 유기층을 수성 티오황산나트륨 및 물로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 메틸 4--0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 발포체로서 수득한다.

[실시예 54]

메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조

메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시)-4-아세틸옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(3.19g,3.35mmol)를 뜨거운 톨루엔(20ml)에 용해시키고 메탄올(80ml)을 가한다음, 1M메탄올성 나트륨 메톡사이드 몇 방울을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 엠버라이트 IR 120(H⁺)수지로 중성이 되도록 하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 55]

메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸-설포닐옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조

-15℃로 냉각된 무수 메틸렌 클로라이드(50ml)속의 무수 피리딘(0.6ml)용액에 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(1.12ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 메틸렌클로라이드(15ml)속의 메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(3.049g, 3.35mmol)를 가한다. 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 트리플레이트 메틸 4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸설포닐옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득한다.

[실시예 56]

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-{[2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}1,5-이미노-D-글루시톨의 제조

에탄올이 함유되지 않은 클로로포름(50ml)속의 메틸4-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4트리플루오로메틸설포닐옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,6-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.82g, 1.75mmol) 및 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨(0.758g, 1,75mmol)용액을 질소하에 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 포화된 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-{[2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-벤질-4-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}1,5-이미노-D-글루시톨을 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 57]

1,5-디데옥시-N-{[4-데옥시-1-(1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실]}-4-α-D-글루코피라노실]메틸}1,5-이미노-D-글루시톨의 제조

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-{[2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,6-트리-0-벤질-1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}1,5-이미노-D-글루시톨(1.3g, 1.247mmol)을 메탄올(40ml)에 용해시킨다. 목탄상 20%수산화팔라듐(0.6g)을 가한다. 혼합물을 3기압에서 4일 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올 및 물의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 1,5-디데옥시-N-{[4-데옥시-1-(1-0-메틸-4-0-α-D-글루코피라노실]-4-α-D-글루코피라노실]메틸}1,5-이미노-D-글루시톨을 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 58]

메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조

에테르(20ml)속의 메틸 2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.074g, 4.472mmol), 2,3,6-트리-0-벤질-1,4-디데옥시-4-아세틸옥시메틸-D-글루코-피라노실 클로라이드(6.13mmol) 및 2,4,6-트리메틸피리딘(0.80ml, 6.13mmol)용액에 에테르성 과염소산은(0.08M, 76.7ml, 6.13mmol)을 -30℃에서 교반하면서 가한다. 혼합물을 -30℃에서 15분간 교반하면 염화은이 침전된다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 에테르로 세척하며, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 유기층을 수성 티오황산나트륨과 물로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 발포체로서 수득한다.

[실시예 59]

메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조

메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-아세틸옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.469g,2.593mmol)를 뜨거운 톨루엔(20ml)에 용해시키고 메탄올(80ml)을 가한 후, 1M 메탄올성 나트륨 메톡사이드 몇 방울을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 엠버라이트 IR 120(H⁺)수지로 중성이 되도록 하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 60]

메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸설포닐옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드의 제조

-15℃로 냉각된 무수 메틸렌 클로라이드(40ml)속의 무수 피리딘(0.46ml)용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.86ml)을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(10ml)속의 메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-하이드록시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(2.36g, 2.593mmol)를 가한다. 혼합물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 목적하는 트리플레이트 메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸설포닐옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드를 오일로서 수득한다.

[실시예 61]

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-{[2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]}메틸1,5-이미노-D-글루시톨의 제조

에탄올이 함유되지 않은 클로로포름(50ml)속의 메틸 6-0-(2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-4-트리플루오로메틸설포닐옥시메틸-α-D-글루코피라노실)-2,3,4-트리-0-벤질-α-D-글루코피라노사이드(1.8g, 1.72mmol) 및 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨(0.745g, 1.72mol)용액을 질소하에 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 중탄산나트륨 포화 수용액과 포화된 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민, 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-{[2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}1,5-이미노-D-글루시톨을 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 62]

1,5-디데옥시-N-{[4-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}1,5-아미노-D-글루시톨의 제조

2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-N-{[2,3,6-트리-0-벤질-4-데옥시-1-(2,3,4-트리-0-벤질-1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노졸)-4-α-D-글루코피라노실]메틸}1,5-이미노-D-글루시톨(1.3g,1.247mmol)을 메탄올(30ml)에 용해시킨다. 목탄상 20% 수산화팔라듐(0.6g)을 가한다. 혼합물을 3기압에서 4일 동안 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고 감압하에 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 클로로포름, 메탄올 및 물의 구배 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 아민 1,5-디데옥시-N-{[4-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-α-D-글루코피라노실)-4-α-D-글루코피라노실]-메틸}1,5-이미노-D-글루시톨을 무정형 고체로서 수득한다.

[실시예 63]

1,5-디데옥시-1,5-(6-데옥시-1-0-메틸-6-9-D-글루코피라노실)이미노-D-글루시톨의 제조

1,5-디데옥시-1,5-(6-데옥시-6-D-글루코피라노실)-이미노-D-글루시톨(0.150g, 0.442mmol)을 물과 트리플루오로아세트산의 1:1 혼합물(10ml)에 용해시킨다. 혼합물을 0℃에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시켜 발포체를 수득한다. 엠버리스트 A26 OH^-형태 상에서 크로마토그라피하여 목적하는 아민 1,5-디데옥시-1,5-(6-데옥시-6-D-글루코피라노실)이미노-D-글루시톨을 수득한다.

[실시예 64]

5-아지도-3,6-디-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노스의 제조

아지드 5-아지도-3,6-디-0-데옥시-1,2-0-이소프로필리덴-α-D-글루코푸라노사이드[참조: U. G. Nayak and R. L. Whisler, J. Org. Chem., 33,3582(1968)](15.02g, 35.3mmol)를 0℃에서 트리플루오로아세트산과 물의 9:1 혼합물(100ml)에 용해시킨다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 트리플루오로 아세트산을 실온에서 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 혼합물 5-아지도-3,6-디-0-벤질-5-데옥시-디-글루코푸라노스를 수득하고, 이를 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물에서 재결정화 한다.

[실시예 65]

메틸 5-아지도-3,6-디-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노사이드의 제조

메틸렌클로라이드(170ml)속의 5-아지도-3,6-디-0-벤질-5-D-글루코푸라노스(10.23g, 26.5mmol)용액에 메탄올(11ml) 및 보론트리플루오로에테레이트(1.5ml)를 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 헥산과 에틸 아세테이트 1:1 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 메틸 5-아지도-3,6-디-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노사이드를 무색 오일로서 수득한다(9.15g, 85%).

[실시예 66]

메틸 5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노사이드의 제조

무수 테트라하이드로푸란(200ml)속의 수소화나트륨( 1.2g, 27.5mmol, 광유중 55%, 펜탄으로 3회 세척)현탁액에 테트라하이드로푸란(50ml)속의 알콜 메틸 5-아지도-3,6-디-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노사이드(9.15g, 22.9mmol)를 실온에서 질소 존재하에 재빨리 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물은 황색이다. 이어서, n-Bu⁴N⁺1^-(76㎎, 0.20mmol)을 가한다음, 벤질 브로마이드(3.30ml, 27.5mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 포화 수성 염화암모늄을 사용하여 가수분해한 후에 테트라하이드로푸란을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물로 희석하고 에테르로 3회 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 감압하에 증발시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 20:80 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 목적하는 화합물 메틸 5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노사이드를 무색 오일로서 수득한다(10.88g, 97%).

[실시예 67]

5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노스의 제조

메틸 5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노사이드(10.8g, 22.2mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해시킨다. 용액을 -10℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산(120ml)을 적가한 후 물(20ml)을 가한다. 혼합물 0℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 가열없이 감압하에 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 20:80 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노스를 무색 오일로서 수득한다(9.63g, 90%).

[실시예 68]

5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루콘산-Υ-락톤의 제조

0℃로 냉각된 아세톤(240ml)속의 락톨 5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노스(9.36g, 20mmol)의 용액에 존스 시약(Jones' reagent) 2M(11.5ml)을 색상이 오렌지색이 될 때까지 적가한다. 과량의 존스 시약은 2-프로판올(0.5ml)로 분해한다. 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 물로 용해시키고 에테르로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:9 혼합물로 용출시켜 섬광 크로마토그라피함으로써 Υ-락톤 5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루콘산-Υ-락톤을 수득한다.

[실시예 69]

2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루콘산-δ-락탐의 제조

에탄올(180ml)속의 락톤 5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루콘산-Υ-락톤(8.16g, 17mmol)용액의 린들러 촉매(1.7g)를 가한다. 이 혼합물을 대기압하에서 24시간 동안 수소화한다. 여과하고 감압하에 증발시켜 오일을 수득한 다음, 오일을 헥산과 에테르의 혼합물 속에서 결정화한다. 락탐 2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루콘산-δ-락탐을 백색 결정으로서 수득한다(7.4g, 96%). 융점:85내지 85.5℃.

유사한 방법으로, 상기한 실시예들의 교시에 따라 다음 특정 화합물들을 제조한다.

복합 탄수화물의 가수분해를 촉매하는 효소, 예를 들어, α-글루코시다제는 비흡수성 탄수화물을 흡수성 당으로 전환시킨다. 이러한 효소들의 신속한 작용으로, 특히 고농도의 탄수화물 섭취에 따라, 혈액내 글루코스의 농도가 급격히 상승하며, 이 현상은 당뇨병 환자의 경우, 바람직하지 못한 증상을 유발하므로 부적절한 식사로 유발된 과혈당증을 방지할 화합물을 발견하는 것이 오랜 탐구 목적이었다. 이와 유사하게, 비만증의 경우, 탄수화물 촉매작용에 의해 유발된 고농도의 혈액내 글루코스를 지방으로 연속해서 전환시킴으로써 고농도의 혈액내 글루코스를 조절하는 것은, 부적당한 식사와 관련된 문제들을 방지할 화합물에 대한 탐구를 고무시켰다.

본 발명의 화합물은(I)은 α-글루코시다제의 강력하고 지속적인 억제제이며, 혈청 글루코스 농도를 측정하는 표준 실험실 방법에 의해, 세포막을 통과하는 수송속도에 악영향을 미치지 않으면서 혈청 글루코스의 이용미달 및/또는 과잉생산에 의해 유발되는 질병을 치료하는데 유용한 것으로 보여진다. 따라서, 위의 화합물은 당뇨병 및 비만증을 치료하는데 유용하다.

본 발명을 실행하는데 있어서, 본 발명의 화합물의 유효량은 흡수성 글루코스로 전환가능한 탄수화물의 섭취에 따라(조절에 비해)혈청 글루코스의 양을 감소시키기 위해 필요한 양이다. 질병을 앓고 있는 특정 환자를 치료하기 위한 특정 투여량은 질병의 중증도 뿐만 아니라 환자의 체중, 체형 및 연령과 같은 요인에 따라 좌우되며, 이들 모두는 환자를 치료하는 전문의에게 일반적으로 친숙하며 고려되어지는 요인이다. 일반적으로, 이 화합물은 체중 kg당 0.2내지 20mg(MPK), 바람직하게는 0.5 내지 5MPK의 투여량으로 경구튜여한다. 바람직한 화합물은 식사시간에 25내지 250mg을 함유하는 단일 또는 다중 단위 투여량으로 경구 투여한다.

물론, 비만증 치료에 있어서, 치료 기간은 비만증이 진행되는 기간과 환자가 바람직한 체중을 유지하기에 적합한 투여 섭생의 연속 투여 기간을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물(I)은 당단백질, 특히 HIV(gp 120)당단백질의 올리고사카라이드 측쇄의 최종 구조 마무리에 필수적인 글루코시다제 효소에 억제 효과를 미침이 밝혀졌다. 적합한 검정 기술, 예를 들어, 신사이트 형성, 역 전사 효소 검정, 면역형광 시험 및 전자 현미경 검사를 HIV바이러스 성장에 대한 효과를 평가하기 위해 그리구 투여섭생을 측정하기 위해 사용할 수 있다. 항바이러스 효과는 바이러스에 감염된 환자의 혈청을 사용한 면역형광법으로 확인할 수 있다. HIV관련 질병 뿐만 아니라 다른 레트로바이러스성 당단백질 관련 질병을 치료하는데 있어서는, 당뇨병 및 비만증 치료와 달리 본 발명의 화합물을 비경구적 방법으로 투여할 수 있으며; 용량은 당뇨병 및 비만증 치료에 대해 상술한 투여량 범위내이다.

본 발명의 화합물의 최종 용도에 있어서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물과 혼합된 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 제형으로 혼입하는 것이 바람직하다. 용어약제학적 담체는 동물에게 내부 투여하기 위해 약제학적 활성 화합물을 제형화하는데 유용한 공지의 약제학적 부형제를 가리키며, 이는 사용 조건하에서 거의 무독성이고 비민감성이다. 조성물은 정제, 캅셀제, 엘릭서제, 시럽 유화제, 분산제 및 습윤성 및 비등성 산제를 제조하기 위해 공지된 기술로 제조할 수 있으며, 목적하는 특정 형태의 조성물 제조에 유용한 것으로 공지된 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 약제학적 담체 및 제형 기술 표준 문헌에 기재되어 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa].

Claims

일반식의(I)의 1-데옥시 노지리마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.

상기 식에서,

n은 0,1또는 2이고, R은 1내지 3개의 헥소즈 또는 펜토즈 단위를 함유하는 글리코실 라디칼 또는 에테르화되거나 아실화된 글리코실 라디칼로서, 이는 말단 헥소즈 또는 펜토즈잔기의 아노머성 탄소원자에 하이드록실 잔기의 에테르 또는 에스테르 유도체를 함유할 수도 있다.
제1항에 있어서, R이 글루코실, 갈락토실, 푸코실, 프럭토실, 만노실, 리보실, 아라비노실, 크실로실, 알로실, 알트로실, 굴로실, 인도실, 탈로실, 릭소실, 이소말토실, 트레할로실, β-셀로비오실, 말토실, 말토트리오실 또는 셀로트리오실 라디칼인 화합물.
제1항에 있어서, R이 6-글루코실, 4-글루코실, 1-프럭토실, 6-프럭토실, 6-말토실, 4-말토실, 6-이소말토실 또는 4-이소말토실인 화합물.
제1항에 있어서, 1,5-디데옥시-1,5-[(6-데옥시-1-0-메틸-6-a-D-글루코피라노실)이미노]-D-글루시톨인 화합물.
제1항에 있어서, 1,5-디데옥시-1,5-[(6,7-디데옥시-1-0-메틸-7-글루코헵토피라노실)이미노]-D-글루시톨인 화합물.
제1항에 있어서, 1,5-디데옥시-1,5-[(1-데옥시-2-0-메틸-a-D-프럭토푸라노실)이미노]-D-글루시톨인 화합물.
제1항에 있어서, 1,5-디데옥시-1,5-[(4-데옥시-1-0-메틸-4-a-D-글루코피라노실)이미노]-D-글루시톨인 화합물.
제1항에 있어서, 1,5-디데옥시-N-[6-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-a-D-글루코피라노실)-a-D-글루코피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨인 화합물.
제1항에 있어서, 1,5-디데옥시-N-[6,7-디데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-a-D-글루코피라노실)-7-a-D-글루코헵토피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨인 화합물.
제1항에 있어서, 1,5-디데옥시-1,5-[(4-데옥시-1-0-메틸-4-a-D-글루코피라노실)메틸-이미노]-D-글루시톨인 화합물.
제1항에 있어서, 1,5-디데옥시-N-[4-데옥시-1-(1-0-메틸-4-0-a-D-글루코피라노실)-a-D-글루코피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨인 화합물.
제1항에 있어서, 1,5-디데옥시-1,5-{[2-(1-0-메틸-1-a-D-아라비노푸라노실)에틸]이미노}-D-글루시톨인 화합물.
제1항에 있어서, 1,5-디데옥시-N-[4-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-a-D-글루코피라노실)-a-D-글루코피라노실]-1,5-이미노-D-글루시톨인 화합물.
제1항에 있어서, 1,5-디데옥시-N-{[4-데옥시-1-(1-0-메틸-4-0-a-D-글루코피라노실)-4-a-D-글루코피라노실]메틸}-1,5-이미노-D-글루시톨인 화합물.
제1항에 있어서, 1,5-디데옥시-N-{[4-데옥시-1-(1-0-메틸-6-0-a-D-글루코피라노실)-4-a-D-글루코피라노실]메틸}-1,5-이미노-D-글루시톨인 화합물.
제1항에 있어서, 1,5-디데옥시-1-5-(6-데옥시-6-D-글루코피라노실)이미노-D-글루시톨인 화합물.
일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 형성시킨 다음, 이를 표준 탈보호 기술로 탈보호시킴을 포함하여, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.