FI92934C - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-deoksinojirimysiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

92934

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-deok-sinojirimysiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää uusien 1-5 deoksinojirimysiinin N-johdannaisten valmistamiseksi, jot

ka yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia, erityisesti sokeritaudin hoidossa ja joilla on kaava I

HO —j

10 J-N-(CH2)nR

K OH >

H0N_y I

OH

jossa n on 0, 1 tai 2 ja R on glykosyyli tai eetteröity 15 tai asyloitu glykosyyliradikaali, joka sisältää 1-3 hek-soosi- tai pentoosiyksikköä ja jossa radikaalissa on valinnaisesti hydroksyyliryhmän eetteri- tai esterijohdan-nainen terminaalisen heksoosi- tai pentoosiryhmän anomee-risessa hiiliatomissa, sekä niiden farmaseuttisesti hyväk-20 syttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Tarkemmin sanottuna uudet 1-deoksinojirimysiinin N-glykosyylijohdannaiset omaavat α-glukosidaasia inhiboivia ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttää sokeritaudin, liikalihavuuden sekä retroviruksiin, erityisesti HI-viruk-. . 25 seen, jonka on raportoitu aiheuttavan immuunikadon (AIDS), liittyvien sairauksien hoidossa.

Happoadditiosuolat ovat epäorgaanisten happojen, kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon ja vastaavien happojen kanssa muodos-30 tettuja suoloja, orgaanisten karboksyylihappojen, kuten .. esimerkiksi etikkahapon, propionihapon, glykolihapon, mai- • * tohapon, palorypälehapon, malonihapon, meripihkahapon, fumaarihapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, as-korbiinihapon, maleiinihapon, hydroksimaleiinihapon ja 35 dihydroksimaleiinihapon, bentsoehapon, 2-asetoksibentsoe- 2 92934 hapon, mantelihapon ja vastaavien happojen kanssa muodostetut suolat sekä orgaanisten sulfonihappojen, kuten me-taanisulfonihapon ja p-tolueenisulfonihapon kanssa muodostetut suolat.

5 Yleisesti mono-, di- tai trisakkaridiryhmä (tämä tarkoittaa, "R":llä merkitty glykosyyliryhmä) voi liittyä suoraan tai (CH2)n-alkyleenisillan kautta 1-deoksinojiri-mysiiniryhmän typpiatomiin joko pentoosi- tai heksoosiren-kaan eksosyklisen tai renkaan hiiliatomin kautta muodos-10 taen siten monia paikkaisomeerejä kullekin yksittäiselle glykosyyliryhmälle. Samoin samanlaiset tai erilaiset pentoosi- tai heksoosiryhmät voivat liittyä toisiinsa glyko-sidisen happisillan kautta, jossa siltana toimiva happiatomi on kiinnittynyt pentoosi- tai heksoosiryhmän ekso-15 sykliseen ja/tai endosykliseen hiiliatomiin, josta ryhmästä glykosyyliradikaali muodostuu; taaskin kaikki paikka-isomeerit kuuluvat tämän keksinnön suoja-alaan.

Esimerkkejä glykosyyliradikaaleista, joita kuvataan "R":llä kaavassa I, ovat monosakkaridit, kuten 6- tai 4-20 glukosyyli, 6- tai 4-galaktosyyli, 4-fukosyyli, 1-, 2- tai 6-fruktosyyli, 6- tai 4-mannosyyli, 4-ribosyyli, 4-arabi-nosyyli-, 4-ksylosyyli, 6- tai 4-allosyyli, 6- tai 4-alt-rosyyli, 6- tai 4-gulosyyli, 6- tai 4-idosyyli, 6- tai 4-talosyyli ja 4-lyksosyyli, disakkaridit, kuten 4- tai 6-25 isomaltosyyli, 4- tai 6-trehalosyyli, β-4- tai β-6-sello-biosyyli, ja maltosyyli, sekä trisakkaridit, kuten malto-triosyyli ja sellotriosyyli. Edullisia glykosyyliradikaa-leja ovat 6- tai 4-glukosyyli, 1- tai 6-fruktosyyli, 6-tai 4-maltosyyli ja 6- tai 4-isomaltosyyli. Eetterijohdan-30 naiset ovat sellaisia johdannaisia, joissa anomeeriseen • hiiliatomiin liittynyt hydroksyyliryhmä on eetteröity, ja niitä ovat C^-alkyylijohdannaiset, edullisesti metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli, syklohek-syyli, sykloheksyylimetyyli, t-butyyli, isobutyyli ja iso- 35 propyyli, sekä aromaattiset johdannaiset, kuten fenyyli ja # 3 92934 bentsyyli, sekä vastaavat johdannaiset. Asyylijohdannaiset, kuten anomeerisessä hiiliatomissa vapaan hydroksira-dikaalin reagoidessa C1.8-alkaanihappojen tai bentsoehappo-jen kanssa muodostuneet johdannaiset ovat myös mahdolli-5 siä, vaikka nämä asyloidut ryhmät voidaan helposti poistaa glykosyyliradikaalista. Edullisia asyyliradikaaleja ovat etikkahapon tai bentsoehapon kanssa muodostuneet radikaalit, vaikka sellaisten happojen kuin propionihapon, n-voi-hapon, isobutyylihapon, n-valeerihapon, heksaanihapon ja 10 fenyylietikkahapon kanssa muodostetut asyyliradikaalit ovat mahdollisia.

Tämän keksinnön kohteena olevat yhdisteet valmistetaan analogisesti alla tunnettujen menetelmien kanssa. Täten keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle uusien kaa-15 van I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava 11 .— OBn »9/1-\

20 /NH

OBn

saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III

25 R'(CH2)nx 111 jossa X on halogenidi tai triflaatti ja n on 0, 1 tai 2 ja R' on glykosyyliryhmä, jonka hydroksiryhmät on suojattu ja 30 jossa on valinnaisesti asyyli- tai eetteriradikaali termi-·· naalisen heksoosi- tai pentoosiryhmän anomeerisessa hiili-

* atomissa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava IV

4 92934 I—ΟΒπ

BnO a-1 ^OH ^ N-(CH2)nR' R OBn ·ν

D

josta poistetaan suojaryhmät normaaleilla suojaryhmien poistomenetelmillä.

On edullista kondensoida 1-deoksinojirimysiini (2), 10 jonka hydroksiryhmät on sopivasti suojattu, glykosyyliryh-mään, jonka hydroksiryhmät ovat sopivasti suojattu, edullisesti käyttäen triflaattia tai halogenidia, edullisesti jodidia mutta myös bromidia tai kloridia, ja mukaan lukien mesylaatit tai tosylaatit tai muut vastaavalla tavalla 15 toimivat ryhmät, jotka alan ammattimiehet tuntevat. Silloin kun 1-deoksinojirimysiini on kytketty triflaattiin, reaktio suoritetaan refluksoimalla reagoivien aineiden ekvimolaarista seosta alkoholittomassa tai vedettömässä liuottimessa, edullisesti klooria sisältävässä liuotti-20 messa, kuten kloroformissa, inertissä atmosfäärissä, edullisesti typen tai argonin alla, noin 1-3 päivää, kunnes reaktio on loppunut. Normaalien reaktiotuotteiden eristys-ja puhdistusmenetelmien jälkeen suojaryhmät poistetaan, jolloin saadaan haluttu tuote. Bentsyyliryhmän poisto suo-25 ritetaan helposti normaaleilla menetelmillä, kuten katalyyttisellä hydrogenoinnilla sopivassa liuottimessa, esim. etanolissa, käyttäen katalyyttia, kuten palladiumhiili-katalyyttia, tai siirtohydrogenoinnilla käyttäen syklohek-seeniä ja metanolia. Silloin, kun estereitä käytetään 30 (osittain tai kokonaan) hydroksiryhmien suojaryhminä, on edullista ensin poistaa esteriryhmä käsittelemällä alkaa- • lialkoksidilla, esimerkiksi natriummetoksidilla, metano- lissa estereiden hydrolysoimiseksi ja sitten poistaa suojaryhmät bentsyyliestereistä käyttäen edellä olevia hydro-35 genointimenetelmiä.

5 92934

Silloin kun glykosyylihalogenidi kytketään 1-deok-sinojirimysiiniin, reaktio suoritetaan kuumentamalla reagoivia aineita, joiden hydroksiryhmät on sopivasti suojattu, kuivassa dimetyyliformamidissa (DMF) tai muussa samal-5 la tavalla toimivassa liuottimessa, noin 60 - 90 eC:ssa noin 12 - 36 tuntia ja mainittu kuumentaminen tapahtuu käyttäen ylimäärää heikkoa emästä (K2C03) tai molekyyliseu-loja, edullisesti käyttäen moolista ylimäärää (enintään kolminkertaista) halogenidia suhteessa amiiniin.

10 Edellä olevia reaktioita valaistaan seuraavilla reaktiokaavioilla A ja B.

Reaktiokaavio A

BnO —I H *j~OS(0)2CF3 H0<&/ + bÄ3 OBn 0Bn (1) (31 20

Γ°ΒΠ p OH

<θΓ) i<jr\ 25 0Bn AZ~°\ HO ° .·. f.OBn y\ K^OH Λ

BnONj-(0CH3 H0\ij Y OCH,

0B“ OH

(4) (S) « 6 92934

Reaktiokaavio B X' ' i- OBn heikko emäs J-o + J-NH -►

(<f0Bn <OBn > 80eC

BnO OCH3 HO^-( OBn OBn (6) (2) 10

Λβ i-OH

<T > BnOx—l „0NV “VnTo H0-1 \OBn 0 HO \°H ,°

15 OBn V—/ 1 I

BnO OCHj 0H 0CHS

(Z) ©

Glykosyylihalogenideja (6) ja -triflaatteja (3), 20 joissa hydroksiryhmät on sopivasti suojattu, ovat glyko-syyliradikaalit (kaavan I mukaiset mono-, di- tai trisak-karidit), joissa hydroksiryhmät on suojattu esteri- tai eetteriyhmällä. Edullisia estereitä ovat asetaatti- tai bentsoaattiesterit, vaikka muita alkanoyyliestereitä, eri-25 tyisesti enintään kuusi hiiliatomia sisältäviä estereitä, ♦ * voidaan käyttää. Edullinen esteri on bentsyy1iesteri. Nämä suojatut yhdisteet voidaan valmistaa normaaleilla menetelmillä, jotka ovat erittäin hyvin tunnettuja ja ymmärrettyjä alalla.

30 Glykosyylitriflaatit (joita edustaa yhdiste 3) val- . . mistetaan normaaleilla menetelmillä, kuten glykosyylin, jonka hydroksiryhmät on suojattu, reaktiolla trifluorime-tyylisulfonihappoanhydridin kanssa klooria sisältävässä 7 92934 liuottimessa noin 1-3 tuntia noin -78 - -10 °C:ssa. (On huomattava, että anomeerinen hiiliatomi, joka voi valinnaisesti olla eetteröity tai asyloitu, on kaavan 3 mukaisen yhdisteen 1-asemassa oleva hiiliatomi ja mainitussa 5 hiiliatomissa on eetterijohdannainen.)

Glykosidihalogenidit (joita edustaa yhdiste 6) voidaan valmistaa normaaleilla menetelmillä alkaen yhden vapaan hydroksiryhmän sisältävästä glykosidista, joka muut hydroksiryhmät on sopivasti suojattu. Tällöin alkoholi 10 muutetaan aldehydikseen Swernin hapetuksella (käsittelemällä oksalyylikloridilla dimetyylisulfoksidissa ja tri-etyyliamiinissa), jonka jälkeen muutetaan aldehydi in situ olefiiniksi Wittigin reaktiolla (joka kulkee metyylitri-fenyylifosfoniumbromidista valmistetun "ylidin" kautta 15 käyttäen yhtä ekvivalenttia n-butyylilitiumia, kalium-t-butoksidia ja t-butanolia tetrahydrofuraanissa huoneenlämpötilassa noin 4-8 tuntia). Olefiini muutetaan vastaavaksi alkoholikseen hydroboraatiolla (käsittelemällä boo-ridimetyylisulfidillä typen alla ja sen jälkeen hapetta-20 maila vetyperoksidilla ja natriumhydroksidilla). Alkoholi mesyloidaan (käsittelemällä mesyylikloridilla CH2Cl2:ssa ylimäärässä NEt3:a -15 - 0 °C:ssa) ja mesylaatti muutetaan halogenidikseen (käsittelemällä eetterissä 0 °C:ssa mag-nesiumhalogenidilla), edullisesti jodidia käyttäen.

25 1-deoksinojirimysiini valmistetaan pelkistämällä vastaava 2,3,6-tribentsyloksi-D-glukonihapon 6-laktaami booridimetyylisulfidilla ja käsittelemällä sen jälkeen kaasumaisella kloorivetyhapolla.

Seuraavat esimerkit valaisevat menetelmiä ja tek-30 niikoita, joita voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Esimerkki I

2,3,6-tri-0-bentsyyli-l, 5-dideoksi-l, 5-imino-D-glu-sitolin valmistus 35 Liuokseen, joka sisälsi 2,3,6-tri-0-bentsyyli-5- deoksi-D-glukonihapon β-laktaamia (joka on kuvattu esimer- 92934 8 keissä LXIV - LXIX) (0,75 g, 1,6 mmoolia) kuivassa tetra-hydrofuraanissa (15 ml), lisättiin 10 mol/1 boraaniliuos metyylisulfidissä (0,58 ml) typen alla 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia 0 °C:ssa ja 30 minuuttia huo-5 neenlämpötilassa, jonka jälkeen sitä refluksoitiin kuusi tuntia ja lopuksi sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Seos jäähdytettiin 0 °C:ksi, boraaniylimäärä hävitettiin metanolilla ja seosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa. Reaktioseos käsiteltiin kaasumaisella 10 kloorivetyhapolla ja sitä refluksoitiin yksi tunti. Liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja konsent-15 roitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja etyyliasetaatilla eluointia tuotti 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dide-oksi-1,5-imino-D-glusitolin, joka kiteytyi metanolista (0,655 g, 90 %); sp. 73 - 74 °C.

20 Esimerkki II

Metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-0- trifluorimetyy-lisulfonyyli-g-D-glukopyranosidin valmistus Liuokseen, joka sisälsi kuivaa pyridiiniä (0,46 ml) metyleenikloridissa (17,5 ml) ja joka oli jäähdytetty-25 15 °C:ksi, lisättiin trifluorimetaanisulfonihappoanhydri- diä (0,87 ml). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia-10 eC:ssa, jonka jälkeen siihen lisättiin metyyli-2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidia (1,2 g, 2,58 mmoolia) metyleenikloridissa (5 ml) (Kovac, P., Sklenar, V. ja 30 Glaudemans, C., Carbohydr. Res. 175 (1988) 201). Seosta . sekoitettiin 1,5 tuntia -10 °C:ssa. Reaktioseos pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy. Flash-kromatografia, käyt-35 täen silikageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 7:3 tuotti odotetun yhdisteen, metyyli- 9 92934 2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-0-trifluorimetyylisulfonyyli-a-D-glukopyranosidin, joka kiteytyi heksaanista (1,43 g, 93 %); sp. 44 - 45 °C.

Esimerkki III

5 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-[(2,3,4-tri- 0-bentsyyli-6-deoksi-l-0-metyyli-6-g-D-glukopyrano-syyli)imlno3-D-glusitolin valmistus Liuosta, joka sisälsi metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyy-li-6-0-trifluorimetyylisulfonyyli-a-D-glukopyranosidia 10 (0,7 g, 1,17 mmoolia) ja 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideok- si-1,5-imino-D-glusitolia (0,509 g, 1,17 mmoolia) etano-littomassa kloroformissa (55 ml), refluksoitiin typen alla 48 tuntia. Seos laimennettiin metyleenikloridilla ja pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesi-15 liuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 6:4 tuot-20 ti odotetun yhdisteen, 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi- 1,5-[(2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-deoksi-l-0-metyyli-6-a-D-glukopyranosyyli)imino]-D-glusitolin, joka kiteytyi meta-nolista (0,772 g, 75 %); sp. 102 - 103 °C.

Esimerkki IV

;· 25 1,5-dideoksi-l,5-[(6-deoksi-l-0-metyyli-6-a-D-glu- kopyranosyyli)imino]-D-glusitolin valmistus 2,3, 6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-[(2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-deoksi-l-0-metyyli-6-a-D-glukopyranosyyli)-imino]-D-glusitoli (0,646 g, 0,73 mmoolia) liuotettiin 30 metanoliin (20 ml) ja syklohekseeniä (10 ml) ja 20 % pal-ladiumhydroksidi-hiili -katalyyttiä (1,2 g) lisättiin. Seoksesta poistettiin kaasut ja sitä refluksoitiin 24 tuntia argonatmosfäärissä. Katalyytti suodatettiin pois ja pestiin kahdesti metanolilla. Liuottimet haihdutettiin 35 alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin veteen ja vesi-faasi uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Vesifaasi 92934 10 haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin vaahto. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluoin-tia metanolin, kloroformin ja veden seoksella 50:50:4 tuotti odotetun yhdisteen, 1,5-dideoksi-l,5-[(6-deoksi-l-5 0-metyyli-6-a-D-glukopyranosyyli)imino]-D-glusitolin vaahtona (0,13 g, 52 %).

Esimerkki V

Metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-6,7-dideoksi-a-D-glu-kohept-6-enopyranosidin valmistus 10 Liuokseen, joka sisälsi oksalyylikloridia (1,05 ml, 17,22 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml) ja joka oli jäähdytetty -78 °C:ksi, lisättiin tipottain kuivaa dimetyylisulfoksidia (1,3 ml, 18,04 mmoolia), jonka jälkeen sekoitettiin 35 minuuttia -35 °C:ssa. Reaktioseos 15 jäähdytettiin uudelleen -78 °C:ksi ja metyyli-2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidia (6 g, 16,4 mmoolia) liuotettuna tetrahydrofuraaniin (20 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia -35 °C:ssa, jonka jälkeen seokseen lisättiin trietyyliamiinia (11,5 ml, 82,65 mmoo-20 lia) ja seosta sekoitettiin yksi tunti -35 eC:ssa. Tätä aldehydiä käytettiin puhdistamattomana ja eristämättömänä Wittigin reaktiossa, joka suoritettiin seuraavasti: Kuivattiin trifenyylimetyylifosfoniumbromidiin (11,7 g, 32,8 mmoolia) suspendoituna tetrahydrofuraaniin (700 ml) lisät-25 tiin tipottain -78 °C:ssa 1,42 mol/1 n-butyylilitiumin liuos heksaanissa (23 ml, 32,66 mmoolia). Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 1,5 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin 0 °C:ksi ja kaliumtertiobu-tylaattia (3,68 g, 32,8 mmoolia) ja kuivaa tertiobutyyli-30 alkoholia (3 ml, 31,8 mmoolia) lisättiin. Seosta sekoitettiin taas huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin -78 °C:ksi ja yllä valmistetun aldehydin tetrahydrofuraaniliuos lisättiin tipottain. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin kaksi 35 tuntia. Kyllästetty ammoniumkloridin vesiliuos ja liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös 11 92934 liuotettiin eetteriin ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin ruskea öljy. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja 5 eluointia etyyliasetaatin ja tolueenin seoksella 4:96 tuotti odotetun olefiinin, metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-

6,7-dideoksi-a-D-glukohept-6-enopyranosidin (3,26 g, 55 %), joka kiteytyi heksaanista; sp. 46 - 47 °C. Esimerkki VI

10 Metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-deoksi-a-D-gluko- heptopyranosidin valmistus

Liuokseen, joka sisälsi metyyli-2,3,4-tri-0-bent-syyli-6,7-dideoksi-a-D-glukohept-6-enopyranosidia (0,878 g, 2,43 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa 15 (5 ml), lisättiin 10 mol/1 boraaniliuos metyylisulfidissä (0,24 ml, 2,4 mmoolia) 0 °C:ssa typen alla. Seosta sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Boraaniylimäärä hävitettiin etanolilla (1 ml). Seos jäähdytettiin 0 °C:ksi. 30 % vetyperoksidi (0,3 ml) lisättiin. Seosta 20 refluksoitiin kaksi tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin kolmesti eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia · 25 etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella 1:1 tuotti odotetun alkoholin, metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-deoksi-a-D-glu-koheptopyranosidin (0,414 g, 45 %), joka kiteytyi heksaanista; sp. 50 -53 °C.

Esimerkki VII

30 Metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-deoksi-7-0-metyy- lisulfonyyli-g-D-glukoheptopyranosidin valmistus Liuokseen, joka sisälsi metyyli-2,3,4-tri-0-bent-syyli-6-deoksi-7-0-metyylisulfonyyli-a-D-glukoheptopyra-nosidia (0,38 g, 0,83 mmoolia) kuivassa metyleeniklori-35 dissa (10 ml), lisättiin trietyyliamiinia (0,2 ml, 1,43 moolia). Sitten liuos jäähdytettiin -10 °C:ksi ja mesyyli- 92934 12

kloridia (0,08 ml, 1 mmooli) lisättiin. Seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia -10 eC:ssa, joka jälkeen seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Seos pestiin kolmesti vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatin 5 päällä, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin keltainen öljy. Flash-kromatogra-fia, käyttäen silikageeliä ja eluointia etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella 40:60 tuotti odotetun mesylaatin me-tyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-deoksi-7-0-metyylisulfonyy-10 li-a-D-glukoheptopyranosidin öljynä (0,38 g, 91 %). Esimerkki VIII

Metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-6,7-dideoksl-7-jodi-g-D-glukoheptopyranosidin valmistus Liuokseen, joka sisälsi metyyli-2,3,4-tri-0-bent-15 syyli-6-deoksi-7-0-metyylisulfonyyli-a-D-glukoheptopyra-nosidia (0,38 g, 0,83 mmoolia) eetterissä (5 ml), lisättiin 0 eC:ssa 0,375 mol/1 magnesiumjodidin liuos (6,7 ml). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia 0 °C:ssa. Magnesiumjodi-diylimäärä hydrolysoitiin vedellä. Reaktioseos pestiin 20 natriumtiosulfaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella 2:8 tuotti odotetun 25 jodidin, metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-6,7-dideoksi-7-jodi-a-D-glukoheptopyranosidin, joka kiteytyi heksaanista (0,368 g, 91 %); sp. 66 - 68 °C.

Esimerkki IX

2,3,6-tri-O-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-[(2,3,4-tri-30 0-bentsyyli-6,7-dideoksi-l-0-metyyli-7-a-D-gluko- . heptopyranosyyli)imino]-D-glusitolin valmistus

Liuosta, joka sisälsi metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyy-li-6,7-dideoksi-7-jodi-a-D-glukoheptopyranosidia (0,338 g, 0,69 mmoolia) ja metyyli-2,3, 6-tri-0-bentsyyli-l, 5-dideok-35 si-1,5-imino-D-glusitolia (0,1 g, 0,23 mmoolia) kuivassa dimetyyliformamidissa (3 ml), kuumennettiin 80 eC:ssa yli II.

13 92934 yön kuivan kaliumkarbonaatin (0,127 g, 0,92 mmoolia) kanssa. Dimetyyliformamidi haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaatille ja pestiin kahdesti vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsul-5 faatin päällä, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy. Kromatografia, käyttäen neutraalia alumiinioksidia, aktiivisuus lii, ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 8:2 tuotti odotetun amiinin 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-[(2,3,4-10 tri-0-bentsyyli-6,7-dideoksi-l-0-metyyli-7-a-D-glukohep-topyranosyyli)imino]-D-glusitolin, joka kiteytyi metano-lista (0,125 g, 60 %); sp. 42 -43 °C.

Esimerkki X

1,5-dideoksi-l,5-[(6,7-dideoksi-l-0-metyyli-7-g-D-15 glukoheptopyranosyyli )imino] -D-glusitolin valmistus 2.3.6- tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-[(2,3,4-tri-0 - bent syy 1 i - 6,7 -di deoks i -1 - 0 -metyyli - 7 - α-D- glukoheptopyranosyyli )imino]-D-glusitoli (0,1 g, 0,11 mmoolia) liuotettiin metanoliin (10 ml), joka sisälsi etyyliasetaattia 20 (0,1 ml) ja vettä (1 ml). 20 % palladiumhydroksidihiili- katalyytti (0,05 g) lisättiin. Seosta hydrogenoitiin yhden ilmakehän paineessa kahden viikon ajan. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännökset kiteytys isopropanolista tuot-·· 25 ti odotetun amiinin, 1,5-dideoksi-l,5-[(6,7-dideoksi-l- O-metyyli-7-a-D-glukoheptopyranosyyli)imino]-D-glusitolin (0,023 g, 58 %).

Esimerkki XI

2.3.6- tri-O-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-[(1-deoksl- 30 2,3:4,5-di-0-lsopropylideeni-p-D-fruktopyranosyy- ·. 11 )imlno] -D-glusitolin valmistus

Liuosta, joka sisältää 2,3:4,5-di-0-isopropylidee-ni-l-0-trifluorimetyylisulfonyyli-p-D-fruktopyranoosia (1,20 g, 3,06 mmoolia) (Card, P. J. ja N. D., J. Amer. 35 Chem. Soc. 106 (1984) 5 348) ja 1,5-dideoksi-2,3,6-tri-O-bentsyyli-l, 5-imino-D-glusitolia (1,331 g, 3,06 mmoolia) 92934 14 etanolittomassa kloroformissa (70 ml), refluksoidaan typen alla 60 tuntia. Seos laimennetaan metyleenikloridilla ja pestään peräkkäin kyllästetyllä bikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros 5 kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja kosent-roidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy. Flash-kromatografiaa, käyttäen silikageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin asteittaisella (graded) seoksella tuottaa odotetun amiinin, 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-10 dideoksi-1,5-[(l-deoksi-2,3:4,5-di-0-isopropylideeni^-D-fruktopyranosyyli)imino]-D-glusitolin öljynä.

Esimerkki XII

2.3.6- tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-[(1-deoksi- 2-0-metyyli-g-D-f ruktofuranosyyli )imino] -D-glusito- 15 Iin valmistus 2.3.6- tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-[(1-deoksi-2,3:4, 5-di-0-isopropylideeni~8-D-fruktopyranosyyli)imino]-D-glusitoli (1,4 g, 2,074 mmoolia) liuotetaan metanoliin (100 ml), joka sisältää 2 % kuivaa kloorivetyhappoa. Seos- 20 ta refluksoidaan 48 tuntia. Seos neutraloidaan Amberlyst A 26 OH' -muodolla ja suodatetaan. Liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia etyyliasetaatin ja metanolin asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 2,3,6-tri-0-25 bentsyyli-1,5-dideoksi-l,5-((l-deoksi-2-0-metyyli-a-D-fruktofuranosyyli)imino]-D-glusitolin.

Esimerkki XIII

1,5-dideoksi-l,5-[(1-deoksl-2-0-metyyli-a-D-fruktofuranosyyli )imino]-D-glusitolin valmistus 30 Amiini 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-[(1- . deoksi-2-0-metyyli-a-D-fruktofuranosyyli )imino] -D-glusito- li (0,617 g, 1,014 mmoolia) liuotetaan metanoliin (25 ml), joka sisältää vettä (2,5 ml) ja 20 % palladiumhydroksidi-hiili-katalyyttiä (0,3 g), lisätään. Seosta hydrogenoidaan 35 neljä päivää normaalissa ilman paineessa. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuottimet haihdutetaan alennetus- 15 92934 sa paineessa. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia kloroformin, metanoiin ja veden asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 1,5-dideoksi-l,5-[ (l-deoksi-2-0-metyyli-a-D-fruktofuranosyyli )imino] -D-glu-5 sitolin amorfisena kiinteänä aineena.

Esimerkki XIV

Metyyll-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-0-trifluorimetyyli-sulfonyyli-a-D-galaktopyranosidin valmistus Liuokseen, joka sisältää kuivaa pyridiiniä 10 (0,46 ml) metyleenikloridissa (17,5 ml) ja joka on jääh

dytetty -15 °C:ksi, lisätään trifluorimetaanisulfonihap-poanhydridiä (0,87 ml). Seosta sekoitetaan 15 minuuttia -10 °C:ssa, jonka jälkeen siihen lisätään metyyli-2,3,5-tri-O-bentsyyli-a-D-galaktopyranosidia (1,2 g, 2,58 mmoo-15 lia) metyleenikloridissa (5 ml) (Morishima, N., Koto, S., Oshima, M., Sugimoto, A. ja Zen, S., Bull. Chem. Soc. Jpn 56 (1983) 2 849). Seos pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy, joka 20 on odotettu triflaatti, metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-O-trifluorimetyylisulfonyyli-a-D-galaktopyranosidi. Esimerkki XV

2,3, 6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-[(2,3,6-tri- 0-bentsyyli-4-deoksi-l-0-metyyli-4-g-D-glukopyrano-• 25 syyli)imino]-D-glusitolin valmistus

Liuosta, joka sisältää metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyy-li-4-0-trif luorimetyylisulfonyyli-a-D-galaktopyranosidia (1,25 g, 2,53 mmoolia) ja 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-di-deoksi-1,5-imino-D-glusitolia (1,098 g, 2,53 mmoolia) eta-30 nolittomassa kloroformissa (70 ml), refluksoidaan typen alla kolme päivää. Seos laimennetaan metyleenikloridilla ja pestään peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan 35 ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja 92934 16 eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 2,3,6-tri-0-bentsyyli- 1,5-dideoksi-l,5-[(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-l-0-me-tyyli-4-a-D-glukopyranosyyli)imino]-D-glusitolin öljynä.

5 Esimerkki XVI

1,5-dideoksi-l, 5-[4-deoksi-l-0-metyyli-4-g-D-gluko-pyranosyyli)imino]-D-glusitolin valmistus Amiini 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-[(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-l-0-metyyli-4-g-D-gluko-10 pyranosyyli)imino]-D-glusitoli (0,911 g, 1,03 mmoolia) liuotetaan metanoliin (20 ml). Syklohekseeniä (10 ml) ja 20 % palladiumhydroksidi-hiili-katalyyttiä lisätään. Seoksesta poistetaan kaasut ja sitä refluksoidaan 16 tuntia argonatmosfäärissä. Katalyytti suodatetaan ja pestään kah-15 desti metanolilla. Liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan veteen. Vesifaasi uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla. Vesikerros haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia metano-20 Iin, kloroformin ja veden seoksella 50:50:4 tuottaa odotetun amiinin, 1,5-dideoksi-l,5-[(4-deoksi-l-0-metyyli-4-g-D-glukopyranosyyli)imino]-D-glusitolin vaahtona.

Esimerkki XVII

Metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-0-(2,3,4-tri-0-25 bentsyyli-6-O-trifluorimetyylisulfonyyli-g-D-gluko- pyranosyyli-g-D-glukopyranosidin valmistus Liuokseen, joka sisältää kuivaa pyridiiniä (0,24 ml) metyleenikloridissa (25 ml) ja joka on jäähdytetty -15 °C:ksi, lisätään trifluorimetaanisulfonihappoan-30 hydridiä (0,45 ml). Seosta sekoitetaan 15 minuuttia-10 °C:ssa, jonka jälkeen siihen lisätään metyyli-6-0-(2,3,4-tri-O-bentsyyli-g-D-glukopyranosyyli)-2,3,4-tri-0-bentsyyli-g-D-glukopyranosidia (91,2 g, 1,34 mmoolia) metyleenikloridissa (5 ml) (Eby, R. ja Schuerch, C., Car-35 bohydr. Res. 50 (1976) 203). Seosta sekoitetaan 1,5 tuntia -10 °C:ssa. Reaktioseos pestään vedellä. Orgaaninen kerros 92934 17 kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy (1,35 g, 98 %), joka on odotettu triflaatti, metyyli- 2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-0-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-0-tri-5 fluorimetyylisulfonyyli-a-D-glukopyranosyyli )-g-D-glukopy-ranosidi.

Esimerkki XVIII

2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-N-[2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-deoksi-l-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-l-0-10 metyyli-6-0-g-D-glukopyranosyyli)-g-D-glukopyrano- syyll]-1,5-imino-D-glusitolin valmistus Liuosta, joka sisältää metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyy-li_6-0-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-0-trifluorimetyylisulfo-nyyli-g-D-glukopyranosyyli)-g-D-glukopyranosidia (1,35 g, 15 1,31 nunoolia) ja 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5- imino-D-glusitolia (0,567 g, 1,31 mmoolia) etanolittomassa kloroformissa (50 ml), refluksoidaan typen alla 48 tuntia. Seos laimennetaan metyleenikloridilla ja pestään peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyl-20 lästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto. Flash-kro-matografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa odote-25 tun amiinin, 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-N-[2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-deoksi-l-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-l-0-me-tyyli - 6-0-g-D-glukopyranosyyli )-a-D-glukopyranosyyli] -1,5-imino-D-glusitolin vaahtona.

Esimerkki XIX

30 1,5-dideoksl-N-[6-deoksi-l-(l-0-metyyli-6-0-g-D- glukopyranosyyli)-g-D-glukopyranosyyli]-1,5-imino-D-glusltolin valmistus

Amiini 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-N-[2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-deoksi-l-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-l-0-me-35 tyyli-6-0-g-D-glukopyranosyyli) -g-D-glukopyranosyyli] -1,5- imino-D-glusitoli (1,2 g, 0,915 mmoolia) liuotetaan meta- « 92934 18 nollin (30 ml). 20 % palladiumhydroksidi-hiili-katalyyttiä (0,5 g) lisätään. Seosta hydrogenoidaan neljä päivää kolmen ilmakehän paineessa. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa.

5 Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia kloroformin, metanolin ja veden asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 1,5-dideoksi-N-[6-deoksi-l-(1-O-metyyli-6-O-a-D-glukopyranosyyli) -α-D-glukopyranosyyli] - 1,5-imino-D-glusitolin vaahtona.

10 Esimerkki XX

Metyyli-6-0-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-6,7-dideoksi-g-D-glukohept-6-enopyranosyyli)-2,3,4-tri-O-bentsyy-li-g-D-glukopyranosidin valmistus

Liuokseen, joka sisältää oksalyylikloridia 15 (0,37 ml, 5,97 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml) ja joka on jäähdytetty -78 °C:ksi, lisätään tipot-tain kuivaa dimetyylisulfoksidia ja seosta sekoitetaan 35 minuuttia -35 °C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään uudelleen-78 °C:ksi, metyyli-6-0-(2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopy-20 ranosyyli)-2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidia (5,1 g, 5,69 mmoolia) liuotettuna tetrahydrofuraaniin (20 ml) lisätään ja seosta sekoitetaan 15 minuuttia-35 eC:ssa, jonka jälkeen siihen lisätään trietyyliamiinia (3,96 ml, 28,45 mmoolia) ja seosta sekoitetaan yksi tunti \ 25 -35 ®C:ssa. Tätä aldehydiä käytetään puhdistamattomana ja eristämättömänä Wittigin reaktiossa seuraavasti. Kuivattuun trifenyylimetyylifosfoniumbromidiin (4,059 g, 11,38 mmoolia) suspendoituna tetrahydrofuraaniin (10 ml) lisätään tipottain -78 °C:ssa 1,55 mol/1 n-butyylilitium-liuos 30 heksaanissa (7,34 ml, 11,38 mmoolia). Reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitetaan 1,5 tuntia. Sitten seos jäähdytetään 0 °C:ksi ja kaliumtertiobutylaat-tia (1,275 g, 11,38 mmoolia) ja kuivaa tertiobutyylialko-holia (1,04 ml, 11,38 mmoolia) lisätään. Seosta sekoite-35 taan taas huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään -78 eC:ksi ja yllä valmistetun aldehydin tet- •

Il : 19 92934 rahydrofuraaniliuos lisätään tipottain. Reaktioseos lämmi-tetään huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitetaan kaksi tuntia. Kyllästetty ammoniumkloridin vesiliuos ja liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 5 etyyliasetaattiin ja pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan ruskea öljy. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia hiilitetrakloridin ja etyyliasetaatin asteittai-10 sella seoksella tuottaa odotetun olefiinin, metyyli-6-0-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-6,7-dideoksi-a-D-glukohept-6-enopy-ranosyyli)-2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidin amorfisena kiinteänä aineena.

Esimerkki XXI

15 Metyyli-6-0-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-deoksi-a-D- glukoheptopyranosyyli)-2,3,4-tri-O-bentsyyli-g-D-glukopyranosidin valmistus

Liuokseen, joka sisältää metyyli-6-0-(2,3,4-tri-O-bentsyyli-6,7-dideoksi-a-D-glukohept-6-enopyranosyyli)-20 2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidia (2,54 g, 2,85 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml), lisätään 10 mol/1 boraaniliuos metyylisulfidissä (0,28 ml, 2,8 mmoolia) 0 °C:ssa typen alla. Seosta sekoitetaan kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten seos jäähdytettiin 25 0 °C:ksi. Boraaniylimäärä hävitetään etanolilla (1 ml).

Seos jäähdytetään 0 °C:ksi. 30 % vetyperoksidia (0,3 ml) ja 3 mol/1 natriumhydroksidin vesiliuosta (0,3 ml) lisätään. Seosta refluksoidaan kaksi tuntia. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla. 30 Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia hiilitetrakloridin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa odotetun alkoholin, metyyli-6-35 0-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-deoksi-a-D-glukoheptopyranosyy- li)-2,3,4-tri-0-bentsyyli-a-D-glukopyranosidin vaahtona.

92934 20

Esimerkki XXII

Metyyli-6-0-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-6,7-dideoksi-7-jodi-g-D-glukoheptopyranosyyli )-2,3,4-tri-0-bent-syyli-a-D-glukopyranosidin valmistus 5 Liuokseen, joka sisältää metyyli-6-0-(2,3,4-tri-0- bent syy 1 i - 6 - deoksi - a- D- gl ukoheptopyranosyy 1 i ) - 2,3,4 -1 r i -O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidia (1,245 g, 1,37 mmoolia) kuivassa metyleenikloridissa (15 ml), lisätään trietyyli-amiinia (0,29 ml, 2,05 mmoolia). Sitten liuos jäähdytetään 10 -10 °C:ksi ja mesyylikloridia (0,11 ml, 1,42 mmoolia) li sätään tipottain. Seosta sekoitetaan vielä 15 minuuttia -10 eC:ssa, jonka jälkeen reaktioseos pestään kolmesti vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, 15 jolloin saadaan vaahto, joka käytetään puhdistamatta sitä edelleen. Puhdistamaton metyyli-6-0-(2,3,4-tri-0-bentsyy-1 i - 6 - deok s i - 7 - 0 -me tyy 1 i sul f onyy 1 i - a-D-glukoheptopyranosyy-li)-2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidi liuotetaan eetteriin (20 ml). Tähän seokseen lisätään 0,35 mol/1 mag-20 nesiumjodidi-liuos eetterissä (17,5 ml) tipottain 0 eC:ssa. Magnesiumjodidiylimäärä hydrolysoidaan vedellä. Reaktioseos pestään natriumtiosulfaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin 25 saadaan vaahto. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia hiilitetrakloridin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa odotetun jodidin, metyyli-6-0-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-6,7-dideoksi-7-jodi-a-D-glukohep-topyranosyyli)-2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidin 30 vaahtona.

21 92934

Esimerkki XXIII

2,3,6-tri-O-bentsyyli-l,5-dideoksi-N-[2,3,4-tri-0-bentsyyli-6,7-dideoksi-l-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-l- 0-metyyli-6-0-g-D-glukopyranosyyli )-7-g-D-glukohep-5 topyranosyyli]-1,5-lmino-D-glusitolin valmistus

Liuosta, joka sisältää jodidia metyyli-6-0-(2,3,4-tri-O-bentsyyli-6,7-dideoksi-7-jodi-a-D-glukoheptopyrano-syyli)-2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidia (1,145 g, 1,122 mmoolia) ja amiinia, 2,3,6-tri-0-bentsyy-10 li-1,5-dideoksi-l,5-imino-D-glusitolia (0,162 g, 0,374 mmoolia) kuivassa dimetyyliformamidissa (4 ml), kuumennetaan 80 °C:ssa yli yön kuivan kaliumkarbonaatin (0,206 g, 1,49 mmoolia) kanssa. Dimetyyliformamidi haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan talteen etyyliase-15 taattiin ja pestään kahdesti vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja kosent-roidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto. Kromatografia, käyttäen neutraalia alumiinioksidia, aktiivisuus III, ja eluointia hiilitetrakloridin ja etyyliase-20 taatin asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 2,3, 6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-N-[2,3,4-tri-0-bentsyy-li-6,7-dideoksi-l-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-l-0-metyyli-6-0-α-D-glukopyranosyyli)-7-a-D-glukoheptopyranosyyli]-1,5-imino-D-glusitolin vaahtona.

25 Esimerkki XXIV

1.5- dideoksi-N-[6,7-dideoksi-l-(l-Q-metyyli-6-Ο-α-D-glukopyranosyyli)-7-a-D-glukoheptopyranosyyli]- 1.5- imino-D-glusitolin valmistus

Amiini 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-N-[2,3,4-30 tri-0-bentsyyli-6,7-dideoksi-l-( 2,3,4-tri-0-bentsyyli-l-. 0-metyyli-6-0-a-D-glukopyranosyyli-7-a-D-glukoheptopyra- nosyyli]-1,5-imino-D-glusitoli (0,337 g, 0,254 mmoolia) liuotetaan metanoliin (30 ml). 20 % palladiumhydroksidi-hiili-katalyytti (0,4 g) lisätään. Seosta hydrogenoidaan 35 neljä päivää kolmen ilmakehän paineessa. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuottimet haihdutetaan alennetus- 92934 22 sa paineessa. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia kloroformin, metanolin ja veden asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 1,5-dideoksi-N-[6,7-dideoksi-l-(l-0-metyyli-6-0-a-D-glukopyranosyyli)-7-5 α-D-glukoheptopyranosyyli]-1,5-imino-D-glusitolin amorfisena kiinteänä aineena.

Esimerkki XXV

Metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-syaani-4-deoksi-a- D-glukopyranosldin valmistus 10 Liuosta, joka sisältää metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyy- li-4-0-trif luorimetyylisulfonyyli-a-D-galaktopyranosidia (3 g, 6,07 mmoolia) ja tetra-n-butyyliammoniumsyanidia (6,51 g, 24,28 mmoolia) etanolittomassa kloroformissa (60 ml), refluksoidaan typen alla 24 tuntia. Reaktioseos 15 laimennetaan metyleenikloridilla ja pestään kahdesti vedellä. orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja kosentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin asteit-20 täisellä seoksella tuottaa odotetun nitriilin, metyyli- 2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-syaani-4-deoksi-a-D-glukopyranosi-din öljynä.

Esimerkki XXVI

Metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-formyyli-25 a-D-glukopyranosidin valmistus

Liuokseen, joka sisältää metyyli-2,3,6-tri-0-bent-syyli-4-syaani-4-deoksi-a-D-glukopyranosidia 81,75 g, 3,7 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml), lisätään tipottain -78 °C:ssa 1,2 mol/1 di-isobutyylialumiinihydri-30 din liuos n-heksaanissa (3,1 ml). Seosta sekoitetaan argonin alla -78 °C:ssa kolme tuntia. Metanolia (2 ml) lisätään ja seos lämmitetään 0 °C:ksi. Sitten liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Eetteriä (50 ml) ja 0,1 mol/1 kloorivetyhapon vesiliuosta (40 ml) lisätään ja 35 seosta sekoitetaan 0 °C:ssa yksi tunti. Sitten dekantoin-nin jälkeen orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin 23 92934 päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan odotettu aldehydi, metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-formyyli-a-D-glukopyranosidi öljynä, joka käytetään puhdistamattomana.

5 Esimerkki XXVII

Metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-hydroksi-metyyli-a-D-glukopyranosldin valmistus Aldehydi metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-formyyli-a-D-glukopyranosidi (1,7 g, 3,57 mmoolia) liuo-10 tetaan etanoliin (15 ml). Seos jäähdytetään 0 eC:ksi ja kiinteää natriumboorihydridiä (0,068 g, 1,8 mmoolia) lisätään annoksina. Seosta sekoitetaan yksi tunti 0 °C:ssa. Sitten lisätään etikkahappoa (0,4 ml) ja liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan talteen 15 etyyliasetaattiin ja pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä 20 ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa odotetun alkoholin, metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-hydroksimetyyli-g-D-glukopyranosi-din öljynä.

Esimerkki XXVIII

25 Metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-trifluori- metyylisulfonyloksimetyyli-g-D-glukopyranosldin valmistus

Liuokseen, joka sisältää kuivaa pyridiiniä (0,45 ml) metyleenikloridissa (30 ml) ja joka on jäähdy-30 tetty -15 °C:ksi, lisätään trifluorimetaanisulfonihappoan-hydridiä (0,84 ml). Seosta sekoitetaan 15 minuuttia-10 °C:ssa, jonka jälkeen siihen lisätään metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-hydroksimetyyli-g-D-glukopyra-nosidia (1,19 g, 2,49 mmoolia) metyleenikloridissa (5 ml). 35 Seosta sekoitetaan 1,5 tuntia -10 öC:ssa. Reaktioseos pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin 92934 24 päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy, joka on odotettu triflaatti, metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-trifluorimetyyli-sulfonyloksimetyyli-a-D-glukopyranosidi.

5 Esimerkki XXIX

2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-[(2,3,6-tri- 0-bentsyyli-4-deoksi-l-0-metyyli-4-a-D-glukopyrano-syyli)metyyli-imino]-D-glusitolin valmistus Liuosta, joka sisältää metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyy-10 li-4-deoksi-4-trifluorimetyylisulfonyloksimetyyli-g-D-glu-kopyranosidia (1 g, 1,64 mmoolia) ja 2,3,6-tri-0-bentsyy-li-1,5-dideoksi-l, 5-imino-D-glusitolia (0,71 g, 1,64 mmoolia) etanolittomassa kloroformissa (60 ml), refluksoidaan typen alla 48 tuntia. Seos laimennetaan metyleenikloridil-15 la ja pestään peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja el-20 uointia heksaanin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-1,5-[ (2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-l-0-metyyli- 4-a-D-glukopyranosyyli)metyyli-imino]-D-glusitolin vaahtona.

• 25 Esimerkki XXX

1,5-dideoksi-l,5-[(4-deoksi-l-0-metyyli-4-g-D-glu-kopyranosyyli)-metyyli-imino]-D-glusitolin valmistus

Amiini 2,3, 6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l, 5-30 [(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-l-0-metyyli-4-g-D- glukopyranosyyli)metyyli-imino]-D-glusitoli (0,98 g, 1,09 mmoolia) liuotetaan metanoliin (20 ml). Syklohekseeniä (10 ml) ja 20 % palladiumhydroksidi-hiili-katalyyttiä (0,8 g) lisätään ja seosta refluksoidaan typen alla kah-35 deksan tuntia. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Flash-kro- • 25 92934 matografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia kloroformin, metanolin ja veden asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin 1,5-dideoksi-l,5-[(4-deoksi-l-0-metyyli-4-a-D-glukopyranosyyli)metyyli-imino]-D-glusitolin amor-5 fisena kiinteänä aineena.

Esimerkki XXXI

2,3,6-tri-O-bentsyyli-D-galaktopyranoosin valmistus Metyyli-2,3,6-tri-O-bentsyyli-a-D-galaktopyranosidi (5 g, 10,775 mmoolia) liuotetaan 0 eC:ssa trifluorietik-10 kahapon ja veden seokseen 9:1 (50 ml) (Morishima, N.,

Koto, S., Oshima, M., Sugimoto, A. ja Zen, S., Bull. Chem. Soc. Jpn 56 (1983) 2 849). Seosta sekoitetaan yli yön 0 °C:ssa. Liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa kuumentamatta. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja 15 pestään peräkkäin natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja kosentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia etyyliasetaatin ja heksaanin asteit-20 täisellä seoksella tuottaa 2,3,6-tri-O-bentsyyli-D-galak-topyranoosin öljynä.

Esimerkki XXXII

1,4-di-0-asetyyli-2,3,6-tri-O-bentsyyli-D-galakto-pyranoosin valmistus 25 2,3,6-tri-O-bentsyyli-D-galaktopyranoosi (3,927 g, 8,72 mmoolia) liuotetaan kuivaan pyridiiniin (25 ml) ja etikkahappoanhydridiä (5 ml) lisätään. Seosta sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutetaan korkeassa vakuumissa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin 30 ja pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natrium-sulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetus-sa paineessa, jolloin odotettu diasetaatti 1,4-di-0-ase-tyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-D-galaktopyranoosi (4,64 g, 99 %) öljynä, joka voidaan käyttää puhdistamattomana.

26 92934

Esimerkki XXXIII

4-0-asetyyli-2,3,6-tri-O-bentsyyll-g-D-qalaktopyra- nosyylikloridin valmistus 1,4-di-0-asetyyli-2,3,6-0-bentsyyli-D-galaktopyra-5 noosin (4,64 g, 8,67 nunoolia) liuos eetterissä (10 ml) käsitellään eetteripitoisella kloorivedyllä (0,2 g/ml, 25 ml). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä 10 ja eluointia hiilitetrakloridin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa 4-0-asetyyli-2,3,6-tri-0-bent-syyli-a-D-galaktopyranosyylikloridin öljynä.

Esimerkki XXXIV

Metyyli-4-0-(4-0-asetyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-a-15 D-galaktopyranosyyli)-2,3,6-tri-0-bentsyyli-a-D- glukopyranosidin valmistus

Eetteripitoista hopeaperkloraattia (0,08 mol/1, 84,5 ml, 6,76 mmoolia) lisätään sekoittaen -30 °C:ssa liuokseen, joka sisältää metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-a-20 D-glukopyranosidia (2,284 g, 4,93 mmoolia (Garegg, P. J., Hultberg, H. ja Wallin, S., Carbohydr. Res. 108 (19829 97), 4-0-asetyyli-2,3,6-tri-O-bentsyyli-a-D-galaktopyrano-syylikloridia (3,142 g, 6,154 mmoolia) ja 2,4,6-trimetyy-lipyridiiniä (0,89 ml, 6,76 mmoolia) eetterissä (20 ml). 25 Seosta sekoitetaan 15 minuuttia -30 eC:ssa ja hopeakloridi saostuu. Seos suodatetaan Celite-tyynyn läpi, kiinteät aineet pestään eetterillä ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja orgaaninen kerros pestään peräkkäin natriumtiosulfaatin 30 vesiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan • 1 alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa metyy-35 li-4-0-(4-0-asetyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-a-D-galaktopy- 92934 27 ranosyyli)-2,3,6-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidin vaahtona.

Esimerkki XXXV

Metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-Q-(2,3,6-tri-0-5 bentsyyli-g-D-galaktopyranosyyll)-g-D-glukopyrano- sidin valmistus

Metyyli-4-0-(4-0-asetyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-a-D-galaktopyranosyyli )-2,3,6-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyra-nosidi (2,543 g, 2,71 mmoolia) liuotetaan kuumaan toluee-10 niin (20 ml) ja metanolla (80 ml) lisätään, jonka jälkeen lisätään muutama tippa 1 mol/1 metanolipitoista natrium-metoksidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos neutraloidaan Amberlite IR 120 (H*) -hartsilla, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa pai-15 neessa, jolloin saadaan metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-a-D-galaktopyranosyyli)-g-D-glu-kopyranosidi amorfisena kiinteänä aineena.

Esimerkki XXXVI

Metyyli-4-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-0-trifluori-20 metyylisulfonyyli-g-D-galaktopyranosyyli)-2,3,6- tri-O-bentsyyli-g-D-glukopyranosidin valmistus Luokseen, joka sisältää kuivaa pyridiiniä (0,49 ml) kuivassa metyleenikloridissa (40 ml ja joka on jäähdytetty -15 °C:ksi, lisätään trifluorimetaanisulfonihappoanhydri-25 diä (0,91 ml). Seosta sekoitetaan 15 minuuttia -10 eC:ssa, jonka jälkeen siihen lisätään metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyy-li-4-0-(2,3,-tri-O-bentsyyli-g-D-galaktopyranosyyli)-g-D-glukopyranosidiä (2,428 g, 2,71 mmoolia) metyleenikloridissa (10 ml). Seosta sekoitetaan 1,5 tuntia -10 °C:ssa. 30 Reaktioseos pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan • » alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy, joka on odotettu triflaatti metyyli-4-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-0-trifluorimetyylisulfonyyli-g-D-galaktopyranosyyli)-2,3,6-35 tri-O-bentsyyli-g-D-glukopyranosidi.

• 28 92934

Esimerkki XXXVII

2.3.6- tri-O-bentsyyli-l,5-dideoksi-N-[2,3,6-tri-O-bentsyyli-4-deoksi-l-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-l-0-metyyli-4-0-g-D-glukopyranosyyli)-g-D-glukopyrano- 5 syyli]-1,5-imino-D-glusitolin valmistus

Liuosta, joka sisältää metyyli-4-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-O-trifluorimetyylisulfonyyli-g-D-galaktopyra-nosyyli)-2,3,6-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidia (1,52 g, 1,46 mmoolia) ja 2,3,6-tri-O-bentsyyli-l,5-di-10 deoksi-1,5-imino-D-glusitolia (0,632 g, 1,46 mmoolia) eta-nolittomassa kloroformissa (50 ml), refluksoidaan typen alla 48 tuntia. Seos laimennetaan metyleenikloridilla ja pestään peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen 15 kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 2,3,6-tri-0-bentsyyli-20 1,5-dideoksi-N- [2,3, 6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-l-( 2,3,6- tri-0-bentsyyli-l-0-metyyli-4-0-a-D-glukopyranosyyli) -g-D-glukopyranosyyli]-1,5-imino-D-glusitolin amorfisena, kiinteänä aineena.

Esimerkki XXXVIII

25 1,5-dideoksi-N-[4-deoksi-l-(l-O-g-metyyli-4-O-g-D- glukopyranosyyli)-g-D-glukopyranosyyli]-1,5-imino-D-glusitolin valmistus 2.3.6- tri-O-bentsyyli-l,5-dideoksi-N-[2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-l-( 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l-0-bentsyyli- 30 l-O-metyyli-4-O-o-D-glukopyranosyyli J-g-D-glukopyranosyy-li]-!, 5-imino-D-glusitolia (1 g, 0,762 mmoolia) liuotetaan metanoliin (30 ml). 20 % palladiumhydroksidi-hiilikata-lyyttiä (0,5 g) lisätään. Seosta hydrogenoidaan neljä päivää kolmen ilmakehän paineessa. Katalyytti poistetaan suo-35 dattamalla ja liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluoin- • 29 92934 tia kloroformin, metanolin ja veden asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 1,5-dideoksi-N-[4-deoksi- 1—(l-0-a-metyyli-4-0-a-D-glukopyranosyyli)-a-D-glukopyra-nosyyli]-1,5-imino-D-glusitolin amorfisena kiinteänä 5 aineena.

Esimerkki XXXIX

1-etenyyli-l,2:3,4-di-0-isopropylideeni-8-D-arabi- nopyranoosin valmistus

Liuokseen, joka sisältää oksalyylikloridia 10 (1,05 ml, 17,22 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml) ja joka on jäähdytetty -78 °C:ksi, lisätään tipot-tain kuivaa dimetyylisulfoksidia (1,3 ml, 18,04 mmoolia), jonka jälkeen seosta sekoitetaan 35 minuuttia -35 °C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään uudelleen -78 eC:ksi ja 2,3:4,5-15 di-O-isopropylideeni-D-fruktopyranoosia (4,26 g, 16,4 mmoolia) (Brady, R.F., Carbohydr. Res. 15 (1970) 35) liuotettuna tetrahydrofuraaniin (20 ml) lisätään ja seosta sekoitetaan 15 minuuttia -35 eC:ssa, jonka jälkeen tri-etyyliamiinia (11,5 ml, 82,65 mmoolia) lisätään ja seosta 20 sekoitetaan yksi tunti -35 eC:ssa. Tätä aldehydiä voidaan käyttää puhdistamattomana ja eristämättömänä Wittigin reaktiossa seuraavasti. Kuivaan trifenyylimetyylifosfo-niumbromidiin (11,7 g, 32,8 mmoolia) joka on suspendoitu tetrahydrofuraaniin (400 ml), lisätään tipottain-25 78 °C:ssa 1,55 mol/1 n-butyylilitiumin liuos heksaanissa (21 ml, 32,66 mmoolia). Reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitetaan 1,5 tuntia. Sitten seos jäähdytetään 0 °C:ksi ja kaliumtertiobutylaattia (3,68 g, 32,8 mmoolia) ja kuivaa tertiobutyylialkoholia (3 ml, 31,8 30 mmoolia) lisätään. Seosta sekoitetaan taas huoneenlämpö-tilassa 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään -78 eC:ksi ja yllä valmistetun aldehydin tetrahydrofuraaniliuos lisätään tipottain. Reaktioseos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitetaan kaksi tuntia. Kyllästetty ammoniumklo-35 ridin vesiliuos ja liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan eetteriin ja pestään vedel- 30 92934 lä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan ruskea öljy. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin 5 asteittaisella seoksella tuottaa odotetun olefiinin, 1-etenyyli-1,2:3,4-di-0-isopropylideeni-p-D-arabinopyranoo-sin öljynä.

Esimerkki XL

1,2:3,4-di-0-isopropylideenl-l-(2-hydroksietyyli)-10 β-D-arabinopyranoosin valmistus 1-etenyyli-l,2:3,4-di-0-isopropylideeni-β-D-arabinopyranoosin (2 g, 7,81 mmoolia) liuokseen kuivassa tetra-hydrofuraanissa (15 ml) lisätään 10 mol/1 boraaniliuos metyylisulfidissä (0,78 ml, 7,8 mmoolia) 0 eC:ssa typen 15 alla. Seosta sekoitetaan kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Boraaniylimäärä hävitetään etanolilla (3 ml). Seos jäähdytetään 0 °C:ksi. 30 % vetyperoksidia (1 ml) ja 3 mol/1 natriumhydroksidin vesiliuosta (1 ml) lisätään. Seosta refluksoidaan kaksi tuntia. Reaktioseos laimennetaan ve-20 dellä ja uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella 1:1 tuot-25 taa odotetun alkoholin, 1,2:3,4-di-0-isopropylideeni-l-(2-hydroksietyyli)-β-D-arabinopyranoosin öljynä.

Esimerkki XLX

1,2:3,4-di-0-isopropylideeni-l-(2-jodietyyli)-g-D-arabinopyranoosin valmistus 30 1,2,3,4-di-0-isopropylideeni-l-(2-hydroksietyyli)- a-D-arabinoosin (1,7 g, 6,2 mmoolia) liuokseen kuivassa metyleenikloridissa (30 ml) lisätään trietyyliamiinia (1,3 ml, 9,3 mmoolia). Sitten seos jäähdytetään -10 °C:ksi ja mesyylikloridia (0,5 ml, 6,46 mmoolia) lisätään tipot-35 tain. Seosta sekoitetaan vielä 15 minuuttia -10 °C:ssa, jonka jälkeen reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenläm-

II

31 92934 pötilaan. Seos pestään kolme kertaa vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan keltainen öljy, joka voidaan käyttää puhdistamattomana. puhdis-5 tamaton 1,2,3,4-di-0-isopropylideeni-l-(2-metyylisulfony-loksietyyli)-a-D-arabinoosi liuotetaan eetteriin (15 ml). Tähän seokseen lisätään 0,35 mol/1 magnesiumjodidin liuos eetterissä (53 ml) 0 °C:ssa. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia 0 °C:ssa. Magnesiumjodidiylimäärä hydrolysoidaan ve-10 dellä. Reaktioseos pestään vesipitoisella natriumtiosul-faatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natrium-sulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy. Flash-kromatografia käyttäen silikageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliase-15 taatin seoksella 9:1 tuottaa odotetun jodidin, l,2:3,4-di-O-isopropylideeni-1-(2-jodietyyli )-p-D-arabinopyranoosin kellertävänä öljynä.

Esimerkki XLII

2,3,6-tri-O-bentsyyli-1,5-dideoksi-l,5-([2-20 (1,2,3,4-di-0-isopropylideeni-l-3-D-arabinopyrano- syyll)etyyli]imino}-D-glusitolin valmistus Liuosta, joka sisältää 1,2:3,4-di-0-isopropylidee-ni-l-(2-jodietyyli)-p-D-arabinoosia (1,9 g, 4,95 mmoolia) ja 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l, 5-dideoksi-l,5-imino-D-glusito-25 lia (0,714 g, 1,64 mmoolia) kuivassa dimetyyliformamidissa (10 ml), kuumennetaan 80 °C:ssa yli yön kuivan kaliumkarbonaatin kanssa (0,91 g, 6,6 mmoolia). Dimetyyliformamidi haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös otetaan talteen etyyliasetaattiin ja pestään kahdesti vedellä. Orgaa-30 ninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy. Kromatografia, käyttäen neutraalia alumiinioksidia, aktiivisuus III, ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amii-35 nin, 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-{[2-(1,2,3,4- 32 92934 di-O-isopropylideeni-l-p-D-arabinopyranosyyli)etyyli]imi-no}-D-glusitolin vaahtona.

Esimerkki XLIII

2,3, 6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-{[2-(1-0-5 metyyli-1-g-D-arabinofuranosyyli )etyyli]imino}-D- glusitolin valmistus 2,3,6-tri-O-bentsyyli-1,5-dideoksi-l,5-{[2-(l,2:3,4-di-0-isopropylideeni-l-p-D-arabinopyranosyyli)-etyyli]imino}-D-glusitoli (0,739 g, 1,072 nunoolia) liuote-10 taan metanoliin (60 ml), joka sisältää 5 % kuivaa kloori-vetyhappoa, ja seosta refluksoidaan 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja neutraloidaan Amberlyst A26 OH" -hartsimuodolla. Seos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto. 15 Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia etyyliasetaatin ja metanolin asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l , 5-{ [2-( 1-0-metyyli-l-a-D-arabinofuranosyyli) e tyyli] imino}-D-glusi tolin vaahtona.

20 Esimerkki XLIV

1,5-dideoksi-l,5—{[2—(1-0-metyyli-l-g-D-arabinofu-ranosyyli)etyyli]imino}-D-glusitolin valmistus Amiini 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-l,5-{[2-(1-0-metyyli-l-a-D-arabinofuranosyyli) etyyli ]imino}-D-glu-25 sitoli (0,4 g, 0,642 mmoolia) liuotetaan metanolin ja veden seokseen 9:1 820 ml). 20 % palladiumhydroksidi-hiili-katalyyttiä (0,2 g) lisätään ja seosta hydrogenoidaan neljän päivän ajan ilmakehän paineessa. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuottimet haihdutetaan alennetussa pai-30 neessa. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia kloroformin, metanolin ja veden asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 1,5-dideoksi-l,5-{[2-(l-0-metyyli-l-a-D-arabinofuranosyyli)etyyli]imino}-D-glu-sitolin amorfisena kiinteänä aineena.

t 33 92934

Esimerkki XLV

Metyyli-6,0-(4-0-asetyyli-2,3,6-tri-O-bentsyyli-a-D-galaktopyranosyyli)-2,3,4-tri-O-bentsyyli-g-D-glukopyranosidin valmistus 5 Eetteripitoista hopeaperkloraattia (0,08 mol/1, 76,9 ml, 6,15 mmoolia) lisätään sekoittaen -30 °C:ssa liuokseen, joka sisältää metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-g-D-glukopyranosidia (2,078 g, 4,48 mmoolia), 4-0-asetyyli- 2,3,6-tri-0-bentsyyli-a-D-galaktopyranosyylikloridia 10 (2,859 g, 5,6 mmoolia) ja 2,4,6-trimetyylipyridiiniä (0,81 ml, 6,15 mmoolia) eetterissä (20 ml). Seosta sekoitetaan 15 minuuttia -30 °C:ssa ja hopeakloridi saostuu. Seos suodatetaan Celite-tyynyn läpi, kiinteät aineet pestään eetterillä ja suodos konsentroidaan alennetussa pai-15 neessa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja orgaaninen kerros pestään peräkkäin natriumtiosulfaatin vesi-liuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan nat-riumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto. Flash-kromato-20 grafia, käyttäen silikageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa metyyli-6,0-(4-0-asetyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-a-D-glaktopyrano-syyli )-2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidin vaahtona.

25 Esimerkki XLVI

Metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-0-(2,3,6-tri-O-bentsyyli-a-D-galaktopyranosyyll)-g-D-glukopyrano-sidin valmistus

Metyyli-6-0-(4-0-asetyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-g-30 D-galaktopyranosyyli )-2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyra-nosidi (2,314 g, 2,46 mmoolia) liuotetaan kuumaan toluee-niin (20 ml) ja metanolia (80 ml) lisätään, jonka jälkeen lisätään muutama tippa 1 mol/1 metanolipitoista natrium-metoksidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa kaksi 35 tuntia. Reaktioseos neutraloidaan Amberlite IR 120 (H+ ) -hartsilla, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa pai- 92934 34 neessa, jolloin saadaan metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-a-D-galaktopyranosyyli)-a-D-glu-kopyranosidi amorfisena kiinteänä aineena.

Esimerkki XLVII

5 Metyyli-6-0-( 2,3, 6-tri-0-bentsyyli-4-0-trifluori- metyylisulfonyyli-a-D-galaktopyranosyyli)-2,3,4-tri-O-bentsyyli-g-D-glukopyranosidin valmistus Liuokseen, joka sisältää kuivaa pyridiiniä (0,45 ml) kuivassa metyleenikloridissa (40 ml) ja joka on 10 jäähdytetty -15 eC:ksi, lisätään trifluorimetaanisulfoni-happoanhydridiä (0,83 ml). Seosta sekoitetaan 15 minuuttia -10 °C:ssa, jonka jälkeen siihen lisätään metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-6-0-(2,3,6-tri-O-bentsyyli-a-D-galaktopy-ranosyyli)-a-D-glukopyranosidia (2,21 g, 2,46 mmoolia) 15 metyleenikloridissa (10 ml). Seos pestään vedellä. Orgaaninen kerros alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy, joka on odotettu triflaatti, metyyli-6-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-0-trifluorimetyylisulfonyyli-a-D-galaktopyranosyyli )-2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidi.

20 Esimerkki XLVIII

2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-N-[2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-l-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-l-0-metyyli-6-0-g-D-glukopyranosyyli)-a-D-glukopyrano-syyli]-1,5-imino-D-glusitolin valmistus 25 Liuosta, joka sisältää metyyli-6-0-(2,3,6-tri-0- bentsyyli-4-0-trifluorimetyylisulfonyyli-a-D-galaktopyranosyyli )-2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidia (1,6 g, 1,55 mmoolia) ja 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideok-si-1,5-imino-D-glusitolia (0,671 g, 1,55 mmoolia) etano-30 littomassa kloroformissa (50 ml), refluksoidaan typen alla 48 tuntia. Seos laimennetaan metyleenikloridilla ja pestään peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja 35 konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja t » 35 92934 eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 2,3, 6-tri-0-bentsyyli- 1.5- dideoksi-N-[2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-l-( 2,3,4-tri-0-bentsyyli-l-0-metyyli-6-0-a-D-glukopyranosyyli )-a-D- 5 glukopyranosyyli]-1,5-imino-D-glusitolin amorfisena kiinteänä aineena.

Esimerkki XLIX

1,5-dideoksi-N-[4-deoksi-l-(l-0-metyyli-6-0-g-D-qlukopyranosyyli)-g-D-glukopyranosyyli]-1,5-imino-10 D-glusitolin valmistus 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-N-[2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-l-( 2,3,4-tri-0-bentsyyli-l-0-metyyli-6-Ο-α-D-glukopyranosyyli )-a-D-glukopyranosyyli] -1,5-imino-D-glusitoli (1,2 g, 0,915 mmoolia) liuotetaan metanoliin 15 (30 ml). 20 % palladiumhydroksidi-hiili-katalyyttiä (0,6 g) lisätään. Seosta hydrogenoidaan neljän päivän ajan kolmen ilmakehän paineessa. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia 20 kloroformin, metanolin ja veden asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 1,5-dideoksi-N-[4-deoksi-l-(1-0-metyyli-6-0-a-D-glukopyranosyyli )-a-D-glukopyranosyyli] - 1.5- imino-D-glusitolin amorfisena kiinteänä aineena.

Esimerkki L

. 25 2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-hydroksimetyyli- D-glukopyranoosin valmistus

Metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-hydroksi-metyyli-a-D-glukopyranosidi (4,78 g, 10 mmoolia) liuotetaan 0 °C:ssa trifluorietikkahapon ja veden seokseen 9:1 30 (50 ml). Seosta sekoitetaan yli yön 0 °C:ssa. Liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa kuumentamatta. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään peräkkäin natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroi-35 daan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia etyyli- 92934 36 asetaatin ja heksaanin asteittaisella seoksella tuottaa 2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-hydroksimetyyli-D-gluko-pyranoosin öljynä.

Esimerkki LI

5 Asetyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-asetylo- ksimetyyli-D-glukopyranosidin valmistus 2.3.6- tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-hydroksimetyyli-D-glukopyranoosi (5,10 g, 9,30 mmoolia) liuotetaan kuivaan pyridiiniin (25 ml) ja etikkahappoanhydridiä (5 ml) lisä- 10 tään. Seosta sekoitetaan 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutetaan korkeassa vakuumissa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan odotet-15 tu diasetaatti, asetyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-asetyloksimetyyli-D-glukopyranosidi öljynä, joka voidaan käyttää puhdistamattomana.

Esimerkki LII

2.3.6- tri-0-bentsyyli-l,4-dideoksi-4-asetyloksime- 20 tyyll-D-glukopyranosyylikloridin valmistus

Asetyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-asetylok-simetyyli-D-glukopyranosidi (5,10 g, 9,30 mmoolia) eetterissä (10 ml) käsitellään eetteripitoisella kloorivedyllä (0,2 g/ml, 25 ml). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 25 48 tuntia. Liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy. Flash-kromatografia, käyttäen sili-kageeliä ja eluointia hiilitetrakloridin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa 2,3,6-tri-0-bentsyy-li-1,4-dideoksit-4-asetyloksimetyyli-D-glukopyranosyylik-30 loridin öljynä.

.. Esimerkki LIU

Metyyli-4-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-ase-tyloksimetyyli-a-D-glukopyranosyyli )-2,3,6-tri-0-bentsyyli-a-D-glukopyranosidin valmistus 35 Eetteripitoista hopeaperkloraattia (0,08 mol/1, 9,58 ml, 7,67 mmoolia) lisätään sekoittaen -30 °C:ssa •

II

92934 37 liuokseen, joka sisältää metyyli-2,3,6-tri-0-bentsyyli-g-D-glukopyranosidia (2,592 g, 5,59 mmoolia) ja 2,3,6-tri-O-bentsyyli-1,4-dideoksi-4-asetyloksimetyyli-D-glukopyra-nosyylikloridia (3,661 g, 6,98 mmoolia) eetterissä 5 (20 ml). Seosta sekoitetaan 15 minuuttia -30 °C:ssa ja hopeakloridi saostuu. Seos suodatetaan Celite-tyynyn läpi, kiinteät aineet pestään eetterillä ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metyleeni-kloridiin ja orgaaninen kerros pestään peräkkäin natrium-10 tiosulfaatin vesiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella 15 tuottaa metyyli-4-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-ase-tyloksimetyyli-a-D-glukopyranosyyli)-2,3,6-tri-0-bentsyy-li-a-D-glukopyranosidin vaahtona.

Esimerkki LIV

Metyyli-4-0-(2,3,6-trl-0-bentsyyli-4-deoksi-4-hyd-20 rokslmetyyli-g-D-glukopyranosyyll)-2,3,6-tri-0- bentsyyli-g-D-glukopyranosidin valmistus Metyyli-4-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-ase-tyloksimetyyli-g-D-glukopyranosyyli)-2,3,6-tri-0-bentsyy-li-g-D-glukopyranosidi (3,19 g, 3,35 mmoolia) liuotetaan ·. 25 kuumaan tolueeniin (20 ml) ja metanolia (80 ml) lisätään, jonka jälkeen lisätään muutama tippa 1 mol/1 metanolipi-toista natriummetoksidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos neutraloidaan Amberlite IR 120 (H* ) -hartsilla, suodatetaan ja konsent-30 roidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan metyyli-4-:* 0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-hydroksimetyyli-g-D- glukopyranosyyli)-2,3,6-tri-O-bentsyyli-g-D-glukopyranos-idi amorfisena kiinteänä aineena.

« · 38 92934

Esimerkki LV

Metyyli-4-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-tri-fluorimetyylisulfonyloksimetyyli-g-D-glukopyranos-yyll)-2,3,6-tri-O-bentsyyli-g-D-glukopyranosldln 5 valmistus

Liuokseen, joka sisältää kuivaa pyridiiniä (0,6 ml) kuivassa metyleenikloridissa (50 ml) ja joka on jäähdytetty -15 eC:ksi, lisätään trifluorimetaanisulfonihap-poanhydridiä (1,12 ml). Seosta sekoitetaan 15 minuuttia 10 -10 °C:ssa, jonka jälkeen liuokseen lisätään metyyli-4-0- (2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-hydroksimetyyli-g-D-glu-kopyranosyyli)-2,3,6-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidia (3,049 g, 3,35 mmoolia) metyleenikloridissa (15 ml). Seos pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsul-15 faatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy, joka on odotettu tri-flaatti, metyyli-4-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-trifluorimetyylisulfonyloksimetyyli-g-D-glukopyranosyyli)- 2,3,6-tri-0-bentsyyli-a-D-glukopyranosidi.

20 Esimerkki LVI

2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-N-{[2,3,6-tri- 0-bentsyyli-4-deoksi-l-(2,3,6-tri-0-metyyli-4-0-g-D-glukopyranosyyli )-4-g-D-glukopyranosyyli]metyy-li}-l,5-imino-D-glusitolin valmistus 25 Liuosta, joka sisältää metyyli-4-0-(2,3,6-tri-0- bentsyyli-4-deoksi-4-trifluorimetyylisulfonyloksimetyyli-g-D-glukopyranosyyli )-2,3,6-tri-0-bentsyyli-a-D-glukopyra-nosidia (1,82 g, 1,75 mmoolia) ja 2,3,6-tri-0-bentsyyli- 1,5-dideoksi-l,5-imino-D-glusitolia (0,758 g, 1,75 30 mmoolia) etanolittomassa kloroformissa (50 ml), refluksoi-.. daan typen alla 48 tuntia. Seos laimennetaan metyleeni- kloridilla ja pestään peräkkäin kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, 35 jolloin saadaan vaahto. Flash-kromatografia, käyttäen si-likageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin as- 39 92934 teittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 2,3,6-tri-O-bentsyyli-1,5-dideoksi-N-{[2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-1 -(2,3, 6-tri-0-bentsyyli-4-0-a-D-glukopyranosyyli)-4-o-D-glukopyranosyyli]metyyli}-l,5-imino-D-glusitolin 5 amorfisena kiinteänä aineena.

Esimerkki LVII

1.5- dideoksi-N-{[4-deoksi-l-(l-0-metyyli-4-0-g-D-glukopyranosyyli)-4-g-D-glukopyranosyyli]metyyli}- 1.5- imino-D-glusitolin valmistus 10 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-N-{[2,3,6-tri- 0-bentsyyli-4-deoksi-l-( 2,3,6-tri-0-bentsyyli-l-0-metyyli-4-0 - a- D -glukopyranosyy 1 i) - 4 -α-D-glukopyranosyy 1 i ] metyyl i } - 1,5-imino-D-glusitoli (1,3 g, 1,247 mmoolia) liuotetaan metanoliin (40 ml). 20 % palladiumhydroksidi-hiilikata- 15 lyyttiä (0,6 g) lisätään Seosta hydrogenoidaan neljän päivän ajan kolmen ilmakehän paineessa. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia kloroformin, metanolin ja veden asteittaisella 20 seoksella tuottaa odotetun amiinin, 1,5-dideoksi-N-{[4-deoksi-l-( l-0-metyyli-4-0-a-D-glukopyranosyyli )-4-g-D-glu-kopyranosyyli]metyyli}-l,5-imino-D-glusitolin amorfisena kiinteänä aineena.

Esimerkki LVIII

• 25 Metyyli-6-0-(2,3,6-trl-0-bentsyyli-4-deoksi-4-ase- tyloksimetyyli-g-D-glukopyranosyyll)-2,3,4-trl-0-bentsyyli-g-D-glukopyranosidin valmistus Eetteripitoista hopeaperkloraattia (0,08 mol/1, 76,7 ml, 6,13 mmoolia) lisätään sekoittaen -30 °C:ssa 30 liuokseen, joka sisältää metyyli-2,3,4-tri-0-bentsyyli-g-D-glukopyranosidia (2,074 g, 4,472 mmoolia), 2,3,6-tri-0-bentsyyli-1,4-dideoksi-4-asetyloksimetyyli-D-glukopyrano-syylikloridia (6,13 mmoolia) ja 2,4,6-trimetyylipyridiiniä (0,80 ml, 6,13 mmoolia) eetterissä (20 ml). Seosta sekoi-35 tetaan 15 minuuttia -30 eC:ssa ja hopeakloridi saostuu. Seos suodatetaan Celite-tyynyn läpi, kiinteät aineet pes- 40 92934 tään eetterillä ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja orgaaninen kerros pestään peräkkäin natriumtiosulfaatin vesi-liuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan nat-5 riumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto. Flash-kromato-grafia, käyttäen silikageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa metyyli- 6-0-( 2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-asetyloksimetyyli-10 α-D-glukopyranosyyli )-2,3,4-tri-O-bentsyyli-g-D-glukopy-ranosidin vaahtona.

Esimerkki LIX

Metyyli-6-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-hyd-roksimetyyli-a-D-glukopyranosyyli)-2,3,4-tri-0-15 bentsyyli-a-D-glukopyranosidin valmistus

Metyyli-6-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-ase-tyloksimetyyli-g-D-glukopyranosyyli)-2,3,4-tri-0-bentsyy-li-g-D-glukopyranosidi (2,469 g, 2,593 mmoolia) liuotetaan kuumaan tolueeniin (20 ml) ja metanolia (80 ml) lisätään, 20 jonka jälkeen lisätään muutama tippa 1 mol/1 metanolipi-toista natriummetoksidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos neutraloidaan Amber-lite IR 120 (H* ) -hartsilla, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan metyyli-6-0-(2,3,6-25 tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-hydroksimetyyli-g-D-glukopyra-nosyyli)-2,3,4-tri-O-bentsyyli-g-D-glukopyranosidi amorfisena kiinteänä aineena.

Esimerkki LX

Metyyli-6-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-tri-30 f luorimetyylisulfonyloksimetyyli-g-D-glukopyrano- syyli )-2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidin valmistus

Liuokseen, joka sisältää kuivaa pyridiiniä (0,46 ml) kuivassa raetyleenikloridissa (40 ml) ja joka on 35 jäähdytetty -15 °C:ksi, lisätään trifluorimetaanisulfoni-happoanhydridiä (0,86 ml). Seosta sekoitetaan 15 minuuttia « 41 92934 -10 °C:ssa, jonka jälkeen siihen lisätään metyyli-6-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-hydroksimetyyli-a-D-glu-kopyranosyyli)-2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyranosidia (2,36 g, 2,593 mmoolia) metyleenikloridissä (10 ml). Seos-5 ta sekoitetaan 1,5 tuntia -10 °C:ssa. Reaktioseos pestään vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan öljy, joka on odotettu metyyli-6-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-trifluorimetyylisulfony-10 loksimetyyli-a-D-glukopyranosyyli)-2,3,4-tri-0-bentsyyli-α-D-glukopyranosidi.

Esimerkki LXI

2,3,6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-N-{[2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-l-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-l-0-15 metyyli-6-0-a-D-glukopyrano syyli) - 4 - a - D - glukopyranosyyli]metyyli}-!,5-imino-D-glusitolin valmistus

Liuosta, joka sisältää metyyli-6-0-(2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-4-trifluorimetyylisulfonyloksimetyyli-20 α-D-glukopyranosyyli )-2,3,4-tri-O-bentsyyli-a-D-glukopyra-nosidia (1,8 g, 1,72 mmoolia) ja 2,3,6-tri-0-bentsyyli- 1.5- dideoksi-l,5-imino-D-glusitolia (0,745 g, 1,72 mmoolia) etanolittomassa kloroformissa (50 ml), refluksoidaan typen alla 48 tuntia, seos laimennetaan metyleenikloridil- 25 la ja pestään peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja 30 eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin asteittaisella seoksella tuottaa odotetun amiinin, 2,3,6-tri-0-bentsyyli- 1.5- dideoksi-N-{[2,3,6-tri-0-bentsyyli-4-deoksi-l-(2,3,4-tri-0-bentsyyli-l-0-metyyli-6-0-a-D-glukopyranosyyli)-4-a-D-glukopyranosyyli]metyyli}-l, 5-imino-D-glusitolin amor- 35 fisena kiinteänä aineena.

92934 42

Esimerkki LXII

1.5- dideoksi-N-{ [4-deoksi-( l-O-metyyli-6-O-a-D-glu-kopyranosyyli) -4-g-D-glukopyranosyyli3metyyli}-l, 5-imino-D-glusitolin valmistus 5 2,3, 6-tri-0-bentsyyli-l,5-dideoksi-N-{[2,3, 6-tri- 0-bentsyyli-4-deoksi-l-( 2,3,4-tri-0-bentsyyli-l-0-metyyli- 6-0-a-D-glukopyranosyyli) -4-a-D-glukopyranosyyli]metyyli}- 1,5-imino-D-glusitoli (1,3 g, 1,247 mmoolia) liuotetaan metanoliin (30 ml). 20 % palladiumhydroksidi-hiili-kata-10 lyytti (0,6 g) lisätään. Seosta hydrogenoidaan neljän päivän ajan kolmen ilmakehän paineessa. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia kloroformin, metanolin ja veden asteittaisella 15 seoksella tuottaa odotetun amiinin, 1,5-dideoksi-N-{[4- deoksi -1 - (1 -0-metyyli- 6-0-a-D-glukopyranosyyli) -4-a-D-glu-kopyranosyyli]metyyli}-l,5-imino-D-glusitolin amorfisena kiinteänä aineena.

Esimerkki LXIII

20 1,5-dideoksi-l,5-(6-deoksi-6-D-glukopyranosyyli)- imino-D-glusitolin valmistus 1.5- dideoksi-l,5-(6-deoksi-l-0-metyyli-6-a -D-glu-kopyranosyyli)imino-D-glusitoli (0,150 g, 0,442 mmoolia) liuotetaan veden ja trifluorietikkahapon seokseen 1:1 25 (10 ml). Seosta sekoitetaan 24 tuntia 0 eC:ssa. Liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan vaahto. Kromatografia Amberlyst A26 OH" -hartsimuodolla tuottaa odotetun amiinin, 1,5-dideoksi-l,5-(6-deoksi-6-D-glu-kopyranosyyli)imino-D-glusitolin.

30 Esimerkki LXIV

.1 5-atsido-3,6-di-0-bentsyyli-5-deoksi-D-glukofura- noosin valmistus

Atsidi 5-atsido-3,6-di-0-bentsyyli-5-deoksi-l,2-0-isopropylideeli-a-D-glukofuranosidi (Nayak, U. G. ja 35 Whisler, R. L., J. Org. Chem. 33 (1968) 3 582) (15,02 g, 35,3 mmoolia) liuotettiin 0 °C:ssa 100 ml:aan trifluori- 92934 43 etikkahapon ja veden seosta 1:1. Seosta sekoitettiin 0 eC:ssa kaksi tuntia. Trifluorietikkahappo haihdutettiin alennetussa paineessa huoneenlämpötilassa. Jäännös otettiin talteen eetteriin ja pestiin vedellä. Orgaaninen ker-5 ros kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 1:1 ja sen jälkeen uudelleenkiteytys heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta tuotti odotetun yhdis-10 teen, 5-atsido-3,6-di-0-bentsyyli-5-deoksi-D-glukofuranoo-sin.

Esimerkki LXV

Metyyli-5-atsido-3,6-di-0-bentsyyli-5-deoksi-D-glu-kofuranosidin valmistus 15 Liuokseen, joka sisälsi 5-atsido-3,6-di-0-bentsyy- li-5-deoksi-D-glukofuranoosia (10,23 g, 26,5 mmoolia) me-tyleenikloridissa (170 ml), lisättiin metanolia (11 ml) ja booritrifluorieteraattia (1,5 ml). Seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin peräk-20 käin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella , 25 1:1 tuotti metyyli-5-atsido-3,6-di-0-bentsyyli-5-deoksi-

D-glukofuranosidin värittömänä öljynä (9,15 g, 85 %). Esimerkki LXVI

Metyyli-5-atsido-2,3,6-tri-0-bentsyyli-5-deoksi-D-glukofuranosidin valmistus 30 Suspensioon, joka sisälsi natriumhydridiä (1,2 g,

Il 27,5 mmoolia), 55 % mineraaliöljyssä, joka oli pesty kol mesti pentaanilla vedettömässä tetrahydrofuraanissa (200 ml), lisättiin nopeasti tipottain alkoholi, metyyli- 5-atsido-3,6-di-0-bentsyyli-5-deoksi-D-glukofuranosidi 35 (9,15 g, 22,9 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (50 ml) huo neenlämpötilassa ja typen alla. Seosta sekoitettiin kolme « 92934 44 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos oli keltainen. Sitten seokseen lisättiin n-Bu4N+I':a (76 mg, 0,20 mmoolia) ja sen jälkeen bentsyylibromidia (3,30 ml, 27,5 mmoolia) ti-pottain. Seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa.

5 Kun seos oli hydrolysoitu kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella, tetrahydrofuraani haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin kolmesti eetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin natrium-sulfaatin päällä. Suodatus ja haihdutus alennetussa pai-10 neessa tuottivat öljyn. Flash-kromatografia, käyttäen si-likageeliä ja eluointia etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella 20:80 tuotti odotetun yhdisteen, metyyli-5-atsido- 2.3.6- tri-0-bentsyyli-5-deoksi-D-glukofuranosidin värittömänä öljynä (10,88 g, 97 %).

15 Esimerkki LXVII

5-atsido-2,3,6-tri-0-bentsyyli-5-deoksi-D-glukofu-ranoosin valmistus

Metyyli-5-atsido-2,3,6-tri-0-bentsyyli-5-deoksi-D-glukofuranosidi (10,8 g, 22,2 mmoolia) liuotettiin huo-20 neenlämpötilassa tetrahydrofuraaniin (20 ml). Liuos jäähdytettiin -10 °C:ksi ja trifluorietikkahappoa (120 ml) lisättiin tipottain, jonka jälkeen lisättiin vettä (20 ml). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 24 tuntia. Seos haihdutettiin alennetussa paineessa kuumentamatta. Jäännös 25 otettiin talteen eetteriin ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Flash-kromatografia, käyttäen silikageeliä ja eluointia etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella 20:80 tuotti 5-atsido-2,3,6-tri-0-30 bentsyyli-5-deoksi-D-glukofuranoosin värittömänä öljynä (9,63 g, 90 %).

Esimerkki LXVIII

5-atsido-2,3,6-tri-0-bentsyyli-5-deoksi-D-glukoni-hapon Ύ-laktonin valmistus 35 Liuokseen, joka sisälsi laktolin, etyyli-5-atsido- 2.3.6- tri-0-bentsyyli-5-deoksi-D-glukofuranoosia (9,36 g, 45 92934 20 mmoolia) asetonissa (240 ml) ja joka oli jäähdytetty 0 °C:ksi, lisättiin Jonesin reagenssia (2 mol/1, 11,5 ml) tipottain, kunnes seoksen väri oli oranssi. Ylimäärä Jonesin reagenssia hävitettiin 2-propanolilla (0,5 ml). Seos 5 konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös otettiin talteen veteen ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljy.

Flash-kromatografia käyttäen silikageeliä ja eluointia 10 etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella 1:9 tuotti Y-lak- tonin, 5-atsio-2,3,6-tri-0-bentsyyli-5-deoksi-D-glukoni-hapon -laktönin.

Esimerkki LXIX

2,3,6-tri-0-bentsyyli-5-deoksi-D-glukonihapon 6-15 laktaamin valmistus

Liuokseen, joka sisälsi laktonia, 5-atsido-2,3,6-tri-0-bentsyyli-5-deoksi-D-glukonihapon V-laktonia (8,16 g, 17 mmoolia) etanolissa 8180 ml), lisättiin Lind-larin katalyyttiä (1,7 g). Seosta hydrogenoitiin normaa-20 lissa ilmanpaineessa 24 tuntia. Suodatus ja haihdutus alennetussa paineessa tuottivat öljyn, joka kiteytyi hek saanin ja eetterin seoksesta. Laktaami, 2,3,6-tri-0-bent-syyli-5-deoksi-D-glukonihapon δ-laktaami saatiin valkoisina kiteinä (7,4 g, 96 %); sp. 85 - 85,5 °C.

25 Samalla tavalla seuraten edellä olevien esimerkkien kuvauksia valmistetaan seuraavat spesifiset yhdisteet.

1.5- dideoksi-l,5-[-6,7-dideoksi-7-D-glukoheptopyra-nosyyli)imino]-D-glusitoli; 1.5- dideoksi-l,5-[1-deoksi-D-fruktofuranosyyli)im-30 ino]-D-glusitoli; : 1,5-dideoksi-l,5-[(4-deoksi-4-D-glukopyranosyyli)- imino]-D-glusitoli; 1.5- dideoksi-N-[6-deoksi-l-(6-0-D-glukopyranosyy-li)-a-D-glukopyranosyyli]-1,5-imino-D-glusitoli; 35 1,5-dideoksi-N-[6,7-dideoksi-l-(6-0-D-glukopyrano- syyli )-7-a-D-glukoheptopyranosyyli] -1,5-imino-D-glusitoli; 92934 46 1.5- dideoksi-l,5-[(4-deoksi-4-D-glukopyranosyyli)-metyyli-imino]-D-glusitoli; 1.5- dideoksi-N-[4-deoksi-l-(4-0-D-glukopyranosyy-li)-a-D-glukopyranosyyli]-1,5-imino-D-glusitoli; 5 1,5-dideoksi-l,5-{[2-(1-D-arabinofuranoosi)etyyli- ]imino}-D-glusitoli; 1.5- dideoksi-N-[4-deoksi-l-(6-0-D-glukopyranosyy-li)-a-D-glukopyranosyyli]-1,5-imino-D-glusitoli; 1.5- dideoksi-N-{[4-deoksi-l-(4-0-D-glukopyranosyy-10 li)-4-a-D-glukopyranosyyli]metyyli-l,5-imino-D-glusitoli; 1.5- dideoksi-N-{[4-deoksi-l-(6-0-D-glukopyranosyy-li )-4-a-D-glukopyranosyyli]metyyli}-l, 5-imino-D-glusitoli; 1.5- dideoksi-l,5-[(6-deoksi-l-0-metyyli-6-p-D-glu-kopyranosyyli)imino-D-glusitoli; 15 1,5-dideoksi-l,5-[(6,7-dideoksi-l-0-metyyli-7-p-D- glukoheptopyranosyyli)imino]-D-glusitoli; 1.5- dideoksi-l, 5- [ (l-deoksi-2-0-metyyli-p-D-frukto-furanosyyli)imino]-D-glusitoli; 1.5- dideoksi-l,5-[(4-deoksi-l-0-metyyli-4-p-D-glu-20 kopyranosyyli)imino]-D-glusitoli; 1.5- dideoksi-N-[6-deoksi-l-(l-0-metyyli-6-0-p-D-glukopyranosyyli )-a-D-glukopyranosyyli] -1,5-imino-D-glusi-toli; 1.5- dideoksi-N-[6,7-dideoksi-l-(l-O-metyyli-6-Ο-β-25 D-glukopyranosyyli )-7-a-D-glukoheptopyranosyyli]-l, 5-imin o-D-glusitoli; 1.5- dideoksi-l,5-[(4-deoksi-l-0-metyyli-4-p-D-glu-kopyranosyyli)metyyli-imino]-D-glusitoli; 1.5- dideoksi-N-[4-deoksi-l-(1-O-metyyli-4-O-β-D- 30 glukopyranosyyli) -a-D-glukopyranosyyli] -1,5-imino-D-glusi- toli; 1.5- dideoksi-l,5-{[2-(l-O-metyyli-l-p-d-arabinofu-ranosyyli)etyyli]imino}-D-glusitoli; 1.5- dideoksi-N-[4-deoksi-l-(l-0-metyyli-6-0-p-D- 35 glukopyranosyyli) -a-D-glukopyranosyyli] -1,5-imino-D-glusi toli; 47 92934 1.5- dideoksi-N-{ [4-deoksi-l - (l-O-metyyli-4-Ο-β-Ό-glukopyranosyyli)-4-a-D-glukopyranosyyli]metyyli}-1,5-imino-D-glusitoli; 1.5- dideoksi-N-{ [4-deoksi-l-( l-0-metyyli-6-0-B-D- 5 glukopyranosyyli)-4-a-D-glukopyranosyyli]metyyli}-l,5- imino-D-glusitoli;

Entsyymit, jotka katalysoivat monimutkaisten hiilihydraattien hydrolyysiä, esim. α-glykosidaasit, muuttavat absorboitumattomat hiilihydraatit absorboituviksi soke-10 reiksi. Näiden entsyymien nopea toiminta erityisesti suurten hiilihydraattipitoisuuksien nauttimisen jälkeen johtaa äkillisiin, korkeisiin veren glukoosipitoisuuksiin, jotka sokeritautia sairastavilla johtavat ei-toivottuihin oireisiin. Niinpä jo pitkään on pyritty löytämään yhdisteitä, 15 jotka ehkäisevät sopimattomasta ruokavaliosta johtuvaa korkeaa veren sokeripitoisuutta. Samoin liikalihavuudessa hiilihydraattien katalyyttisestä hajoamisesta johtuvien korkeiden veren glukoosipitoisuuksien, joka glukoosi sen jälkeen muuttuu rasvaksi, kontrollointi on aiheuttanut 20 tarpeen yhdisteistä, jotka ehkäisevät sopimattomaan ruokavalioon liittyviä ongelmia.

Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita ja pitkään kestäviä α-glukosidaasin inhibiittoreita ja niiden on osoitettu seerumin glukoosipitoisuuksien mää-25 rityksessä käytettyjen normaalien laboratoriomenetelmien avulla olevan käyttökelpoisia hoidettaessa tautitiloja, jotka aiheutuvat seerumin glukoosin alikäytöstä ja/tai ylituotannosta, vaikuttamatta haitallisesti solukalvojen läpi kuljetuksen nopeuteen. Niinpä yhdisteitä voidaan 30 käyttää sokeritaudin ja liikalihavuuden hoitoon.

: Terapeuttisessa käytössä tehoava määrä uutta kaavan I mukaista yhdistettä on se määrä, joka tarvitaan alentamaan seerumin glukoosin määrää (kontrolliin verrattuna) absorboituvaksi glukoosiksi muuttuvien hiilihydraattien 35 nauttimisen jälkeen. Määrätty annos minkä tahansa määrätyn, kumpaa tahansa tautia sairastavan potilaan hoitami- >J z ? 3 4 48 seksi riippuu sellaisista tekijöistä, kuin potilaan koko, tyyppi ja ikä sekä tautitilan vakavuus, jotka kaikki tekijät potilasta hoitava lääkäri tavallisesti tuntee ja ottaa huomioon. Yleensä yhdisteitä annetaan suun kautta annokse-5 na 0,2 - 20 milligrammaa ruumiin painokiloa kohti (MPK) ja annos 0,5 - 5 MPK on edullinen. Yhdisteet annetaan edullisesti suun kautta ruokailun yhteydessä yhtenä tai useampana yksikköannoksena, jotka sisältävät 25 - 250 mg. Tietenkin hoidettaessa liikalihavuutta termi sisältää taudin 10 hoidon samoin kuin potilaalle sopivan painon ylläpitämiseen tarvittavien ohjeannosten jatkuvan annon.

On myös havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on inhiboiva vaikutus glykosidaasientsyymei-hin, jotka ovat välttämättömiä glykoproteiinien, erityi-15 sesti HIV-glykoproteiinin (gp 120) oligosakkaridisivuket-jujen lopullisen rakenteen muodostamisessa. Sopivia määritysmenetelmiä, esim. synsitiaalin muodostus (syncytial formation), käänteistranskriptaasimääritys, immunofluore-senssitestit ja elektronimikroskopia, voidaan käyttää HIV-20 viruksen kasvuun vaikutusten arvioimiseksi ja ohjeannosten määrittämiseksi. Antiviraaliset vaikutukset voidaan varmistaa immunofluoresenssilla käyttäen viruksen infektoimien potilaiden seerumia. HIV:iin liittyvien tautitilojen samoin kuin muihin retroviruksen glykoproteiineihin liit-·· 25 tyvien tautitilojen hoidossa, toisin kuin sokeritaudin ja liikalihavuuden hoidossa, uudet kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti ja spesifiset annokset ovat yllä mainittujen, sokeritaudin ja liikalihavuuden hoidossa käytettyjen annosrajojen mukai-30 set.

Toteutettaessa uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden loppukäyttösovellutuksia yhdisteistä muodostetaan edullisesti farmaseuttinen formulaatio, joka sisältää farmaseuttisen kantajan yhdessä kaavan I mukaisen yhdisteen 35 kanssa. Termi "farmaseuttinen kantaja" viittaa tunnettui hin farmaseuttisiin täyteaineisiin, joita voidaan käyttää 49 92934 formuloitaessa farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä sisäiseen käyttöön eläimillä ja jotka ovat oleellisesti myrkyttömiä ja herkistämättömiä käyttöolosuhteissa. Koostumukset voidaan valmistaa käyttäen menetelmiä, jotka ovat 5 tunnettuja tablettien, kapseleiden, eliksiirien, siirappien, emulsioiden, dispersioiden sekä kostuvien ja poreilevien jauheiden valmistuksessa, ja koostumukset voivat sisältää sopivia täyteaineita, joita tiedetään voitavan käyttää halutun, tietyntyyppisen koostumuksen valmistuk-10 sessa. Sopivia farmaseuttisia kantajia ja formulointimene-telmiä löytyy normaaleista tekstikirjoista kuten Remington's Pharmaceutical Sciences -kirjasta. Mack Publishing Company, Easton, Pa.

Claims (5)

50 92954

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-deoksinojirimysiinijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on kaava I HO —- J-N-(CH2)nR OH jossa n on 0, 1 tai 2 ja R on glykosyyli tai eetteröity tai asyloitu glykosyyliradikaali, joka sisältää 1-3 hek-soosi- tai pentoosiyksikköä ja jossa radikaalissa on va-15 linnaisesti hydroksyyliryhmän eetteri- tai esterijohdannainen terminaalisen heksoosi- tai pentoosiryhmän anomee-risessa hiiliatomissa, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 20 OBn '«U—K < OH NH v-^ 25 0Bn saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III R'(CH2)nx m 30 ' jossa X on halogenidi tai triflaatti ja n on 0, 1 tai 2 ja R' on glykosyyliryhmä, jonka hydroksiryhmät on suojattu ja jossa on valinnaisesti asyyli- tai eetteriradikaali terminaalisen heksoosi- tai pentoosiryhmän anomeerisessa hiili-35 atomissa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava IV 92934 |—ΟΒπ BnO/1-1 \OU ^N-(CH2)nR’

5 OB« IV josta poistetaan suojaryhmät normaaleilla suojaryhmien poistomenetelmillä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R on glukosyyli-, galaktosyyli-, fukosyyli-, fruktosyyli-, mannosyyli-, ribosyyli-, arabi-nosyyli-, ksylosyyli-, allosyyli-, altrosyyli-, gulosyy-li-, indosyyli-, talosyyli-, lyksosyyli-, isomaltosyy-15 li-, trehalosyyli-, β-sellobiosyyli-, maltosyyli-, maltot- riosyyli- tai sellotriosyyliradikaali.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 6-glukosyyli, 4-glukosyyli, 1-fruktosyyli, 6-fruktosyyli, 6-maltosyyli, 4-maltosyyli, 6- 20 isomaltosyyli tai 4-isomaltosyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,5-dideoksi-l,5-[(6-deoksi-l-0-metyyli-6-a-D-glukopyranosyyli)imino]-D-glusi-toli. .25

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 1.5- dideoksi-l, 5-[ (6, 7-dideoksi-l-0-metyyli-7-a-D-gluko-heptopyranosyyli)imino]-D-glusitoli, 1.5- dideoksi-l,5-[(l-deoksi-2-0-metyyli-a-D-fruktofurano- 30 syyli)imino]-D-glusitoli, : 1,5-dideoksi-l, 5- [ (4-deoksi-l-0-metyyli-4-a-D-glukopyrano- syyli)imino]-D-glusitoli, 1.5- dideoksi-N-[6-deoksi-l-( l-0-metyyli-6-0-a-D-glukopyra-nosyyli)-a-D-glukopyranosyyli]-l,5-imino-D-glusitoli, 35 1,5-dideoksi-N-[6,7-dideoksi-l-( l-0-metyyli-6-0-a-D-gluko- 92934 pyranosyyli )-7-a-D-glukoheptopyranosyyli] -1,5-imino-D-glu-sitoli, 1.5- dideoksi-l, 5- [ (4-deoksi-l-0-metyyli-4-a-D-glukopyrano-syyli)metyyli-imino]-D-glusitoli, 5 1,5-dideoksi-N-[4-deoksi-l-( l-0-metyyli-4-0-a-D-glukopyra- nosyyli)-α-D-glukopyranosyyli]-1,5-imino-D-glusitoli, 1.5- dideoksi-l,5-{[2—(1-0-metyyli-l-a-D-arabinofuranosyy-li)etyyli]imino}-D-glusitoli, 1.5- dideoksi-N- [4-deoksi-l-( l-0-metyyli-6-0-a-D-glukopyra- 10 nosyyli)-α-D-glukopyranosyyli]-1,5-imino-D-glusitoli, 1.5- dideoksi-N-{[4-deoksi-l-(l-0-metyyli-4-0-a-D-glukopy-ranosyyli )-4-a-D-glukopyranosyyli]metyyli}-1,5-imino-D-glusitoli, 1.5- dideoksi-N-{[4-deoksi-l-(l-0-metyyli-6-0-a-D-glukopy- 15 ranosyyli )-4-a-D-glukopyranosyyli]metyyli}-l,5-imino-D- glusitoli tai 1.5- dideoksi-l, 5-( 6-deoksi-6-D-glukopyranosyyli )imino-D-glusitoli. 92934