HU203559B - Process for producing 1-deoxy-nojirimicin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing 1-deoxy-nojirimicin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU203559B
HU203559B HU892791A HU279189A HU203559B HU 203559 B HU203559 B HU 203559B HU 892791 A HU892791 A HU 892791A HU 279189 A HU279189 A HU 279189A HU 203559 B HU203559 B HU 203559B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
deoxy
benzyl
tri
methyl
dideoxy
Prior art date
Application number
HU892791A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50191A (en
Inventor
Jean-Bernard Ducep
Charles Danzin
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT50191A publication Critical patent/HUT50191A/hu
Publication of HU203559B publication Critical patent/HU203559B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/048—Pyridine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/06—Heterocyclic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű «glükozidáz inhibitorok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás új 1-dezoxi-nojírímicin-N-glikozil-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek α-glükozidáz gátló tulajdonságúak és a cukorbetegség, az elhizottság, valamint a retrovírussal, főként a HÍV vírussal kapcsolatos betegségek kezelésében alkalmazhatók. A HÍV vírus az okozója a szerzett immunhiányos betegségnek, az AIDS-nek.
A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, melyeknél n értéke 0 vagy 1;
R jelentése 4-, 5- vagy 6-dezoxi-1-0-( 1-4 szénatomos alkil)-gliko?il-csoport, vagy 4-, 5- vagy 6-dezoxiglikozil-csoport, ahol a glikozil-csoport lehet egy szénatomján keresztül kapcsolódó glükozil-, allozil-, altrozil-, gulozíl-, idozil-, talozil-, ribozil-, arabinozil-, xilozil-, vagy lixozil-csoport.
Az R-rel jelölt glikozil-csoport — mely furanózvagy piranóz- formájú — közvetlenül vagy egy (CH^- alkűén-hídon keresztül kapcsolódik az 1-dezoxi-nojirimicin csoport nitrogén-atomjához a pentóz- vagy hexóz-gyűrű exociklikus vagy gyűrűs szénatomján keresztül, miáltal mindegyik egyedi glikozilcsoportnak változatos helyzet-izomerjei képződnek Minden helyzetizomer előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az (I) általános képletben az R glikozil-gyűrűk monoszacharidok, így például 6- vagy 4-glükozil-, 4-ribozil-, 4-arabinozil-, 4-xilozil-, 6-vagy 4-allozil-, 6-vagy
4-altrozil-, 6-vagy 4-gulozil-, 6-vagy4-idozil-, 6-vagy 4-talozil- és 4-lixozil-csoport.
A találmány szerinti eljárás során egy (Π) általános képletű vegyületet egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — melyeknél Bn jelentése 2-7 szénatomos alkanoil- vagy benzoil-csoport, X jelentése halogénatom vagy trifluor-metánszulfoniloxi-csoport, n értéke 0 vagy 1, és R’ jelentése hidroxü-védett R csoport —majd a kapott (IV) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületről az 1-O-alkücsoportot eltávolítjuk.
Részletesebben, egy hidroxil-csoportján megfelelően védett 1-dezoxi-nojirimicint (2) egy hídroxil-csoportján megfelelően védett aktivált glikozil-csoporttal, előnyösen egy glikozil-trifláttal (glikozil-trifluormetánszulfonáttal) vagy -halogeniddel, előnyösen -jodiddal, kondenzálunk, de ugyanilyen jól alkalmazhatók a glikozil-bromidok és kloridok is. Azon esetekben, ahol az 1-dezoxi-nojirimicint egy trifláttal kapcsoljuk; a reakciót, a reakciópartnerek ekvimoláris mennyiségével, valamilyen alkohol- és vízmentes oldószerben, előnyösen valamilyen klórozott szénhidrogénben, így kloroformban, inért atmoszférában, előnyösen nitrogén vagy argon gázban, visszafolyató hűtő alatt melegítve hajtjuk végre. A reakcióidő körülbelül 1 -3 nap. A kapott termékek ismert módon való izolálása és tisztítása után a védőcsoportokat eltávolítva megkapjuk a kívánt terméket. A debenzilezést ismert eljárásokkal, így katalitikus hidrogénezéssel, valamilyen megfelelő oldószerben, például etanolban, valamilyen katalizátor, így csontszenes palládium jelenlétében könnyen végrehajthatjuk. A reakciót végrehajthatjukfázistranszfer hidrogénezéssel is, ciklohexán és metanol alkalmazásával. Azon esetekben, amikor a hidroxil-csoportok védelmére részlegesen vagy teljesen észtereket használunk, előnyős, ha először eltávolítjuk az észtercsoportot egy metanolban végzett alkáli-alkoxidos, például nátrium-metoxidos kezeléssel, ekkor az észter-csoportok elhidrolizalnak, majd az előzőekben ismertetett hidrogénezési eljárások valamelyikével eltávolítjuk a benzil-éter védőcsoportokat.
Azon esetekben, amikor egy glikozil-halogenidet kapcsolunk össze az 1-dezoxi-nojirimicinnel, a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a hidroxil-csoporton megfelelőenvédett reakciópartnereket száraz dimetil-formamidban (DMF) vagy más hasonlóan funkcionáló oldószerben, körülbelül 60-90 ’C hőmérsékleten, körülbelül 12-36 óra reakcióidővel melegítjük, feleslegben vett gyenge bázis, például kálium-karbonátvagy molekulaszűrő jelenlétében. A reakcióban előnyösen a halogénedét mólfeleslegben (legfeljebb háromszoros mólfeleslegben) vesszük az aminhoz viszonyítva.
Az előző reakciókat az A és B reakcióvázlatok szemléltetik.
A reakcióvázlat Δ védőcsoport (2) + (3) (4) (5)
CHC13 eltávolítás
B reakcióvázlat gyenge bázis (6) + (2) (7) (8)
80’C
A reakciót általában a C reakcióvázlat szemlélteti:
C reakcióvázlat védőcsoport (2)+R’(CHz)nX (10) (1) eltávolítás
A képletekben X jelentése halogenid (előnyösen jodid) vagy egy triflát, n- 0 vagy 1, R’ jelentése hidroxilvédett glikozil-csoport, mint azt az (I) általános képletnél megadtuk, és a (2) vegyüle az A és B reakcióvázl&t szerinti.
Megfelelő hidroxil-védett glikozil-halogenidek (6) és -trillátok az olyan glikozil-származékok, ahol a hidroxil csoport észter vagy éter csoporttal védett. Előnyös észter-csoportok az acetátok vagy benzoátok, de maximálisan 6 szénatomos más alkanoil-csoportok is alkalmazhatók Előnyös éter a benzil-éter. Ezek a védett vegyületek az irodalomban jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
A glikozil-triflátokat (melyek képviselője a (3) vegyület) standard módszerekkel állíthatjuk elő, így valamely hidroxil-védett glikozidot trifluor-metil-szulfonsav anhidriddel reagáltatunk valamilyen klórozott szénhidrogén oldószerben, körülbelül -78 ‘C és -10 ’C közötti hőmérsékleten, a reakcióidő körülbelül 1-21
HU 203559 Β óra. (Meg kell jegyezni, hogy az anomer szénatom, amely adott esetben éterezett vagy acilezett lehet, a (3) vegyület 1-es helyzetű szénatomja, amely szénatom egy éter-csoportot visel).
A glikozil-halogenideket (melyek képviselője a (6) vegyület) ismert módszerekkel állíthatjuk elő, kiindulási anyagként valamilyen megfelelő hidroxil-védett glikozidot alkalmazunk, amely egy szabad hidroxilcsoportot visel. Ez esetekben az alkoholt aldehiddé alakítjuk Swem oxidációval (oxalil-kloridos kezelés dimetil-szulfoxidban és trietil-aminban), majd ezt követi egy in situ aldehid átalakítás olefinné Wittig reakcióval (egy „ilid-en keresztül, amelyet metil-trifenilfoszfónium-bromidból, egy ekvivalensnyi n-butillítiummal, kálium-terc-butoxiddal vagy terc-butanollal való reakcióval tetrahidrofurában, szobahőmérsékleten, körülbelül 4-8 óra reakcióidővel állítunk elő). Az olefint megfelelő alkohol-származékává alakítjukhidroborálással (bór-dimetü-szulfidos kezeléssel, nitrogén atmoszférában, majd ezt követően hidrogén-peroxidos és nátrium-hidroxidos oxidációval). Az alkoholt mezüezzük (mezil-kloridos kezeléssel diklór-metánban, Net 3 feleslegében -15 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten) és a mezüátot átalakítjuk halogenidjévé (éterben való, magnézium-halogenides kezeléssel, 0 *C-on), előnyösen jodiddá.
Az 1-dezoxi-nojirimicint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 2,3,6-tribenziloxi-D-glukonsav β-laktámot bór-dimetü-szulfiddal redukáljuk, majd sósavgázzal kezeljük.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk, Az 1-3., 5-9. és 18-22. példák a kiindulási vegyületek előállítását mutatják be.
1. példa
2,3,6-Tri-(0-benzil)-l,5-didezoxi-l,5'imino-D
-glucit
0,75 g (1,6 mmól) 2,3,6-tri(O-benzü)-5-dezoxi-Dglűkonsav Δ-laktám (a 12-17. példák szerint előállított vegyület) 15 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0,58 ml 10 mólos metil-szulfidos boránoldatot adunk 0 ’C-on, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 15 percig 0 ’C-on, 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, végül egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet lehűtjük 0 ’C-ra, a borán felesleget metanollal elbontjuk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet hidrogén-klorid gázzal kezeljük és 1 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk A maradékot etil-acetátban feloldjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajat kapunk. Szilikagélen gyors folyadékkromatográfiát végzünk, etil-acetáttal eluálva
2,3,6-tri-(0-benzil)-l,5-didezoxi-l,5-imino-D-gluci tót kapunk, ezt metanolból kristályosítjuk.
Termelés: 0,655g, 90%.
Olvadáspont: 73-74 ’C.
2. példa
Metil-2,3,4-tri-(O-benzil)-6-O-trifluor-meülszulfonil- ct-D-glilkopiranozid
0,56 ml száraz piridin 17,5 ml metilén-kloridban készült, -15 ’C-ra hűtött oldatához 0,87 ml trifluormetánszulfonsav-anhidridet adunk. Az elegyet 15 percig -10 ’C-on keverjük, majd 1,2 g (2,58 mmól) metü-2,3,4-tri-(0-benzü)-a-D-glükopiranozid 5 ml metilén-kloridban készült oldatát IP. Kovac, V. Sklenar and C. Glaudemans, Carbohydr. Rés. 175, 201 (1988)/ adjuk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át keverjük -10 ’C-on, majd vízzel mossuk A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk így olajat kapunk Szilikagéles gyorsfolyadékkromatográfia (eluens: hexán-etilacetát 7:3 arányú elegye) után metil-2,3,4-tri-(O-benzil)6-O-trifluor-metil-szulfonil-a-D-glükopiranozidot kapunk amelyet hexánból átkristályosítunk
Termelés: 1,43 g, 93%.
Olvadáspont: 44-45 ’C.
3. példa
2,3,6-Tri-(O-ben&l)-l,5-didezoxi-l,5-/(2,3,4tri-(O-benzil)-6-dezoxi-l-O-metil-6- a -D-glilkopiranozil)-imino/-D-glucit
0,7 g (1,17 mmól) metil-2,3,4-tri-(O-benzil)-6-Otrifluor-metil-szulfonil-a-D-glükopiranozíd és 0,509 g (1,17 mmól) 2,3,6-tri-(O-benzil)-l,5-dídezoxi-l,5-imino-D-glucit 55 ml etanolmentes kloroformban készült oldatát 48 órán keresztül melegítjük viszszafolytó hűtő alatt, nitrogén atmoszférában, az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sósvízzel mossuk A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: hexán/etil-acetát 6:4 arányú elegye) után 2,3,6-tri-(Obenzil)-1,5-didezoxi-1,5-/(2,3,4-tri-(O-benzil)-6-de zoxi-l-O-metü-6-a-D-glükopiranozil)-imino/-D-glucitot kapunk, amelyet metanolból kristályosítunk
Termelés: 0,772g, 75%.
Olvadáspont: 102-103 ’C.
4. példa l,5-Didezoxi-l,5-/(6-dezoxi-l-O-metil-6- a-D -glütopiranozil)-imino/-D-glucit
0,646 g (0,73 mmól) 2,3,6-trí-(O-benzil)-l,5-didezoxi-l,5-/(2,3,4-tri-(O-benzil)-6-dezoxi-l-O-metil-6a-D-glükopiranozil)-imino/-D-glucitot 20 ml metanolban és 10 ml cíklohexénben feloldunk és l,2g20%os csontszenes palládium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet gázmentesítjük és 24 órán át melegítjük viszszafolyató hűtő alatt, argon atmoszférában. A katalizátort kiszűrjük, és metanollal mossuk kétszer. Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk A maradékot vízben mossuk a vizes fázist kétszer mossuk etil-acetáttal. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, amíg egy habot nem kapunk Szilikagélen
HU 203 559 Β végzett gyors folyadékkromatográfia (eluens: metanol/klorofonn/víz 50:50:4 arányú elegye) után megkapjuk a várt l,5-didezoxi-l,5-/(6-dezoxi-l-O-metil6-a-D-glükopíranozil)-imino/-D-glucÍtot, hab formájában.
Termelés: 0,13 g, 52%.
Rf- 0,52 (szilikagél, etanol/víz 80:20 térf/térf).
5. példa
Metií-2,3,4rtri-(O-benzil)-6,7-didezoxi- a -glükohept-6-enopiranozid
1,05 ml (17,22 mmól) oxalil-klorid 40 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához -78 ’C-on 1,3 ml (18,04 mmól) száraz dimetil-szulfoxidot adunk cseppenként, majd 35 percig keverjük - 35 ’C-on. A reakcióelegyet újra -78 ’C-ra hűtjük és 20 ml tetrahidrofuránban oldott, 6 g (16,4 mmól) metil-2,3,4-tri-(Obenzil)-a-D-glükopiranozidot adunk hozzá, majd az elegyet 15 percig keverjük -35 “C-on, ezután 11,5 ml (82,65 mmól) trietil-amint adunk hozzá és 1 órán át keverjük -35 ’C-on. Ezt az aldehidet tisztítás és izolálás nélkül használjuk az alábbi Wittig reakcióban. 700 ml tetrahidrofuránban szuszpendált, 11,7 g (32,8 mmól) száraz trifenil-metil-foszfónium-bromidhoz -78 ’C-on, cseppenként n-butil-lítium 1,42 mólos hexános oldatát (23 ml, 32,66 mmól) adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 1,5 órán át keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük 0 ’C-ra és 3,68 g (32,8 mmól) kálium-terc-butilátot, valamint 3 ml (31,8 mmól) száraz terc-butil-alkoholt adunk hozzá. Ezt az elegyet újra keverjük 30 percig, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet -78 ’C-ra hűtjük és az előzőekben készített aldehid tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük és 2 órán át keverjük. Ammónium-klorid telített vizes oldatát és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot éterben feloldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson barna olajig bepároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után (eluens: etilacetát/toluol 4:96 arányú elegye) megkapjuk a várt metil-2,3,4-tri-(O-benzil)-6,7-didezoxi-a- D-glükohept-6-enopiranozidot, amelyet hexánból átkristályosítunk.
Termelés: 3,26 g, 55%.
Olvadáspont: 46-47 ’C.
6. példa
Metil-2,3,4-tri-(O-benzil)-6-dezoxi- a- D-glűkoheptopiranozid
0,878 g (2,43 mmól) 2,3,4-tri-(O-benzil-6,7-didezoxi-a-D-glükohept-6-enopiranozid száraz tetrahidrofuránban (5 ml) készült oldatához 10 mólos metilszulfidos borán oldatot (0,24 ml, 2,4 mmól) adunk 0 ’C-on, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A borán feleslegét 1 ml etanollal elbontjuk, az elegyet 0 ’C-ra hűtjük és 0,3 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és há4 romszor extraháljuk éterrel. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig bepároljuk. Szilikagélen végzett gyors folyadékkromatográfia (eluens etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegye) után megkapjuk a várt alkoholos metil2,3,4-tri-(0-benzil)-6-dezoxi-a- glükoheptopiranozidpt, amelyet hexánból kristályosítunk.
Termelés: 0,414 g, 45%.
Olvadáspont: 50-53 ’C.
7. példa
Metil-2,3,4-tri-(0-benzil)-6-dezoxi-7-0-metilszulfonil- a-D-glükoheptopiranozid
0,30 g (0,83 mmól) metil-2,3,4-tri-(O-benzfl)-6-dezoxi-a-D-glükoheptopiranozid 10 ml száraz metilénkloridban készült oldatához 0,2 ml (1,43 mmól) trietilamint adunk. Ezután az oldatot -10 ’C-ra hűtjük és 0,08 ml (1 mmól) mezil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig keverjük -10 ’C-on, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezután a reakcióelegyet háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson sárga olajig koncentráljuk. Szüikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens etil-acetát és hexán 40:60 arányú elegye) után megkapjuk a várt mezilátot a metil-2,3,4-tri-(O-benzfl)-6-dezoxi-7-O-metilszulfonil-a-D-glűkoheptopíranozidot olaj formában.
Termelés: 0,30 g, 91%.
8. példa
Metil-2,3,4-tri-(O-bewil-6,7-didezoxi-7-jód- aD-glilJcpheptopiranozid
0,38 g (0,83 mmól) metil-2,3,4-tri-(O-benzil)-6-dezoxi-7-O-metil-szulfonil-D-glükoheptopiranozid 5 ml éterben készült oldatához 0 ’C-on 6,7 ml, 0,375 mólos magnézium-jodid oldatot adunk. Az elegyet 15 percig keverjük 0 ’C-on. Amagnézium-jodid felesleget vízzel elhidrolizáljuk A reakcióelegyet nátriumtioszulf áttal és vízzel mossuk A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens etil-acetát/hexán 2:8 arányú elegye) után megkapjuk a várt jodidot a metil-2,3,4-tri-(O-benzil)6,7-dldezoxi-7-jód-a-D-glükoheptopiranozidot, amelyet hexánból kristályosítunk
Termelés: 0,368 g, 91%.
Olvadáspont: 66-68 ’C.
9. példa
2,3,6-Tri-(O-benzil)T,5-didezoxi-l,5-/(2,3,4-t ri-(O-benzil)-6,7-didezoxi-l-O-metil-7- a -gltikoheptopiranozil)-imino/-D-glucit
0,338 g (0,69 mmól) 2,3,4-tri-(O-benzil)-6,7-didezoxi-7-jód-a-D-glükoheptopiranozid és 0,1 g (0,23 mmól) 2,3,6-tri-(O-benzil)-l,5-didezoxi-l,5imino-D-glucit 3 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát 80 ’C-ra melegítve tartjuk egy éjszakán át, 0J27 g (0,92 mmól) száraz kálium-karbonáttal együtt. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban felvesz-41
HU 203559 Β szűk és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig bepároljuk. ΠΙ-as aktivitású neutrális alumínium-oxidos kromatografálás (eluens hexán/etil-acetát 8:2 elegye) után megkapjuk a várt amint a 2,3,6-tri-(O-benzil)-l,5-didezoxi-lJ5-/(2,3,4tri-(O-benzü)-6,7-dÍdezoxi-l-O-metü-7-a- D-glükoheptopiranozü)-imino/-D-glucitot, amelyet metanolból kristályosítunk.
Termelés: 0,125 g, 60%.
Olvadáspont: 42-43 ’C.
10. példa
1.5- Didezaoá-l, 5-/(6,7-didezoxiT-O-metil-7- ar D-glükoheptopiranozil)-imino/-D-glucit
0,1 g (0,11 mmól) 1,5-didezoxi-l, 5-/(6,7-didezoxi1 -O-metil-7-α- D-glükoheptopiranozil)-imino/-Dglucitot 10 ml metanolban f eloldunk. A metanol 0,1 ml etil-acetátot és 1 ml vizet is tartalmaz. 0,05 g 20%-os csontszenes palládium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 1 atmoszférában 2 héten át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk, így megkapjuk a kívánt amint az 1,5-didezoxi-l,5-/(6,7-didezoxi-l-O-metü7-a-D-glükoheptopiranozil)-imino/-D-glucitot
Termelés: 0,023 g, 58%.
Rf- 0,38 (szilikagél, metanol/kloroform/víz 50:50:4 térf/térf.).
11. példa
1.5- Didezoxi-l, 5-(b-dezoxi-ö-D-glükopiranozil)-imino-D-glucit
0,150 g (0,442 mmól) l,5-didezoxi-l,5-(6-dezoxil-O-metü-6-a-D-glükopiranozil)-imino-D-glucitot 10 ml 1:1 arányú víz/trifluorecetsav elegyben feloldunk. Az elegyet 24 órán át 0 ’C-on keverjük, az oldószereket csökkentett nyomáson habig elpárologtatjuk. Amberlist A 26 OH* gyantán való kromatografálás után megkapjuk a várt amint az 1,5-didezoxi-l,5-(6dezoxi-6-D-glükopiranozil)-imino-D-glucítot.
a- és β-anomerek elegye:
NMRC13 90,577 MHz (TSP)D2O:
Cí 57,7440 ppm
Cj 69,8573 ppm
C3 79,6136 ppm
C4 71,2185 ppm
C5 67,0545 ppm
C6 58,7057 ppm
Ci 92,3472 és 96,9741 ppm (¾ 71,791 lés 75,4840 ppm
C3 74,1857 és 77,1207 ppm
C4 73,3146 és73,6648 ppm
C5 69,3086 és 74,1857ppm
C6 53,6523 és 53,7352 ppm
NMRH1360,135MHz (TSP)D2O
H5 +H] (2H) 2,405-2,487 ppmm*H6’ (ÍH) 2,8112,875 ppm m
Hí (ÍH) 3,103-3,157 ppm m
H6’ (ÍH) H2’ β-enantiomer
H4’ H3 3,189-3,326 ppm m
H4 3,413 ppm d*. t* Jhh- 1,14 Hz és 9,6 Hz
H2’ a-anomer 3,553 ppm d, t Jhh 9,9 Hz és 3,8 Hz
H3’ a-anomer 3,700ppm t Jhh” ^«4
Hg (ÍH) 3,875 ppm d, d Jhh-12,8 Hz és 2,9 Hz
Hg (ÍH) 4,048 ppm d, t Jhh- 12,8 Hz és 2,5 Hz
Hf β-anomer 4,624ppm d Jhh-6,6 Hz
Hí' a-anomer 5,194 ppm d Jhh- 2,9 Hz
M-multiplett d’-dublett t*-triplett
12. példa
5-A&do-3,6-di(0-benzH)-5-dezoxi-D-glükofuranóz
15,02 g (35,0 mmól) 5-azido-3,6-di(O-benzil)-5dezoxi-l,2-0-izopropilidén-a-D-glükofuranozldot [U.G.NayakésR.L.Whisler, J. Org. Chem., 33].3582 (1960) 0 ’C-on, 100 ml 9:1 arányú trifluorecetsav/víz elegyben feloldunk. Az elegyet 0 ’C-on 2 órán át keverjük, a trifluorecetsavat csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékot éterben felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Szilikagélen végzett gyors folyadékkromatográfia után (eluens: hexán/etilacetát 1:1 arányú elegye) megkapjuk a várt 5-azido3.6- di(O-benzil)-5-dezoxi-D-glükofuranózt.
13. példa
Áfetil-5-azido-3,6-di(O-benzil)-5-dezoxi-Dglükofuranozid
10,23 g (26,5 mmól) 5-azido-3,6-di-(o-benzil)-5-Dglükofuranóz 170 ml metilén-kloridban készült oldatához 11 ml metanolt és 1,5 ml bór-trilfuor-éterátot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sósvízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után (eluens: hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye) megkapjuk a kívánt metil-5-azido3.6- di-(0-benzil)-5-dezoxi-D-glükofuranozidot, színtelen olaj formában.
Termelés: 9,15 g, 85%.
14. példa
Metil-5-azido-2,3,6-tri-(O-benzil)-5-dezoxi-D
-glükofuranodd
1,2 g (27,5 mmól) 55%-os ásványolajos nátriumhidrid szuszpenzióhoz, amelyet háromszor átmostunk pentánnal, 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban gyorsan, cseppenként 9,15 g (22,9 mmól) alkoholos metil-5-azido-3,6-di-0-benzü-5-dezoxi-D-gIükofur anozid 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. Az elegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, eközben az elegy megsárgul. Ezután 76 mg (0,20 mmól) n-Bu4N+I*-t adunkhozzá, majd 3,30 ml (27,5 ml) benzil-bromidot, cseppenként. Az elegyet egy éjszakán át
HU 203 539 Β keverjük szctyhőmérsékleten. Vizes ammónium-kloridos tetrahidrofuránnal végzett hidrolízis után az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízzel hígítjuk és éterrel mossuk háromszor. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után (eluens: etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegye) megkapjuk a kívánt metil-5-azido-2,3,6-tri(0-benzil)-5-dezoxi-D-glükofuranozidot színtelen olaj formájában.
Termelés: 10,88 g, 97%.
15. példa
5-Azido-2,3,6-tri-(O-benzil-5-dezoxi-D-glüko furanóz
10,8 g (22,2 mmól) metil-5-azido-2,3,6-tri-(O-benzil)-5-dezoxi-D-glükofuranozidot szobahőmérsékleten 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldatot -10 ’C-ra hűtjük és cseppenként 120 ml trifluorecetsavat, majd 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 0 ’Con 24 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson melegítés nélkül bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárol juk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után (eluens: etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegye) 5-azido-2,3,6-tri-0-benzil-5-dezoxi-D-glükofuranózt kapunk színtelen olaj formájában.
Termelés: 9,63 g, 90%.
16. példa
5-Azjdo*2,3,5-tri-(0-benvl)-5-dezoxi-D-glükonsav-y-lakton
9,36 g (20 mmól) laktol-5-azido-2,3,6-tri-(O-benzil)-5-dezoxi-D-glükofuranóz 240 ml acetonban készült, 0 ’C-ra hűtött oldatához 11,5 ml Jones reagenst adunk cseppenként, amíg az elegy színe narancssárgára nem változik. A Jones reagens feleslegét 0,5 ml 2-propanollal elbontjuk, s az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után (elusens: etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegye) megkapjuk az 5-azido-2,3,6-tri-(O-benzil)-5dezoxi-D-glükqnsav γ-laktont.
17. példa
2,3,6-Tri-(Q-benzil)-5-dezoxi-D-glükonsav- Δlaktám
8,16 g (17 mmól) lakton 5-azido-2,3,6-tri-(O-benzü)-5-dezoxi-D-glükonsav-y-lakton 180 ml etanolban készült oldatához 1,7 g Lindlar katalizátort adunk. Az elegyet atmoszférikus nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után egy olajat kapunk, amit hexán és éter elegyéből átkristályosítunk. A cím szerinti vegyületet fehér kristályos anyag forrná jában kapjuk meg.
Termelés: ^,4 g, 96%.
Olvadáspont: 85-85,5 ’C.
18. példa
Afetil-2,3,6-tri-( O-benzil)-4-ciano-4-dezoxi- ctD-glükopiranozid g (6,07 mmól) metü-2,3,6-tri-(O-benzü)-4-O-trifluor-metil-szulfonil-a-D-galaktopiranozid és 6,51 g (24,8 mmól) tetra-(n-butü)-ammónium-cianid keverékét 60 ml etanolmentes kloroformban melegítjük nitrogén atmoszférában 24 óra hosszat. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, kétszer mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után (hexán és etü-acetát grádiens-elegye) megkapjuk a várt nitrit, a metil-2,3,6-tri-(O-benzil)-4-ciano-4-dezoxi-a -Dglükopiranozidot olaj formájában.
19. példa
Metil-2,3,6-tri-( O-benzil)-4-dezoxi-4-forrrúl- aD-glükopiranozid
1,75 g (3,7 mmól) metil-2,3,6-tri-(O-benzil)-4-ciaoo-4-dezoxi-a - D-glükopiranozid 10 ml száraz tetraUdwfuránban készült oldatához cseppenként, 78 ’C-on diizobutil-alumínium-hidrid 1,2 mólos n-hexános oldatát adjuk (3,1 ml). Az elegyet -78 ’C-on 3 órán át keverjük argon atmoszférában, 2 ml metanolt adunk hozzá, majd 0 ’C-ra hűtjük. Ezután az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, 50 ml étert és 40 ml 0,1 N vizes sósavat adunkhozzá, végül az elegyet 0 ’C-on 1 órán át keverjük. Dekantálás után a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. íly módon megkapjuk a kívánt aldehidet, a metil-2,3,6-tri-(Obenzil)-4-dezoxi-4-formil-a-D-glükopiranozidot olaj formában, melyet tisztítás nélkül használunk tovább.
20. példa
Metif-2,3,6-tri-( O-benzil)-4-dezoxi-4-hidroximetil- a-D-glükopiranozid
Az előző példában előállított aldehid, a metil-2,3,6tri-(O-benzil)-4-dezoxi-4-formü-a-D-glükopiranozid 1,7 g-ját (3,57 mmól) 15 ml etanolban feloldjuk. Az Oktatót 0 ’C-ra hűtjűk és részletekben 0,068 g (1,8 mmól) szilárd nátrium-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 0 ’C-on 1 órán át keverjük, ezután 0,4 ml ecetsavat adunk hozzá és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etü-acetátban f elvesszük és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttgJ, majd telített sósvízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csőkken, tett nyomáson olajig koncentráljuk. Szüikagéles gyors folyadékkromatográfia után (eluens: hexán és etüacetát gfádiens elegye) megkapjuk a kívánt alkoholos metü-2,3,6-trí-(O-benzü)-4-dezoxi-4-hidroxi-metü-a -D-glükppiranozidot olaj formában.
21. jj0lda
Afetih2,3,6-tri-(O-benzil)-4-dezoxi~4-trifluor -metH-tzulfonil-oximetil- a-D-glükopiranozid
HU 203 559 Β
0,45 ml száraz piridin 30 ml metilén-kloridban készült oldatát -15 ’C-ra hűtjük és 0,84 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük -10 ’C-on. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. íly módon megkapjuk a kívánt triflátot, a metil-2,3,6-tri-(O-benzil)-4-dezoxi-4-trifluor-metü-szu lfonil-oximetil-a-D-glükopiranozidot.
22. példa
2,3,6-Tri-( O-benzil)-!, 5-didezoxi-l, 5-/(2,3,6tri-(O-benzil)-4-dezoxi-l-O-metil-4- a- D-glükopiranozil)-metil-imino/-D-glucit g (1,64 mmól) metil-2,3,6-tri-(O-benzil)-4-dezoxi-4-trifluor-metilszulfonil-oximetil-a- D-glükopiranozid és 0,71 g (1,64 mmól) 2,3,6-tri-(O-benzil)-l,5didezoxi-l,5-imino-D-glucit 60 ml etanolmentes kloroformban készült oldatát nitrogén atmoszférában melegítjük 48 órán át visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd telített sósvízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, amíg egy habot nem kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után (eluens: hexán és etil-acetát grádiens-elegye) megkapjuk a kívánt amint, a 2,3,6-tri-(Obenzil)-l,5-didezoxi-l,5-/(2,3,6-tri-(O-benzii)-4-de zoxi-l-O-metil-4-a-D- glükopiranozil)-metil-imino/D-glucitot hab formában.
23. példa l,5-Didezoxi-l,5-/(4-dezoxi-l-O-metil-4- a -Dglükopiranozil)-metil-inúno/-D-glucit
0,98 g (1,09 mmól) amin-2,3,6-tri-(O-benzil)-l,5didezoxi-l,5-/(2,3,6-tri-(0-benzil)-4-dezoxi-l-0metü-4-a-D-glükopiranozil)-metü-imino/-D-glucitot 20 ml metanolban feloldunk. 10 ml ciklohexánt és 0,8 g 20%-os csontszenes palládium-hidroxidot adunk hozzá és az elegyet 8 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, nitrogén atmoszférában. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia után (eluens: kloroform, metanol és víz gradiens elegye) megkapjuk a vár t amint, az 1,5-didezoxi-l,5-Z(4-dezoxi-l-0-metil-4-a- D-glűkopiranozü)-metil-imino/-D-glucitot amorf szilárd anyag formájában.
lH NMR, 360 Hz, D2O (TSP), kémiai eltolódás ppm-ben: 1,92-2,05 (m, ÍH); 2,17-2,3 (m, 2H); 2,61 (dd, 13,52Hz, Jjjjj·” 5,23Hz, 1H); 3,02 (dd,
13,6Hz, Jjuj- 7,49Hz, ÍH); 3,26 (dd, 11,73Hz, Juh- 4,66Hz, ÍH); 3,31 (s, 3H); 3,52-3,62 (m, 2H); 3,64-3,68 (m, ÍH); 3,71 (1,1^- 9,6Hz, ÍH); 3,75 (dd, íja,- 12,41Hz, Jju,- 4,58Hz, ÍH); 3,83 (dd, 1^= 12,27Hz, Jhj,- 3,67Hz, ÍH); 3,88 (dd, J^- 12.77Hz, JfOl*· 3,66Hz, ÍH); 3,99 (dd, Jjm*· 12,76Hz, 2,31Hz, ÍH), anomer proton a víznek megfelelő csúcs alatt helyezkedik el.
A komplex szénhidrátok, például az a-glikozidázok hidrolízisét katalizáló enzimek az abszorpcióra nem képes szénhidrátokat abszorpcióra képes cukrokká alakítják. Ezeknek az enzimeknek gyors akciója, különösen magas szintű szénhidrát felvételt követően, akut magas vér-glükóz szinthez vezet, amely cukorbetegek esetében nemkívánatos jelenségeket okoz. Ezért régóta cél olyan vegyületek kifejlesztése, amelyek elhárítják az étkezési hibák okozta hiperglikémiát Hasonlóképpen, az elhízottság esetében a magas vér-glükóz szintek szabályozásához is — hiszen a vércukor a szénhidrátok katalízise következtében zsírrá alakul — hasonló vegyületekre lenne szükség.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek erőteljes és hosszú hatású α-glükozidáz inhibitorok; a szérum-glükóz szintek meghatározására szolgáló standard laboratóriumi vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy jól alkalmazhatók a szérum glükóz nem kielégítő felhasználása és/vagy túltermelése következtében fellépő betegségek esetében. Tehát, ezek a vegyületek jól használhatók a cukorbetegség és elhízottság kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyisége az a mennyiség, amely a szérum glükóz mennyiségének — egy kontrolihoz viszonyított—csökkentéséhez szükséges az abszorpcióra képes glükózzá átalakítható szénhidrátok felvétele után. A betegnél alkalmazott dózis a betegség stádiumától, a beteg korától, méretétől és egyéb faktoroktól függ, amelyeket a kezelőorvosnak kell figyelembe vennie. Általánosságban, a találmány szerinti vegyületeket orálisan 0,220 mg/testtőmegkg (MPK), előnyösen 0,5-5 MPK dózisban adhatjuk be. A vegyületeket előnyősén étkezési időben, orálisan, 25 mg—250 mg közötti hatósanyagot tartalmazó egységdózisokban vagy többszörös dózisokban adjuk be. Természetesen, az elhízottság kezelése esetén a dózist és a kezelés időtartamát a páciens kívánt tömegének megtartása határozza meg.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek inhibiciós tulajdonságokat mutatnak olyan glikozidáz enzimekkel szemben, amelyek alapvetőek a glikoprotein — főként a HÍV (gp 120) glikoprotein — oligoszacharid oldalláncok végpö struktúrájának kialakításában. Megfelelő vizsgálati módszerek, például a reverz transzkriptáz assay, immunofluoreszcencia mérések és elektronmikroszkópos mérések alkalmazhatók a HÍV vírusok szaporodására gyakorolt hatás kiértékelésére és a dózistartomány meghatározására. A vírusellenes hatás bizonyítható vírusfertőzött betegek szérumával végzett immunofluoreszcenciás vizsgálatokkal. A HTV-vel kapcsolatos betegségek, valamint egyéb retrovírusos glikoprotein vonatkozású betegségek kezelésében, ellentétben a cukorbetegség és az elhízottság esetén alkalmazott orális beadási módtól, a vegyületeket célszerű parenterális úton beadni; a dózistartományok megegyeznek az előzőekben a cukorbetegség és elhízottság kezelésében alkalmazott dózisokkal.
A találmány szerinti vegyületeket célszerűen a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati
HU 203 559 Β készítményekké alakíthatjuk. A „gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag” kifejezés ismert adalékanyagokat jelent, amelyek a felhasználás körülményei között gyakorlatilag nem mérgezőek és nem fejtenek ki érzékenyító hatást. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állíthatjuk elő. A találmány szerinti vegyületekből ilyen módon tabletták, kapszulák, elixírek, szirupok, emulziók, diszperziók, nedvesedésre képes porok formájában készíthetünk gyógyászati készítményeket. Megfelelő, gyógyászatilag alkalmazható hordozó és segédanyagokat ismertetnek a következő irodalmak: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű 1-dezoxi-nojirimicin-származékok—ahol
R jelentése 4-, 5- vagy 6-dezoxi-l-O-(l-4 szénatomos alkil)-glikozÍl-csoport, vagy 4-, 5- vagy 6-dezoxiglikozil-csoport, ahol a glikozil-csoport piranóz vagy furanóz formában lévő, egy szénatomján keresztül kapcsolódó glükozil-, allozil-, altrozil-, gulozil-, ídozil-, talozil-, ribozil-, arabinozil-, xüozil-, vagy lixozil-csoport, n jelentése 0 vagy 1 — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) képletű vegyületet valamely (ΕΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az általános képletekben
Bn jelentése 2-7 szénatomos alkanoil- vagy benzilcsoport,
X jelentése halogénatom vagy trifluor-metán-szulfonüoxi-csoport.
n értéke 0 vagy 1,
R* jelentése hidroxil-védett R glikozil-csoport, amelynél a védőcsoport előnyösen Bn-csoport, majd a kapott (TV) általános képletű vegyületről — δ ahol R’ és n jelentése a fenti—a védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R jelentése 4-, 5- vagy
6-dezoxi-glikozil-csoport, a kapott (I) általános képletű vegyületről, ahol R jelentése 4-, 5- vagy 6-dezoxi-l -O10 (1-4 szénatomos alkil)-glikozil-csoport, az 1-0-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot lehasítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,5-didezoxi-l,5[(ó-dezoxi-l-O-metil-6-α- D-glükopiranozü)-imino]D-glucit előállítására, azzal jellemezve, hogy metil15 2,3,4-tri-(0-benzil)-6-0-trifluor-metil-szulfonil-a-D -glükopiranozidot 2,3,6-tri-(O-benzil)-l,5-didezoxi1,5-imino-D-glucittal reagáltatunk klórozott szénhidrogénben az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén és a kapott 2,3,6-tri-(0-benzil)-l,5-didezoxi-l,520 [(2,3,4-tri-(O-benzil)-6-dezoxi-l -O-metil-6-a-D-glü kopiranozil)-imino]-D-glucitról a védőcsoportokat katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,5-didezoxi-l,5[(6,7-didezoxx-lO-metil-7-a-D-gIükóheptopiranozil
25 )-imino]-D-glucit előállítására, azzal jellemezve, hogy a megf elelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű — ahol R és n jelentése az
30 1. igénypontban megadott — vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU892791A 1988-06-02 1989-05-31 Process for producing 1-deoxy-nojirimicin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU203559B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP88401340A EP0344383A1 (en) 1988-06-02 1988-06-02 Novel alpha-Glucosidase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50191A HUT50191A (en) 1989-12-28
HU203559B true HU203559B (en) 1991-08-28

Family

ID=8200392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892791A HU203559B (en) 1988-06-02 1989-05-31 Process for producing 1-deoxy-nojirimicin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5157116A (hu)
EP (1) EP0344383A1 (hu)
JP (1) JP2791419B2 (hu)
KR (1) KR0155541B1 (hu)
CN (1) CN1023803C (hu)
AR (1) AR247890A1 (hu)
AT (1) ATE129716T1 (hu)
AU (1) AU608711B2 (hu)
CA (1) CA1339740C (hu)
DE (1) DE68924670T2 (hu)
DK (1) DK267489A (hu)
ES (1) ES2081857T3 (hu)
FI (1) FI92934C (hu)
GR (1) GR3018354T3 (hu)
HU (1) HU203559B (hu)
IE (1) IE68455B1 (hu)
IL (1) IL90463A0 (hu)
NO (1) NO170023C (hu)
NZ (1) NZ229337A (hu)
PH (1) PH25908A (hu)
PT (1) PT90713B (hu)
ZA (1) ZA894068B (hu)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3936295A1 (de) * 1989-11-01 1991-05-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten und zur synthese von n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine
US5504078A (en) * 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
US5844102A (en) * 1994-07-07 1998-12-01 University Of Maryland Baltimore County Glycohydrolase inhibitors, their preparation and use thereof
JP3580900B2 (ja) * 1995-04-20 2004-10-27 ホクレン農業協同組合連合会 α−グルコシダーゼ阻害剤を含む糖を主体とする組成物を有効成分とする食品及び飼料
AU4335997A (en) * 1996-09-09 1998-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Human salivary proteins and fragments thereof having alpha-glucosidase inhibitory activity
NZ525021A (en) * 1997-04-15 2004-05-28 Csir Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity
EP0983239A1 (en) * 1997-05-06 2000-03-08 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
JP4486792B2 (ja) * 2003-06-12 2010-06-23 学校法人近畿大学 環状オニウム化合物およびグルコシダーゼ阻害剤
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2005092334A2 (en) * 2004-03-25 2005-10-06 David Priestman Use of n-substituted imino sugars for appetite suppression
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
KR20070084455A (ko) * 2004-11-23 2007-08-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체
EP2027137B1 (en) * 2005-06-08 2015-02-18 Amicus Therapeutics, Inc. Imino and amino sugar purification
BRPI0613224A2 (pt) * 2005-06-08 2010-12-28 Amicus Therapeutics Inc método para estabilizar um açúcar triflatado, método para aumentar o rendimento da reação de um produto de açúcar e composição de açúcar triflatado estabilizada
JP2008543784A (ja) * 2005-06-08 2008-12-04 アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド 結晶性糖組成物および作製方法
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
GB0614947D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
ATE518544T1 (de) 2007-03-12 2011-08-15 Zadec Aps Rotbusch-extrakt gegen diabetes
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP2013528172A (ja) 2010-05-21 2013-07-08 ファイザー・インク ２−フェニルベンゾイルアミド
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012120414A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Pfizer Inc. Edn3-like peptides and uses thereof
US20150050371A1 (en) 2012-03-09 2015-02-19 Biotropics Malaysia Berhad Extract Formulations of Rhodamnia Cinerea And Uses Thereof
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
WO2018069532A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CN113302189A (zh) 2018-11-20 2021-08-24 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
EP3911648A4 (en) 2019-01-18 2022-10-26 Astrazeneca AB PCSK9 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1555654A (en) * 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2830469A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-24 Bayer Ag Herstellung von l-desoxy-nojirimycin und n-substituierten derivaten
DE2922760A1 (de) * 1979-06-05 1980-12-11 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
GB2064527B (en) * 1979-12-08 1984-05-02 Nippon Shinyaku Co Ltd Moranoline derivatives and process for preparation thereof
DE3038901A1 (de) * 1980-10-15 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins
JPS61115093A (ja) * 1984-11-09 1986-06-02 Nippon Shinyaku Co Ltd モラノリン誘導体の製法
US4634765A (en) * 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
GB2181729B (en) * 1985-10-12 1990-04-04 Nippon Shinyaku Co Ltd Glucosylmoranoline derivatives and production thereof
DE3737523A1 (de) * 1987-11-05 1989-05-18 Bayer Ag Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU3580189A (en) 1990-02-01
EP0344383A1 (en) 1989-12-06
DK267489D0 (da) 1989-06-01
DK267489A (da) 1989-12-03
DE68924670T2 (de) 1996-05-23
JP2791419B2 (ja) 1998-08-27
IL90463A0 (en) 1990-01-18
JPH0225498A (ja) 1990-01-26
GR3018354T3 (en) 1996-03-31
CA1339740C (en) 1998-03-17
NZ229337A (en) 1990-12-21
KR910000776A (ko) 1991-01-30
AR247890A1 (es) 1995-04-28
KR0155541B1 (ko) 1998-10-15
NO170023B (no) 1992-05-25
NO892230L (no) 1989-12-04
PH25908A (en) 1991-12-19
ZA894068B (en) 1990-09-26
ATE129716T1 (de) 1995-11-15
HUT50191A (en) 1989-12-28
FI92934B (fi) 1994-10-14
CN1040032A (zh) 1990-02-28
IE68455B1 (en) 1996-06-26
DE68924670D1 (de) 1995-12-07
AU608711B2 (en) 1991-04-11
IE891798L (en) 1989-12-02
FI92934C (fi) 1995-01-25
CN1023803C (zh) 1994-02-16
FI892682A0 (fi) 1989-06-01
ES2081857T3 (es) 1996-03-16
US5157116A (en) 1992-10-20
NO170023C (no) 1992-09-02
FI892682A (fi) 1989-12-03
NO892230D0 (no) 1989-06-01
PT90713B (pt) 1993-09-30
PT90713A (pt) 1989-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203559B (en) Process for producing 1-deoxy-nojirimicin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
Kraus et al. A direct synthesis of C-glycosyl compounds
US5504078A (en) α-glucosidase inhibitors
US5464826A (en) Method of treating tumors in mammals with 2',2'-difluoronucleosides
EP0285884A2 (en) Process to produce 2', 3'-Dideoxynucleosides
BG63546B1 (bg) Пропиофенонови производни и метод за тяхното получаване
HUT68169A (en) Process for producing morphine-6-glucuronide or substituted morphine-6-glucuronide
Skrydstrup et al. 1, 2‐cis‐C‐glycoside synthesis by samarium diiodide‐promoted radical cyclizations
Lindberg et al. Efficient routes to glucosamine-myo-inositol derivatives, key building blocks in the synthesis of glycosylphosphatidylinositol anchor substances
EP1931693A2 (en) Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
EP0519464B1 (en) Nucleoside derivatives and production thereof
WO2007025304A2 (en) Process for preparing saccharinic acids and lactones
EP0422975B1 (en) Alpha-glucosidase inhibitors
JP5550234B2 (ja) フラノース誘導体の製造方法
KR20040031784A (ko) Ｌ-리바비린의 제조 방법
HU198505B (en) Process for producing antitumour anthracycline glycosides
EP0532668B1 (en) Novel alpha-glucosidase inhibitors
US5262531A (en) Process for preparing 2'-deoxy-β-adenosine
US5126437A (en) Aldophosphamide glycosides, a process for their preparation and their use as pharmaceutical active compounds
WO2007070804A2 (en) Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
EP0390674A1 (en) Novel alpha-glucosidase inhibitors
EP0345104A2 (en) Novel Alpha-glucosidase inhibitors
JPH0881490A (ja) ３−ｏ−（３−ｏ−カルバモイルマンノピラノシル）ヘプテノール誘導体、及びマンノグロース誘導体の製造法
IE75889B1 (en) Stereo and enantioselective synthesis of tetrahydro-5-substituted-3-methylene-2-furanmethanols
Walczak et al. Synthesis of 1‐[2, 3‐dideoxy‐3‐(3‐hydroxypropyl)‐d‐pentofuranosyl] thymines

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee