PT90713B - Processo para a preparacao de novos n-derivados da 1-desoxi-nojirimicique, inibidores da alfa-glucosidase, e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

MERRÊLL.DOW.PHARMAÇEUTIÇALS^.INÇ^

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS N-DERIVADOS DA

- DE S Ο X I - NO J I R I MI C I N A , INIBIDORES D A ez-G L U CO S I D AS E,

E DE COMPOSICOES FARMACÊUTICAS OUE OS CONTÊM

- -- -- — ^s

A presente invenção refere-se a novos N-derivados de 1-desoxi-nojirimicina , a processos para a sua preparação e ã sua aplicação final, parti cu 1armente ã utilização no tratamento de diabetes.

Mais especificamente , a presente invenção refere-se a n£ vos derivados N-g1icosí1icos de 1-desoxi-noj i ri mi c i na , ao proce_s so químico para a sua preoaração, ãs suas propriedades inibidoras da c<-g 1 ucosida se e ã sua aplicação final no tratamento de diabetes, obesidade e doenças associadas com retrovírus, particu 1 armen te com o vírus ΗIV, considerado como causador da síndrome de imun£ deficiência adquirida (SIDA).

Ainda mais especificamente , a presente invenção refere-se a novos derivados de 1-desoxi-nojiri micina de formula geral

HO (I) /

na qual

N representa zero, 1 ou 2 : e

R representa um grupo glicosilo; e aos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 grupo glicosilo representado por R na formula geral I representa radicais que contêm 1 a 3 unidades de hexose ou pentose que, eventualmente, comportam um radical êter ou aci lo no átomo de carbono anomerico do grupo terminal hexose ou peji tose.

Os sais de adição de ácido são os sais formados com os ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, aci_ do bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares; com os ácidos orgânicos carboxílicos tais como, por exemplo, acido acético, acido propiónico, ácido glieólico, ácido láctico, ácido piruvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumãrico, ácido málico, acido tartãrico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido ma leico, ácido hidroxima 1eico e ácido di-hidroxima 1 eico , ácido benzóico, a'cido 2-acetoxibenzóico, ácido mandelico e similares; e com ácidos orgânicos sulfõnicos tais como o ácido metano-sulfônico e ácido p-tolueno-sulfónico.

Em geral, o grupo mono-, di- ou trissacãrido (isto ê, o grupo glicosilo representado por R) Dode ligar-se directamente - ou através de uma ponte alcilênica (CH^) - ao átomo de azoto do radical 1-desoxi-nojirimicina,quer através de um átomo de ca£ bono exocíclico,quer de um átomo de carbono do núcleo da pentose

ou da hexose,formando, portanto, uma variedade de isõmeros de oo sição para cada radical glicosilo individual. Também os gruoos pentose ou hexose, iguais ou diferentes, podem ligar-se um ao ou tro através de uma ponte de oxigénio glicosídico em que o ãtomo de oxigénio da ponte estã ligado a um ãtomo de carbono exocíclico e/ou endocíclico do grupo pentose ou hexose de que o radical glicosilo faz parte; os isõmeros de posição são também todos considerados como abrangidos pelo âmbito da presente invenção.

Exemplos de radicais glicosi los abrangidos pela designação R na formula geral I são os monossacãridos tais como 6- ou 4-glucosilo, 6- ou 4-ga1actosi1 o , 4-fucosilo, 1-, 2- ou 6-frutosilo, 6- ou 4-manosilo, 4-ribosilo, 4-arabinosilo, 4-xilosilo, 6- ou 4-alosilo, 6- ou 4-altrosilo, 6- ou 4-gulosilo, 6- ou 4-ido silo, 6- ou 4-ta 1 osi1 o e 4-lixosilo, dissacaridos tais como 4- ou 6-isomaltosilo, 4- ou 6-tre-halosilo, /34- ou 6-celobiosilo, ma 1_ tosilo e trissacãridos tais como maltotriosilo e celotriosilo. Ra dica is glicosilo preferidos são 6- ou 4-glucosilo, 1- ou 6-frutosilo, 6- ou 4-maltosilo e 6- ou 4-isoma 1 tosi1 o. Derivados éter são aqueles em que o grupo hidroxilo ligado a um ãtomo de carbono anomérico esta eterificado e inclui derivados de alquilo C^_g, de preferência derivados de metilo, etilo, DroDilo, butilo, oentilo, hexilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, t-butilo, i sobut i_ lo, isopropilo e derivados aromáticos tais como fenilo e benzilo e outros. Derivados acilo são os que são formados no ãtomo de carbono anomérico por reacção do radical hidroxi livre com ãcidos alcanóicos C^_g ou com ácidos benzõicos e são também incluídos, ainda que os radicais acilados possam ser facilmente removidos do radical glicosilo. Radicais acilo preferidos são os formados com

-4o acido acético ou com o ácido benzoico, ainda que os radicais a cilo formados por ácidos tais como o ácido propiõnico, o ácido n-butTrico, o ácido i sobut ir i co, o ácido £-valêrico, o ácido hexanõico e o ácido fenilacêtico sejam considerados.

Os compostos da presente invenção preparam-se por métodos conhecidos. Prefere-se condensar uma 1-desoxi-nojirimicina hidro xi-protegida apropriadamente (2) com um grupo glicosilo activado hidroxi-protegido apropriadamente, utilizando-se, de preferência, um tri flato ou um halogeneto, de preferencia i ode to, mas incluir^ do-se brometo e cloreto e ainda mesilatos ou tosilatos ou outros radicais com funções equivalentes conhecidos pelos especialistas na matéria. Nas situações em que a 1-desoxi-nojirimicina é acoplada a um triflato, a reacção e efectuada sob refluxo de uma mis_ tura em quantidades equimoleculares de reagentes no seio de um dissolvente isento de álcool e de ãgua, de preferência um dissolvente clorado como o clorofórmio, sob atmosfera inerte, de preferência azoto ou ãrgon, durante 1 a 3 dias até a reacção estar concluída. Aplicando-se processos convencionais para o isolamento e purificação dos produtos da reacção, removem-se os grt[ pos protectores para se obter o composto desejado. Efectua-se f£ cilmente a desbenzi1 ação aplicando-se têcnicas habituais tais como a hidrogenação catalítica no seio de um dissolvente apropriado ou por hidrogenação de transferencia utilizando-se ciclo-hexeno e metanol. Nas condições em que se utilizaram ésteres (parcia/ mente ou completamente) como grupos de protectores de grupos hj_ droxi, prefere-se remover primeiro o gruoo éster por tratamento com um alcõxido de metal alcali.no, por exemplo, metóxido de sódio, em metanol para hidrolisar os esteres e em seguida desprote

-5ger os éteres benzílicos utilizando-se os processos de hidrogenação anteriores.

Nas situações em que o halogeneto de glicosilo estã 1 i ga_ do ao grupo 1-desoxi-nojirimicina,efectua-se a reacção por aquecimento dos reagentes hidroxi-protegidos aprooriadamente , no seio de dimetilformamida anidra (DMF) ou em outro dissolvente com ^função equivalente, a uma temperatura compreendida entre cerca de 60°.e 90°C durante 12 a 36 horas, sendo o referido aquecimento efectuado na presença de um excesso de uma base fraca (carbonato de potãssio) ou de um peneiro molecular, utilizando-se, de nreferéncia, um excesso molar de halogeneto relativamente ã amina (até ao triplo).

As reacções anteriores são ilustradas pelos esquemas reac cionais A e B seguintes:

ι zx

CHC1-J

Esquema reaccional A

(2)

£31

(4)

(5)

Esquema reaccional B

(6)

(2) base fraca

----->

80°C

(2) ©

-7Descrito de outro modo, o esquema reaccional oode, mais generalizadamente, ser reoresentado pelo esquema seguinte:

Esquema Reaccional C:

(2)+R'(CH₂)_nX

(12) desDrotecção v

(D em que X representa um ãtomo de halogéneo (de preferência iodo) ou um grupo triflato, n representa zero, 1 ou 2 e R' reoresenta um grupo glicosilo hidroxi-protegido como definido oara a formula geral I e o comoosto (2) é tal. como representado nos esquemas reac c i o n a i s A e B .

Os halogenetos do qlicosilo hidroxi-orotegidos de um modo apropriado (6) e triflatos Q) são aqueles radicais glicosilo (mo no-, di- ou tri ssacãri dos de fórmula geral I) em que os gruoos hidroxi foram protegidos com um radical éster ou éter. Os ésteres preferidos são o acetato e o benzoato, ainda que se possam utilizar outros ésteres a 1 canoΪ1icos, particularmente os que contém até seis átomos de carbono, 0 éter preferido é o éter benzílico. Estes compostos protegidos podem nreparar-se por métodos convencionais

bem conhecidos na técnica.

Os triflatos de g 1 i c o s i 1 o (dos quais é representativo o composto _3) preoaram-se por métodos convencionais tais como por reacção de um glicosilo hidroxi-protegido com o anidrido de trif 1 uorometil sul f onato , no seio de um dissolvente clorado, durante cerca de 1 a 3 horas e a uma temperatura compreendida entre -78° e -10°C. (Deve notar-se que o ãtomo de carbono anomérico que, eventual mente, se pode eteriftcar ou acilar é o ãtomo de carbono na p'osição 1 do comoosto de formula geral 2» ⁰ qual comporta um derivadoéter).

Ds halogenetos de glicosido (dos quais é reoresentativo o composto 6) podem preoarar-se por métodos convencionais a oartir de um glicosido hí droxi-protegido apronri adamente, que compor^ ta um grupo hidroxi livre. Nestas circunstâncias, converte-se o álcool no aldeído correspondente por uma oxidação de Swern (tra_ tamento com cloreto de oxalilo em dimetilsulfóxido e trieti1amina ), seguida por uma conversão i n si tu do aldeído numa olefina mediante uma reacção de Wittig (através de um ileto'' prenarado a partir de brometo de metiltrifenilfosfónio usando um equivalente de cada um dos compostos n-butil-l ítio, Jt-butóxido de ootãssio e ty -butanol em tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente durante 4 a 8 horas).. A olefina é convertida no seu álcool corresoondente por hidroboração (tratamento com dimeti 1 sul f ureto de boro sob atmosfj? ra de azoto, seguida de oxidação com perõxido de hidrogénio e hidróxido de sodio), 0 álcool é mesilado (tratamento com cloreto de mesilo em cloreto de metileno com excesso de Net, a uma temperati£ ra compreendida entre -15° e 0°C) e converte-se o mesilato no seu

halogeneto (por tratamento com éter ã temoeratura de 0°C com halo geneto de magnésio) de preferência uti1izando-se o iodeto. Prepara-se 1 -desoxi -noj i ri miei na nor redução de á-lactama corresponder^ te do acido 2,3,6-tribenziloxi-D-glucÕnico com dimetilsulfureto de boro seguido de tratamento com ácido clorídrico gasoso.

Os exemplos que seguem ilustram os processos e as técnicas apropriadas para a oreparação dos compostos da presente inven ção .

Exemplo 1

Preparação de 2,3,6-tri-O-benzil-l,5-didesoxi-l,5-imino-D-glucitol

A uma solução de í-lactama de ácido 2,3,6-tri-0-benzi1-5-desoxi-D-gluconico (composto descrito nos exemolos LXIV a LXIX), (0,75 g, 1,6 mmole) em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se uma solução ΊΟΜ de borano em 0,58 ml de sulfureto de metilo, sob atmosfera de azoto a temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura durante 15 minutos ã temperatura de 0°C, 30 minutos à temperatura ambiente, em seguida submeteu-se a refluxo durante 6 horas e, finalmente, agitou-se durante a noite ã temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura ate 0°C e destruiu-se o excesso de borano com metanol e agitou-se durante 1 hora ã temperatura ambiente. Tra tou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico gasoso e submeteu-se a refluxo durante 1 hora. Evaporaram-se os dissolventes sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e 1£ vou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de sodio. Se cou-se a fase orgânica com sulfato de sodio, filtrou-se e concen /

trou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com acetato de etilo deu 0,655 g, (rendimento de 90%) de 2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol que cristalizou em metanol; P.F. 73°-74°C.

Exemplo II

Preparação de

2,3,4-tri-0-benzil-6-0-trif1uorometilsulfonil-oc- D-glucopiranosido de metilo

A uma solução de 0,46 ml de piridina anidra, em 17,5 ml de cloreto de meti leno, arrefecida até -15°C, adicionaram-se 0,87 ml de anidrido trif1uorometano-sulfõnico . Aqitou-se a mistura durante 15 minutos ã temperatura de -10°C, em seguida adicionou-se 1,2 g (2,58 mmoles) de 2 ,3,4-tri-0-benzi 1 -oc-D-gl ucodí ranosi do de metilo em 5 ml de cloreto de metileno (^p, Kovac, V. Sklenar e 0. Glandemans, Carbohydr. Res . , 175, 1988, p. 201). Aqitou-se a mistura durante uma hora e meia à temperatura de 10°C e lavou-se a mistura reaccional com agua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida oara se obter um Õleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de hexano e acetato de etilo a 7:3 deu o composto esperado, 2,3,4-tri-0-benzil-6-0-trifluorometilsulfonil -o4- D - ql ucopiranosido de metilo,que foi cristalizado em hexano (1,43 q, rendimento de 93%); P.F. 44°-45°C, /

-η- (

Exemp1 ο III

Preparação de

2,3,6-tri-O-benzi1-1, 5 - d ΐ d e s ο x ΐ -1,5 - [( 2,3,4 -1 r i - 0 - b e η z i i -6-desoxi-1 - 0 - me t i 1 - 6 -oc- 0 - g 1 u c o o t r a η o s i 1 ) - i m i n o] - D - g 1 u c i t o 1

Uma solução de 0,7 g (1,17 mmole) de 2,3,4-tri-0-benzil-6-0-trifluorometilsulfonil-aí-D-g 1 ucopiranosido de metilo e 0,509 g (1,17 mmole) de 2,3,6-1rΐ-0-benzi1 -1,5-didesoxi-1,5-imino-D-g1u citòl em 55 ml de clorofórmio isento de etanol foi submetida a re fluxo sob atmosfera de azoto dur.ante 48 horas. Diluiu-se a mistura em cloreto de metileno e lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo. Mediante cromatografia rãoida em gel de sílica, eluindo com uma mistura de hexano e acetato de etilo a 6:4, obtém -se o composto esperado 2,3,6-trΐ-O-benzi 1 -1 ,5-didesoxi- 1 ,5-[(2,3,4 -1 r i - 0 - b e η z i 1 - 6 - d e s o x i -1 - 0 -me t ΐ 1 - 6 -oc- D-glucopiranosil ) - i m i n o] - D -glucitol que se cristalizou em metanol (0,772 g, rendimento de 75%); P.F. 102°-103°0,

Exemplo IV

Preparação de ,5-didesoxi-l ,5-f(6-desoxi-l-0-metil - 6 -ox- D - g 1 ucopiranosi1)-iminoJ-D-gl uci tol

Dissolveu-se em 20 ml de metanol e 10 ml de ciclo-hexano,

-120,646 g (0,73 mmole) de 2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-l,5-[(2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi'-l-0-metil-6-K-D-glucopiranosil)-imino]-D-g1ucito 1 e adicionou-se 1,2 g de hidróxido de paladio a 20% sobre carvão. Desgasi ficou-se a mistura e submeteu-se a refljj xo sob atmosfera de ãrgon durante 24 horas. Filtrou-se o catalisa, dor e lavou-se duas vezes com metanol. Evaporaram-se os dissolver^ tes sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em ãqua e extraiu -se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Levou-se a fase aquosa ate ã secura sob pressão reduzida para se obter uma espuma. A cromatografia rapida em gel de sílica e eluição com uma mistura de metanol, clorofórmio e ãqua a 50:50:4 deu 0,13 g (reji dimento de 52%) do composto esperado, 1,5-didesoxi-1 ,5-[(6-desοχ i - 1 - 0-me t i 1 -6-o<- D-gl ucop iranos il ) - ími no] - D-g 1 u c i t ol sob a forma de uma espuma.

Exemplo V

Preparação de

2,3,4-tri-0-benzi1-6,7-didesoxi -cx-D- gl uco-hept-6-enopiranosido de metilo

A uma solução de 1,05 ml (17,22 mmoles) de cloreto de oxa lilo em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro arrefecida a -78°C, adi cionou-se 1,3 ml (18,04 mmoles) de sulfõxido de dimetilo, gota a gota, e em seguida agitou-se durante 35 minutos ã temoeratura de -35°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional ate -78°C e adicionaram-se 6 g (16,4 mmoles) de 2,3,4-tr ΐ-0-benz i 1-oc-D-g 1 ucop i ranos i do de metilo dissolvidos em 20 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se esta mistura durante 15 minutos ã temperatura de -35°C, adicionan

-13do-se em seguida 11,5 ml (82,65 mmoles) de trieti1amina , agitando -se depois durante uma hora ã temperatura de - 35°C. Este aldeído, que não foi purificado nem isolado, foi utilizado numa reacção de Wittig descrita a seguir, A 11,7 g (32,8 mmoles) de brometo de trj_ feni1-meti 1fosfõnio anidro suspensos em 700 ml de tetra-hidrofurano a dicio naram-se , gota a gota, ã temoeratura de -78°C, 23 ml (32,66 mmoles) de uma solução 1 ,42M de ji-buti 1 -1 í t i o em hexano. Aqueceu-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente e agitou-se duran te uma hora e meia. Em seguida, arrefeceu-se a mistura até 0°C e adicionaram-se 3,68 g (32,8 mmoles) de terc.-buti1 ato de potássio e 3 ml (31,8 mmoles) de álcool terc.-butilico anidro. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante mais 30 minutos. Arrefece^ -se a mistura reaccional até -78°C e adicionou-se, gota a gota, a solução em tetra-hidrofurano do aldeído anteriormente preparado. Aqueceu-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Evaporaram-se os dissolventes e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio sob pressão reduzida. Dissol_ veu-se o resíduo em éter e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob oressão reduzida para se obter um Õleo castanho. A cromatograf i a rãni_ da em gel de sílica e eluição com uma mistura de acetato de etilo e tolueno a 4:96 proporcionou 3,26 g (rendimento de 55^O/,1 da olefina esperada, 2,3,4-tr i-0-benzi 1 - 6,7-di desoxi-c*-D-gl uco-hept-6-enopiranosido de metilo, que cristalizou em hexano: P.F. 46°-47°C.

-14Exemplo VI

Preparação de

2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi -oí- D-gluco-heptopiranosido de metilo

A uma solução de 0,873 g (2,43 mmoles) de 2 ,3 ,4-tr i-O-beji z i 1 - 6,7 - d i de s o x i-<x-D-g 1 uco-hept-6-enop i r a nos i do de metilo em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se 0,24 ml (2,4 mmoles) de uma solução de borano em sulfureto de metilo ΠΜ, ã temoeratura de 0°C, sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 3 horas ã temperatura ambiente. Destruiu-se o excesso de borano com 1 ml de etanol. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de 0°C e adicionou-se 0,3 ml de peroxido de hidrogénio a 30%. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com ãgua e extraiu-se três vezes com éter. Secou-se a fase O£ gânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob oressão reduzida para se obter um Óleo. A cromatografia rãoida em gel de sílica e eluição com uma mistura de acetato de etilo e hexano a 1:1 proporcionou o álcool esperado, 2,3,4-tri-0-benzi1-6-desox i -«*- D-gl uco-heptopi ranos ido de metilo (0,414 g, rendimento 45%), que cristalizou em hexano; P.F. 50°-53°C.

Exemplo VII

Preparação de

2,3,4-tri-0-benzil-5-desoxi~7-0-metilsulfonil -oí-D-gl uco-heptopiranosido de metilo

A uma solução de 0,38 g (0,33 mmole) de 2,3,4-tri-0-ben/

- 1 5 - L__

A zil-6-desoxi-7-0-metilsulfonil-o<-D-gluco-heDtODiranosido de me t i lo em 10 ml de cloreto de metileno anidro adicionaram-se 0,2 ml (1,43 mmole) de trietilamina. Em seguida,arrefeceu-se a solução até -10°C e adicionou-se 0,08 ml (1 mmole) de cloreto de mesilo. Agitou-se a mistura durante mais 15 minutos ã temoeratura de -10°C e em seguida deixou-se a reacção retomar a temoeratura ambiente. La_ vou-se a mistura três vezes com água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida oara se obter um oleo amarelo. A cromatografia rapida em gel de sílica e eluição com uma mistura a 40:60 de acetato de etilo e h£ xano deu 0,38 g (rendimento de 91%) do 2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi-7-0-metilsulfonil-<x-D-gluco-Fieptopiranosido de metilo, mesi lato, esperado, sob a forma de um óleo.

Exemplο VIII

Preparação de

2,3 , 4 - t r i - 0 - b e η z i 1 - 6,7 - d i d e s o x i - 7 - i o d o -c<- D - g 1 u c o - h e p t o p i r a η o s i d o de metilo

A uma solução de 0,38 g (0,83 mmole) de 2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi-7-0-metilsulfonil-D-gluco-heptopiranosido de metilo em 5 ml de êter adicionaram-se ã temperatura de 0°C, 6,7 ml de uma solução 0,375M de iodeto de magnésio. Agitou-se a mistura durante 15 minutos ã temoeratura de 0°C e hidrolisou-se o excesso de iode to de magnésio com ãgua. Lavou-se a mistura reaccional com tiossu/ fato de sodio e agua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sÕdio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um Óleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma

-16mistura a 2:8 de acetato de etilo e hexano deu 0,358 q (rendimento de 91%) do iodeto esperado, 2,3,4-tri-0-benzil-6,7-didesoxi-7-iodo-cc-D-gluco-heptopiranosido de metilo que se cristalizou em hexano; P.F. 66°-68°C.

Exemplo IX

Preparação de

2,3,6-tri-0-benzil-1,5-didesoxi-l,5-[~(2,3,4-tri-0-benzi1-6,7-didesoxi-l-O-metil -7-cy-D-gl uco-heptopiranosil)-imino]-D-glucitol

Uma solução de 0,338 g (0,69 mmole) de 2,3,4-tri-0-benzil- 6,7-d i desox i - 7-iodo-o·-D-gl uco-hepton i ranos i do de metilo e 0,1 g (0,23 mmole) de 2,3,6-tri-0-benzi1 - 1 , 5-didesoxi- 1,5-imino-D-q1ucitol em 3 ml de dimeti1formamida anidra foi aquecida durante a noite ã temperatura de 80°C com 0,127 g (0,92 mmole) de carbonato de potássio anidro. Evaporou-se a dimetilformamida sob pressão re duzida. Retomou-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se duas vezes com água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sõdio, fij_ trou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo cuja cromatografia em alumina neutra de actividade III e eluição com uma mistura a 8:2 de hexano e acetato de etilo deu 0,125 g (rendimento de 60%) da amina esperada, 2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-l,5-[(2,3,4-tri-0-benzil-6,7-didesoxi-l-0-metil-7-cC-0-qluco-heptopiranosi1)-iminoj-D-glucitol,que foi cristalizada em meta nol; P.F. 42°-43°C.

Exemolo X

Preparação de ,5-didesoxi-l ,5 - [(6,7-didesoxi-l-O-metil -7 -tx- D - g luco-heotop iranos il )-imino]-D-glucito1

Dissolveram-se 0,1 g (0,11 mmole) de 2,3,6-tri-0-benzil-1 ,5-didesoxi-l,5-[(2,3,4-tri-0-benzil-6,7-didesoxi-l-0-metil- 7-tx- D-gl uco-heptop i ranosi 1 } - imi noj-D-gl uci tol em 10 ml de metanol confendo 0,1 ml de acetato de etilo e 1 ml de ãgua e adicionou-se 0,05 g de hidróxido de palãdio sobre carvão a 20%, Submeteu-se a mistura reaccional a hidrogenação durante duas semanas . ã pressão de 1 atmosfera. Retirou-se o catalisador por filtração e evanoraram-se os dissolventes sob pressão reduzida. A cristalização do resí duo em isopropanol proporcionou 0,023 g (rendimento de 53%) da amina esperada, 1 ,5-didesoxi-l ,5 - [(6,7-didesoxi-l-0-metil-7-<x-D-gluco-heptopiranosil) - i m i η o J - D - g 1 u c i t o 1,

Exemplo XI

Preparação de

2,3,6-tri-0-benzil-l ,5-didesoxi-l ,5-f( 1-desoxi-2,3:4,5-di-0-isopropilideno-^-D-frutopiranosil) - i m t η o J - D - g 1 u c i t o 1

Uma solução de 1,20 g (3,06 mmoles) de 2,3:4,5-di-0-isopropilideno-l-O-trifluorometilsulfonil-β-D-frutopiramose (P.J. Card e W.D. Hitz, J. Amer, Chem, Soc. , 105, 1 984, d. 5348) e de 1,331 g (3,06 mmoles) de 1 , 5-didesoxi-2,3,6-1ri-0-benzi1 - 1 , 5-imino-D-glucitol em 70 ml de cloroformio isento de etanol foi subme

-18tida a refluxo, sob atmosfera de azoto,durante 60 horas, Diluiu-se a mistura com cloreto de metileno, lavou-se sucessivamente com solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sodio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob oressão reduzida oara se obter um óleo, cuja cromatografia rápida em gel de si1ica e eluição com uma mistura de gradiente de hexano e acetato de etilo deu a amina esoerada, 2,3,6-tri-0-benzil-l,5-[(l-desoxi-2,3:4,5-di-0-isopropilideno-(9-D-frutopiranosil)-iminoJ-D-glucitol sob a forma de um óleo.

Exemplo XII

Preparação de

2.3.6- tri-0-benzil-l ,5-didesoxi-l ,5-[(l-desoxi-2-0-metil -oc-D-frutofuranosil)-iminoJ-D-glucitol

Dissolveu-se 1,4 g (2,074 mmoles) de 2,3,6-tri-0-benzil-1,5-didesoxi-l,5-f(l-desoxi-2,3:4,5-di-D-isonropilideno-^-D-frutopiranosΐ1)-iminoJ-D-glucitol em 100 ml de metanol contendo 2% de ácido clorídrico anidro, Submeteu-se a mistura a refluxo duraji te 48 horas, neutralizou-se com Amberlyst A26 sob a forma 0H~ e filtrou-se. Evaporaram-se os dissolventes sob pressão reduzida. Λ cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de acetato de etilo e metanol deu a amina esperada,

2.3.6- tri-0-benzil-l,5-dtdesoxi-l,5- Π¹ -desoxΐ-2-O-metil -cx-D-f rutofuranosil)-iminoJ-D-glucitol.

Exemplo XIII

Preparação de ,5-didesoxi-l ,5-[(l-desoxi'-2-0-metil -c<- D-f ru tof urano s i 1 ) - imi noj -

-D-glucitol

Dissolveu-se 0,617 g fl ,014 mmole) de 2,3,6-tri-0-benzi 1 -1 ,5-didesoxi-l ,5-^(l-desoxi-2-0-metil -tx- D-frutofuranosi 1 )-imino} -D-glucitol em 25 ml de metanol contendo 2,5 ml de ãgua e adicionou-se 0,3 g de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão, Hidrogenou-se a mistura durante 4 dias sob oressão atmosférica. Retirou-se o catalisador por filtraçãoe evaporara-se os dissolventes sob pressão reduzida. A cromatografia rãpida em gel de sílica e eluição com uma mistura gradiente de clorofórmio, metanol e ãgua deu a amina esperada, 1 , 5-didesoxi'-1 ,5-[(1 - desoxi - 2-0-me ti 1-<x-D-frutofuranosi 1)-imi noj - D-g 1 uci tol sob a forma de um sólido amorfo.

Exemolo XIV

Preparação de

2,3,6-tri-0-benzil-4-0-trifluorometilsulfonil -c<-D-galactopiranosido de metilo

A uma solução de 0,46 ml de piridina anidra em 17,5 ml de cloreto de metileno arrefecida ã temoeratura de -15°C adicionaram -se 0,87 ml de anidrido trifluorometano-sulfónico. Agitou-se a mi£ tura durante 15 minutos a temperatura de -10°C e em seguida adicionaram-se 1,2 g (2,58 mmoles) de 2,3,6-1ri-0-benzi1-«-D-ga 1 actopiranosido de metilo em 5 ml de cloreto de metileno. (N. Morishi

-?.ο-

ma, S. Koto, M. Oshima, A. Sugimoto e S. Zen, Bul 1 . Chem, Soc, J pn, 56 , 1 983 , p. 2849). Lavou-se a mistura com agua e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para deste modo se obter um óleo constituindo o 2,3,6-tri-0-benzil-4-0-trifluorometilsulfonil -<x- D - g a 1 a ctopiranosido de metilo, o triflato esperado.

Exemplo XV

Preparação de

2,3,6-tri-0-benzi1-l,5-didesoxi-1,5-[(2,3,6-tri-0-benzil-4-deso- x i - 1 - 0 - me ti 1 -4-oc-D-g lucopi ranos il)-imf noj- D-glucitol

Uma solução de 1,25 g (2,53 mmoles) de 2,3,6-tri-0-benzi1 - 4-0-tr i f 1 uo romet i 1 s u 1 f on i 1 -oC- D-gal ac top i ra no s i do de metilo e de 1,098 g (2,53 mmoles) de 2,3,6-tri-0-benzi1-1,5-didesoxi-l,5-imino-D-glucitol em 70 ml de clorofórmio isento de etanol foi submetida a refluxo durante 3 dias, sob atmosfera de azoto. Diluiu-se a mistura com cloreto de metileno, lavou-se a mistura sucessivamente com solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e com solução de cloreto de sódio saturada. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para, deste modo, se obter um óleo que, mediante cromato grafia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de hexano e acetato de etilo, deu a amina esperada, 2,3,6-tri-0-benzi1-l,5-didesOXi-l,5-[(2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-l-0-meti 1-4-<X-D-gl ucopi ranos i 1)-iminoj-D-gl uci tol sob a forma de um óleo.

-21 V

Exemplo XVI

Preparação de ,5-didesoxi-l , 5 - [ (4 - d e s ο x ί -1 -ÍXm e t i 1 - 4 -<x - 9 - q 1 u c o p i r a η o s i 1 ) - i m τ n oj -D-glucitol

Dissolveu-se 0,911 g (1,03 mmole) da amina 2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-l,5-[(2,3,6-tri-0-benzil-^íl-desoxi-l-n-metil -o<- D-o 1 u copira nosΐ1)-iminoj-D-g1ucito 1 em 20 ml de metanol e adicionaram-se 10 ml de cicloJiexano e hidróxido de oalãdio a 20% sobre carvão. Desga s i f i cou-se a mistura é-submeteu-se a refluxo durante 16 horas sob atmosfera de ãrgon. Filtrou-se o catalisador e lavou-se duas vezes com metanol. Evaporou-se o dissolvente sob oressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em ãqua. Extraiu-se a fase aquosa duas vezes com acetato de etilo. Levou-se a fase orqãnica até ã secura mediante evaporação sob pressão reduzida, nara deste modo se obter uma espuma. A cromatografia ranida em gel de sílica e eluição com uma mistura a 50: 50:4 de metanol, clorofórmio e ãgua proporcionou a amina esperada, 1 ,5-di desox i -1 , 5-[ (4-deso xi -1 -0-me^ t i 1-4-cc-0-g 1 ucopi ranosi 1 ) - iminoj-D-gl uci to 1 sob a forma de uma es puma.

Exemplo XVII

Preparação de

2_? 3,4-tri-0-benzil-5-0~(2,3,4-tri-0~benzil-6-0-trifluorometilsu1f oni 1-o<-D-gl ucopi ranosi 1 )-pt-D-gl ucooiranosido de metilo

A uma solução de 0,24 ml de piridina anidra em 25 ml de

-22cloreto de metileno arrefecida ã temperatura de -15°r adicionaram -se 0,45 ml de anidrido trif1uorometano-sulfÕnico. Agitou-se a mistura durante 15 minutos ã temoeratura de -10°C e em seguida adicionaram-se 91,2 g (1,34 mmole) de 6-0-(2,3,4-tri-0-benzi 1-<x-D-glucopiranosil ) - 2,3,4 -1 r i - 9 - b e η z il -oc- D - g 1 u c o o i r a η o s i d o de metj_ lo em 5 ml de cloreto de metileno (R. Ebv e C. Schuerch, Carbohydr.

Res., 50, 1976, o. 203).Agitou-se a mistura durante uma hora e meia ã temperatura de -10°C. Lavou-se a mistura reaccional com água, senarou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de sódio, . filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter, de£ te modo, 1,35 g de um Õleo (rendimento de 98%) constituído pelo 2,3,4-tri-0-benzil-5-9-(2,3,4-tri-0-benzil-6-0-trifluorometilsulf on i 1-íx-D-g 1 ucoo i ra nos i 1 )-<X-D-g 1 ucoo i r anos i do de metilo, o trifl£ to esperado.

Exemolo XVIII reparação de 2,3_>6-tri-0-benzil-1,5-didesoxi-N-£2,3,4-tri-9-benzil-6-desoxi-1-(2,3,4-tri-0-benzi1-1-9-meti 1-1-6-0- -D-glucopiranosil)-c<- 9-glucooiranosilJ-l,5-imino-D-glucitol

Uma solução de 1,35 g (1,31 mmole) de 2,3,4-tri-0-benzil-6-0-(2,3,4-tri-0-benzil-6-0-trifluorometilsulfonil -c<- 0-g 1 ucon i ra_ nos i 1)-cx-D-g 1 ucopi ranos ido de metilo e de 0,567 g (1,31 mmole) de 2 ,3,6-tri-0-benzi 1 -1,5-didesoxi-1 ,5-imino-D-glucitol em 50 ml de clorofórmio isento de álcool foi submetida a refluxo sob pressão de azoto durante 48 horas. Diluiu-se a mistura com cloreto de metileno, Lavou-se sucessivamente com solução saturada aquosa de hidrogeno

-23carbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter uma espuma cuja cromatoqra^ fia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura gradiente de hexano e acetato de etilo deu a amina esperada, 2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-N-Z2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi-1-(2,3,4-tri-0-benzil- 1 - 0 - me t i 1 - 6 - 0 -«*- D - g 1 u c o p i r a η o s il ) D-glucopiranosil_7-l ,5-imino-D-glucitol sob a forma de uma espuma.

EXEMPLO XIX

Preparação de

1,5-didesoxi-N -/6-desoxi-1-(1-0-metil- 6-0-«-D-glucopiranosil)- -D-glucopiranosil-l,5-imino-D-glucitol

Dissolveram-se em 30 ml de metanol 1,2 g (0,915 mmole) da amina 2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxí-N-Z'2,3,4-tri-0-benzil-5-desoxi-l-(2,3,4-tri-0-benzil-l-0-metil-6-0-<<-D-glucooiranosil)-«-ⁿ- gl ucop i ranos i 1_7-1 , 5-imi no-D-g 1 uc i to 1 e adicionou-se 0,5 g de hidróxido de paladio sobre carvão a 20%. Hidroqenou-se a mistura durante 4 dias a 3 atmosferas. Retirou-se o catalisador por filtração e evaporaram-se os dissolventes sob pressão reduzida. A cromatografia rapida em gel de sílica e eluicão com uma mistura graduada de clorofórmio, metanol e água oroporcionou a amina esne rada, 1 , 5 - d i desoxi -N-/6-desoxi-1-(1-0- metil D-glucopirasonil )-c<-D-g 1 ucu p irano s i 1_7-1 ,5-i mi no-D-g 1 uc i tol sob a forma de uma espu

EXEMPLO XX

Preparação de

6-0-(2,3,4-tri-0-benzil-6,7-didesoxi -<x- D - g luco-hento-6-enopiranos i 1) - 2,3,4-tr i-0-benzi 1-<x-0-gl ucopiranos i do de metilo

A uma solução de 0,37 ml (5,97 mmoles) de cloreto de oxa1ilo em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro, arrefecida ã temperatu ra de -78°C, adicionaram-se, gota a gota, 0,45 ml (5,26 mmoles) de dimeti1 sulfõxido anidro e em seguida agitou-se durante 35 mint£ tos ã temperatura de -35°C, Arrefeceu-se a mistura reaccional até ã temperatura de -78°C e adicionaram-se 5,1 g (5,69 mmoles 1 de 6-0-(2,3,4-tri-0-benzil -c<- D-glucopiranosil)-2,3,4-tri-0-benzil- <x-D-g1ucopiranosido de metilo dissolvidos em 20 ml de tetra-hidro furano e agitou-se a mistura durante 15 minutos ã temperatura de -35°C,depois do que se adicionou 3,96 ml (28,45 mmoles) de trietil^ amina e agitou-se durante 1 hora aquela temperatura. Este aldeído foi utilizado sem purificação nem isolamento numa reaccão de Wittig descrita como segue. Adicionaram-se, gota a gota, 4,059 g (11,38 mmoles) de brometo de trifenilmetilfosfõnio seco, em suspensão em 100 ml de tetra-hidrofurano, ã temperatura de -78°C, a 7,34 ml (11,38 mmoles) de uma solução 1,55 M de £-buti1 -111io em hexano. Aqueceu-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente e agitou-se durante uma hora e meia. Em seguida arrefeceu-se a miR tura até ã temperatura de 0°C e adicionaram-se 1,275 g (11,38 mmo les) de terc-butilato de ootassio e 1,04 ml (11,38 mmoles) de álcool terc-butilico anidro. Agitou-se a mistura outra vez ã temo£ ratura ambiente durante 30 minutos, arrefeceu-se até -78°C e depois

-25adicionou-se, gota a gota, a solução de tetra-hidrofurano do aldeído preparado anteriormente. Aqueceu-se a mistura reaccional até a temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Evanora ram-se os dissolventes e a solução saturada de cloreto de amónio sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com ãgua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo castanho. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluj_ ção com uma mistura de gradiente de tetracloreto de carbono e ace tato de etilo proporcionou a olefina esoerada, 6-0-(2,3,4-tri-0-benzil-6,7-didesoxi-oí-D-gluco-he'pto-6-enopiranosil)-2,3,4-tri-0-benzi 1-c<-D-gl ucoDiranosi do de metilo, sob a forma de um sólido amorfo.

EXEMPLO XXI

Preparação de

6-0-(2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi -oc- D-gluco-hepto-piranosil )-2,3,4-tri-0-benzi 1-<x-0-g 1 ucopiranosido de metilo

Adicionou-se a uma solução de 2,54 g (2,85 mmoles) de 6- 0 - (2,3,4 -1 r i - 0 - b e n z i 1 - 6,7 - d i - d e s o x i D - g 1 u c o-h e p t o - 5 - e η o p i r βηοΕ i 1 ) - 2 , 3 ,4-tr i - 0-benz i 1-pó-D-gl ucopi ranos i do de metilo em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro uma solução de 10 M de borano em 0,28 ml (2,8 mmoles) de sulfureto de metilo ã temperatura de 0°C sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 3 horas a temneratura ambiente. Em seguida arrefeceu-se a mistura até 0°C e de£ truiu-se o excesso de borano com 1 ml de etanol. Arrefeceu-se a mistura até ã temperatura de 0°C e adicionou-se 0,3 ml de perõxido

de hidrogénio a 30% e 0,3 ml de uma solução aquosa 3M de hidróxido de sódio. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas, diluiu-se com água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida oara se obter uma espuma. Λ cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de tetracloreto de carbono e acetato de etilo deu o álcool esperado, 6-0-(2,3,4-tri-0-benzil-6-desoxi-o<-D-gluco-heptopi_ ranos i 1 ) - 2,3,4-tr i-0-benz i’1-tx-D-gl ucopi ranos i do de metilo sob a forma de uma espuma.

EXEMPLO XXII

Preparação de

- 0 - ( 2 , 3,4 - t r i - 0 - b e n z i 1 - 6,7 - d i d e s o x i - 7 - ΐ o d o -c<- D - g 1 u c o - h e o t o n iranos i 1 ) - 2 , 3 ,4-tr i - 0-benz i 1-<x-D-gl ucop i r anos i do de metilo

A uma solução de 1,245 g (1,37 mmole) de 6-0-(2,3,4-tri- 0- benzi 1 - 6-desoxi -cx-D-gl uco-hep.topi ranos il ) - 2 , 3 ,4- tr i -0- benz i 1 -tx-D-gl ucooi ranos i do de metilo em 15 ml de cloreto de metileno anidro adicionaram-se 0,29 ml (2,05 mmoles) de trieti1amina. Em seguida arrefeceu-se a solução atê -10°C e adicionou-se 0,11 ml (1,42 mmoles) de cloreto de mesilo, gota a gota. Agitou-se a mis_ tura durante mais 15 minutos ã temperatura de -10°C e em seguida lavou-se três vezes com água. Secou-se a fase orgânica com sulfa. to de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter deste modo uma espuma que se utilizou sem qualquer outra purificação. 0 6-0-(2,3,4-tri-O-benzi1-6-desoxi-7-0-metil-sulfonil -o<-D-gl uco-heptODÍranosil)-2,3,4-tri-0-benzil-c<-D-glucopirano-27sido de metilo foi dissolvido em 20 ml de éter e a esta mistura adicionados 17,5 ml de uma solução 0,35 M de iodeto de magnésio em éter, gota a gota, ã temoeratura de 0°C. Hidrolisou-se o excesso de iodeto de magnésio com ãgua. Lavou-se a mistura reaccio nal com tiossulfato de sõdio e ãgua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sÕdio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão redu^ zida para se obter uma espuma. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de tetracloreto de carbono e acetato de etilo deu o iodeto esperado, 5-0-(2,3,4-tri-0-benzil-6,7-didesoxi-7-iodo-íX-D-gluco4ieptopiranosil)-'’,3,4-tri- 0-benz i 1-PC-D-g 1 ucop i r a nosi do demetilo sob a forma de uma espuma.

EXEMPLO XXIII

Preparação de

2.3.6- tri-0-benzil-l,5-didesoxi-N-/‘2,3,4-tri-0-benzil-6,7-didesox i - 1 - ( 2,3,4-tri-0-benzi 1-1-0 -meti 1 - 6 - 0 -<x- D - g 1 u c o p i r a η o s i 1 ) - 7 -<X- 0 -gluco-heptopiranosilJ-l,5-imino-D-glucitol

Uma solução de iodeto de 6-0-(2,3,4-tri-0-benzil-6,7-didesoxi-7-iodo-o<-D-gluco-heptopiranos il)-2,3,4-tri-0-benzil -<X-D-glucopiranosido de metilo (1,145 g, 1,122 mmole) e da amina

2.3.6- tri-0-benzil-l,5-di desoxi-1,5-imino-D-glucitol (0,152g, 0,374 mmole) em 4 ml de dimetilformamida anidra foi aquecida ã temperatura de 80°C durante a noite com 0,206 g (1,49 mmole) de carbonato de potássio anidro. Evaporou-se a dimeti1formamida sob pressão reduzida, retomou-se o resíduo com acetato de etilo, e 1£ vou-se duas vezes com ãgua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sõdio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se /

obter deste modo uma espuma cuja cromatografia em óxido de alumínio neutro de actividade III e eluição com uma mistura de gradieji te de tetracloreto de carbono e acetato de etilo deu a amina esperada, 2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-l'l-/‘2,3,4-tri-0-benzil-6,7didesoxi-l-(2,3,4-tri-0-benzil-l-0-metil-6-0-o<-D-glucopiranosil)-7-tx-D-gluco-heptopiranosilJ-l ,5-imino-D-gluci tol sob a forma de uma espuma.

EXEMPLO XXIV

Preparação de ,5-di desoxi -Ν-Ζ’β , 7-di desoxi-1 -(1 - 0-meti 1 - 6-0-«·-D -g 1 ucop i ranos i 1) -7- -D-gluco-heptópiranosil]-l,5-imino-D-glucitol

Dissolveram-se em 30 ml de metanol 0,337 g (0,254 mmole) da amina 2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-N-/2,3,4-tri-0-benzil-6,7-didesoxi-l-(2,3,4-tri-0-benzil-l-0-metil-6-0-a-D-glucopirano s i 1 ) -<X- D-gluco-heptopiranosilJ-1 ,5-imino-D-glucitol e adicionaram-se 0,4 g de hidróxido de paládio a 207 sobre carvão. Hidrogenou-se a mistura durante 4 dias a 3 atmosferas e retirou-se o catalj sador por filtração e evaporaram-se os dissol ventes sob pressão reduzida. A cromatografia rãoida em gel de sílica e eluição com uma mistura gradiente de clorofórmio, metanol e ãgua deu a amina esp£ rada, 1 .S-didesoxi-N-^õ.í-didesoxi-l-fl-O-metil -6-0-<x-D-gl ucooi ra nosi 1)-7-rx-D-gl uco-heptopi ranosi 1J-1 ,5-imi no-D-gl uci tol sob a fo£ ma de um sólido amorfo.

-29EXEMPLO XXV

Preparação de

2.3.6- tri-0-benzil-4-ciano-4-desoxi -(X- D - g luconiranosido de metilo

Uma solução de 3 g (6,07 mmoles) de 2,3,6-tri-0-benzil-4-0-tri fl uorometi 1 sul foni 1-«X-D-gal actODÍranosido de metilo e 6,EI g ( 24,28 mmoles) de cianeto de tetra-£-buti1 amónio em 60 ml de clorofórmio isento de etanol foi submetida a refluxo sob atmosfera *

de azoto durante 24 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e lavou-se duas vezes com ãgua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter deste modo um óleo, que se submeteu a cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de hexano e acetato de etilo para se obter o nitrilo esperado, 2,3,6-tri-0-benzil-4-ciano-4-desoxi-o<-0-glucopiranosido de metilo sob a forma de um Óleo.

EXEMPLO XXVI

Preparação de

2.3.6- tri-0-benzil-4-desoxi-4-formil -íX-D - gl ucopiranosido de meti - o

A uma solução de 1,75 g (3,7 mmoles) de 2,3,5-tri-0-benz i 1 - 4-ci ano-4-desoxi-<*-D-gl ucopiranosi do de metilo em 10 ml de te tra-hidrofurano anidro adicionaram-se, gota a gota, ã temoeratura de -78°C, 3,1 ml de uma solução de 1,2 M de hidreto de diisobutil-aluminio em n-hexano. Agitou-se a mistura sob atmosfera de ârgon,

-30a temperatura de -78°C,durante 3 horas e adicionaram-se depois ml de metanol e aqueceram-se até ã temneratura de 0°C. Em seguida evaporaram-se os dissolventes sob pressão reduzida e adi cio naram-se 50 ml de éter dietílico e 40 ml de ãcido clorídrico aqu£ so 0,1 N, agitando-se a mistura ã temperatura de 0°C durante 1 ho ra, decantando-se em seguida a fase orgânica,que se secou com sulfato de sódio, se filtrou e concentrou sob pressão reduzida para deste modo se obter o aldeído es-perado, 2,3,6-tri-0-benzi 1-4-deso xi - 4-f ormi 1-<x-3-gl ucopi ranos i do de metilo sob a forma de um óleo que se utilizou sem ulterior purificação,

EXEMPLO XXVII

Preparação de

2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-hidroximetil-cx-D-glucopiranosido de metilo

Dissolveram-se 1,7 g (3,57 mmoles) do aldeído 2,3,6-tri- 0-benz i 1 - 4-de soxi - 4-f ormi 1-<X-D-gl ucopi ranosi do de metilo em 15 ml de etanol e arrefeceu-se esta mistura até ã temperatura de 0°C e adicionou-se em porções 0,068 g, (1,8 mmole) de boro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura durante uma hora ã temperatura de 0°C e em seguida adicionou-se 0,4 ml de ãcido acético e evaporaram-se os dissolventes sob pressão reduzida, Retomou-se o resíduo com acetato de etilo, lavou-se com solução aquosa saturada de hidroqe nocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio.

Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concen trou-se sob pressão reduzida para deste modo se obter um óleo, cu ja cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistu

-31 ra de gradiente de hexano e acetato de etilo oroporcionou o álcool esperado, 2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-hidroximetil D -g 1 uco piranosido de metilo sob a forma de um ôleo.

EXEMPLO XXVIII

Preparação de

2,3,6 -1 r i- 0-b e n z i1 - 4- d e so x i-4 -1 r i f1u o r o m e t i1s u1f o n i1 o x i m e t i 1 -«-D-glucopiranosido de metilo

A uma solução de 0,45 ml de Diridina anidra em 30 ml de cloreto de metileno arrefecida ã temperatura de -15°C adicionaram-se 0,84 ml de anidrido trif1uorometano-su1fõnico e agitou-se a mistura durante 15 minutos ã temperatura de -10°C, adicionando-se de seguida 1,19 g (2,49 mmoles) de 2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi- 4-h i d roxi me t i 1-(X-D-g 1 ucoo i ranosi do de metilo em 5 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora e meia ã temperatura de -10°C, Lavou-se a mistura reaccional com ãgua, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para deste modo se obter um óleo que era constituído oelo triflato esperado, 2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-trifluorometilsulfoniloximetil -cx-D-gl ucopiranosido de metilo.

EXEMPLO XXIX

Preparação de

2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-l,5-/^2,3,6-tri-0-benzi1-4-deso-

x i -1 - Ο - me t i 1 - 4 - <x- D - g 1 u c o d i r a η o s i 1 } - me t i 1 i m i n o_7 - D-q 1 u c i t o 1

Uma solução de 1 g (1,64 mmole) de 2,3,6-tri-^r)-benzil-^-

- desoxi -4 - tri f 1 uorometi 1 sul f onil ox imetil -<x-D -g 1 ucopi ranos i do de metilo e 0,71 g (1,64 mmole] de 2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-

-1,5-imino-D-glucitol em 60 ml de clorofórmio isento de etanol foi submetida a refluxo sob atmosfera de azoto durante 48 horas, Diluiu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e lavou-se sucessivamente com uma solução saturada aquosa de hidrogenocar<

bonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter deste modo uma esouma, cuja cromatograf i a rãpida em gel de sílica e eluição com uma mis· tura de gradiente de hexano e acetato de etilo deu a amina esoera da, 2,3,6-tri-0-benzil-l ,5-didesoxi-l ,5-/(2,3,6-tri-0-benzil-4-

- desox i - 1 - 0-me t i 1 - 4-cx- D-gl uconi ranos i 1 ) - me ti 1 imi noJ-D - g 1 uc i tol sob a forma de uma esouma.

EXEMPLO XXX

Preparação de ,5-didesoxi-l ,5-/(4-desoxi-l-0-metil -4-«-D - g 1 ucop i r a no si 1 )-me t i 1 iminoJ-D-glucitol

Dissolveram-se 0,98 g (1,09 mmole) de 2,3,6-tri-9-benzil-1 ,5-didesoxi-l ,5-/(2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-l-0-metil -4-oc-D-glucopiranosi1)-meti 1iminoJ-D-glucitol em 20 ml de metanol e adi cionaram-se 10 ml de ciclo-hexano e 0,8 g de hidróxido de palãdio sobre carvão a 20%, submetendo-se a mistura a refluxo sob atmosfe

-33ra de azoto durante 8 horas. Retirou-se o catalisador por filtra ção e evaporaram-se os dissolventes sob oressão ^eduzida. A cromatografia rãoida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de clorofórmio, metanol e ãgua oroporcionou a amina esperada sob a forma de um sólido amorfo, 1 , 5 - didesoxi- 1 ,5-/(4 - deso xi-l-O-metil -4-cx-D -glucopiranosil )-meti liminoj-D-glucitol .

EXEMPLO XXXI

Preoaração de

2,3,6-tri-O-benzil-D-galactopiranose

Dissolveram-se ã temperatura de 0°C, em 50 ml de uma mistura a 9:1 de ãcido trif1uoroacético e ãgua, de 2,3,6-tri-0-benzil -c<- D - ga 1 actopiranosido g (10,775 mmoles) de metilo (N. Morishima, S. Koto, M. Oshima, A. Sugimoto e S. Zen, Bu11 Chem. Soc.

J pn, 56 , 1 983 , p. 2849). Agitou-se a mistura durante a noite ã temperatura de 0°C e evaporaram-se os dissolventes sob oressão r£ duzida sem aquecimento. Dissolveu-se o resíduo em acetato de eti lo e lavou-se sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio e com solução de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica com suj_ fato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob oressão reduzida , obtendo-se deste modo um óleo cuja cromatografia rãpida em gel de sílica e eluição com uma mistura gradiente de acetato de etilo e hexano forneceu 2,3,6-tri-0-benzi 1 - D-galactooiranose, sob a forma de um óleo.

·> I

EXEM^DLO XXXII

Preparaçao de l,4-di-0-acetil-2,3,6-tri-0-benzil-D-galactoniranose

Dissolveram-se 3 , 927 g (8,72 mmoles) de 2,3 ,6-tri-0-benzil-D-galactopiranose em 25 ml de piridina anidra e adicionaram-se 5 ml de anidrido acético. Agitou-se a mistura durante 21 h o ras^ã temperatura ambiente, evaporou-se o dissolvente sob vácuo elevado, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter deste modo o diacetato esperado 1,4-di-0-aceti1-2,3,6-tri-O-benzil-D-qalactopiranose (4,64 g, rendimento de 99%) sob a forma de um óleo que se utilizou sem purificação.

EXEMPLO XXXIII

Preparação de cloreto de 4-0-acetil-2,3,6-tri-0-benzil-o(-D-9alactoniranosilo

Uma solução de 4,64 g (8,67 mmoles) de l,4-di-0-acetil- 2,3,6-tri-0-benzi 1-9-galactopfranose em 10 ml de éter foi submetida a tratamento com cloreto de hidrogénio etéreo (0,2 g/ml , 25 ml), agitando-se a mistura ã temoeratura ambiente durante 48 horas. Evaporaram-se os dissolventes sob pressão reduzi da,obtendo-.se deste modo um óleo, cuja cromatografia rãpida em gel de sq lica e eluição com uma mistura de gradiente de tetracloreto de carbono e acetato de etilo deu o cloreto de 4-0-acetil-2,3,5-tri-35<3

- 0-benzi1D-ga1actooira nosΐ1 o sob a forma de um óleo,

EXEMPLO XXXIV

Preparação de

4-0-(4-0-acetil-2,3,6-tri-0-benzil -o<- D-galactooiranosil )-2,3,6-

- tri-0-benzi 1 -cK-D-gl ucop iranos i do de metilo *

Adicionaram-se 84,5 ml de uma solução de nerclorato de prata etérea 0,08 M (6,76 mmoles), com agitação ã temoeratura de -30°c, a uma solução constituída oor 2,234 g (4,93 mmoles) de 2 ,3,6-tr i - 0-benz i 1-cx-D-ql ucopi r anos i do de metilo (?, J. Garegg, H. Hultberg e Wallin, Carbohidr, Res. , ] Q8, 1982. p. °7_), 3,142 g (6,154 mmoles) de cloreto de 4-0-aceti1 - 2,3,6-tri-0-benzi1-«-0-ga1actopiranosi1 o e 0,89 ml (6,76 mmoles) de 2,4,6-trimetiloiridina em 20 ml de éter. Agitou-se a mistura durante 15 minutos ã temperatura de -30°C precipitando cloreto de prata, filtrou-se a mistura através de uma almofada de celite, lavaram-se os produtos sólidos com éter e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a fase 0£ gãnica sucessivamente com tiossulfato aquoso de sódio e ãgua, secou-se esta com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter uma espuma cuja cromatoqrafia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura gradiente de hexa no e acetato de etilo deu 4-0-(4-0-acetil-2,3,6-tri-0-benzil-<x-D-galactopiranos il)-2,3,6-tri-0-benzil -tx- D-g 1 ucon iranos ido de me tilo sob a forma de uma espuma.

-36EXEMPLO XXXV

Preparação de

2,3,6 - t r i - 0 - b e n z i 1 - 4 - 0 - (2,3,6 -1 r i - 0 - be n z i 1 -<X- D - g a 1 a c t o p i r a η o s i 1 ) -cx-D-glucopiranosido de metilo

Dissolveram-se 2,543 g (2,71 mmoles) de ^z'-0-(4-0-acetil-2,3,6-tri-0-benzil -Λ- D-ga 1 actop iranosil )-2,3 ,6-tr i - 0-ben zi 1 -(X- D-g1ucopira nosido de metilo em 20 ml de tolueno quente e adicionaram-se 80 ml de metanol, seguido de algumas gotas de metóxido de sódio metanólico IM, Agitou-se a mistura ã temoeratura ambieji te durante 2 horas e neutralizou-se a mistura reaccional com resi na Amberlite IR 120 (H⁺), filtrou-se e concentrou-se sob oressão reduzida para se obter deste modo, 2,3 ,6-tri-0-benzil-4-0-(2 ,3 ,6-tri-0-benzil -<X- D-gal actop iranosil ) -X- D-gluconiranosido de metilo sob a forma de um sólido amorfo,

EXEMPLO XXXVI

Preparação de

4-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-0-trifluorometilsulfonil -<X-D- gal actooiranos i 1) - 2,3,6-tri-0-benz i 1-(X-0-gl ucopi ranosido de metilo

A uma solução de 0,49 ml de piridina anidra em 40 ml de cloreto de metileno anidro arrefecida a -15°C adicionaram-se 0,91 ml de anidrido tri f 1 uorometano-sul f õni co e agitou-se a mistura duraji te 15 minutos ã temperatura de -15°C,adicionando-se em seguida 2,428 g (2,71 mmoles) de 2,3,6-tri-0-benzi 1-4-0-(2,3,6-tri-0-benzi 1 -tx-D-gal actopi ranosi 1 )-cx-D-gl ucopi ranosi do de metilo em 10 ml

de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora e meia a temperatura de -10°Γ., lavou-se com água, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se um óleo constituído pelo tri^ flato 4-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-0-trifluorometilsulfonilΠ-galactopiranosil )-2,3,6-tri-0-benzil- -O-glucopiranosido de metilo esperado.

EXEMPLO XXXVII

Preparação de

2,3,6-tri-0-benzil-1,5-didesoxí-N-/'2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-l-(2,3,6-tri-0-benzil-l-0-metil -4 - 0-0C- D - gl ucooiranosil )-cx-D-glucopiranosilJ-l,5-imino-D-glucito1

Uma solução de 1,52 g (1,46 mmoles) de 4-0-(2,3,5-tri-0-benzil-4-0-trifluorometilsulfonil-a-D-galactopiranosil-2,3,6- tr i - 0-benz i 1-θ'-D-g 1 ucoo i r anos i do de metilo e 0,632 g (1,46 mmoles) de 2,3,6-1ri-0-benzi1 -1,5-didesoxi-1,5-imi no - D-g1ucito 1 em 50 ml de clorofórmio isento de etanol foi submetida a refluxo sob atmosfera de azoto durante 48 horas e a mistura diluída com cloreto de metileno e lavada sucessivamente com solução aauosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com solução aquosa de cloreto de sódio saturada. Secou-se a fase orqânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter uma espuma, cuja cromatografia rãoida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de hexano e acetato de etilo 'deu a amina esperada sob a forma de um sólido amorfo, 2,3,6-tri-0-benzi1 -1,5-djde$oxi-N-£2,3,6-tri-0-benzi 1 --4-desoxi-1 -(2 ,

, 6 -1 r i - Ο - b e η z i 1 - 1 - O - me t i 1-4-0 -o< - D - g 1 u c o p i r a η o s i 1 ) -c<- D-glucopiranosil -1,5-imino-D-glucitol.

EXEMPLO XXXVIII

Preparação de

1,5-d i desoxi-N-[4-desoxi-1-(1-0-«-meti 1-4-0D-glucopiranosil) -o<- D-glucopiranosil J-l ,5-imino-D-glucitol «

Dissolveu-se em 30 ml de metanol 1 g (0,762 mmole) de

2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-N-/'2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-l-(2,3,6-tri-0-benzil-l-0-metil-4-0-«'-D-glucopiranosil)-íX-D-glucopiranosi 17-1,5-imi no-D-g1ucítol e adicionou-se 0,5 g de hidróxido de palãdio sobre carvão a 20%, Hidroaenou-se a mistura durante 4 dias ã pressão de 3 atmosferas, separou-se o catalisador por filtração e evaporaram-se’ os dissolventes sob pressão reduzida. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura gradiente de clorofórmio, metanol e água deu a amina esperada sob a forma de um sólido amorfo, 1,5-didesoxi-N-[A-desoxi-1-(1-0-meti 1-4-0- oc- D-glucopiranosil ) -tx- D-glucopiranosil_7-l,5-imino-D-gluci^ tol .

EXEMPLO XXXIX

Preparação de l-etenil-l,2:3,4-di-0-isoproptli.deno-^-D-arabinopiranose

A uma solução de 1,05 ml (17,22 mmoles) de cloreto de oxa

-391i Ίο em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro arrefecida à temperatura de -78°C adicionaram-se, gota a gota, 1,3 ml (13,04 mmoles) de dimeti1 sulfõxido anidro, durante 35 minutos ã temperatura de -35°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional a -73°C e adicionaram-se 4,26 g (16,4 mmoles) de 2,3:4,5-di-0-isopropi1ideno-0-frutooi ranose (R. F. Brady, Carbohydr, P.es,, 15, 1970, n. 35), dissolvidos em 20 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante 15 minutos ã temperatura de -35°C,adicionando-se de seguida 11,5 ml (82,65 mmoles) de trietilamina e agitando-se durante 1 hora ã tem peratura de -35°C. Este aldeído oode ser utilizado sem purificação nem isolamento numa reacção de Wittig descrita como segue. A 11,7 g (32,8 mmoles) de brometo de trifeniImetilfosfónio anidro suspensos em 400 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se, gota a gota, ã temperatura de -78°C, 21 ml (32,66 mmoles) de uma solução de n.- buti 1 - 1 í ti o 1,55 M em hexano. Aqueceu-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente, agitou-se durante uma hora e meia , em seguida arrefeceu-se a 0°C e adicionaram-se 3,68 g (32,8 mmoles) de terc.-buti1 ato de potássio e 3 ml (31,8 mmoles) de álcool terc.-buti1ico anidro. Agitou-se nóvamente a mistura ã temperatura ambiente durante 30 minutos e arrefeceu-se a -78°C,adicionando-se, gota a gota, a solução em tetra-hidrofurano do aldeído anteriormente preparado. Aqueceu-se a mistura reaccional até a temoeratu ra ambiente, agitou-se durante duas horas e evaooraram-se os dissolventes com uma solução saturada de cloreto de amónio aquosa sob pressão reduzida, retomou-se o resíduo com éter dietílico, lavou-se com ãgua, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para' se obter um óleo castanho, cuja cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de hexano e acetato de etilo deu

-40a olefina esperada, l-etenil-l,2:3,4-di-0-isopropilideno-^-D-arabinopiranose, sob a forma de um óleo,

EXEMPLO XL

Preparação de

1,2:3,4-di-0-isopropilideno-l-(2-hidroxietil)-^-D-arabinoniranose

A uma solução de 2 g (7,81 mmoles) de l-etenil-l,2:3,4- di - 0-i soprop i 1 i deno-/?-D-arabi nopi ranose em 15 ml de tetra-hi dro furano anidro adicionou-se uma solução de borano 1 0M em sulfureto de metilo (0,78 ml, 7,8 mmoles) ã temperatura de 0°C sob atmo£ fera de azoto. Agitou-se a mistura durante 3 horas ã temneratura ambiente. Destruiu-se o excesso de borano com 3 ml de etanol. Ar refeceu-se a mistura a temperatura de 0°C e adicionou-se 1 ml de perõxido de hidrogénio a 30% e 1 ml de solução aquosa 3N de hidróxj do de sódio. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas, Dj_ luíu-se a mistura reaccional com ãgua, extraiu-se trés vezes com acetato de etilo, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter de£ de modo um óleo, cuja cromatografia rãnida em gel de sílica e eluj[ ção com uma mistura a 1:1 de acetato de etilo e hexano forneceu o álcool esperado sob a forma de um óleo, 1,2:3,4 - di-D-isoprooi1i deno-l-(2-hidroxietil)-^-D-arabinopiranose.

- ·ιι /

I

EXEMPLO XLI

Preparação de ,2:3,4-di-0-isopropilideno-l-(2-iodoetil) -of- D - a r a b i η o p i r a η o s e

Λ uma solução de 1,7 g (6,2 mmoles) de 1,2,3,4-di-O-isopropi 1 i deno-1 - ( 2-hi drox i et i 1)-íx-D-ara bi nose em 30 ml de cloreto de metileno anidro adicionaram-se 1 ,3 ml (9,3 mmoles) de trietilamina. Em se guida arrefeceu-se a mistura a -10°C e adicionou-se, gota a gota, 0,5 ml (6,46 mmoles) de cloreto de mesilo. Agitou-se a mistura durante mais 15 minutos a temperatura de -10°C e em seguida deixou-se retomar a temperatura ambiente em repouso. Lavou-se a mistura três vezes com agua, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob oressão reduzida nara se obter deste modo um óleo amarelo que pôde- ser utilizado sem outra purificação. Dissolveu-se o proudto impuro 1,2,3,4-di-O-isopropi 1 i deno-1 - (2-meti 1 su 1 f oni 1 oxi eti 1)-cx-D-arabi nose em 15 ml de êter dietílico e adicionaram-se a esta mistura 53 ml duma solução de iodeto de magnésio, 0,35M em êter dietílico ã temperatura de 0°C, agitando-se em seguida durante 15 minutos a essa temperatura. Hidrolisou-se o excesso de iodeto de magnésio com agua, lavou-se a mistura reaccional com tiossulfato de sódio aquoso e com ãgua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida de modo a se obter um óleo. A cro matografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura a 9:1 de hexano e acetato de etilo deu o iodeto esperado, 1,2:3,4- di-0-isoDropi1ideno-1 -(2-iodoeti1)-β-D-arabinopiranose sob a for ma de um óleo levemente amarelo.

EXEMPLO XLII

Preparação de

2.3.6- tri-0-benzil-l, 5 - d i d e s o x i -1,5-[[2 -(1,2,3,4-di-0-isopropilideno-l-/9-D-arabinopiranosil)-etilJ-imino^-D-glucitol

Uma solução de 1,9 g (4,95 mmoles) de 1,2:3,4-di-0-isooro pilideno-l-(2-iodoetil)-/3-D-arabinose e 0,714 g (1,65 mmoles) de

2.3.6- 1ri-0-benzi1 -1,5-didesoxi- 1,5-imino-D-g1ucito 1 em 10 ml de dimeti1formamida foi submetida a-aquecimento ã temperatura de SO°C durante a noite, tendo-se adicionado 0,91 g (6,6 mmoles) de carbo nato de potássio anidro. Evaporou-se a dimeti1formamida sob a pressão reduzida, retomou-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-

-se duas vezes com água, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob nressão reduzida para se obter um óleo, cuja cromatografia sobre óxido de a 1umínio . neutro , activ^ dade III, e eluição com uma mistura gradiente de hexano e acetato de etilo proporcionou a amina esperada 2,3,6-tri-D-benzil-l,5-didesoxi-l,5-^2f2-(l,2,3,4-di-0-isopropilideno-l-^-D-arabinopiranos i 1 )_7~ i mi no} - D-g 1 uc i to 1 sob a forma de uma espuma.

EXEMPLO XLIII

Preparação de

2,3,6-tri-0-benzil-l ,5-di desoxi-1 ,5--£/2 -(1-0-meti 1-1 -<X- D - a rabi nofuranosil)-eti lJ-imino}-D-gluci tol

Dissolveram-se 0,739 g (1 ,072 mmole) de 2 ,3,6-tri-0-ben

43- / zil-1 , 5-di desox i - 1 , 5 - {[2 -C - 1 ,2: 3,4-di-0-i sopropi 1 ideno-1 a r a b inopiranosi1)-eti1J-imino}-D-glucitol em 60 ml de metanol contendo 5 % de ácido clorídrico anidro e submeteu-se a refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente e neutra1izou-se com Amberlyst A26 sob a forma OH , filtrou-se a mistura, evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida e obteve-se uma espuma cuja cromatografia rãoida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de acetato de etilo e metanol proporcionou a amina esoerada, 2,3,6-tri-0-benzíl-l,5-didesoxi-1 , 5 - {/2 - (1 -0-meti 1 -1 -ex- D -arabi nof uranosi 1 ) - eti V- imi noJ-D-ql uci tol sob a forma de uma espuma.

EXEMPLO XLIV

Preparação de

1,5-didesoxi-1,5-(/2-(1-0- me ti 1 -1-a-D-arabi nofuranos il ) - eti 1J - i mi no}-D-glucitol

Dissolveu-se 0,4 g (0,642 mmole) da amina 2,3 ,6-tri-0-ben zil-1 ,5-didesoxi-l , 5 - [/2- (1 -0-me til - 1 -tx- D-arabi nof uranos i 1 )-etil/- i mi no} - D-g 1 uc i to 1 em 20 ml de uma mistura a 9:1 de metanol e água. Adicionaram-se 0,2 g de hidróxido de paládio sobre carvão a 20% e h i drogenou-se a misturjj durante 4 horas sob oressão atmos_ ferica. Retirou-se o catalisador por filtração e evaporaram-se os dissolventes sob pressão reduzida, A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de clorofór mio, metanol e água proporcionou a amina esperada, sob a forma de um sólido amorfo, 1 ,5-didesoxi-l ,5-(/2-(1-0-meti 1-1-cx-D-arabi no-

furanosil ) - e t i 1J - i m i n 0} -D-glucitol .

EXEMPLO XLV

Preparação de 6-0-(4-0-acetil-2,3,6-tri-0-benzil-c<-D-galactopiranosil)-2,3,4-tri-O-benzi 1-oc-D-glucopiranosido de metilo

Adicionaram-se 76,9 ml (0,08M , 5,15 mmoles) de perclora_ to de prata etéreo, com agitação,ã temperatura de -30°C, a uma s£ lução de 2,078 g (4,48 mmoles) de 2,3 ,4-tri-0-benzi 1-oí-D-gl ucooiranosido de metilo, 2,859 g (5,6 mmoles) de cloreto de 4-0-acetil- 2,3,6-tr i - 0-benz i 1-<x-0-ga 1 actopi ranos i 1 0 e 0,81 ml (6,15 mmoles) de 2,4,6-trimeti1piridina em 20 ml de éter. Agitou-se a mistura durante 15 minutos ã temperatura de -30°C, precipitando cloreto de prata. Filtrou-se a mistura através de uma almofada de celite, lavou-se a parte sólida com éter, concentrou-se 0 filtrado sob pressão reduzida, dissolveu-se 0 resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a fase orgânica sucessivamente com solução aquosa de tios^ sulfato de sódio e ãgua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida de modo a obter-se uma espuma cuja cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de hexano e acetato de etilo forneceu, sob a forma de uma espuma, 6-0-(4-0-acetil-2,3,6-tri-0-benzil-cx-D-galactopiranosi 1)-2,3,4-tri- O- benzil-cx-O-glucopiranosido de metilo.

-45EXEMPLO XLVI

Preparação de 2,3,4-tri-0-benzil-6-0-(2,3,6-tri-0-benzil-o<-0-galactopiranosil)-cx-D-glucopiranosido de metilo

Dissolveram-se 2,314 g (2,46 mmoles) de 6-0-(4-0-acetil-2,3,6-tri-0-benzil-o<-D-galactopiranosil)-2,3,4-tri-0-benzil-o<-D-glucopiranosido de metilo em 20 ml de tolueno quente e adicionaram-se 80 ml de metanol seguidos de algumas gotas de metõxido de sódio metanólico IM. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 2 horas. Neutralizou-se a mistura reaccional com resina Amberlyste IR 120 (H⁺) , filtrou-se e concentrou-se sobre oressão reduzida para deste modo se obter 2,3,4-tri-0-benzil-6-ⁿ-(2,3,6-tri-O-benzil-fx-D-galactopiranosil) -<X- 0- gl ucopi ranos i do de metilo, sob a forma de um sólido amorfo.

EXEMPLO XLVII

Preparação de

6-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-0-trifluoror!etilsulfonil -o<- D - g al actooiranosi 1 ) - 2,3,4-tri-0-benzi 1-<x-D-gl ucopiranosi do de metilo

A uma solução de 0,45 ml de oiridina anidra em 40 ml de cloreto de metileno anidro, arrefecida ã temperatura de -15°C , adicionou-se 0,83 ml de anidrido trifluorometano-sulfónico. Aqitou-se a mistura durante 15 minutos a temperatura de -10 ^r e em seguida adicionaram-se 2,21 g (2,46 mmoles) de 2,3,4-tri-9-benzi1 -46-6-0-(2,3,6 -tri-0-benzil-<x- D-galactopi ranosi 1 ) - <x-D-glucopiranosido de metilo em 10 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a mistura com água, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para deste modo se obter um óleo que consistia no triflato esperado, 5-0-(2,3,6-tri-frbenzi 1 - 4 -0 - tr i - f 1 uorometi 1 su 1 f oni 1 -ix-D - ga 1 ac top i ranôs i 1) - 2,3,4-tri-O-benzil -cx- D-glucopiranosido de metilo.

Exemplo XLVIII

Preparação de

2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-N-[2,3,6-tri-0-benzi1-desoxi-l-(2,3,4-tri-0-benzil-l-0-metil - 6-0-oc-D-gl ucopi ranosi 1 )-cx-D-gluc o p i ranosi1J-1,5-imino-D-glucitol

Uma solução de 1,6 g (1,55 mmole) de 6-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-0-trifluorometilsulfonil-zx-D-galactopiranosil)-2,3,4-1ri - 0-benz i 1-cx-D-gl ucopi ranosi do de metilo e 0,671 g (1,55 mmole) de 2,3,6-tri-0-benzi1 -1,5-didesoxi- 1,5-imi no-D-g1ucitol em 50 ml de clorofórmio isento de etanol foi submetida a refluxo sob atmos_ fera de azoto durante 48 horas. Diluiu-se a mistura com cloreto de metileno e lavou-se sucessivamente com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para deste modo se obter uma espuma cuja cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura gradiente de hexano e acetato de etilo deu a amj_ na esperada, 2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-N-[2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-1-(2,3,4-tri-0-benzil-l-0-meti 1 -6- 0-oí- D-gl ucopi rano

s i 1 )-o<-D-g 1 ucopi ra nos i 1] -1 , 5-i mi no-D-gl uc i to 1 sob a forma de um sólido amorfo.

Exemplo XLIX

Preparação de ,5-di desox i-N - Ç4 - desox i-1-(1-0 -me ti 1-6-0 -tx- D-glucopiranosil) -<X-D-g1ucopiranosil]-1,5-imino-D-glucitol *

Dissolveu-se 1,2 g (0,915 mmole) de 2,3,6-tri-0-benzi1 -1,5-didesoxi-N-[2,3,6-tri-0-benzi1-4-desoxi-1-(2,3,4-tri-0-benzi 1-1-0 -me ti l-6-0-<x-D-glucopiranosil )-<x-D-glucopiranosilJ-l , 5 -imi no-D-glucitol em 30 ml de metanol e adicionou-se 9,6 g de hi drõxido de paládio sobre carvão a 20%. Hidrogenou-se a mistura durante 4 dias ã pressão de 3 atmosferas, retirou-se o catalisador por filtração e evaporaram-se os dissolventes sob pressão reduzida. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluicão com uma mistura de gradiente de clorofórmio, metanol e ãgua deu a amina esperada sob a forma de um sólido amorfo, 1,5- didesoxi-N-[4-desoxi -1 - (1 - 0- me t i 1 - fr0-(X- D - glucopiranosil ) -cx-D - g lucopiranosil]-! , 5 -imino-D-glucitol.

Exemplo L

Preparação de

2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-hidroximetil-D-glucopiranose

Dissolveram-se 4,78 g (10 mmoles) de 2,3,6-tri-0-benzi1- 4-de s ox i - 4+i i d rox i me t i 1 D-gl ucop i ra nos i do de metilo ã temper tura de 0°C numa mistura a 9:1 de ãcido trif1uoroacético e ãgua, 50 ml. Agitou-se a mistura durante a noite ã temperatura de 0°C, evaporaram-se os dissolventes sob pressão reduzida sem aquecimen to, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se sucessivamente com hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para deste modo se obter um óleo cuja cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de acetato de etilo e hexano deu 2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-hidroxi-metil-0-qlucopira nose sob a forma de um óleo.

Exemplo LI

Preparação de

2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-aceti1oximetil-D-g1ucopiranosido de aceti1 o

Dissolveram-se 5,10 g (9,30 mmoles) de 2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-hidroximetil-D-qlucopiranose em 25 ml de oiridina anidra e 5 ml de ãci do acét i co.an i dra. Agitou-se a mistura durante 24 ho ras a temperatura ambiente, evaporou-se o dissolvente sob vazio elevado, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com ãgua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtroi[ -se e concentrou-se sob pressão reduzida para deste modo se obter o diacetato esperado, 2,3,5-tri-0-benzil-4-desoxi-4-acetiloximeti1 - D-g1ucopiranosido de acetilo sob a forma de um óleo que se utilizou sem purificação posterior.

-49Exemplo LII

Preparação de

Cloreto de 2,3,6-1ri-0-benzi1 - 1,4-didesoxi-4-aceti1oximeti1 -D-glucopi ranos ilo

Trataram-se 5,10 g (9,30 mmoles) de 2,3,6-tri-0-benzil-desoxi-4-acetiloximetil-D-glucopiranosido de acetilo em 10 ml de éter com 25 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio etérea a O.^g/ml. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 48 horas, evaporaram-se os dissolventes sob nressão reduzida para deste modo se obter um óleo, cuja cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura gradiente de tetracloreto de carbono e acetato de etilo proporcionou o cloreto de 2,3,6-tri-0-benzi 1 -1 ,4-didesoxi-4-aceti 1 oximetil-D-gl ucopiranos i 1 o sob a forma de um óleo.

Exemplo LIII

Preparação de 4-0-(2,3,6-tri-0-benzi1-4-desoxi-4-aceti1oximetil-o<-D-g1ucopiranos i 1 ) - 2,3,6-tr i-0-benz i 1-o<-D-gl ucopiranosi do de metilo

Uma solução etérea de 9,58 ml (7,67 mmoles), 0,08M de percloreto de prata foi adicionada, com agitação, a temperatura de -30°C, a uma solução de 2,592 g (5,59 mmoles) de 2,3,6-tri-0- benzi 1 -cx- D-gl ucopi ranosido de metilo, 3,661 g (6,98 mmoles) de cloreto de 2,3 ,6-tri-0-benzi1 -1,4-didesoxi-4-aceti1oximetΐ1 -D-glucopiranosi1 o em 20 ml de eter. Agitou-se a mistura durante

-5015 minutos ã temperatura de -30°C precipitando cloreto de prata. Filtrou-se a mistura através de uma almofada de celite, lavou-se o produto sólido com éter, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, retomou-se o resíduo com cloreto de metileno, lavou-se a fase orgânica sucess ivamente com tiossulfato de sódio aciuoso e agua, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter deste modo uma espuma. A cromatografia rãoida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de hexano e acetato de etilo prooorcionou o 4-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-acetiloxi-met.il -tx- D - g 1 u c o p i r a nos i 1 ) - 2,3,6-1 r i - 0-benz i 1-dc-D-g 1 ucop i ranos i do de metilo sob a fo_r ma de uma espuma.

Exemplo LIV

Preparação de

4-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-hidroximetil -ix-D - g lucopiranos i 1 ) - 2,3,6-tri-0-benz i 1-cx-D-gl ucopi ranosido de metilo

Dissolveram-se 3,19 g (3,35 mmoles),de 4-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-acetiloxi-metil -cX-D-gl ucopiranosil ) -2,3,6- tr i,

- 0-benzi 1-cx-D-gl ucopi ranosi do de metilo em 20 ml de tolueno queji te e adicionaram-se 80 ml de metanol, seguido de algumas gotas de metõxido de sódio metanólico IM. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Neutralizou-se a mistura reaccional com resina Amberlite IR 120 (H⁺), filtrou-se e concentroij -se sob pressão reduzida para deste modo se obter 4-0-(2,3,6-tri-0-b'enzil-4-desoxi-4-hidroximetil-íX-D-glucopiranosil)-2,3,6-tri-

- 0-benzi 1 -cx- D-g 1 ucopi ranosi do de metilo sob a forma de um sólido amorfo.

-51 Exemplo LV

Preparação de

4-0 - (2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-trifluorometi1 sulfoniloximet i 1 -IX- D- g 1 u c o p i r a η o s i 1 ) - 2,3,6 -1 r i - 0 - be n z i 1 -tx- D - g 1 u c o p i r a η o s i d o de metilo

A uma solução de 0,6 ml de piridina anidra em 50 ml de cloreto de metileno anidro, arrefecida ã temperatura de -15°C, adicionou-se 1,12 ml de anidrido trif1uorometano-sulfõnico. Agitou-se a mistura durante 15 minutos ã temperatura de -10°C e em seguida adicionaram-se 3,049 g (3,35 mmoles),de 4-0-(2,3,6-tri-

- 0-b e n z i1 - 4- d e s o x i- 4-h i d r o x i me t ΐ1D-g1u c o p i r a η o s i1 - 2,3,6 -1 r i -

- Oben z i 1 -<x- D-g 1 ucopi ra nos i do de metilo em 15 ml de cloreto de me ti leno. Lavou-se a mistura com ãgua, secou-se a fase orgânica com sulfato de sõdio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter deste modo um óleo constituído pelo triflato esoera^ do, 4-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-trifluorometilsulfonilox/ meti 1 -<x- D-glucopiranos il)-2,3,6-tri-0-benzil -o<- D-glucopiranosido de metilo.

Exemplo LVI

Preparação de

2,3,5-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-N-|[2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-1-(2,3,6-tri-0-metil - 4- O-oc-D-g 1 ucopi ranosi 1) -4-<X- D-gl ucopi ranos i 1J -metil} -1 ,5-imino-D-glucitol

Uma solução de 1,82 g (1,75 mmole) de 4-0-(2,3,6-trí-0

-52u (

-benzil-4-desoxi-4-trifluorometilsulfoniloximetil-cx-D-glucopiranos i 1 ) - 2 , 3,6-tr i - 0-benzi 1-c<-D-gl ucopi r anos i do de metilo e 0,758 g (1,75 mmole) de 2,3,6-tri-0-benzil-1,5-didesoxi- 1,5-imino-D-g1ucitol em 50 ml de clorofórmio isento de etanol foi submetida a refluxo sob atmosfera de azoto durante 48 horas. Diluiu-se a mis_ tura com cloreto de metileno, lavou-se sucessivamente com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se a fase orgânica com s u 1 f a_ to de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter deste modo uma espuma. A cromatografia rápida em gel de silica e eluição com uma mistura de gradiente de hexano e ace tato de etilo deu a amina esperada, 2,3,6-tri-0-benzi1-1,5-didesox i-N^[)2,3,6-tri-0-benzi 1-4-desox 1-1-(2,3,6-tri-0-benzil-4-0-c<-D-glucopiranosil )-4-<x-D-glucopiranosil] - metilj-l ,5-imino-D-glucitol sob a forma de um sólido amorfo.

Exemplo LVII

Preparação de

1.5- didesoxi-N-{[4-desoxi-l-(1-0-meti1-4-0-tx-D-glucooiranosil)-

- 4 -cx- D- g 1 u c o p i r a η o s i 1J - me t i 1} -1 ,5 -1 m ι η o - D- g 1 u c i t o 1

Dissolveu-se 1,3 g (1 ,247 mmole) de 2 ,3,6-tri-0-benzil-

1.5- didesoxi-N-^f2,3,5-tri-0-benzil-4-desoxi-l-(2,3,6-tri-0-benzil-l-0-metil -4-0-<X-D-gl ucopi ranosi1 ) -4-<x-D-gl ucopiranosil]-me- t i 1} -1 ,5 -imi no-D-glucitol em 40 ml de metanol e adicionou-se 9,5 g de hidróxido de paládio sobre carvão a 20%. Hidrogenou-se a mis tura durante 4 dias ã pressão de 3 atmosferas e retirou-se o catalisador por filtração, evaporou-se o dissolvente sob pressão re duzida e submeteu-se a uma cromatografia rápida em gel de silica

e eluição com uma mistura de gradiente de clorofórmio, metanol e ãgua para se obter a amina esnerada, l,5-didesoxi-N-{[4-desoxi-1-(1-0 -me ti 1-4-0-tx-D-glucopiranosil) - 4-iX- D-glucopiranosil]-met i 1} -1 , 5-imi no-D-g1ucito 1 sob a forma de um solido amorfo.

Exemplo LVIII

Preparação de

6-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-aceti1oxi me til-<X-D-glucoo iranos i 1 ) - 2,3,4-tri -0-benzi 1-<x-D-gl ucooi ranos i do de metilo

Adicionaram-se 76,7 ml (6,13 mmoles) de uma solução 0,08M de perclorato de prata etérea, com agitação, ã temperatura de -30°C, a uma solução de 2,074 g (4,472 mmoles) de 2,3,4-tri-0- benz i 1 -<x- D-g 1 ucop i ra nos i do de metilo, 6,13 mmoles de cloreto de 2,3,6-tri-0-benzil-l,4-didesoxi-4-acetiloximetil-D-glucopiranosi_ lo e 0,80ml (6,13 mmoles) de 2,4,6-trimeti 1 pi ri dina em 20 ml de éter. Agitou-se a mistura durante 15 minutos ã temperatura de -30°C e precipitou cloreto de prata, Filtrou-se a mistura através de uma almofada de celite, lavaram-se os produtos sólidos com éter e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, Dissol_ veu-se o resíduo com cloreto de metileno e lavou-se a fase orgânica sucessivamente com solução aquosa de tiossulfato de sódio e ãgua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter, deste mo do, uma espuma. A cromatografia rãpida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de hexano e acetato de etilo deu 6-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-acetiloximetil-<x-D-glucopiranos il ) - 2,3,4-1 r i - 0-benz ΐ 1-o<-D-gl ucopi ranos i do de metilo sob a /

t

-54forma de uma espuma.

E xemp1 o LI X

Preparação de 6-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-hidroximetil-o<-glucopiranos 11 ) - 2,3,4-tri - 0-benzi 1-tx-D-gl ucopi ranosi do de metilo

Dissolveu-se 2,469 g (2,593 mmoles) de 6-0-(2,3,6-tri-0-

- b e n z i 1 - 4 - d e s o x i - 4 - a c e t i 1 o x i - me t i 1 -a- 0 - g 1 u c o p i r a η o s i 1 ) - 2 ,3,4 -1 f i_

- 0-benzi 1 -<x- D-gl ucopi ranosi do de-metilo em 20 ml de tolueno quejn te e adicionaram-se 80 ml de metanol, seguido de algumas gotas de solução metanólica de metoxido de sódio 1M. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 2 horas e neutralizou-se com resi_ na Amberlite IR 120 (H⁺), filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se, deste modo,6-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-desox i-4-hidroxi meti -CK-D-glucopi ranos il)-2,3,4-tri-0-benzil -cx- D - η 1 u copiranosido de metilo sob a forma de um sólido amorfo.

Exemplo LX

Preparação de

6-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-trifluorometilsulfoniloximet i 1 -cx- D-g1ucopiranosil)-2,3,4-tri-0-benzil -c<- D-glucopiranosido de metilo

A uma solução de 0,46 ml de piridina anidra em 40 ml de cloreto de metileno anidro arrefecida para -15°C adicionaram-se

0,86 ml de anidrido trif1uorometano-sulfonico, Agitou-se a mistu /

-55ra durante 15 minutos ã temperatura de -10°C e em seguida adicio naram-se 2,36 g ( 2,593 mmoles) de 6-0-(2,3,6-tri-0-benzΐ1 - 4-deso xi-4-hidroximetil-iX-D-glucopiranosil)-2,3,4-tri-0-benzil-<x-D-gl£ copiranosido de metilo em 10 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura durante 1 hora e meia ã temperatura de -10°C e lavou-se a mistura reaccional com água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, obtendo-se assim um óleo constituído pelo triflato esperado, 6-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-trifluorometilsulfoni lo xi_ met i 1-«-D-glucop iranos il)-2,3,4-tri-0-benzil-cx'-D-glucopiranos ido de metilo.

Exemplo LXI

Preparação de 2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-N-[L2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-1-(2,3,4-tri-0-benzil-l-0-meti 1-6-0-<x-D-glucooiranosil )-4-<X-D-glucopiranosilj-metiiy-1,5-imino-D-glucitol

Uma solução de 1,8 g (1,72 mmole) de 6-0-(2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-4-trifluorometilsulfoniloximetil -o<- D-glucopiranos ΐ 1 ) - 2 ,3,4-tri-0-benzi 1-c<-D-gl ucopi ranosi do de metilo e de 0,745 g (1,72 mmole) de 2,3,6-tri-0-benzi1 -1,5-didesoxi-1,5-imino-D-g1ucito 1 em 50 ml de clorofórmio isento de etanol foi submetida a refluxo sob atmosfera de azoto durante 48 horas. Diluiu-se a mistura em cloreto de metileno, lavou-se sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e so lução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzi

-56da para se obter uma espuma. A cromatografia rápida em gel de sí_ lica e eluição com uma mistura de gradiente de hexano e acetato de etilo proporcionou a amina esperada, 2,3,6-tri-0-benzil-l,5-didesoxi-U-[[)2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-1-(2,3,4-tri-0-benzil-l-0-metil-6-0-oc-D-glucop iranosil) -4-®<- D - glucop iranosil] -metil}-1 ,5-imi no-D-glucitol sob a forma de um sólido amorfo.

Exemplo LXII

Preparação de

1,5-didesoxi-N-ÇC4-desoxi-l-(l-0^metil-6-0-<x-D-glucopiranosil)-4-oc-D-glucopiranosil )-meti1}-1 ,5-imino-0-glucitol

Dissolveu-se 1,3 g (1,247 mmole) de 2,3,6-tri-0-benzil-1,5-didesoxi-N-[f2,3,6-tri-0-benzil-4-desoxi-1-(2,3,4-tri-0-ben z i 1 -1 - 0 - meti 1-6-0-cx-D-glucop iranosil) -4-íK- D - g luconiranosilj-meti1}-1 , 5-imi no-D-g 1 uci tol em 30 ml de metanol e adiei onaram-se 0,6 g de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão, Hidrogenou-se a mistura durante 4 dias ã pressão de 3 atmosferas. Retirou-se o catalisador por filtração e evaporaram-se os dissolventes sob pressão re duzida. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura de gradiente de clorofórmio, metanol e ãgua deu a amina esperada, 1 ,5-didesoxi-N-££4-desoxi -1-(1-0- metil - 6 - 0-cx- D-gluco□ iranosil ) - 4-<x- D-glucoo iranosil -metil}-! ,5-imino-D-glucitol sob a forma de um sólido amorfo.

-57Exemplo LXI11

Preparação de ,5-didesoxi-l,5-(6-desoxi-6-D-glucopiranosil)-imino-D-glucitol

Dissolveu-se 0,150 g (0,442 mmole) de 1,5-didesoxi- 1 ,5- (6-desoxi -1-0 -me ti 1 - 6-cx-D- glucopiranosil)-imino-D-glucitol em 10 ml de uma mistura a 1:1 de ãgua e ácido trif1uoroacético, Agitou^ -se a mistura durante 24 horas ã temperatura de 0°C, evaporaram-se os dissolventes sob pressão reduzida para se obter uma espuma. A cromatografia em Amberlyst A26 sob a forma 0H deu a amina esperada, 1 ,5-didesoxi-l ,5-(6-desoxi-6-D-glucopiranosil]-i m ΐ η o-D-glucitol.

Exemplo LXIV

Preparação de

5-azido-3,6-di-0-benzi1-5-desoxt-D-glucofuranose

Dissolveram-se 15,02 g (35,3 mmoles) da azida, 5-azido-3,6 - di - 0 - benz i 1 - 5 -desoxi -1 ,2-0-isopropi 1 i deno-cx-D - gl ucof uranos/ do (U. G. Nayak e R. L. Whisler, J. Org. Chem,, 33, 1968, p, 3582), a temperatura de 0°C em 100 ml de uma mistura a 9:1 de ácido tri_ f1uoroacético e ãgua. Agitou-se a mistura ã temperatura de 0°C du rante 2 horas, evaporou-se o acido trif1uoroacético sob pressão reduzida ã temperatura ambiente, retomou-se o resíduo com éter e lavou-se com agua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se soE> pressão reduzida, A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura a 1:1 de hexa-

-58no e acetato de etilo seguida de recrista1ização numa mistura de hexano e acetato de etilo deu o comoosto esperado, a 5-azido-3,6-di-0-benzil-5-desoxi-D-glucofuranose.

Exemplo LXV

Preparação de

5-azido-3,6-di-0-benzil-5-desoxi-D-glucofuranosido de metilo

A uma solução de 10,23 g (26,5 mmoles) de 5-azido-3,6-di-0-benzi 1 - 5-D-glucofuranose em 170 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 11 ml de metanol e 1,5 ml de trif1uoroeterato de boro. Agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas ã temperatura ambiente, lavou-se sucessivamente com ãgua, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio e em seguida com uma solução sa^ turada de cloreto de sõdiq.Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura a 1:1 de hexano e acetato de etilo deu 5-azido-3,6-di-0-benzil-5-desoxi-D-g1ucofuranosido de metilo sob a forma de um óleo incolor (9,15 g; rendimento de 85%).

Exemplo LXVI

Preparação de

5-azido-2,3,6-tri-0-benzi1 -5-desoxi-D-g1ucofuranosido de metilo

A uma suspensão de 1,2 g (27,5 mmoles) de hidreto de sódio em óleo mineral a 55%, lavada três vezes com pentano, em 200

-59ml de tetra-hidrofurano a n i dro, ad i c ionaram-s e nao i d ame n te , gota a gota, 9,15 g (22,9 mmoles) do álcool 5-azido-3,6-di-0-benzi1 - 5 -desoxi-D-glucofuranosido de metilo em 50 ml de tetra-hidrofurano, ã temperatura ambiente, sob ^atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 3 horas ã temperatura ambiente. A mistura apresentava-se amarela. Em seguida adicionaram-se 76 mg (0,20 mmole) de ji-Bu^ N⁺I seguidos de 3,30 ml (27,5 mmoles) de brometo de benzilo, gota a gota. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Após hidrólise com solução saturada de cloreto cTe amónio aquoso, evaporou-se o tetra-hidrofurano sob pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com ãgua e extraiu-se três vezes com éter. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtro^ -se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter um Óleo. A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura a 20:80 de acetato de etilo e hexano proporcionou o composto esperado, 5-azido-2,3,6-tri-0-benzil-5-desoxi-D-glucofuranosido de metilo sob a forma de um óleo incolor (10,88 g, rendimento de 9 7%) .

Exemplo LXVTI

Preparação de 5-azido-2,3,6-tri-0-benzil-5-desoxi-D-glucofuranose

Dissolveram-se 10,8 g (22,2 mmoles) de 5 - azido - 2,3,6-tri-0-benzil-5-desoxi-D-glucofuranosido de metilo, a temperatura am biente,em 20 ml de tetra-hidrofurano, Arrefeceu-se a solução nara a temperatura de -10°C e adieionaram-se 120 ml de ãcido trif1uoroacêtico, gota a gota, seguidos por 20 ml de ãgua. Agitou

-6 9-se a mistura ã temperatura de 0°C durante 24 horas, evaporou-se sob pressão reduzida, sem aquecimento, retomou-se o resíduo com éter e lavou-se com ãgua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida, A cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com uma mistura a 20:80 de acetato de etilo e hexano proporcionou 5-azido-2,3,6-tri - 0-benzi1 - 5-desoxi-D-g1ucofuranose sob a forma de um óleo incolor (9,63 g, rendimento de 90%).

Exemplo LXVIII

Preparação fe actona do ãcido 5-azido-2,3,6-tri-0-benzi1 - 5-desoxi-D-glucõnico

A uma solução de 9,36 g (20 mmoles) do lactol 5-azido-2,3,6-tri-0-benzil-5-desoxi-D-glucofuranose em 240 ml de acetona arrefecida ã temperatura de 0°C adicionaram-se, gota a gota,

11,5 ml do reagente de Jones 2M até se obter uma coloração alaranjada. Destruiu-se o excesso de reagente de Jones com 0,5 ml de 2-propanol. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Retomou-se o resíduo com ãgua e extraiu-se com éter, Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo, A cromatografia rão i_ da em gel de sílica e eluição com uma mistura a 1:9 de acetato de etilo e hexano proporcionou a y-lactona do ãcido 5-azido-2,3 ,6 -tri-0-benzil-5-desoxi-D-glucõnico.

/ /

-61 Exemplo LXIX

Preparação de ^-lactama do ácido 2,3,6-tri-0-benzil-5-desoxi-D-g1ucõnico

A uma solução de 8,16 g (17 mmoles) da jó-lactona do ácido 5-azido-2,3,6-tri-0-benzil-5-desoxi-D-glucõnico em 180 ml de etanol adicionou-se 1,7 g de catalisador de Lindlar. Hidrogenoij -se a mistura sob pressão atmosférica durante 24 horas. Filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida oara se obter um óleo que se cristalizou com uma mistura de hexano e éter. Obteve-se a í-lactama do ácido 2,3,6-tri-0-benzil-5-desoxi-0-glucõnico sob a forma de cristais brancos (7,4 g; rendimento de 96%). P.F. 85°-85,5°C.

De um modo idêntico, seguindo as indicações dos exemplos anteriores poder-se-a preparar os compostos esoecíficos seguintes :

,5-di desox i -1 ,5 - f/6,7 - d i desox i-7-D-gluco-hepto-pi ranos il )-imino]-D-gliJ c i t o 1

1.5- didesoxi-l,5-((l-desoxi-D-frutofuranosil)-iminoJ-D-glucitol

1.5- di desox i-1,5-((4-desox i-4-D-glucopiranosil)-iniinoj-D-gluci tol ,5-di desox i-N -(6- desox i-l-(6-0-D-g1ucopi ranos il ) -<x- D-glucopiranosilj-l ,5-imino-Dqlucitol ,5-didesoxi-N-(6,7-didesoxi-l-(6-0-D-glucopiranosil ) - 7 -tx- D-gluco4ieptopiranosilJ-l,5-imino~D-glucitol

-627 ,5-didesoxi-l ,5 - [(4-desoxi-4-D-glucopiranosil ) - me t i 1 iriinoj-D-

- g 1 u c i t o 1 ,5-didesoxi-N- C4-desoxi-l-(4-0-D-glucopiranosil ) -oc- D - g 1 u c o p i r a nosilj-l,5-imino-D-glucitol

1.5- didesoxi-l,5-{[2(l-D-arabinofuranosel-etil]-imino)-D-glucitol ,5-didesoxi-N- [4-desoxi-l-(6-0-D-glucopiranosil )-o<-D-glucopiranos il]-l ,5-imino-D-glucitol ,5-*didesoxi-N-{[4-desoxi-l-(4-0-D-glucopiranosil ) - 4 -<χ- D-glucopiranosi 1J-me til}-l,5-i mi no-D-glucitol ,5-didesoxi-N-[f4-desoxi-l-(6-0-D-glucopiranosil ) - 4-ix- D-glucopiranosilj-metil -1,5-imino-D-glucitol ,5-didesoxi-l,5-£(6-desoxi-l-0-metil-6-£-D-glucopi ranos il)-i m ino-D-glucitol ,5-didesoxi-l ,5 - 6,7-didesoxi-1-0-me ti1-7-^-D-gluco-hep to piranos i 1 ) - i m i n o] - D - g 1 u c i tol ,5-didesoxi-l ,5-[(l-desoxi-2-0-rnetil-/?-D-frutofuranosil ) - i mi no] -D-gluci tol ,5-didesoxi-l ,5 - [(4-desoxi -1-0 - me til-4-jS-D-glucopi ranos il ) - i mi no] -D-glucitol

1.5- didesoxi-N-[6 - desoxi -1-(1-0 - me ti 1-6 - O-β- D-glucooiranosil ) -o<-

-D-glucop i ranos ilj-1,5 -i mi no-D-glucitol

1, 5-d i desoxi-N- [6, 7-didesox 1-1-(1-0- me ti 1-6 -O-^-D-glucopiranosi 1

- 7 -ô<- D-gluc oiieotopiranosilj-l,5 -i mi no-D-glucitol ,5-didesoxi-1 ,5-[](4-desoxi-l-0-metil-4-(?-D-gluconiranosil ) - me t i 1_ imi no]- D-gluci tol

1.5- didesoxi-N-[4-desoxi-l-(l-0-metil-4-0-p-D-glucopiranosil)-«-D-glucopiranosil -1,5-imino-D-glucitol ,5-didesoxi-l ,5 - [[2-(l-0-metil-l-£-D-arabinofuranosi 1 ) - e t i 1 ] -i mi no}- D-g1uci to 1 ,5-didesoxi-N-f4-desoxi-l -(l-0-metil-6-0-/?-D-glucopiranosil ) -

- cx- D.- glucopiranos i 1J -1 ,5 - i mi no-D-gluci tol

1.5- didesoxi-N-[£4-des oxi-1-(1-0-meti 1-4-0-β-D-glucopiranos i1 ) -

- 4 -c<- D-glucopiranosilJ-metil}-l,5-imino-D-glucitol

1.5- didesoxi-N-[f4-desoxi-l-(l-0-metil-6-0-p-glucopiranosil)-4-

-cx-D-glucop i ranos il]-metil}-!,5 -imi no-D-gluci tol

As enzimas catalisam hidrólises de hidratos de carbono complexos, por exemplo, as <X-glicosidases convertem hidratos de carbono não absorvíveis em açúcares absorvíveis. A acção rápida destas enzimas, particularmente após a ingestão de niveis e1eva dos de hidratos de carbono, conduz a niveis elevados agudos de glucose no sangue que, no caso de diabéticos, conduz a manifesta^ ções indesejáveis, portanto tem constituído um objectivo desde há muito descobrir compostos que possam obviar a hiDerglicernia provocada por dietas impróprias. Identicamente, no caso da obesidade, o controlo dos niveis elevados da glicem ia, com a sua conversão subsequente em gordura Drovocada pela catálise dos hidratosde carbono, tem inspirado a busca de compostos que possam obviar os problemas associados com dietas inadequadas,

Os compostos da presente invenção (I) são inibidores potentes e de longa duração da<x-glucosidade e através de métodos 1aboratoriais convencionais , para a determinação dos níveis da glucose no soro, demonstraram ser úteis no tratamento de doenças causadas por subutilização e/ou superprodução de glucose sérica sem afectar inconvenientemente a taxa de transporte através das membranas celulares. Assim, os presentes compostos são utilizáveis para o tratamento da diabetes e da obesidade.

Na prática da presente invenção, uma quantidade eficaz de um composto desta invenção é a quantidade necessária para reduzir a quantidade de glucose no soro (relativamente a um contr£ lo), após a ingestão de hidratos de carbono convertiveis em glucose absorvível. A dose especifica para o tratamento de qualquer doente especifico que sofra de qualquer doença dependerá de f£ ctores como o tamanho, o tipo e a idade do doente, assim como da gravidade da doença, todos os factores que são normalmente f£ miliares e levados em conta pelo médico que segue o tratamento do doente. Geralmente os compostos são administrados por via oral numa dose compreendida entre 0,2 e 20 miligramas por Kilograma de massa corporal (MPK), de preferência de 0,5 a 5 mg/kq de massa corporal (MPK). De preferencia, administram-se os comnostos por via oral no momento das refeições sob a forma de doses simples ou múltiplas, unitárias, contendo entre 25 mg e 250 mg. Evi dentemente que no tratamento da obesidade o termo inclui a prática da doença,assim como a administração continua de regimes de dose apropriadospara a manutenção do peso desejável para o doente.

Também se descobriu que os compostos da presente inven /

ção (I) exercem um efeito inibidor nas enzimas glicosidases gue são essenciais para a elaboração da estrutura final da cadeia la_ teral dos oligossacãridos das glicoproteínas, particularmente a glicoproteína de HIV (gp 120), Em técnicas de ensaio aorooriados, por exemplo formação de sincicios, ensaio da transcr i ntase invejq sa, testes de imunof1uorescência e microscopia de eleição (ele ction), podem utilizar-se para avaliar os efeitos sobre o desenvolvimento da HIV virai ou para a determinação dos regimes po solõgicos. Podem confirmar-se os efeitos antivirais nor imunof 1 uo’rescénci a com soro de doentes infectados por vírus, No tratji mento de doenças relacionadas com HIV, assim como outras doenças relacionadas com gl icooroteínas rectovirais, diferentemente do tratamento da diabetes e da obesidade, os comoostos da presente invenção podem administrar-se oor via parentérica, As doses específicas para o tratamento da diabetes e da obesidade estão com preendidas entre os limites de dose anteriormente referidos.

Na orãtica da aplicação dos comoostos da oresente invenção, estes são incorporados de preferência numa composição farma céutica que inclui um veículo farmacêutico misturado com um composto desta invenção. A designação veículo farmacêutico refere-se a excipientes farmacêuticos conhecidos aplicáveis nas composições farmacêuticas de compostos activos para administração por via interna a animais e que são substancialmente veículos não tóxicos e não sens i bi 1 i zantes sob as condições de uso, As conpos_i_ ções podem preparar-se por técnicas conhecidas para a preoaração de comprimidos, cápsulas, elixires, xaropes, emulsões, disnersões e põs molháveis e põs efervescentes e podem conter excipieji tes apropriados conhecidos como uteis para a oreparaçâo de um ti

-65po particular de composição desejada. Os veículos farmacêuticos apropriados e as técnicas de composição encontram-se nos textos convencionai$.tais como Remington's Pharmaceutical Sciences, Eas ton, Pa., Mack Publishing Company.

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral

   HO____.

   na gual n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, e

   R representa um grupo glicosilo eventualmente eterificado ou acilado com 1 a 3 unidades de hexose ou pentose e comportando, eventurlmente, um derivado éter ou éster do grupo hidroxilo loca- lizado no átomo de carbono anomérico da hexose ou pentose terminal, e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula

   OBn

   II com um composto de fórmula geral •R'(CH_) X III z n na qual n tem o significado definido antes,

   X representa um radical halogeneto ou triflato, e R' representa um grupo glicosilo protegido por um radical hidroxi comportando, eventualmente, um radical acilo ou éter no átomo de carbono anomérico da pentose ou hexose terminal, para se obter um composto de fórmula geral

   OBn

   N- (CH₂)

   R'

   IV na qual n e R' têm os significados definidos antes e de se desproteger este último composto mediante ténicas convencionais .
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo glucosilo, galactosilo, fucosilo, frutosilo, manosilo, riboshlo, arabinosilo, xilosilo, alosilo, altrosilo, gulosilo, indosilo, talosilo, lixosilo, isomaltosilo, trehalosilo, β -celobiosilo, maltosilo, maltotriosilo ou celotriosilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo 6-glucosilo, 4-glucosilo, 1-frutosilo, 6-frutosilo, 6-maltosilo, 4-maltosilo, 6-isomaltosilo ou 4-isomaltosilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,5-didesoxi-l,5-/ (6-desoxi-l-0-metil-6-oó-D-glucopiranosil)-imino _7-D-glucitol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,5-didesoxi-l, 5-/~ (6,7-didesoxi-l-0-metil-7-aí-D-gluco- heptopiranosil)-imino_7-D-glucitol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,5-didesoxi-l,5-/
7. 7 (l-desoxi-2-O-metil- Ãí.-D-frutofuranosil)-imino _7~D-glucitol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   * 7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,5-didesoxi-l,5-/7(4-desoxi-l-0-metil-4-\_-D-glucopiranosil)-imino_7-D-glucitol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,5-didesoxi-N-/”6-desoxi-l-(l-O-metil-6-O- R-D-glucopiranosil- -D-glucopiranosil_7-l,5-imino-D-glucitol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9. - Processo de acordo con a reivindicação 1, para a preparação do 1,5-didesoxi-N-/’ 6,7-didesoxi—1— (1—O-metil—6—O-^-D-glucopiranosil) — 7-^i-D-glucoheptopiranosiJ7-l,5-imino-D-glucitol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais oorrespondentemente substituídos.
10. 10. - Processo de acordo ccm a reivindicação l,para a preparação do 1,5-di desoxi-1,5-Z( 4-desoxi-l-O-metil-4^J<-D-gluccpiranosil) -metil-imin27-D-glucitol, caracterizado pelo facto de se utilizar conpostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11. - Processo de acordo ccm a reivindicação 1, para a preparação de 1,5-desoxi-N-/' 4-desoxi-l- (l-O-metil-4-O-^-D-gluoopiranosil) -k-D-glucopirancsi],/-1,5-imino-D-glucitol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12. - Processo de acordo cora a reivindicação 1, para a preparação do 1,5-didesoxi-l, 5- 2- (1-0-metil-l—od-D-arabinofura- nosil)-etil _7~imino J -D-glucitol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,5-didesoxi-N-/” 4-desoxi-l-(l-0-metil-6-0-o4-D'-glucopiranosil) - d -D-glucopiranosil J-L, 5-imino-D-glucitol,caracteri zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,5-didesoxi-N- £Z~ 4-desoxi-l-(l-0-metil-4-0- oó-D~ -glucopiranosil)-4-<=ó-D-glucopiranosil _/-metil j -1,5-imino-D-glucitol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,5-didesoxi-N-£/* 4-ciesoxi-l-(l-0-metil-6-0-«ó-D-glucopiranosil)-4-oC-D-glucopiranosil y-metilJ-1,5-imino-D-glucitol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 1,5-didesoxi-l,5-(6-desoxi-6-D-glucopiranosil)-imino-D-glucitol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. 17. - Método para o tratamento da diabetes e controlo da obesidade, caracterizado pelo facto de se utilizar uma quantidade suficiente para reduzir a quantidade de glucose sistematicamente absorvível a seguir à ingestão de alimentos capazes de se converte rem em glucose por via enzimática e compreendida entre cerca de 0,2 e 20 mg/Kg de peso do corpo do doente, de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, e que apresenta uma acção inibidora dos enzimas cé -glucosidase.
18. 18.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento da diabetes ou da obesidade, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz ue um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acorde cora a reivindicação 1, e que apresenta uma acção inibidora dos enzimas cé-glucosidase, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

    -73RESUMO

    Processo para, a preparação de novos N-derivados da 1-desoxi-nojirimicina, inibidores da °C-glucosidade, e de composições farmacêuticas que os contêm

    Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral

    HO

    N-(CH_) R

    2 n

    HO

    OH e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em fazer reagir um composto de fórmula

    -—OBn

    EnO

    NH

    OBn

    TI com um composto de fórmula geral

    R' (CH-) X ζ n

    III para se obcer um composto de fórmula geral

    OBn

    BnO

    IV

    OBn

    -74e em desproteger este último composto mediante técnicas convencionais.

    Estes conroostos são inibidores potentes e de longa duração da oC-glucosidad^ pelo que se utilizam no tratamento da diabetes e no controlo da obesidade.