JPH01294687A - シアスタチンｂの製造法、及びシアスタチンｂエナンチオマーとその製造法、並びにシアスタチンｂ又はシアスタチンｂエナンチオマーを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は細菌、放線菌、インフルエンザウィルス及びニ
ワトリのニューカッスル病ウィルス、動物細胞の産生ず
るシアリダーゼを阻害する活性を有することが知られる
低毒性の抗生物質であるシアスタチンＢ　（ｓｉａｓｔ
ａｔｉｎ　Ｂ）の合成的製造法に関するものである。更
に１本発明は、今回合成された新規な化合物であって、
前記と同様なシアリダーゼ（ｓｉａｌｉｄａｓｅ）阻害
活性をもち且つ各種のウィルスを不活化する活性をもつ
シアスタチンＢエナンチオマー及びその製造法に関する
。また１本発明は、シアスタチンＢ又はシアスタチンＢ
エナンチオマー又はこれの酸付加塩を有効成分とするヒ
ト後天性免疫不全症ウィルス不活化剤組成物にも関する
。更に、本発明はシアスタチンＢ及びシアスタチンＢエ
ナンチオマーの合成に有用である新規な中間体化合物及
びこれらの製造法にも関する。

（従来の技術と発明が解決しようとする課題）従来、シ
アスタチンＢは細菌、放線菌、ウィルス、動物細胞の産
生ずるシアリダーゼを阻害する抗生物質として知られて
おり、シアスタチンＢは、抗菌剤、インフルエンザ・ウ
ィルス不活化剤、ニワトリのニューカッスル病ウィルス
の不活化剤、等として応用されることが期待されていた
（特公昭５５−４６）１４号公報１日本特許第１，０５
４，６４０号及び「ジャーナル・オン・アンチビオチフ
ス」２７巻１２号９６３−９６９頁（１９７４）参照）
。

上記のシアスタチンＢは、放線菌、ストレプトミセス・
バーチシラス・バリエタス・フィンツム（Ｓｔｒａｐｔ
ｏｍｙｃａｓ　　ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ　　ｖａｒ、
　　ｑｕｉｎｔｕｍ）（微工研菌寄第５０７号）を培養
し、その培養液から採取される（特公昭５５−４６７１
４号）、シかしながら、この醗酵的製造法によると、シ
アスタチンＢは、その採取収率が低く、多量に採取する
のに極めて苦労しているのが現状である。他方、シアス
タチンＢの醗酵的製造法では、シアスタチンＢの光学異
性体であるシアスタチンＢのエナンチオマーは採取され
たことがない。

従って、シアスタチンＢは医薬としての用途が期待され
ていたが、極めて少量しか製造し得ながったので、医薬
としての用途を研究して実際に開発することが困難であ
った。

他方、最近への数年において、ヒト後天性免疫不全症ウ
ィルス（Ｈｕｍａｎ　Ｉｍｍｕｎｏ−ｄｅｆｉｃｉａｎ
ｃｙ　Ｖｉｒｕｓ　；略称）ＩＩＶ）による感染症、及
びこのＨＩＶによる血液製剤の汚染の問題が起きている
。　　ＨＩＶの不活化剤　・として有用である化合物が
若干報告されているが、満足できるものではなく、ＨＩ
Ｖ感染症の治療、並びに血液製剤を汚染しているＨＩＶ
の不活化処理に有効である新しい薬剤を提供することは
強く要望されている。更に、インフルエンザ・ウィルス
及びニューカッスル病ウィルスに対して有効である新し
い治療剤を提供することも、相変らず要望されている。

（！ｌ、［を解決するための手段〕 本発明者らは、先ずシアスタチンＢを多量に合成するこ
とのできる新規な製造法を開発するために、シアスタチ
ンＢの立体構造を決定する研究を行い、シアスタチンＢ
の立体構造を精確に決定することに成功した。更に、研
究を進めて、Ｌ−リボースから出発すると、巧妙に組合
された一連の反応工程を経て、シアスタチンＢを化学的
に合成できることを知見した。また、シアスタチンＢの
合成の研究に当って、別途の研究も進めた結果、シアス
タチンＢの光学異性体（エナンチオマー）に相当するシ
アスタチンＢエナンチオマーを新規化合物として創製す
ることに成功し、しかもこのシアスタチンＢエナンチオ
マーの合成法を確立することに成功した。しかも１本発
明者らは、シアスタチンＢエナンチオマーは、シアスタ
チンＢと同様に、細菌、放線菌、ウィルス、動物細胞の
産生ずるシアリダーゼを阻害する新規化合物であること
を知見した。

更に、本発明者らは、シアスタチンＢ及びシアスタチン
Ｂエナンチオマー又はこれらの酸付加塩がヒト後天性免
疫不全症ウィルス（ＨＩＶ）を不活化する活性を有する
ことを今回、発見した。

本発明者らの研究によると、シアスタチンＢ及びシアス
タチンＢエナンチオマーは次の一般式（Ｉ）で示される
立体構造を有するものであることが判明した。

〔式中、シアスタチンＢの場合には、（％Ｉ）及び（Ｘ
）の位置の立体化学は（Ｒ）−配置であり且つ（ｙ）及
び（ｚ）の位置の立体化学は（Ｓ）−配置であり、また
シアスタチンＢエナンチオマーの場合には、（Ｖ）及び
（Ｘ）の位置の立体化学は（Ｓ）−配置であり且つ（ｙ
）及び（Ｚ）の位置の立体化学は（Ｒ）−配置である〕
。

すなわち、シアスタチンＢは次の構造式（Ｉａ）で表わ
される化合物である。

〔式中、（％ｌ）及び（Ｘ）の位置の立体化学は（Ｒ）
−配置であり且つ（ｙ）及び（Ｚ）の位置の立体化学は
（Ｓ）−配置である〕、また、シアスタチンＢエナンチ
オマーは次の構造式（Ｉｂ）で表わされる化合物である
。

〔式中、（、）及び（Ｘ）の位置の立体化学が（Ｓ）−
配置であり且つ（ｙ）及び（Ｚ）の位置の立体化学は（
Ｒ）−配置である〕。

本発明者らが今回開発したところの、Ｌ−リボースから
出発してシアスタチンＢを合成的に製造する一連の反応
工程の経路は、反応式チャートで概略的に示すと１次の
反応チャート（Ａ）の通りである。

上記の反応チャート（Ａ）について反応工程を説明する
に、先づ出発化合物として用いる式（■）のし−リボー
スの２位及び３位のヒドロキシル基をヒドロキシル保護
基（ｘｌ及びｘ３）で保護する。これにより式（■）の
化合物を生成する０式（■）の化合物及びその他の式の
化合物におけるヒドロキシル保護基ｘＬ及びｘ８は１両
者が共同して次式Ｃ但しＲ１及びＲ１は、互いに同じ又
は異なってもよく、水素、アルキル基（好ましくは炭素
数１〜４の低級アルキル基）又はアリール基（好ましく
はフェニル基又は置換フェニル基、例えばＰ−メトキシ
フェニル基）である〕で表わされる２価のヒドロキシル
基保護基１個を示するか、あるいはｘｌ及びｘ２は共同
して１個のシクロアルキリデン基、例えばシクロヘキシ
リデン基を示す０式（■）で示されるし一リボフラノー
スの２．３−０−保護誘導体では、２位及び３位のヒド
ロキシル基は１例えば次式〔式中、Ｒ３、Ｒ３は前記と
同じである〕で表わされるアセタール基又はケタール基
の形になって保護されているａ　Ｘ’及びｘ８で表わさ
れるヒドロキシル基保護基の好ましい例には、イソプロ
ピリデン基又はベンジリデン基又はシクロへキシリデン
基がある。このようなヒドロキシル基保護基（Ｘ″、ｘ
２）の導入は、糖の化学において、隣接する２個の炭素
原子に夫々、結合するヒドロキシル基２個を保護するた
めの慣用のヒドロキシル基保護の技術に従って行われる
０例えば、し−リボース又はし−リボフラノースの２位
及び３位のヒドロキシル基をイソプロピリデン基で保護
することは、パラトルエンスルホン酸の如き酸触媒の存
在下にアセトン中でＬ−リボース又はし−リボフラノー
スにアセトンを反応させるか、あるいはジメチルホルム
アミド中でＬ−リボース又はＬ−リボフラノースに２，
２−ジメト−〇−ベンジリデン基の導入はＬ−リボース
又はＬ−リボフラノースにベンズアルデヒドを反応させ
ることによって行い得るし、また、２．３−０−シクロ
ヘキシリデン基の導入は、Ｌ−リボース又はＬ−リボフ
ラノースに１．１−ジメトキシシクロヘキサンを反応さ
せて行い得る。

次いで式（■）の化合物のスルホニル化を行うが、この
スルホニル化は、ピリジン中で式（■）の化合物に塩化
アルキルスルホニル又は塩化アリールスルホニルを反応
させて行うことができ、これによって式（ＩＫ）の５−
〇−スルホニルーし一リボフラノース誘導体が生成され
る。

式（■）の化合物のスルホニル化により生成される式（
ＩＸ）の化合物において、式ｘ３ｓｏ、−のスルホニル
基中の基ｘ３は、メチル基及びエチル基の如き低級アル
キル基であるか、あるいはアリール基、例えばフェニル
基又は置換フェニル基（例えばメチルフェニル基）であ
ることができる。

更に、式（］ＩＸの化合物を１例えばジメチルスルホキ
シドあるいはジメチルホルムアミド中でアルカリ金属ア
ジド、好ましくはナトリウムアジドと反応させてアジド
化を行うと１式（Ｘ）の５−アジド−５−デオキシ−し
−リボフラノース誘導体を得る。

次に、式（Ｘ）の化合物の１位ヒドロキシル基を酸化し
て１式（１Ｋ）のし−リボン酸γ−ラクトン化合物に転
化するのであるが、この酸化反応では、化合物（Ｘ）を
例えばピリジン中で３酸化クロムの如き酸化クロムと反
応させると、化合物（ＸＩ）を得る。

更に１式（Ｗ）の化合物の４位のアジドメチル基の接触
的水素添加を行うと、式（Ｘ［）の化合物は既知の拡環
反応（ラクトンからラクタムへの変換反応）を起して（
例えば「ジャーナル・オン・ヘテロサイクリック・ケミ
ストリイ」１号５５頁（１９６４）参照）、その結果と
して、 式（Ｘｌｌａ）で示される５−アミノ−５−デオキシ−
２，３−〇−保護−し一リボノラクタム化合物を生成す
る。この拡環反応を行うためには、例えば、化合物（Ｘ
ｌ）をメタノール中、ラネーニッケルの存在下に水素添
加させると、式（Ｘｌｌ　ａ　）の化合物が得られる。

次に１式（Ｘｌｌａ）の化合物の４位ヒドロキシル基を
保護するために適当なヒドロキシル保護基（ｘ４）を導
入する。ｘ４として各種の基が使用できるが。

トリアルキルシリル基が都合よく、特に第３ブチルジメ
チルシリル基を基ｘ４として用いるのが好ましい、第３
ブチルジメチルシリル基の導入は、例えばジメチルホル
ムアミド中で、イミダゾールの存在下に塩化第３ブチル
メチルシリルと反応させることにより行い得る。

一般に１式（Ｘｌｌ　ａ　）の化合物の４位ヒドロキシ
ル基を保護する保護基（ｘ４）としては、アルキル基、
アリール基（特にフェニル基）、アラルキル基、ピラニ
ル基又はトリアルキルシリル基を使用できる。

これらの種類のヒドロキシル保護基の導入は、慣用のヒ
ドロキシル基保護技術で行い得る０式（Ｘｌｌａ）の化
合物の４−０−保護反応によって、式（ＸＩＩＩａ）の
５−アミノ−５−デオキシ−２，３−〇−保護−４−０
−保護−Ｌ−リボノラクタム化合物が生成される。

次に、この式（ＸＩＩＩａ）の化合物の環中の５位イミ
ノ基を適当なイミノ基保護基（Ｘ’　）で保護する。

イミノ基保護基（ｘｌ）としては、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、
アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基又はアラルキルオキシカルボニル基が利用できる。

イミノ基保護基（Ｘ’　）としては、アラルキルオキシ
カルボニル基が便利であり、ベンジルオキシカルボニル
基が好ま・しい。

式（ＸＩＩＩａ）の化合物の５位イミノ基をベンジルオ
キシカルボニル基で保護するには１例えば、ジメチルホ
ルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下に塩化ベンジ
ルオキシカルボニルと反応させるとよい、イミノ基の保
護によって、式（ＸＩＶａ）で表わされる５−Ｎ−保護
−アミノ−５−デオキシ−２，３−０−保護−４−〇−
保護−し一リボノラクタムが生成される。

更に、式（ＸＩＶａ）の化合物のラクタム・カルボニル
基を還元し且つラクタム環を開環させると、式（ＸＶａ
）で示される（＋）−（２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−５−Ｎ−
保護−アミノ−２，３−０−保護−４−〇−保護一ベン
タノール化合物が生成される。この式（ｘｒｖａ）の化
合物の還元と開環には１例えば、式（ＸＩＶａ）の化合
物をエタノール中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させ
ると、式（ＸＶａ）の化合物が得られる。

次に、式（ＸＶａ）の化合物を閉環して式（ＸＶＩａ）
のピペリジン誘導体を生成するのであるが、この閉環反
応は式（ＸＶａ）の化合物を例えば塩化メチレン中でジ
メチルスルホキシドの存在下に塩化オキサリルで酸化す
ることにより達成し得る。

前記の閉環反応で生成された式（ＸＶＩａ）の５−Ｎ−
保護−アミノ−５−デオキシ−２，３−０−保護−４−
０−保護−β−Ｌ−リボピラノース（ピペリジン誘導体
とも見なせる）は、次いで、この化合物の１位ヒドロキ
シル基をフタルイミド基と置き代える反応に付される。

この１−フタルイミド基の導入は、式（ＸＶＩａ）の化
合物を、例えばジメチルホルムアミド中で、トリフェニ
ルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートの存在
下にフタルイミドと反応させて行い得る。これによって
、式（ＸＶＩ［ａ）で示される５−Ｎ−保護−アミノ−
１，５−ジデオキシ−２，３−〇−保護−１−フタルイ
ミドー４・−〇−保護−α−Ｌ−リボピラノースが生成
される。

更に１式（ＸＶＩＩａ）の化合物の１−フタルイミド基
をアセチルアミノ基に転化するために１式（ＸＶＩＩａ
）の化合物を例えばメタノール中、ヒドラジンと反応さ
せてフタロイル基を脱離させた後、ピリジン中で無水酢
酸と反応させてアセチル化する。これによって１式（■
ａ）で表わされるｌ−アセチルアミノ−５−Ｎ−保護−
アミノ−１，５−ジデオキシ−２，３−０−保護−４−
〇−保護−α−Ｌ−リボピラノースが生成される。

次に、式（■ａ）の４位ヒドロキシル基から保護基（ｘ
４）の脱離を行う、この保護基（ｘ４）がトリアルキル
シリル基（例えば第３級−ブチルジメチルシリル基）で
ある場合には、式（■ａ）の化合物を例えばヒドロフラ
ン中でふっ化テトラブチルアンモニウムと反応させると
、トリアルキルシリル基は脱離できる。これによって、
式（ＸＩＸａ）で表わされる１−アセチルアミノ−５−
Ｎ−保護−アミノ−１，５−ジデオキシ−２，３−０−
保護−α−Ｌ−リボピラノースが生成される。

更に、式（ＸＩＸａ）の化合物の４位ヒドロキシル基を
カルボニル基に転化するために酸化を行う、この酸化は
、例えば式（ＸＩＸａ）の化合物を、四酸化ルテニウム
、特に、二酸化ルテニウムと過ヨウ素酸ナトリウムより
調製した四酸化ルテニウムで塩化メチレン中で酸化して
行い得る。これによって、式（ＸＸａ）で表わされるｌ
−７セチルアミノー５−Ｎ−保護−アミノ−１，５−ジ
デオキシ−２，３−０−保護−α−り一エリスロベント
ー４−ウロースが生成される。

次に１式（ＸＸａ）の化合物の５位のカルボニル基にニ
トロメタン縮合を行うために、例えばエチレングリコー
ルジメチルエーテル中で水素化ナトリウムの存在下にニ
トロメタンと反応させる。これによッテ１式（ＸＸＩａ
）　テ表わされる（リ−（２５，３Ｒ，４Ｒ。

５Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−Ｎ−保護−アミノ−
３，４−０−保護−５−にトロメチル）−３，４，５−
トリヒドロキシピペリジンが生成される。

更に、式（ＸＸＩａ）の化合物の５位ヒドロキシル基の
アセチル化を行うために１式（ＸＸＩａ）の化合物を例
えば、パラトルエンスルホン酸の存在下に過剰の無水酢
酸と反応させる。これによって１式（ＸＸＩＩａ）　テ
表わされる（リー（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，５５）−２−７
ｔチ／Ｌ／７　ミ／　−１−Ｎ−保護−３，４−０−保
護−５−にトｏメチル）−Ｓ−（Ｏ−アセチル）−３，
４，５−トリヒドロキシピペリジンが生成される。

次に、式（ＸＸＩＩａ）の化合物をベンゼン中で炭酸カ
リウムと反応させると、５位アセトキシ基の脱離と不飽
和化が起り、式（ＸＸＩＩＩａ）で表わされる（−）−
（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−２−アセチルアミド−５−にト
ロメチル）−１−Ｎ−保護−３，４−０−保護−３，４
−ジヒドロキシ−１−アザシクロへキス−５−エンが生
成される。

更に、式（ＸＸＩＩＩａ）の化合物を、ピリジン中、熱
をかけて脱ニトロ化を行うと、式（ＸＸＩＶａ）で表わ
される（−）−（２５，３Ｒ，４Ｓ）−２−アセチルア
ミノ−５−（ホルミル）　−１−Ｎ−保護−３，４−０
−保護−１−アザシクロへキス−５−エンが生成される
。

次に、式（ＸＸＩＶａ）の化合物の５位アルデヒド基を
酸化してカルボキシル基に転化する。この酸化反応は、
例えば式（ＸＸＩＶａ）の化合物を第３ブチルアルコー
ルと水との混合溶媒中で２−メチル−２−ブテンの存在
下に亜塩素酸ナトリウムとリン酸−ナトリウムの混合物
で酸化して行い得る。

これによって１式（ＸＸＶａ）で表わされる（−）−（
２Ｓ。

３Ｒ，４Ｓ）−２−７セチルアミ／−１−Ｎ−保ｆｉ！
−３．４−０−保護−１−アザシクロへキス−５−エン
−５−カルボン酸が生成される。

更に、式（ＸＸＶａ）の化合物の５位カルボキシル基を
低級アルキル基、置換された低級アルキル基、例えば低
級アルコキシ−低級アルコキシ−メチル基（好ましくは
メトキシエトキシメチル基）、アリール基又はアラルキ
ル基とのエステル基、すなわちカルボキシレート基に転
化する反応を行う８例えば、上記の５位のカルボキシル
基をメトキシエトキシメチル基でエステル化する場合に
は、式（ＸＸＶａ）の化合物を、塩化メチレン中でジイ
ソプロピルアミンの存在下に塩化メトキシエトキシメチ
ルと反応させることが便利である。一般的には、式（Ｘ
ＸＶａ）の化合物の５位カルボキシル基のエステル化は
、有機溶剤中でハロゲン結合剤、例えばジー又はトリー
アルキルアミンの存在下に式Ｘ”　−ＣＱのハイドロカ
ルビル・クロライド、特にアルキル・クロライド（特に
低級アルキル・クロライド）、例えばメチルクロライド
又はエチルクロライド、置換された低級アルキル・クロ
ライド、例えばジアルコキシメチル基、フェニルオキシ
メチル基、あるいは非置換又は置換アリール・クロライ
ド、アラルキル・クロライド、例えばベンジル・クロラ
イド、若しくは、式ｘ１・Ｂｒで示される対応の有機ブ
ロマイドを常法で反応させて行い得る。あるいは、ジア
ゾメタンと常法で反応させてメチルエステルとすること
もできる。

このエステル化によって、式（ＸＸＶＩａ）で表わされ
る（−）−（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−２−アセチルアミノ
−１−Ｎ−保護−３，４−０−保護−１−アザシクロへ
キス−５−エン−５−カルボン酸の低級アルキル・エス
テル、置換された低級アルキル・エステル、アリール・
エステル又はアラルキル・エステルが生成される。

次に、式（ＸＸＶＩａ）のカルボキシレート基（−ｃｏ
ｏｘ”）をヒドロキシメチル基に転化し且つ５位及び６
位の間の２重結合を飽和結合に転化するために、還元反
応を行う。

この目的の式（ＸＸＶＩａ）の化合物の還元は、化合物
（ＸＸＶＩａ）を例えばテトラヒドロフランとトリフル
オロエタノール混合液中、水素化ホウ素ナトリウムと反
応させて行うのが便利である。これによって１式（ＩＩ
［ａ−１）で表わされる（＋）−（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、
５Ｒ）−２−アセチルアミノ−５−（ヒドロキシメチル
）−１−Ｎ−保護−３，４−０−保護−３，４−ジヒド
ロキシ−１−７ザシクロヘキサンが生成される。

次に、式（Ｉ［Ｉａ−１）の化合物の５位のヒドロキシ
メチル基をカルボキシル基に酸化する反応を行う。

この酸化反応は、各種の酸化剤を用いてヒドロキシメチ
ル基をカルボキシル基に転化する既知の方法に従って実
施できる。然しながら、式（ｎ［ａ−１）の化合〕を例
えば、ジメチルホルムアミド中で酸化剤としてのピリジ
ウムジクロメートと反応させるのが便利である。この酸
化反応によって、式（Ｉｌａ−１）で表わされる１−Ｎ
−保護−３，４−０−保護−シアスタチンＢが生成され
る。

更に、式（Ｉｌａ−１）のシアスタチンＢのＯ，Ｎ−保
護体からイミノ基保護基（Ｘ’　）とヒドロキシル基保
護基（ｘｌ、ｘりを脱離する脱保護を行うのである。

イミノ基保護基（Ｘ’　）がアラルキルオキシカルボニ
ル基である場合には、式（Ｉ［ａ−１）の化合物を水添
触媒の存在に加水素分解すると、アラルキルオキシカル
ボニル基が脱離されて、シアスタチンＢの〇−保護誘導
体が生成される０例えばｘｉがベンジルオキシカルボニ
ル基の場合に、メタノール中でパラジウム−炭素触媒で
加水素分解すれば良い。

イミノ基保護基（Ｘ’）がその他の種類の基である場合
には、それに合う適当な既知の脱保護処理の反応１例え
ば酸性条件下のあるいは塩基性条件下の加水分解を行う
、イミノ基保護基（ｘ５）の脱離により１式（１ａ−１
）で表わされるシアスタチンＢの３，４−〇−保護誘導
体が生成される６式（Ｉａ−１）の化合物からのヒドロ
キシル基保護基（ｘｉ、ｘりの脱離は、塩酸の如き酸の
存在下に弱い酸性条件で加水分解することにより行い得
る。

これによって１式（Ｉａ−２）で表わされるシアスタチ
ンＢの酸付加塩（この酸成分は、上記の酸性条件下の加
水分解に用いた酸から来るものである）が生成される０
次に１式（Ｉａ−２）のシアスタチンＢ酸付加塩を遊離
塩基の形に転化するには１例えば式（Ｉ　ａ−２）の化
合物を陽イオン交換樹脂、例えばダウエックス５０１１
　Ｘ　４のカラムを通し、アンモニア水で溶出すること
により式（Ｉ　ａ）のシアスタチンＢが遊離塩基として
得られる。

第１の本発明によると、次式 〔式中、ＲＬは水素又はイミノ基保護基であり、Ｘｌと
ｘ２は両者が共同して次式 （但しＲ２及びＲ３は、互いに同じ又は異なってもよく
、水素、アルキル基、又はアリール基、特にフェニル基
である）で示されるヒドロキシル基保護基１個を示し、
あるいはシクロアルキリデン基を示し、（Ｘ）及び（Ｚ
）の位置の立体化学は（Ｒ）−配置であり且つ（ｙ）の
位置の立体化学は（Ｓ）−配置であり、（ｖ）の位置の
立体化学は、ＲＬが水素である場合又はＲ１がアセチル
アミノ基より小さい分子量をもつイミノ基保護基である
場合には（Ｒ）−配置であるが、ＲＬがアセチルアミノ
基より大きい分子量をもつイミノ基保護基である場合に
は（Ｓ）−配置である〕で表わされる（リー（２Ｒ又は
２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ）−２−アセチルアミノ−５−
（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキシ−１−ア
ザシクロへキサン保護誘導体の５位のヒドロキシメチル
基を酸化して次式 （式中、Ｒ１、Ｘ′及びｘ２は前記と同じ意味を有し、
（ｗ）、（Ｘ）及び（ｙ）の位置の立体化学は式（Ｉ［
［ａ）の化合物の場合と同じであるが（Ｚ）の位置の立
体化学は（Ｓ）−配置である〕で表わされるシアスタチ
ンＢの保護誘導体を生成し１次いで式（Ｉｌａ）の化合
物から、イミノ基保護基（Ｒ１）とヒドロキシル基保護
基（ｘｌ、ｘｉ）とを、常法で脱離することから成る。

次式 〔式中、（ｗ）及び（Ｘ）の位置の立体化学は（Ｒ）−
配置であり且つ（ｙ）及び（Ｚ）の位置の立体化学は（
Ｓ）−配置である〕で表わされるシアスタチンＢの製造
法が提供される。

第１の本発明の方法で得られたシアスタチンＢは、細菌
のビブリオ・コレラ、クロストリデイウム・バーフレン
ジン、肺炎桿菌、放線菌から得た数種のシアリダーゼ、
およびインフルエンザウィルスＡｉｃｈｉ／２／６８（
）１３Ｎ２）、ニューカッスル病ウィルスのシアリダー
ゼがノイラミノラクトースを分解する分解能に対して阻
害作用を有する。

また、本発明の方法で得られたシアスタチンＢは毒性が
低く且つ抗シアリダーゼ活性阻害作用を有することから
、抗ウイルス性疾患の予防ならびに治療、およびニュー
カッスル病ウィルスによるニワトリを含む鳥類の疾患の
予防ならびに治療に利用されうる。また哺乳類のシアリ
ダーゼを阻害することから家畜及びヒトの受胎調節など
に利用することが期待される。

第１の本発明の方法で得られたシアスタチンＢは、細菌
および放線菌からえたシアリダーゼによるノイラミノラ
クトースの分解を阻害するが、シアスタチンＢの酵素阻
害活性（ｒｃ、。値）を測定したところ、クロストリブ
ラム・パーフレンジンのシアリダーゼに対してはＩＣ，
、＝　２　、　Ｏｍｃｇ／　０　、５ｃｃ、また放線菌
ＫＢ５０３−Ｃ１のシアリダーゼに対してはＩＣ，、＝
３８ｍｃｇ１０．５ｃｃ、　ＭＢ３９５−Ａ５のシアリ
ダーゼに対してはＩＣ，。＝１１０ｍｃｇ１０．５ｃｃ
の濃度で阻害する。また。

シアスタチンＢはインフルエンザウィルスＡｉｃｈｉ／
２／６８（Ｈ３Ｎ２）のシアリダーゼに対してはＩＣ，
。＝３０ｍｃｇ１０．５ｃｃ、ニューカッスル病ウィル
スのシアリダーゼに対してはＩＣ，。＝２．８＋ａｃｇ
１０．５ｃｃの濃度で阻害する、さらにシアスタチンＢ
はラット乳腺、脳および肝のシアリダーゼに対し、　Ｉ
Ｃ，。＝　１１０ｍｃｇ１０．５ｃｃ、ＩＣ，、＝４０
０ｍｃｇ１０．５ｃｃおよびＩＣ，、＝　１７０ｍｃｇ
１０．５ｃｃでの濃度で阻害する。さらに、β−グルコ
ロニダーゼに対して、シアスタチンＢはＩＣ１ｇ　＝Ｏ
＊　２６ｍｃｇ１０．２ｃｃの濃度で阻害した。

第１の本発明の方法で得られたシアスタチンＢは、マウ
スに経口または腹腔注射で投与したとき２５０ｍｇ／ｋ
ｇまで全く毒性を示さなかった。

第１の本発明の方法を実施するに当って、式（Ｉ［［ａ
）の出発化合物の５位のヒドロキシメチル基を酸化する
手段としては、下記の（ａ）〜（ｆ）の酸化法が使用で
きる。

（ａ）式（ｎ［ａ）の化合物を水に溶解して水溶液中で
、あるいはアセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等の有機溶媒、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒に溶解
してこれらの溶液中でアルカル性あるいは中性あるいは
酸性の条件下に過マンガン酸カリウムで酸化する。アル
カリ性条件下で酸化する場合には、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム等の添加により、また中性条件下で酸化
する場合には、硫酸マグネシウム等の添加により。

また酸性条件下で酸化する場合には、硫酸、塩酸、硝酸
等の添加により反応溶液のｐＨを調整する。また、これ
ら無機塩又は酸の添加なしに、上記溶媒中で過マンガン
酸カリウムで酸化することもできる。

（ｂ）式（Ｉ［Ｉａ）の化合物の水溶液中で、あるいは
アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶
媒中の、あるいは水と有機溶媒の混液中の溶液内で硫酸
の存在下に酸化クロム（ＶＩ）で酸化する。

（ｃ）式（Ｈａ）の化合物のピリジン中の溶液であるい
は塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン等の有機溶
媒とピリジンの混液中の溶液で酸化クロム（ＶＩ）で酸
化する。

（ｄ）式（ｍａ）の化合物の水溶液中で、あるいはアセ
トン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒と
水の混液中の溶液で臭素酸カリウムと臭素で酸化する。

（、）白金−炭素、あるいは白金黒の存在下に式（ｍａ
）の化合物の水溶液中で、あるいはジオキサン、アセト
ン、酢酸エチル、ｎ−ペンタン、ベンゼン等の有機溶媒
中の、あるいは有機溶媒と水の混液中の溶液で接触的に
酸素酸化する。いずれの場合も、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウム等の弱塩基の存在下に行うと効率よく酸化
される。

（ｆ）式（Ｈａ）の化合物をトルエン、ベンゼン。

クロロホルム、塩化メチレン、メタノール等の有機溶媒
中に溶解し、その溶液内で炭酸銀、あるいは炭酸銀−セ
ライトで酸化することもできる。

上記の酸化工程で生成された式（Ｉ［ａ）のシアスタチ
ンＢのＮ、Ｏ−保護誘導体から、次に、イミノ基保護基
（Ｒ１）とヒドロキシル基保護基（ｘｌ、ｘｉ）の脱離
を行う、これら保護基（Ｒ”、　Ｘ”、　Ｘジの脱離は
、これら保護基の種類に応じて適当な公知の脱保護技術
を適用することにより行い得る。イミノ基保護基（Ｒ１
）の脱離を先づ行い、次いでヒドロキシル基保護基（ｘ
ｌ、ｘりの脱離を行うことができる。あるいは、逆の順
序でヒドロキシル基保護基（ｘｉ、ｘりの脱離を先づ行
ってから、イミノ基保護基（Ｒ’）の脱離を行ってもよ
い。

脱保護反応の終了後に、反応液を減圧下に濃縮し、更に
濃縮残留物に水を添加して、水と共沸することにより、
残留の溶媒及び反応剤等を除去し、得られたシアスタチ
ンＢ又はシアスタチンＢの酸付加塩を含む水溶液を冷却
すると、目的生成物が結晶として採取できる。

こうして得られた生成物が酸付加塩の形である場合には
、その生成物酸付加塩の水溶液を陽イオン交換樹脂、例
えばダウエックス５０ＷＸ４（Ｈ＋型）のカラム・クロ
マトグラフィーにかけ、アンモニア水で展開及び溶出す
ると、遊離塩基の形のシアスタチンＢが溶出される。シ
アスタチンＢを含む溶出液画分を集め、減圧下に濃縮乾
固すると、シアスタチンＢ（遊離塩基）の結晶が得られ
る。シアスタチンＢの精製は、水−エタノールの混合溶
媒からの再結晶法で行い得る。

次に、シアスタチンＢエナンチオマーの製造法について
説明する。

シアスタチンＢエナンチオマーの製造は、シアスタチン
Ｂの合成の反応経路を示す前出の反応チャート（Ａ）で
中間体として得られた式（Ｘｌｌ　ａ　）の５−アミノ
−５−デオキシ−２，３−ジー〇−保護−し一リボノラ
クタムのエナチオマーである次式 〔式中　ｘｌ及びｘ２は前記と同じ意味を有する〕で表
わされる５−アミノ−５−デオキシ−２，３−ジー〇−
保護−〇−リボノラクタムを出発化合物として用いて、
シアスタチンＢの合成の反応チャート（Ａ）で示される
と同様な反応経路に従って、シアスタチンＢの製造と同
様の方法により実施される。ここで出発化合物として使
用する（ｕｂ）の化合物は、例えばＳ、　Ｈａｎｅｓｓ
ｉａらによって「ザ・ジャーナル・オン・オルガニック
・ケミストリー」３４号３巻、６７５頁（１９６９年）
に報告された製造法に従ってＷ４１１できる１式（ｘＩ
ｂ）の化合物の適当な例は、５−アミノ−５−デオキシ
−２，３−ジー０−イソプロピリデン−Ｄ−リボノラク
タムである。

本発明者らが今回開発したところの、式（ｘｎｂ）の化
合物から出発してシアスタチンＢエナンチオマーを製造
する一連の反応工程の経路は５反応式チャートで概略的
に示すと１次の反応チャートＣＢ）の通りである。

匁１１１ｂ）　　　　　　　　　　　　　　　　似！曽
ｙＳ （ｌｌｌｂ−１）　　　　　　　　　　　　　　　　（
ｊｌｂ−１）■ （■ω （シアスタチンＢエナンチオマー） ００［Ｖｂ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
ＸＸＶｌｂ）（Ｉｂ−１）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（Ｉｂ−り上記）反応チ＋−ト（Ｂ）ｋ−お
イテ、　Ｘ’、　！”、　Ｘ’。

Ｘ％、及びＲ１は、反応チャート（Ａ）におけると同じ
意味を有する１反応チャート（Ｂ）における夫々の反応
工程は、反応チャート（Ａ）における夫々対応の反応工
程と同じ要領で実施できる。

第２の本発明によると、前記の式（Ｉｂ）で表わされる
シアスタチンＢエナンチオマー及びその酸付加塩で提供
される。

シアスタチンＢエナンチオマーは、新規化合物であり、
融点１３５〜１３６℃（分解）の結晶性物質である。こ
れの酸付加塩には、シアスタチンＢエナンチオマーと、
塩酸、硫酸、リン酸、炭酸の如き製薬学的に許容できる
無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、クエン酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸の如き製薬学的に許容できる
有機酸との塩があり、これらの塩は慣用の方法で生成で
きる。

更に、第３の本発明によると、次式 Ｃ式中、Ｒ″は水素又はイミノ保護基であり、ｘｌとｘ
３は両者が共同して次式 （但し　ａｍ及びＲ３は、互いに同じ又は異なってもよ
く、水素、アルキル基又はアリール基、特にフェニル基
である）で示されるヒドロキシル基保護基１個を示し、
あるいはシクロアルキリデン基を示し、（Ｘ）及び（Ｚ
）の位置の立体化学は（Ｓ）−配置であり且つ（ｙ）の
位置の立体化学は（Ｒ）−配置であり、（、）の位置の
立体化学は、Ｒ１が水素である場合又はＲ１がアセチル
アミノ基より小さい分子量をもつイミノ基保護基である
場合には（Ｓ）−配置であるが、Ｒ″がアセチルアミノ
基より大きい分子量をもつイミノ基保護基である場合に
は（Ｒ）−配置である〕で表わされる（−）−（２Ｓ又
は２Ｒ，３Ｓ、４Ｒ，５Ｓ）−２−アセチルアミノ−５
−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキシ−１−
アザシクロへキサン保護誘導体の５位のヒドロキシメチ
ル基を酸化して次式 〔式中、Ｒ″Ｃ，、ｘｌ及びｘ３は前記と同じ意味を有
し、（Ｖ）、（ｘ）及び（ｙ）の位置の立体化学は式（
ｍｂ）の化合物の場合と同じであるが、（ｚ）の位置の
立体化学は（Ｒ）−配置である〕で表わされるシアスタ
チンＢエナンチオマーの保護誘導体を生成し、次いで式
（ｎｂ）の化合物からイミノ基保護基（Ｒ″）とヒドロ
キシル基保護基（Ｘ″、ｘりとを常法で脱離することか
ら成る、次式 〔式中、　（１）及び（Ｘ）の位置の立体化学が（Ｓ）
−配置であり且つ（ｙ）及び（ｚ）の位置の立体化学が
（Ｒ）−配置である）で表わされるシアスタチンＢエナ
ンチオマーの製造法が提供される。

本発明で得られたシアスタチンＢエナンチオマーは、各
種のシアリダーゼがノイラミノラクトースを分解する分
解能に阻害作用を有する。シアスタチンＢエナンチオマ
ーは、さらに、β−グルコロニダーゼに対して、ＩＣ，
、＝　１０．２ｍｃｇ１０．２ｃｃである。

また、シアスタチンＢエナンチオマーは、成る種のグラ
ム陽性細菌に対して抗菌活性を示した。

シアスタチンＢエナンチオマーは毒性が低く、また抗菌
活性を示すことから、抗菌剤としての利用が期待できる
。

更に、本発明者は１式（Ｉａ）のシアスタチンＢ及び式
（Ｉｂ）のシアスタチンＢエナンチオマーがヒトの後天
性免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ）を不活化する活性を有
することを発見した。

従って、第４の本発明によると、次の一般式〔式中、シ
アスタチンＢの場合には、（Ｗ）及び（ス）の位置の立
体化学は（Ｒ）−配置で且つ（ｙ）及び（Ｚ）の位置の
立体化学は（Ｓ）−配置であり、またシアスタチンＢエ
ナンチオマーの場合には、（ｗ）及び（Ｘ）の位置の立
体化学は（Ｓ）−配置で且つ（ｙ）及び（ｚ）の位置の
立体化学は（Ｒ）−配置である〕で表わされるシアスタ
チンＢ又はシアスタチンＢエナンチオマー、あるいはこ
れらの酸付加塩を有効成分として含み且つ製薬上許容で
きる担体を配合して成ることを特徴とする、ヒト後天性
免疫不全症ウイルス不活他剤組成物が提供される。

第４の本発明に係るヒトの後天性免疫不全症ウィルス（
ＨＩＶ）の不活他剤組成物において、一般式（Ｉ）のシ
アスタチンＢ又はシアスタチンＢエナンチオマー又はこ
れらの酸附加塩は、製薬学的に許容できる固体又は液体
の担体、例えばスターチ。

乳糖、水、生理食塩水又はエタノールと混和される。す
なわち、第４の本発明の有効成分化合物を、医薬製剤の
分野で用いられる通常の製薬学的に許容できる固体又は
液体状の担体と混ぜて散剤、顆粒剤、錠剤またはシロッ
プあるいは注射剤等の剤型に製剤して、経口的又は非経
口的に投与することもできる。

次に、シアスタチンＢとシアスタチシＢエナンチオマー
がヒト後天性免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ）を不活化す
るウィルス不活化活性を有することを試験したので、そ
の試験例を記載する。

Ｋ腹五よ シアスタチンＢとシアスタチンＢエナンチオマーのＨＩ
Ｖ不活化活性を次の通り試験した。

２４穴トレーにヒトのＴ細胞の一種であるＭＴ−４細胞
の約５万個／真ｇを入れ、さらにシアスタチンＢ又はシ
アスタチンＢエナンチオマーの一定量を含む溶液１００
μａを加え、３７℃で５％（Ｖ／Ｖ）炭酸ガスフ卵器中
にて２時間ＭＴ−４細胞を培養した後、ＨＩＶの１０３
〜１０’感染単位を加え、５日間培養した。培養液の一
部を試料として取り、スライドグラスに塗抹し、アセト
ン固定をした後、蛍光抗体法にて培養液中にＨＩＶウィ
ルス抗原が発現するか否かをみた。なお、蛍光抗体法の
一次抗体にはエイズ患者の血清を用い、また二次抗体に
はフローフルオロエンセンイソチオシアネート（ＦＩτ
Ｃ）・をラベルした抗ヒトＩｇＧを用いた。

なおＭＴ−４細胞に対するシアスタチンＢ又はシアスタ
チンＢエナンチオマーの細胞毒性を検定したが、細胞毒
性の測定は上記のＨＩＶ不活化試験法と同じ要領で行わ
れたがウィルスを加えずに行った。

シアスタチンＢおよびシアスタチンＢエナンチオマーの
ＨＩＶに対する不活化活性の測定結果を下表に示す。

上記の第１表では、シアスタチンＢ及びシアスタチンＢ
エナンチオマーは１００　％　ｇ／■Ωの濃度で細胞毒
性がないことが示される（第１表では（−）記号で示さ
れる）ので、シアスタチンＢ又はシアスタチンＢエナン
チオマーの添加はヒトＭＴ−４細胞を死滅させることが
ない、従って、１００μｇｕｙｓ　ｆｌのシアスタチン
Ｂ又はシアスタチンＢエナンチオマーの存在下では、　
ＨＩＶを感染させられたＭＴ−４細胞は培養により生育
しているのは明らかであるが、ＨＩＶの感染及び培養後
に培養液中におけるＨＩＶウィルス抗原の発現が（りの
評価まで抑制されていることが認められる。このことは
、シアスタチンＢ又はシアスタチンＢエナンチオマーが
存在するとヒトＭＴ−４細胞中でＨＩＶが増殖できなか
ったこと、モしてＨＩＶウィルス抗原の発現が抑制され
たことを示し、従って、シアスタチンＢ及びシアスタチ
ンＢエナンチオマーがＨＩＶを不活化する活性を有する
ことが認められる。

ヒト後天性免疫不全症ウィルス不活化剤として、一般式
（１）のシアスタチンＢ又はシアスタチンＢエナンチオ
マーを実際に投与する場合には、一般に経口的又は非経
口的に投与することもできる。

一般的の投与方法としては、動物の場合、腹腔内注射、
皮下注射、静脈又は動脈への血管内注射及び局所授与等
の注射剤として、ヒトの場合は静脈又は動脈への血管内
注射又は局所投与等の注射剤として投与され、その投薬
量は動物試験の結果及び種々の情況を勘案して総投与量
が一定量を越えない範囲で、連続的又は間けつ的に投与
することができる。しかし、その投与量は投与方法、患
者、又は被処理動物の状況例えば年令、体重、性別、感
受性、食餌、投与時間、投与方法、併用する薬剤、患者
又はその病気の程度に応じて適宜に変えて投与すること
はもちろんである。一定の条件の下における適量と投与
回数は、上記の指針を基として専門医の適量決定試験に
よって決定されなければならない、これらの投与条件は
、経口投与においても同様に考慮される。

本発明によるシアスタチンＢエナンチオマーは、前述の
ように細菌起源のシアリダーゼ、並びにインフルエンザ
・ウィルス起源のシアリダーゼ及びニューカッスル病つ
ィルス起源のシアリダーゼの酵素活性を阻害する活性を
有する。また、シアスタチンＢエナンチオマーは成る種
の細菌の生育を阻止する活性を有する。

従って、第５の本発明によると、前記の式（Ｉｂ）で表
ねされるシアスタチンＢエナンチオマー又はこれの酸付
加塩を有効成分として含むことを特徴とする。抗菌剤又
は抗ウィルス剤が提供される。

第５の本発明に係る抗菌剤又は抗ウィルス剤は、成る種
の細菌の感染症の治療に有用であり、またインフルエン
ザ・ウィルス感染症及び鳥類のニューカッスル病の予防
及び治療に有用である。

第５の本発明に係る薬剤は、第４の本発明に係るＨＩＶ
不活不活粗剤組成物様に、製薬的に許容できる固体又は
液体の担体と混和することができ、そして各種の剤型に
調合できる。また、殺菌剤として又は抗ウィルス剤とし
て用いる時のシアスタチンＢエナンチオマーの有効投与
量は、治療又は予防を目的とする病気の種類、症状、等
を勘案して、第４の本発明の場合と同様に予備的な試験
を行うことによって決定できる。

シアスタチンＢエナンチオマーの細菌発育阻止最低濃度
（ＭＩＣ，ｍｃｇ／ｍＱ）を標準の倍数希釈法で測定し
たので、その結果を次の第２表に示す、使用した培地は
０．５％ペプトン含有の寒天培地であり、３７℃で４２
時間培養後に評価した。

なお、シアスタチンＢのシアリダーゼ阻害活性試験と同
様に、シアスタチンＢエナンチオマーについてシアリダ
ーゼ阻害活性を測定したところ、シアスタチンＢエナン
チオマーのシアリダーゼ阻害活性のＩＣ，。値は１００
μｇ７ａｍより大きいと認められた。

シアスタチンＢの合成経路を示す反応式チャート（Ａ）
、並びにシアスタチンＢエナンチオマーの合成経路を示
す反応チャート（Ｂ）に夫々、記載される式（ＸＶＩａ
）及び式（ＸＶｌｌｂ）の２−フタリミド−アザシクロ
ヘキサン化合物、並びに式（Ｘ　Ｖｌ　ａ　）及び式（
Ｘ［ｂ）の２−アセチルアミノ−アザシクロヘキサン化
合物は、合成のキイ（ｋｅｙ）になる重要な新規の中間
体化合物である。

前出の式（ＸＶＩａ）の化合物は、特定的には後記の一
般式（ｌＶａ）の化合物として表示することができ。

また前出の式（ＸＶＩｂ）の化合物は、特定的には、後
記の一般式（ＩＶｂ）の化合物として表示することがで
きる。そして、前出の式（Ｘ　Ｖｌ　ａ　）の化合物は
、特定的には、後記の一般式（Ｖａ）の化合物として表
示することができ、また前出の式（Ｘｍｂ）の化合物は
。

特定的には、後記の一般式（ｖｂ）の化合物として表示
することができる。

それ故、第６の本発明によると１次の一般式〔式中、Ｒ
４及びＲ１は共同してアルキリデン基、アラルキリデン
基及びシクロアルキリデン基から選ばれる水酸基保護基
１個を形成し、Ｒ＠はアルキル基、アリール基（特にフ
ェニル基）、アラルキル基及びトリアルキルシリル基か
ら選ばれる水酸基保護基を示し、Ｒ７は水素であるか、
又はアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ア
ラルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基及びアラルキルオキシカル
ボニル基から選ばれるイミノ基保護基を示し、（ｖ）及
び（Ｘ）の位置の立体化学は（Ｒ）−配置であり且つ（
ｙ、）及び（Ｚ）の位置の立体化学は（Ｓ）−配置であ
る〕で表わされる（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−フ
タリミド−３，４，５−トリヒドロキシピペリジン誘導
体と１次の一般式〔式中、（１）及び（Ｘ）の位置の立
体化学は（Ｓ）〜配置であり且つ（ｙ）及び（Ｚ）の位
置の立体化学は（Ｒ）−配置であり、Ｒ４、Ｒ′、Ｒ１
及びＲ７は前記と同じ意味をモー））　ｔ”表ワサレル
（２Ｓ、３Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−２−７夕ＩＪミド−３，
４，５，−トリヒドロキシピペリジン誘導体とから成る
群から選ばれる中間体化合物が提供される。

式（ＩＶａ）の化合物の一具体例としては、５−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−１，５−ジデオキシ−２，
３−０−１’　／プロピリデンー１−　フタＩＪ　ミＦ
−４−０−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−α−
Ｌ−リボピラノース（化合物（ＸＶＩａ−１）　；実施
例１（ｊ）参照）があり、また式（ＩＶｂ）の化合物の
一具体例としては５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１，５−ジデオキシ−２，３−０−イソプロピリデン
−１−フタリミド−４−〇−（ｔａｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−β−Ｄ−リボピラノース〔化合物（ＸＶＩ
［ｂ−１）　：実施例４（ｅ）参照〕がある。

更に、第７の本発明によると、次の一般式Ｃ式中　Ｒ４
及びＲ１は共同してアルキリデン基、アラルキリデン基
及びシクロアルキリデン基から選ばれる水酸基保護基１
個を形成し、Ｒ″はアルキル基、アリール基（特にフェ
ニル基）、アラルキル基及びトリアルキルシリル基から
選ばれる水酸基保護基を示し　Ｃは水素であるか、又は
アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラル
キルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基及びアラルキルオキシカルボニ
ル基から選ばれるイミノ基保護基を示し、（Ｘ）の位置
の立体化学は（Ｒ）−配置であり且つ（ｙ）及び（ｚ）
の位置の立体化学は（Ｓ）−配置であり、（す）の位置
の立体化学は、Ｒ１が水素である場合又はＲ７がアセチ
ルアミノ基より小さい分子量をもつイミノ基保護基であ
る場合には（Ｒ）−配置であるがＲ７がアセチルアミノ
基より大きい分子量をもつイミノ基保護基である場合に
は（Ｓ）−配置である〕で表わされる（２Ｒ又は２Ｓ、
３Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−７セチルアミノー３，４゜５
−トリヒドロキシピペリジン誘導体と、次の一般式 〔式中、Ｒ４、ａｍ、ａｍ及びＲ７は上記の式（Ｖａ）
の化合物の場合と同じ意味をもち、（ｘ）の位置の立体
化学は（Ｓ）−配置であり且つ（ｙ）及び（Ｚ）の位置
の立体化学は（Ｒ）−配置であるが、（Ｗ）の位置の立
体化学は、Ｒ７が水素である場合又はＲ７がアセチルア
ミノ基より小さい分子量をもつイミノ基保護基である場
合には（Ｓ）−配置であるが、Ｒ１がアセチルアミノ基
より大きい分子量をもつイミノ基保護基である場合には
（Ｒ）−配置である〕で表わされる（２５又は２Ｒ，３
Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−２−アセチルアミノ−３，４，５−
トリヒドロキシピペリジン誘導体とから成る群から選ば
れる中間体化合物が提供される。

式（Ｖａ）の化合物の好ましい一具体例としては。

ｌ−アセチルＩアミノー５−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１，５−ジデオキシ−２，３−０−イソプロピ
リデン−４−０−（第３級ブチルジメチルシリル）−α
−Ｌ−リボピラノース〔化合物（ＸＶＩ［ａ−１）　；
実施例１（ｊ）参照）があり、また式（ｖｂ）の化合物
の一具体例としては、ｌ−アセチルアミノ−５−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−１，５−ジデオキシ−２，
３−０−イソプロピリデン−４−０−（第３級ブチルジ
メチルシリル）−β−［１−１７ボピラノース〔化合物
（Ｘ■ｂ−１）　：実施例４（ｆ）参照）がある。

更にまた、シアスタチンＢ又はシアスタチンＢエナンチ
オマーの合成上で重要である新規な中間体化合物として
前記の反応式チャート（ム）に示された式（ＸＸ　ｍ　
ａ）の化合物と１反応式チャート（Ｂ）にすることがで
きる。

それ故、第８の本発明によると１次の一般式〔式中、Ｒ
４及びＲ″は共同してアルキリデン基、アラルキリデン
基及びシクロアルキリデン基から選ばれる水酸基保護基
１個を形成し、Ｒ７は水素であるか、又はアルキルカル
ボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニ
ル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカ
ルボニル基及びアラルキルオキシカルボニル基から選ば
れるイミノ基保護基を示し、（ｘ）の位置の立体化学は
（Ｒ）−配置であり且つ（ｙ）の位置の立体化学は（Ｓ
）−配置であり、（ｗ）の位置の立体化学は、ｎ’ｌが
水素である場合又はＲ７がアセチルアミノ基より小さい
分子量をもつイミノ基保護基である場合には（Ｒ）−配
置であるがＲ７がアセチルアミノ基より大きい分子量を
もつイミノ基保護基である場合には（Ｓ）−配置である
〕で表わされる（−）−（２Ｒ又は２３，３Ｒ，４Ｓ）
−２−アセチルアミノ−１−Ｎ−保護−３，４−０−保
護−３，４−ジヒドロキシ−５−にトロメチル）−１−
アザシクロへキス−５−エンと１次の一般式 〔式中、Ｒ４、Ｒ″及びＲ７は前記と同じ意味をもち、
（Ｘ）の位置の立体化学は（Ｓ）−配置であり且つ（ｙ
）の位置の立体化学は（Ｒ）−配置であり、（、）の位
置の立体化学は、Ｒ１が水素である場合又はＲ７がアセ
チルアミノ基より小さい分子量をもつイミノ基保護基で
ある場合には（Ｓ）−配置であるがＲ７がアセチルアミ
ノ基より大きい分子量をもつイミノ基保護基である場合
には（Ｒ）−配置である〕で表わされる（＋）−（２Ｓ
又は２Ｒ，３Ｓ、４Ｒ）−２−アセチルアミノ−１−Ｎ
−保護−３，４−０−保護−３，４−ジヒドロキシ−５
−にトロメチル）−１−アザシクロへキス−５−エンと
から成る群から選ばれる中間体化合物が提供される。

式（ＶＩ　ａ　）の化合物の好ましい一具体例としては
。

（−）−（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−２−７セチルアミノー
１−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，４−０−イソ
プロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−５−にトロメチ
ル）−１−アザシクロへキス−５−エン〔比旋光度（α
〕ら２＋６９°（ｃ　Ｏ，７３、クロロホルム）すなわ
ち、後記の実施例２（ｄ）（…）で得られた式（ＸＸＩ
！Ｉａ−１）の化合物〕がある。また、式（ｖｘｂ）の
化合物の好ましい一具体例としては、（÷）−（２Ｒ，
３Ｓ、４Ｓ）−２−７セチルアミノー１−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−３，４−０−イソプロピリデン−３
，４−ジヒドロキシ−５−にトロメチル）−１−アザシ
クロへキス−５−エン（比旋光度〔α〕ら１−６８°（
ｃ　Ｏ，５１、クロロホルム）すなわち、後記の実施例
５（ｄ）（ｉｔ）で得られた式（ＸＸｍｂ−１）の化合
物〕がある。

更に、シアスタチンＢの製法に係る第１の本発明の方法
で出発化合物として用いられる式（Ｈａ）の化合物は、
新規化合物である０式（Ｖｌａ）の化合物（これも新規
化合物である）から出発して下記の式（Ｈａ’）の化合
物を製造する方法として、第９の本発明によると、次式 〔式中、Ｒ４及びＲ１は共同してアルキリデン基、アラ
ルキリデン基及びシクロアルキリデン基から選ばれる水
酸基保護基１個を形成し、Ｒ７は水素であるか又はアリ
ール基（特にフェニル基）、アラルキル基（特にベンジ
ル基）、アルキルカルボニル基、′アリールカルボニル
基、アラルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基及びアラルキルオキ
シカルボニル基から選ばれるイミノ基保護基であり、（
Ｘ）の位置の立体化学は（Ｒ）−配置であり、（ｙ）の
位置の立体化学は（Ｓ）−配置であり、（Ｗ）の位置の
立体化学は、Ｒ７が水素である場合又はアセチルアミノ
基より小さい分子量をもつイミノ基保護基である場合に
は（Ｒ）−配置であるが、（ｗ）の位置の立体化学はＲ
７がアセチルアミノ基より大きい分子量をもつイミノ基
保護基である場合には（Ｓ）−配置である〕で表わされ
る２−アセチルアミノ−１−ト保護（又は未保護）−３
，４−０−保護−３，４−ジヒドロキシ−５−にトロメ
チル）＝１−アザシクロへキス−５−エンを塩基で処理
して次式 〔式中、Ｒ４、ｎｓ、　Ｒ７は前記と同じ意味をもち。

（、）、　（Ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（Ｖｌ
　ａ　）の化合物の場合と同じである〕で表わされる２
−アセチル７　ミ／−１−Ｎ−保護（又は未保護）−３
，４−０−保護−３，４−ジヒドロキシ−５−（ホルミ
ル）−１−アザシクロへキス−５−エンを生成し、次に
１式（ＸＸＩＶａ’）の化合物の５−ホルミル基を酸化
して次式 ％式％（） 〔式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７は前記と同じ意味をもち。

（ｖ）、　（Ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（ＶＩ
ａ）の化合物の場合と同じである〕で表わされる２−ア
セチルアミノ−１−Ｎ−保護（又は未保護）−３，４−
０−保護−３，４−ジヒドロキシ−１−７ザシクロへキ
ス−５−エン−５−カルボン酸を生成し、更に式（ＸＸ
Ｖａ’）の化合物の５−カルボキシル基をエステル化し
て次式 〔式中　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７は前記と同じ意味をもち、（
、）、（ス）、　（ｙ）の位置の立体化学は式（Ｖｌ　
ａ　）の化合物の場合と同じであり、Ｘ＠はエステル形
成基として低級アルキル基、置換された低級アルキル基
、アリール基（特にフェニル基）又はアラルキル基（特
にベンジル基）を示す〕で表わされる２−７セチルアミ
ノー１−Ｎ−保護（又は未保護）−３，４−０−保護−
３゜４−ジヒドロキシ−１−アザシクロへキス−５−エ
ン−５−カルボン酸エステルを生成し１次に１式（ＸＸ
ＶＩａ’）の化合物の５−カルボキシレート基（−ｃｏ
ｏｘ＠）をヒドロキシメチル基に還元し且つ不飽和結合
を飽和結合に転化することから成る１次式 〔式中、ｐ４．ｕｌ、Ｒ７は前記と同じ意味をもち、（
、）、（Ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（ＶＩ　ａ
　）の化合物の場合と同じであり、（２）の位置の立体
化学は（Ｒ）−配置である）で表わされる２−アセチル
アミノ−１−Ｎ−保護（又は未保護）−５−（ヒドロキ
シメチル）−３，４−０−保護−３，４−ジヒドロキシ
−１−アザシクロへキサンの製造法が提供される。

また、シアスタチンＢエナンチオマーの製法に係る第３
の本発明の方法で出発化合物として用いられる式（ｍｂ
）の化合物も新規化合物である６式（ｖｘｂ）の化合物
（これも新規化合物である）から出発して下記の式（ｍ
ｂ’）の化合物を製造する方法として、第１Ｏの本発明
によると、次式 〔式中　Ｒ４及びＲ１は共同してアルキリデン基、アラ
ルキリデン基及びシクロアルキリデン基から選ばれる水
酸基保護基１個を形成し、Ｒ７は水素であるか又はアリ
ール基（特にフェニル基）、アラルキル基（特にベンジ
ル基）、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基
、アラルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基及びアラルキルオキシ
カルボニル基から選ばれるイミノ基保護基であり、（Ｘ
）の位置の立体化学は（Ｓ）−配置であり、（ｙ）の位
置の立体化学は（Ｒ）−配置であり、（、）の位置の立
体化学は、Ｒ７が水素である場合又はアセチルアミノ基
より小さい分子量をもつイミノ基保護基である場合には
（Ｓ）−配置であるが、（ｗ）の位置の立体化学は、Ｒ
７がアセチルアミノ基より大きい分子量をもつイミノ基
保護基である場合には（Ｒ）−配置である〕で表わされ
る−２−７セチルアミノー１−Ｎ−保護（又は未保護）
−３，４−０−保護−３，４−ジヒドロキシ−５−にト
ロメチル）−１−アザシクロへキス−５−エンを塩基で
処理して次式 〔式中　Ｒ４、ｎｓ、Ｒ１は前記と同じ意味をもち、（
ｖ）、（ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（ＶＩｂ）
の化合物の場合と同じである）で表わされる２−アセチ
ルアミノ−１−Ｎ−保護（又は未保護）−３，４−０−
保護−３，４−ジヒドロキシ−５−（ホルミル）−１−
アザシクロへキス−５−エンを生成し、次に、式（ＸＸ
ＩＶｂ’）の化合物の５−ホルミル基を酸化して次式 〔式中　Ｒ４、Ｒ５，Ｒ１は前記と同じ意味をもち。

（す）、（ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（ＶＩｂ
）の化合物の場合と同じである〕で表わされる２−アセ
チルｙ　ミ／−１−Ｎ−保１１（又は未保ｇ）−３，４
−０−保護−３，４−ジヒドロキシ−１−アザシクロへ
キス−５−エン−５−カルボン酸を生成し、更に式（Ｘ
ＸＶｂ’）の化合物の５−カルボキシル基をエステル化
して次式 Ｃ式中、Ｒ４、ｎｓ、Ｒ１は前記と同じ意味をもち、（
％＃）、（ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（ｖｉｂ
）の化合物の場合と同じであり　ｘｌはエステル形成基
として低級アルキル基、置換された低級アルキル基。

アリール基（特にフェニル基）又はアラルキル基（特に
ベンジル基）を示す〕で表わされる２−アセチルアミノ
−１−Ｎ−保護（又は未保護）−３，４−０−保護−３
，４−ジヒドロキシ−１−アザシクロへキス−５−エン
−５−カルボン酸エステルを生成し、次に１式（ＸＸＶ
Ｉｂ’）の化合物の５−カルボキシレート基（−ＣＯＯ
Ｘ”　）をヒドロキシメチル基に還元し且つ不飽和結合
を飽和結合に転化することから成る１次式 〔式中、Ｒ４、ｎｓ、Ｒ１は前記と同じ意味をもち、（
Ｗ）、（ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（ｖｘｂ）
の化合物の場合と同じであり、（ｚ）の位置の立体化学
は（Ｓ）−配置である〕で表わされる２−アセチルアミ
ノ−１−Ｎ−保護（又は未保護）−５−（ヒドロキシメ
チル）−３，４−０−保護−３，４−ジヒドロキシ−１
−アザシクロヘキサンの製造法が提供される。

前記の第９及び第１０の本発明の方法における式（ＶＩ
　ａ　）の化合物から式（ＸＸＴＶａ’）のアルデヒド
化合物を生成する工程、あるいは式（ｖｘｂ）の化合物
から式（ＸＸＩＶｂ’）のアルデヒド化合物を生成する
工程において、式（■ａ）又は式（ｖｉｂ）の化合物に
反応させる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン
の如きトリアルキルアミン（特にトリー（低級）アルキ
ルアミン）、　ジイソプロピルアミンの如きジアルキル
アミン（特にジー（低級）アルキルアミン）、２゜４−
ジメチルアミノピリジンの如き有機塩基、および炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムの如きアルカリ金属の炭酸
塩、重炭酸塩又は水酸化物である無機塩基があり１反応
は３０℃〜４０℃の範囲の温度で行い得る０反応を行う
溶媒は、過剰量のピリジンの他に、ベンゼン、アセトニ
トリル、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル
、メタノール、エタノール、水又はこれらの混合溶媒が
ある。この工程による式（ＸＸＶａ’）又は（ｘｘｖｂ
’）のアルデヒド化合物の生成反応は本発明者の知る限
りは、文献未載の新規な反応である。

更に１式（ＸＸｆＶａ’）又は式（ｘｘｒＶｂ′）ノア
ルデトド化合物の５−ホルミル基をカルボキシル基に酸
化することにより式（ＸＸＶａ’）又は式（ＸＸＶｂ’
）のカルボン酸化合物にする工程は、ホルミル基をカル
ボキシル基に酸化する既知の酸化法で行い得る。酸化剤
としては、亜塩素酸ナトリウムとリン酸−ナトリウム、
ピリジウムジクロメート等が使用できる。

この酸化反応は溶剤として水、若しくは塩化メチレン、
ジメチルホルムアミド、等の有機溶剤を用いて室温程度
の温度で行い得る。一般的には、第１の本発明の方法で
記載した式（ｍａ）の化合物の酸化に当って用いられる
前記（ａ）〜（ｆ）の酸化方法を適用できる。

式（ＸＸＶａ’）又は式（ＸＸＶｂ’）のカルボン酸化
合物をｘステル化して式（ＸＸＶＩａ’）又は式（ｘｘ
ＶＩｂ′）ノエステル化合物を生成する工程は１通常の
エステル化技術で行い得る。エステル化剤としては、式
Ｘ″・ＣＩ２又は式Ｘ１・Ｂｒ　（但しｘｌは低級アル
キル基、置換された低級アルキル基、例えばフェニルオ
キシメチル基、メトキシエトキシメチル基、アリール基
、特にフェニル基、置換されたアリール基。

例えばＰ−メトキシフェニル基、又はアラルキル基、特
にベンジル基を示す〕で示されるハイドロカルビル・ク
ロライド又はブロマイドを用い得る。このエステル化反
応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、ピリジン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドの
如き有機溶剤中で室温〜１００℃程度の温度で行い得る
。

更に、式（ＸＸＶＩａ’）のエステル化合物から式（Ｉ
［Ｉａ’）の５−ヒドロキシメチル−化合物を生成する
工程、あるいは式（ＸＸＶＩｂ’）のエステル化合物か
ら式（ｍｂ’）の５−ヒドロキシメチル−化合物を生成
する工程では、還元反応は還元剤として水素化ホウ素ナ
トリウム、置換された水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化リチウム・アルミニウム等の公知の還元剤を用いて
行い得る。

この還元反応で用いる有機溶剤には、水素化ホウ素ナト
リウムを還元剤として使用の場合には、テトラヒドロフ
ラン、トリフロロエタノール、ナタノール、エタノール
の如き低級アルカノール又は水又はこれらの混合物があ
り、また水素化ホウ素リチウム化合物又は水素化アルミ
ニウム化合物を還元剤として使用の場合には、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン及びエーテル類などがある。還
元反応は室温〜１００℃程度の範囲の温度で行い得る。

第９の本発明の方法を第１の本発明の方法と組合わせる
と１式（ＶＩａ）の化合物から出発して式（Ｉａ）のシ
アスタチンＢを生成するに至る一連の工程から成るシア
スタチン８合成法を構成することができる。また、第１
Ｏの本発明の方法を第３の本発明の方法と組合わせると
、式（ｖｘｂ）の化合物から出発して式（ｒｂ）のシア
スタチンＢエナンチオマーを生成するに至る一連の工程
から成るシアスタチンＢエナンチオマー合成法を構成す
ることができる。

次に１本発明を、シアスタチンＢの合成用原料化合物の
調製を例示する実施例１〜２と、シアスタチンＢの製造
を例示する実施例３と、シアスタチンＢエナンチオマー
の合成用原料化合物の調製を例示する実施例４〜５と、
シアスタチンＢエナチオマーの製造を例示する実施例６
とを参照して具体的に説明する。

これらの実施例に示された式において、記号ＰｒＢＭｅ
Ｓｉρはターシャリ−ブチルジメチルシリル基ルボニル
基（−Ｃｏ−０−ＣＨよ−Ｃｓ　Ｈｓ　）を示す。

実施例１ （ａ）　２．３−０−イソプロピリデン−し−リボフラ
ノース〔化合物（■−１）〕の製造 Ｌ−リボース４．１ｇを無水アセトン１．ＩＱに溶解し
、この溶液を１０℃に冷却した。パラトルエンスルホン
酸１３．７ｇを加え、１０℃で１時間撹拌し、更に室温
で３時間撹拌して反応を行なった（２，３−○−イソプ
ロピリデン基の導入）０反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えｐＨ７にｖ４節した６反応液を約２００
ｍＱまで減圧濃縮し、析出した無機塩を取り除いた０反
応液を再び減圧濃縮してシロップ状の粗生成物を得た。

これをクロロホルム−メタノール（２０：１）の展開溶
媒系を用いるカラムクロマトゲラフイーで分離、精製し
て無色シロップとして表題化合物の５ｇを得た。

比旋光度（ａ）５’＋３４．９°（ｃ　Ｏ，８８、メタ
ノール）本物質は重クロロホルム溶媒を使用するＮＭＲ
−スペクトルにおいて、α−アノマーとβ−アノマーの
生成比が約２＝１５であることを示した。

（ｂ）２．３−０−イソプロピリデン−５−０−メタン
スルホニル−し−ツボフラノース［化合物（ＩＫ−１）
］の製造 前項（ａ）で得た２、３−０−イソプロピリデン−し−
リボフラノースの４．９ｇを無水ピリジン１７２ｍ１２
に溶解し、その溶液を−２８〜−３０℃に冷却した。撹
拌しながら、塩化メタンスルホニル９ｍｆｌを滴加した
後、同温度で２時間撹拌して反応を行なった（５−０−
メタンスルホニル基の導入）０反応液に　３％炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調節した０反応液を
塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン相を飽和食塩水で
洗浄し、　ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して生成物の
固体６．９ｇ得た。この固体をトルエン−アセトン（１
：　１）の展開溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィ
ーで分離、精製して無色固体として表題化合物の６．５
ｇを得た。これをアセトンより再結晶して無色針状結晶
を得た。

融点１１０〜１１２℃（分解） 比旋光度〔α〕♂”＋９．２＠（ｃ　Ｏ，８、メタノー
ル）（ｃ）５−アジド−５−デオキシ−２，３−０−メ
ソプロピリデン−し−リボフラノース〔化合物（Ｘ−１
））の製造前項（ｃ）で得た２、３−０−イソプロピリ
デン−５−０−メタンスルホニル−し−リボフラノース
の３．１ｇをジメチルスルホキシド２２ｍＭに溶解し、
この溶液にナトリウムアジド５．４ｇを加え７０℃で２
時間撹拌して反応を行なった（５−アジド基の導入）１
反応液にアセトン５００ｍＱを加え、析出した無機塩を
取り除いた０反応液を約２０１まで減圧濃縮し、水２２
０＋＋＋ｆｆを加えた。この混液をエーテルで抽出し、
エーテル相を５％食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、減圧濃縮し、シロップ状の生成物２．４ｇを得た。こ
れをトルエン−アセトン（１０：１）の展開溶媒系を用
いるカラムクロマトグラフィーで分離、精製して無色泡
沫状の生成物として表題化合物の２．３５ｇを得た。

比旋光度〔α〕も’＋１．１”（ｃ　Ｏ，８９、クロロ
ホルム）（ｄ）５−アジド−５−デオキシ−２，３−０
−イソプロピリデン−Ｌ−リボノ−１，４−ラクトン〔
化合物（ＸＩ−１））の製造 無水ピリジン２７．５ｍｆｌに１０℃で二酸化クロム１
６．８ｇを加え、これに塩化メチレン２７４ｍＪ２を加
えて１０℃で１５分間撹拌した。この溶液に対して、５
−アジド−５−デオキシ−２，３−０−イソプロピリデ
ン−し−リボフラノース（前項（Ｃ）の生成物）の３ｇ
を塩化メチレン９８ｍｊ２に溶解した溶液を撹拌しなが
ら一度に加える。

混合液を室温で３０分間撹拌して反応を行なった（酸化
によるラクトンの生成）１反応液の上澄み液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液３００１１ｎに注ぎ、有機溶媒相
を分取した。水相を塩化メチレンで抽出する。有機溶媒
相を合せ、飽和食塩水で洗浄し、水洗し、Ｍｇ５Ｏ，で
乾燥し、減圧濃縮してシロップ状の生成物２．９ｇを得
た。これをトルエン−アセトン（５：　ｌ）の展開溶媒
系を用いるカラムクロマトグラフィーで分離精製して無
色シロップ状の生成物として表題化合物の２．８ｇを得
た。

比旋光度〔α〕も’−１６．２°　（ｃ　Ｏ，７７、ク
ロロホルム） （ｅ）５−アミノ−５−デオキシ−２，３−０−イソプ
ロピリデン−し−リボノラクタム（化合物（Ｘｌｌａ−
１））の製造前項（ｄ）で得た５−アジド−５−デオキ
シ−２，３−０−イソプロピリデン−し−リボノ−１，
４−ラクトンの２．９ｇをメタノール３５ｍｆｌに溶解
した。その溶液にラネーニッケル５００Ｂを加え、水素
ガスを吹き込み１時間撹拌して水素添加と拡環反応を行
った１反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物の固
体２．４ｇを得た。これをクロロホルム−メタノール（
１０：１）の展開溶媒を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製して無色結晶として表題化合物
の２．２３ｇを得た。

融点１３８〜１４０℃ 比旋光度（ｃｘ　）５’−１６，４°　（ｃ　Ｏ，７６
、りＯＯホ）Ｉ／ム） （ｆ）５−アミノ−５−デオキシ−２，３−０−イソプ
ロピリデン−４−０−（ターシャリ−ブチルジメチルシ
リル）−Ｌ−リボノラクタム〔化合物（ＸＩＩＩａ−１
））の製造前項（ｅ）で得た５−アミノ−５−デオキシ
−２，３−０−イソプロピリデン−Ｌ−リボノラクタム
の１．６ｇをＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド３１ｄに
溶解し、イミダゾール３．１ｇと塩化ターシャリ−ブチ
ルジメチルシリル６．３ｇ加えて室温で２時間撹拌して
反応を行なった（４−○−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基の導入）０反応液に水１５ｍｇを加えた後、減圧
濃縮してシロップを得た。これをクロロホルムに溶解し
、クロロホルム相を飽和食塩水で洗浄し、水洗し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して無色固体を得た。これを
ヘキサンより再結晶して、無色結晶として表題化合物の
２．３５ｇを得た。

融点１１４〜１１５℃ 比旋光度（α）５’−１７，９°　（ｃ　Ｏ，７６、り
００ホルム） （ｇ）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−デオ
キシ−２，３−０−イソプロピリデン−４−０−（ター
シャリ−ブチルジメチルシリル）−Ｌ−リボノラクタム
〔化合物（ＸＩｖａ−１））の製造 前項（ｆ）で得た５−アミノ−５−デオキシ−２，３−
ジーＯ−イソプロピリデン−４−０−（ターシャリ−ブ
チルジメチルシリル）−Ｌ−リボノラクタムの８．２ｇ
をＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド１２０ｍｆｌに溶解
し、その溶液に水素化ナトリウム１．９６ｇ加えた後、
塩化ベンジルオキシカルボニル１６．２ｍｍ加え室温で
１時間撹拌して反応を行なった（５−ベンジルオキシカ
ルボニル基の導入によるイミノ基の保護）０反応液に水
１４０ｍＮ加え、反応液をエーテルで抽出した。抽出相
を飽和食塩水で洗浄し１Ｍｇ５０４で乾燥し、減圧濃縮
してシロップを得た。これを展開溶媒系クロロホルム−
メタノール（５０：１）を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製して、無色シロップとじて表
題化合物のｌ１ｇを得た。

比旋光度〔α〕♂２−３４°（ｃ　１．０、四塩化炭素
）（ｈ）（÷）−（２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−５−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２，３−０−イソプロピリデ
ン−４−０−（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）−
ペンタノール〔化合物（ＸＶａ−１））の製造 前項（ｇ）で得た５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−５−デオキシ−２，３−０−イソプロピリデン−４−
〇−（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）−Ｌ−リボ
ノラクタム１．１ｇをエタノール２０ｍｆｌに溶解し、
その溶液に水素化ホウ素ナトリウム４９０ｍｇを加え室
温で一晩撹拌して還元と開環反応を行なった。酢酸エチ
ルを加えた後、反応液を減圧濃縮して、固体が混合した
シロップを得た。このシロップ全体を塩化メチレンに溶
解し、水洗し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧濃縮してシロ
ップを得た。これを展開溶媒系トルエン−アセトン（１
５：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製して無色シロップとして表題化合物の９００
ｍｇを得た。これを酢酸エチルより結晶化させて表題生
成物の無色針状結晶を得た。

融点１６４℃ 比旋光度（ａ　）ｉ）”　＋　２０’　（ｃ　Ｏ，７７
、クロロホルム）（ｉ）″５−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−５−デオキシ−２，３−０−イソプロピリデ
ン−４−０−（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）−
β−Ｌ−リボピラノース〔化合物（ｘｖＩａ−１））の
製造 ｚ ■ 塩化オキサリル０．３７ｈ＋１を塩化メチレン５．８３
ｍＱに溶解し、−７８℃に冷却する。この溶液にジメチ
ルスルホキシド０．６１ｍｆｌ加え一７８℃で５分間撹
拌した。その後、この溶液に対して、（＋）−（２Ｒ，
３Ｓ、４Ｓ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２，３−０−イソプロピリデン−４−０−（ターシャリ
−ブチルジメチルシリル）−ペンタノール〔前項（ｈ）
で得た化合物（ｘｖａ−１））の４６８ｍｇを塩化メチ
レン１−に溶解した溶液を一度に加え一７８℃で１５分
間撹拌すると、酸化によって化合物（ＸＶａ−１）の閉
環反応が起きた。

この反応液に一７８℃でトリエチルアミン２．９８−Ｑ
を加えた後、撹拌しながら温度を室温まで上昇させる０
反応液に水７ｍＡ加えた後、塩化メチレンで抽出する。

抽出相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減
圧濃縮して生成物のシロップを得た。

これを展開溶媒系トルエン−アセトン（２０：　１）を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
して無色固体として表題化合物の４１０ｍｇを得た。こ
れをエタノール−ヘキサン（１：　１）の混合液より結
晶させて目的生成物の無色結晶を得た。

融点１０５〜１０６℃ 比旋光度〔α〕♂’＋１１．６＠（ｃ　Ｏ，８３、クロ
ロホルム） （ｊ）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，５−
ジデオキシ−２，３−０−イソプロピリデン−１−フタ
リミド−４−α−（ターシャリ−ブチルジメチルシリル
）−α−Ｌ−リボピラノース〔化合物（ＸＷａ−１））
の製造ｚ 前項（ｉ）で得た５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−５−デオキシ−２，３−０−イソプロピリデン−４−
α−（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）−β−Ｌ−
リボヒラノース１．２ｇ、トリフェニルホスフィン２．
９ｇ及びフタリミド１．７ｇをＮ、Ｎ’−ジメチルホル
ムアミド４９ｒａＱに溶解し、その溶液を室温で１０分
間撹拌した。

これにジエチルアゾジカルボキシレート１　、７ｍｆｌ
を滴加した後、３０℃で１晩撹拌すると、フタルイミド
の置換反応が起きた。エーテル４００ｍｆｌを加え。

反応液を飽和食塩水で洗浄し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、減圧濃縮してシロップを得た。これを展開溶媒系
トルエン−アセトン（１０：　１）を用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製すると、無色固体
として表題化合物の１．５７ｇを得た。

これをエーテルより再結晶させて目的生成物の無色結晶
を得た。

融点１２９〜１３０℃ 比旋光度〔α〕も’＋５１’　（ｃ　Ｏ，７２、メタノ
ール）（ｋ）　１−アセチルアミノ−５−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−１，５−ジデオキシ−２，３−０
−イソプロピリデン−４−０−（ターシャリ−ブチルジ
メチルシリル）−α−Ｌ−リボピラノース〔化合物（Ｘ
Ｗａ−１））の製造 ｚ 前項（ｊ）で得た５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１，５−ジデオキシ−２，３−０−イソプロピリデン
−１−フタリミド−４−０−（ターシャリ−ブチルジメ
チルシリル）−α−Ｌ−リボピラノースの１．５５ｇを
メタノール５０＋ａｌに溶解し、ヒドラジン１．６ｇを
加えて３０℃で１晩撹拌すると、１−フタリミド基から
フタロイジカルボニルアミノ−１，５−ジデオキシ−２
，３−〇−イソプロピリデンー１−アミノ−４−０−（
ターシャリ−ブチルジメチルシリル）−α−Ｌ−リボピ
ラノースが生成される。この化合物から析出物を濾別し
、反応液を減圧濃縮して固体を得た。これをエーテル可
溶物と不溶物に分け、エーテル相を減圧濃縮してシロッ
プを得た。これをピリジン２０ｍｊ２に溶解し、無水酢
酸３ｍＱを加え室温で１晩撹拌すると、ｌ−７ミノ基が
アセチル化された。その反応液に少量の水を加えた後、
減圧濃縮してシロップを得た。これを塩化メチレンに溶
解し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してシロ
ップを得た。これを展開溶媒系トルエン−アセトン（１
０：　１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製すると、無色シロップとして表題化合物の
１．３ｇを得た。

比旋光度〔α〕♂１−４８０（ｃ　Ｏ，７４、四塩化炭
素）実施例２ （ａ）１−７セチルアミノー５−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−１，５−ジデオキシ−２，３−〇−イソプ
ロピリデンーα−Ｌ−リボピラノース〔化合物（ＸＩＸ
ａ−１））の製造 実施例１（ｋ）で得た１−アセチルアミノ−５−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−１，５−ジデオキシ−２，
３−〇−イソプロピリデンー４−０−（ターシャリ−ブ
チルジメチルシリル）−α−Ｌ−リボピラノース〔化合
物（Ｘ■ａ−１））の４２５ｍｇをテトラヒドロフラン
２２＋ｍＱに溶解し、その溶液に１モル濃度のふっ化テ
トラブチルアンモニウム・テトラヒドロフラン溶液２７
＋ｏＱを滴加した後、室温で１時間反応を行なった（４
−０−ターシャリ−ブチルジメチルシリル基の脱離）０
反応液を減圧濃縮しシロップを得た。これを塩化メチレ
ンに溶解し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し
てシロップを得た。これを展開溶媒系トルエン−アセト
ン（１：　１）のシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製すると、シロップとして表題化合物の３０５
ｍｇを得た。

比旋光度〔α〕ｂ″−２０，４°（ｃ　Ｏ，７４，クロ
ロホルム） （ｂ）１−アセチルアミノ−５−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−１，５−ジデオキシ−２，３−０−イソプ
ロピリデン−α−し一エリスロベントー４−ウロース（
化合物（ＸＸａ−１））の製造 前項（ａ）で得た１−アセチルアミノ−５−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２，３−０−イソプロピリデン
−α−Ｌ−リボピラノースの２２５閤ｇを塩化メチレン
１４膳Ｑに溶解し、その溶液に１０ｍｇ加え撹拌した。

これに四酸化ルテニウム・四塩化炭素溶液（四塩化炭素
１２ｍ１１、水１２ｍ１１の混液中酸化ルテニウム９４
ｍｇと過ヨウ素酸ナトリウム７４７ａｇから調製した試
剤）を黄色が消えなくなるまで滴加する。得られた混合
物を室温で１時間撹拌して酸化反応を行なった０反応液
に少量のイソプロパツールを加えた後に反応液を塩化メ
チレンで抽出し、抽出相を水洗し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し
、減圧濃縮してシロップを得た。

これを展開溶媒系クロロホルム−メタノール（２０：ｌ
）のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製す
ると、シロップとして表題化合物の２１９ｍｇを得た。

比旋光度〔α）ｉ）’　　５２＠（ｃ　Ｏ，８４、クロ
ロホルム）（Ｃ）（＋）−（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
−２−アセチルアミノ−１−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−３，４−０−イソプロピリデン−５−にトロメチ
ル）−３，４，５−トリヒドロキシピペリジン〔化合物
（ｘｘｒａ−１））の製造前項（ｂ）で得たｌ−７セチ
ルアミノー５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−
デオキシ−２，３−ジー０−イソプロピリデン−α−Ｌ
−エリスロベントー４−ウロースの５９３ｍｇをエチレ
ングリコールジメチルエーテル４ｍｎに溶解しニトロメ
タン２ｍＲを加えて、−３５℃に冷却した。これに水素
化ナトリウム５２ｏ＋ｇ加えて室温で２時間撹拌すると
、ニトロメタン縮合反応が行われた６反応液に酢酸を加
えて中和し、クロロホルム５０−を加えて希釈する。反
応液を飽和食塩水で洗浄し、水洗しＭＫＳＯ，で乾燥し
、減圧濃縮してシロップを得た。これを展開溶媒系クロ
ロホルム−メタノール（２０：　１）を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、シロッ
プとして表題化合物の６８０ｍｇを得た。

（ｄ）　（−）−（２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ）−２−アセチル
アミノ−１−Ｎ−べンジルオキシカルボニル−３，４−
０−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−１−７
ザシクロへキス−５−エン−５−カルボン酸〔化合物（
ＸＸＶａ−１））の製造ｚ （ｉ）前項（ｅ）で得た（＋）−（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，
５Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−３，４−〇−イソプロピリデンー５−にト
ロメチル）−３，４，５−トリヒドロキシピペリジンの
９５ｍｇを無水酢酸１．５１に溶解し、パラトルエンス
ルホン酸７０ｍｇを加え室温で１晩撹拌してアセチル化
反応を行なった。

反応液を減圧濃縮してシロップを得た。これを塩化メチ
レンに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
、水洗し、　ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、次
式 で表わされる化合物の粗生成物のシロップ１０８ｍｇを
得た。これを精製することなく、次の反応に供した。

（３ｉ）上記の式（ＸＸＩＩａ−１）の化合物の粗生成
物よりなるシロップを無水ベンゼン３＋ｓＱに溶解し、
炭酸カリウム３９ｍｇを加えて室温で１晩撹拌すると脱
アセトキシによるオレフィン化が起きた０反応液に塩化
メチレン２０ｍｆｌを加え、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、減圧濃縮すると、次式 で表わされる化合物の粗生成物のシロップ９３ｍｇを得
た。この一部を展開溶媒系クロロホルム−メタノール（
２０：　ｌ）を用いる分取薄層クロマトグラフィーで分
離精製すると、上記の式（ＸＸ　ｍ　ａ−１）の化合物
よりなる無色の泡沫状固体を得た６本物質の比旋光度は
（α）ｏ”　＋　６９°（ｃｏ、７３、クロロホルム）
である、残りの大部分を精製することなく、次の反応に
供した。

（ｎｉ）上記の式（ＸＸｍｓ−１）の化合物の粗生成物
のシロップを無水ピリジン１．５ｍｆｌに溶解し、３０
℃で１４日間撹拌すると、アルカリ分解により、５−ニ
トロメチル基がアルデヒド基（−ＣＨＯ）に変換する反
応が起きた。この反応は文献未載の新規な反応である０
反応液を減圧濃縮すると、次式 で表わされる化合物の粗生成物のシロップを得た。

これを精製することなく１次の反応に供した。

（ｉｖ）上記の式（ＸＸＩＶａ−１）の化合物を含むシ
ロップを第３ブチルアルコールの０．５ｍＲに溶解し、
その溶液に２−メチル−２−ブテン０．１ｍＱ加え撹拌
した。

その混合液に対して、酸化剤としての亜塩素酸ナトリウ
ム９８鳳ｇとリン酸−ナトリウム１３６Ｂを水０．５ｔ
ｔｒＱに溶解した溶液を加え室温で１日間撹拌すると、
酸化反応を行った。アルデヒド基はカルボキシル基に酸
化された０反応に塩化メチレン２０■Ｑを加えて希釈し
、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、式（
ＸＸＶａ−１）の表題化合物の粗生成物の固体を得た。

この一部を展開溶媒系クロロホルム−メタノール（１０
：　１）を用いる分取薄層クロマトグラフィーで分離精
製すると、式（ＸＸＶａ−１）の化合物の無色固体を得
た０本物質の融点は１８８〜１９０℃（分解）、比旋光
度〔α〕も−６°（ｃｏ、２メタノール）である、残り
の固体生成物の大部分を精製することなく、次の反応に
供した。

（ｅ）　（−）−（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−２−アセチル
アミノ−１−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，４−
０−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−１−ア
ザシクロへキス−５−エン−５−カルボン酸メトキシエ
トキシエチルエステル〔化合物（ＸＸＶＩａ−１））の
製造前項（ｄ）　（ｔｖ　）で得た式（ＸＸＶａ−１）
の化合物の粗生成物の固体を塩化メチレン０．５−Ｑに
溶解し、その溶液にジイソプロピルアミン０．０４＋ｉ
ｎを加えた後、塩化メトキシエトキシメチル０．０２５
＠Ｑを加えて室温で１時間撹拌してエステル化反応を行
った。

反応液に塩化メチ１冫１０ Ｍｇ５Ｏ１で乾燥し、減圧濃縮してシロップを得た。

これを展開溶媒系クロロホルム−メタノール（２０：１
）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
精製すると、表題化合物を無色固体として４０ｍｇを得
た．これをエーテルより再結晶させて表題生成物の無色
結晶を得た。

融点１９４〜１９６℃（分解） 比旋光度（　ａ　）′Ｄ”　＝−４．１＠（ｃ　Ｏ．８
６．メタノール）（ｆ）　（＋）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ
，５Ｒ）−２−アセチルアミノ−１−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−５−（ヒドロキシメチル）−３．４−０
−インプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−１−アザ
シクロヘキサン〔化合物（Ｉ［Ｉａ−２））の製造前項
（６）で得られた化合物（ＸＸＶＩａ−１）である（−
）−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−７セチルアミノー１−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３．４−０−イソプロ
ピリデン−３，４−ジヒドロキシ−１−７ザシクロへキ
ス−５−エン−５−カルボン酸メトキシエトキシエステ
ルの１０５ｍｇをテトラヒドロフラン−トリフロロエタ
ノール（１０　：　１）の混合溶媒１０＋＊Ｈに溶解し
、その溶液に水素化ホウ素ナトリウム１２．０＠ｇを加
えて室温で３時間撹拌すると，還元反応が行われた．こ
れによって、化合物（ＸＸＶＩａ−１）の５−（メトキ
シエトキシメチル）オキシカルボニル基はヒドロキシメ
チル基に還元された。

反応液に水を加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムをつ
ぶした後、反応液を塩化メチレンで希釈する．この溶液
を飽和食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し減圧濃縮し
て泡沫状物質を得た．これを展開溶媒系クロロホルム−
メタノール（１５　：　１）を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離精製すると、表題化合物が無
色の泡沫状物質として６０ｍｇを得た。

比旋光度〔α〕も”４７．８°（ｅ　Ｏ．９３、クロロ
ホルム）実施例３　シアスタチンＢの製造 （ａ）　１−Ｎ−ベンジルオキカルボニル−３．４−０
−イソプロピリデン−シアスタチンＢ〔化合物（ＩＩ　
ａ−２））の製造 ｚ 実施例２（ｆ）で得た式（ｌｉｒａ−２）の（＋）−（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ。

ＳＲ）　−　２−アセチルアミノ−１−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−５−（ヒドロキシメチル）−３．４−
０−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−１−７
ザシクロヘキサン（ｘｘ■）　５４＋ｓｇを無水Ｎ，Ｎ
’−ジメチルホルムアミド０、６園Ｑに溶解し，ピリジ
ニウムジクロメート１９３＋ｓｇ加えて室温で１晩撹拌
して酸化反応を行なった。

反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出する。

抽出相を水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧濃縮し
て固体を得た．これを展開溶媒系クロロホルム−メタノ
ール（５：１）を用いるシリカゲル分取薄層クロマトグ
ラフィーで分離精製すると、表題化合物が無色固体とし
て４０ａ＋ｇを得た。

融点１９７〜１９９℃ 比旋光度（α〕も’＋２４．７°（ｃ　Ｏ．７１．メタ
ノール）（ｂ）　３．４−０−イソプロピリデン−シア
スタチンＢ（化合物（　Ｉ　ａ−１’））の製造 前項（ａ）で得た１−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
３、４−０−イソプロピリデン−シアスタチンＢ〔化合
物（　ＩＩ　ａ−２））の２６ｍｇをメタノール５ｍＡ
に溶解し、その溶液に５％パラジウム−炭素５ｍｇを加
えて水素ガスを吹き込み室温で１時間撹拌して接触的加
水素分解を行なった．この反応により，化合物（ｎａ−
２）からベンジルオキシカルボニル基が脱離された０反
応液を濾過し、濾液を減圧濃縮すると１表題化合物の無
色固体１　７ｍｇを得た。

融点１５８〜１６０℃（分解） 比旋光度〔α〕ｂ″＋１１．１’　（ｃ　Ｏ．６７、メ
タノール）（Ｃ）シアスタチンＢ塩酸塩の製造 前項（ｂ）で得た３、４−０−イソプロピリデン−シア
スタチンＢの１６ｍｇを１規定塩酸に溶解し、その溶液
を室温で１時間放置して酸性加水分解を行なった。これ
によりイソプロピリデン基が脱離された。

反応液を減圧濃縮し、水で数回共沸すると、表題化合物
の無色結晶の１５−ｇを得た。

融点１３３〜１３５℃（分解） 比旋光度（ａ）５”＋４７’　（ｃ　Ｏ，５６，水）（
ｄ）シアスタチンＢ　（Ｉ　ａ）の製造シアスタチンＢ
塩酸塩１０ｍｇをダウエックス５０１Ｘ４（Ｈ”）のカ
ラムク、ロマトグラフィーにがけ、水で洗浄した後、０
．５規定のアンモニア水で展開して、シアスタチンＢの
無色固体７鵬ｇを得た。これを水−メタノールの混合液
より再結晶させてシアスタチンＢの無色針状結晶を得た
。

融点１３５〜１３６℃（分解） 比旋光度〔α〕♂’−５４°（ｃ　Ｏ，５２、水）実施
例４ （ａ）５−アミノ−５−デオキシ−２，３−０−イソプ
ロピリデン−４−０−（ターシャリ−ブチルジメチルシ
リル）−トリボッラクタム（化合物（ＸＩＸＩＩｂ１）
）の製造実施例１（ａ）〜（、）に記載されたし一リボ
ースから出発して５−アミノ−５−デオキシ−２，３−
０−イソプロピリデン−Ｌ−リボノラクタム〔化合物（
Ｘｌｌａ−１））を製造した諸工程と同様の反応方法に
より、　Ｄ−リボノラクトンから５−アミノ−５−デオ
キシ−２，３−〇−イソプロピリデンーＤ−リボノラク
タム〔化合物（ＸＩＩｂ−１））を調製した。さらニコ
ノ化合物（Ｘ　ＩＩ　ｂ−１）から実施例１（ｆ）と同
様の反応方法により無色結晶として表題化合物を製造し
た。

融点１１４〜１１５℃ 比旋光度（ａ　）５＠＋　２２−９”　（ｃ　Ｏ−９，
メタノール）（ｂ）５−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−５−デオキシ−２，３−０−イソプロピリデン−４
−０−（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）−〇−リ
ボノラクタム〔化合物（ＸＩＶｂ−１））の製造 ロフ 前項（ａ）で得た５−アミノ−５−デオキシ−２，３−
０−イソプロピリデン−４−０−（ターシャリ−ブチル
ジメチルシリル）−Ｄ−リボノラクタム〔化合物（ＸＩ
［Ｉｂ−１））の時間撹拌して実施例１（ｇ）と同様に
反応を行なった（５−ベンジルオキシカルボニル基の導
入によるイミノ基の保！！り、反応液に水１４０−Ω加
え１反応液をエーテルで抽出した。抽出相を飽和食塩水
で洗浄し、　ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してシロッ
プを得た。これを展開溶媒系クロロホルム−メタノール
（５０：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製して、無色シロップとして表題化合物の
を得た。

比旋光度〔α〕♂”＋３３．６°（ｃ　１．２８、四塩
化炭素）（ｃ）　（−）−（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−５−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−０−イソプ
ロピリデン−４−０−（ターシャリ−ブチルジメチルシ
リル）−ペンタノール〔化合物（ＸＶｂ−１））の製造 前項（ｂ）で得た５−ベンジルオキシカルボニルアミド
−５−デオキシ−２，３−〇−イソプロピリデンー４−
０−（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）−〇−リボ
ノラクタムの１．１ｇをエタノール２０ｔＱに溶解し、
その溶液に水素化ホウ素ナトリウム４９０ｍｇを加え室
温で１晩撹拌して実施例１（ｈ）と同様に、還元と開環
反応を行なった。酢酸エチルを加えた後、反応液を減圧
濃縮して、固体が混合したシロップを得た。このシロッ
プを以後、実施例１（ｈ）の場合と同様に処理すると、
生成物の無色針状結晶を得た。

融点１６４℃ 比旋光度（ａ　）ｉ＋３−１９°（ｃ　Ｏ，９２、りＯ
Ｏホ）ＬＩ　Ａ　）（ｄ）５−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−５−デオキシ−２，３−０−イソプロピリデ
ン−４−０−（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）−
α−Ｄ−リボピラノース（化合物（ＸＶＩｂ−１））の
製造塩化オキサリル０．３７４膳Ｑを塩化メチレン５．
８３＋ｎ（また、その後、この溶液に対して、前記（ｃ
）で得た、（−）−（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−５−ベンジ
ルオキシカルボニルアミド−２，３−０−イソプロピリ
デン−４−０−（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）
−ペンタノール〔化合物（ＸＶｂ−１））４６８ｍｇを
塩化メチレン１ｍＱに溶解した溶液を一度に加え一７８
℃で１５分間撹拌すると、実施例１（ｉ）と同様に酸化
によって化合物（ＸＶａ−１）の閉環反応が起きた。こ
の反応液に一７８℃でトリエ塩化メチレンで抽出する。

抽出相を以後、実施例１（ｉ）と同様に処理すると、表
題化合物の無色結晶を得た。

融点１０６〜１０７℃ 比旋光度（ａ）５”−１１＠（ｃ　Ｏ，８５、クロロホ
ルム）（ｅ）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ＝１
，５−ジデオキシ−２，３−〇−イソプロピリデンー１
−フタリミド−４−０−（ターシャリ−ブチルジメチル
シリル）−β−Ｄ−リボピラノース（化合物（ＸＶＩＩ
ｂ−１））の製造前項（ｄ）で得た５−ベンジルオキシ
カルボニルアミド−５−デオキシ−２，３−０−イソプ
ロピリデン−４−０−（ターシャリ−ブチルジメチルシ
リル）−α−Ｄ−リボピラノース〔化合物（ＸＶＩｂ−
１））　（７）１．２ｇ、トリフェニルホスフィン２．
９ｇ及びフタリミド１．７ｇをＮ、Ｎ’−ジメチルホル
ムアミド４９＠Ｑに溶解し、その溶液を室温で１０分間
撹拌した。これにジエチルアゾジカルボキシレート１．
７ｍＱを消却した後、３０℃で１晩撹拌すると、実施例
１（ｊ）と同様にフタルイミドの置換反応が起きた。そ
の反応液を、以後、実施例１（ｊ）と同様に処理すると
、表題化合物の無色結晶を得た。

融点１３１〜１３２℃ 比旋光度〔α〕ら２−５２°（ｃ　Ｏ，８９、メタノー
ル）（ｆ）１−アセチルアミノ−５−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−１，５−ジデオキシ−２，３−０−イ
ソプロピリデン−４−０−（ターシャリ−ブチルジメチ
ルシリル）−β−０−リボピラノース〔化合物（ＸＶＩ
ＩＩｂ−１））の製造 ｚ 前項（６）で得た５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１，５−ジデオキシ−２，３−〇−イソプロピリデン
ー１−フタリミド−４−０−（ターシャリ−ブチルジメ
チルシリル）−β−Ｄ−リボピラノース（化合物（ＸＶ
ＩＩｂ−１））の１，５５ｇを、メタノール５０ｎ＋Ｉ
２に溶解し、ヒドラジン１．６ｇを加えて３０℃で１晩
撹拌して実施例１（ｋ）と同様に反応させると、１−フ
タリミド基からフタジカルボニルアミノ−１，５−ジデ
オキシ−２，３−０−イソプロピリデン−１−アミノ−
４−０−（ターシャリ−ブチルジメチルシリル）−β−
Ｄ−リボピラノースが生成される。この化合物から析出
物を濾別し、反応液を減圧濃縮して固体を得た。これを
エーテル可溶物と不溶物に分け、エーテル相を減圧濃縮
してシロップを得た。これをピリジン２０■Ωに溶解し
、無水酢酸３ｍＧを加え室温で１晩撹拌すると、１−ア
ミノ基がアセチル化された。少量の水を加えた後、減圧
濃縮してシロップを得た。これを塩化メチレンに溶解し
、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してシロップ
を得た。これを展開溶媒系トルエン−アセトン（１０：
１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製すると、無色シロップとして表題化合物を得た。

比旋光度〔α〕′Ｄ′−４８，２°（ｃ　Ｏ，９３，四
塩化炭素）実施例５ （ａ）　１−アセチルアミノ−５−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−１，５−ジデオキシ−２，３−０−イソ
プロピリデン−β−Ｄ−リボピラノース（化合物（ＸＩ
Ｘｂ−１））の製造 実施例２（ａ）に記載されたｌ−アセチルアミノ−５−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，５−ジデオキシ
−２，３−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−リボピラノ
ース〔化合物（ＸＩＵａ−１））の製造と同様の反応方
法により前項（ｆ）で得たｌ−７セチルアミノー５−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−１，５−ジデオキシ−
２，３−０−イソプロピリデンニ４−０−（ターシャリ
−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボピラノース〔
化合物（ＸｖＩＩＩｂ−１））から表題化合物を製造し
た。

比旋光度〔α）ｉ、”　＋　１９．９°（ｃ　Ｏ，８２
，クロロホルム） （ｂ）１−７セチルアミノー５−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−１，５−ジデオキシ−２，３−０−イソプ
ロピリデン−β−Ｄ−エリスロベントー４−ウロース〔
化合物（ｘｘｂ−１））の製造 実施例２（ｂ）に記載された１−アセチルアミノ−５−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，５−ジデオキシ
−２，３−〇−イソプロピリデンーα−り一エリスロベ
ントー４−ウロース〔化合物（ＸＸａ−１））の製造と
同様の方法により前項（、）で得たｌ−アセチルアミノ
−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，５−ジデ
オキシー−２，３−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−リ
ボピラノース〔化合物（ＸＩＸｂ−１））から表題化合
物を製造した。

比旋光度（ａ　）′Ｄ’　＋５６”　（ｃ　０−７７、
クロロホルム）（ｃ）　（−）−（２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ、
５Ｒ）−２−アセチルアミノ−１−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−３，４−０−イソプロピリデン−５−にト
ロメチル）−３，４，５−トリヒドロキシピペリジン〔
化合物（ｘｘｚｖｂ−ｔ））の製造ｚ 実施例２（ｃ）に記載された（＋）−（２Ｓ、３Ｒ，４
Ｒ，５Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−３，４−０−イソプロピリデン−５−
にトロメチル）−３，４，５−トリヒドロピペリジン〔
化合物（ＸＸＩａ−１））の製造と同様の方法により、
１−アセチルアミノ−５−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１，５−ジデオキシ−２，３−０−イソプロピリ
デン−β−り一エリスロベントー４−ウロース〔前項（
ｂ）　テ得た化合物（ＸＸｂ−１））カら表題化合物を
製造した。

比旋光度〔α）５’　　２６．２”　（ｃ　０−９５、
クロロホルム） （ｄ）（＋）−（２Ｒ，３Ｓ、４Ｒ）−２−アセチルア
ミノ−１−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，４−０
−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−１−アザ
シクロへキス−５−エン−５−カルボン酸メトキシエト
キシメチルエステル（化合物（ＸＸＶＩｂ−１））の製
造実施例２（ｄ）及び（ａ）に記載された（−）−（２
Ｓ、３Ｒ。

４Ｓ）　−２−アセチルアミノ−１−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−３，４−０−インプロピリデン−３，４
−ジヒドロキシ−１−アザシクロへキス−５−エン−５
−カルボン酸メトキシエトキシメチルエステル〔化合物
（ＸＸＶＩａ−１））（７）製造と同様の方法により、
（−）−（２Ｒ。

３Ｓ、４Ｓ、ＳＲ）　−２−７セチルアミノー１−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−３，４−０−イソプロピリ
デン−５−にトロメチル）　−３，４，５−トリヒドロ
キシピペリジン〔前項（Ｃ）で得た化合物（ＸＸ　ｌ　
ｂ−１）から表題化合物を製造した。

融点１９４〜１９６℃（分解） 比旋光度（α）５”＋４．２°（ｃ　Ｏ，８２、メタノ
ール）すなわち、前記の化合物（ＸＸＩｂ−１）から表
題化合物（ＸＸＶＩｂ−１）の製造には、下記の反応段
階（ｉ）。

（…）、（ｉｉｉ）、（〜）及び（Ｖ）を行った。

（ｉ）前項（ｃ）で得た化合物（ＸＸＩｂ−１）　（７
）９５ｍｇを無水酢酸１．５ｍｊ２に溶解し、パラトル
エンスルホン酸７０ｍｇを加え室温で１晩撹拌してアセ
チル化反応を行なった１反応液を減圧濃縮してシロップ
を得た。

これを塩化メチレンに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃
縮すると１次式 で表わされる化合物の粗生成物のシロップを得た。

これを精製することなく、次の反応に供した。

（ｉｔ）上記の式（ＸＸＩＩｂ−１）の化合物の粗生成
物よりなるシロップを無水ベンゼン３ｍｆｌに溶解し、
炭酸カリウム３９ｍｇを加えて室温で１晩撹拌した１反
応液に塩化メチレン２０＋＊ｆｌを加え、水洗シ、Ｍｇ
５Ｏ。

で乾燥し、減圧濃縮すると、次式 で表わされる化合物の粗生成物のシロップを得た。

この一部を展開溶媒系クロロホルム−メタノール（２０
：１）を用いる分取薄層クロマトグラフィーで分離精製
すると、上記の式（ＸＸＩＩＩｂ−１）の化合物よりな
る無色の泡沫状固体を得た０本物質の比旋光度は［ａ］
３″−６８°（ｃ　Ｏ，５１，クロロホルム）であった
、残りの大部分を精製することなく、次の反応に供した
。

（団）上記の式（ＸＸＩＩＩｂ−１）の化合物の粗生成
物のシロップを無水ピリジンｌ　、　５ｍＡに溶解し、
３０℃で１４日間撹拌すると、アルカリ分Ｍにより、５
−ニトロメチル基がアルデヒド基（−ＣＨＯ）に変換す
る反応が起きた。この反応は文献未載の新規な反応であ
る６反応液を減圧濃縮すると次式 で表わされる化合物の粗生成物のシロップを得た。

これを精製することなく、次の反応に供した。

（ｉｖ）上記の式（ＸＸＩＶｂ−１）の化合物を含むシ
ロップを第３ブチルアルコールの０．５ａ１２に溶解し
、その溶液に２−メチル−２−ブテンＯ，ｌｉ＋１加え
撹拌した。

その混合液に亜塩素酸ナトリウム９８１ｇとリン酸−ナ
トリウム１３６ｏ＋ｇを水０．５ｍ！に溶解した溶液を
加え室温で１日間撹拌すると、酸化反応を行った。アル
デヒド基はカルボキシル基に酸化された０反応液に塩化
メチレン２０ｍｕを加えて希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、減圧濃縮した０次式で表わされる化合物の粗
生成物の固体を得た。

この一部を展開溶媒系クロロホルム−メタノール（１０
：ｌ）を用いる分取薄層クロマトグラフィーで分離精製
すると、式（ＸＸＶｂ−１）の化合物の無色固体を得た
０本物質の融点は１８８〜１９０℃（分解）、比旋光度
は〔α〕♂’＋６．ｆ（ｃ　Ｏ，３１、メタノール）で
あった、残りの固体生成物の大部分を精製することなく
、次の反応に供した。

（Ｖ）前項（畑）で得た式（ＸＸＶｂ−１）の化合物の
粗生成物の固体を塩化メチレン０．５ｒａｆｌに溶解し
、その溶液にジイソプロピルアミン０．０４ａＪ２を加
えた後、塩化メトキシエトキシメチル０．０２５ｔｘｎ
を加えて室温で１時間撹拌してエステル化反応を行った
。その反応液を以後、実施例２（ｅ）の場合と同様に処
理すると、表題の化合物すなわち、（＋）−（２Ｒ，３
Ｓ。

４Ｒ）　−ｚ−アセチルアミノ−１−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−３，４−０−イソプロピリデン−３，４
−ジヒドロキシ−１−アザシクロへキス−５−エン−５
−カルボン酸メトキシエトキシエチルエステル〔化合物
（ＸＸＶＩｂ−１））の無色結晶を得た。

（ａ）　（−）−（２Ｒ，３Ｓ、４Ｒ，５Ｓ）−２−ア
セチルアミノ−１−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５
−（ヒドロキシメチル）−３，４−０−イソプロピリデ
ン−３，４−ジヒドロキシ−１−７ザシクロヘキサン〔
化合物（ｍｂ−２））の製造実施例２（ｆ）に記載され
た（＋）−（２５，３Ｒ，４５，５Ｒ）−２−アセチル
アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−５−（ヒドロ
キシメチル）−３，４−０−イソプロピリデン−−３，
４−ジヒドロキシ−１−アザシクロヘキサン〔化合物（
Ｈａ−２））の製造と同様の方法により（＋）−（２Ｒ
，３Ｓ。

４Ｒ）−２−アセチルアミノ−１−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−３，４−０−イソプロピリデン−３，４−
ジヒドロキシ−１−アザシクロへキス−５−エン−５−
カルボン酸メトキシエトキシメチルエステル〔前項（ｄ
）で得た化合物（ＸＸＶＩｂ−１））から表題化合物を
製造した。

比旋光度〔α〕♂”−７，０＠（ｃ　Ｏ，７５、クロロ
ホルム）実施例６　シアスタチンＢエナンチオマーの製
造（ａ）　１−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３，４
−０−イソプロピリデン−シアスタチンＢエナンチオマ
ー〔化合物（ＩＩｂ−２））の製造 実施例３（ａ）に記載された１−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−３，４−０−イソプロピリデン−シアスタチ
ンＢ〔化合物（ＩＩａ−２）］の製造と同様の方法によ
り、（−）−（２Ｒ，３Ｓ、４Ｒ，５Ｓ）−２−アセチ
ルアミノ−１−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（
ヒドロキシメチル）−３，４−０−イソプロピリデン−
３，４−ジヒドロキシ−１−７ザシクロヘキサンＣ実施
Ｍ　５　（６）で得た化合物（ｍｂ−ｚ））から表題化
合物を製造した。

融点１９７〜１９８℃ 比旋光度（Ｑ　）５’　−２４，９°（ｃ　Ｏ，７６、
メタノール）（ｂ）　３．４−０−イソプロピリデン−
シアスタチンＢエナンチオマー〔化合物（Ｉｂ−１’）
）の製造実施例３（ｂ）に記載された３、４−０−イソ
プロピリデン−シアスタチンＢ〔化合物（Ｉ　ａ−１’
））の製造と同様の方法により、１−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−３，４−０−イソプロピリデン−シアス
タチンＢエナンチオマー〔前項（ａ）、で得た化合物（
ｎ　ｂ−２））から表題化合物を製造した。

融点１５８〜１６０℃（分解） 比旋光度〔α〕６１−１１．７°（ｃ　Ｏ，７５、メタ
ノール）（Ｃ）シアスタチンＢエナンチオマー塩酸塩の
製造 実施例３（ｃ）に記載されたシアスタチンＢ塩酸塩の製
造と同様の方法により、上記の３　、４−０−イソプロ
ピリデン−シアスタチンＢエナンチオマーから表題化合
物を製造した。

融点１３３〜１３５℃（分解） 比旋光度〔α〕ら１−４９°（ｃ　１．８．水）（ｄ）
シアスタチンＢエナンチオマー〔化合物（ｆ　ｂ））の
製造 実施例３（ｄ）に記載されたシアスタチンＢの製造と同
様の方法により、シアスタチンＢエナンチオマー塩酸塩
から表題化合物を白色結晶として製造した。

融点１３５〜１３６℃（分解） 比旋光度（α〕も６＋５４°（ｃ　Ｏ，６２、水）手続
ネｍ正書（自発） 平成元年　１月２５日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） 〔式中、Ｒ＾１は水素又はイミノ基保護基であり、Ｘ＾
   １とＸ＾２は両者が共同して次式▲数式、化学式、表等
   があります▼ （但しＲ＾２及びＲ＾３は、互いに同じ又は異なっても
   よく、水素、アルキル基、又はアリール基、特にフェニ
   ル基である）で示されるヒドロキシル基保護基１個を示
   し、あるいはシクロアルキリデン基を示し、（ｘ）及び
   （ｚ）の位置の立体化学は（Ｒ）−配置であり且つ（ｙ
   ）の位置の立体化学は（Ｓ）−配置であり、（ｗ）の位
   置の立体化学は、Ｒ＾１が水素である場合又はＲ＾１が
   アセチルアミノ基より小さい分子量をもつイミノ基保護
   基である場合には（Ｒ）−配置であるが、Ｒ＾１がアセ
   チルアミノ基より大きい分子量をもつイミノ基保護基で
   ある場合には（Ｓ）−配置である〕で表わされる（＋）
   −（２Ｒ又は２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アセチル
   アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ
   キシ−１−アザシクロヘキサン保護誘導体の５位のヒド
   ロキシメチル基を酸化して次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｘ＾１及びＸ＾２は前記と同じ意味を
   有し、（ｗ）、（ｘ）及び（ｙ）の位置の立体化学は式
   （IIIａ）の化合物の場合と同じであるが（ｚ）の位置
   の立体化学は（Ｓ）−配置である〕で表わされるシアス
   タチンＢの保護誘導体を生成し、次いで式（IIａ）の化
   合物から、イミノ基保護基（Ｒ＾１）とヒドロキシル基
   保護基（Ｘ＾１、Ｘ＾２）とを、常法で脱離することか
   ら成る、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、（ｗ）及び（ｘ）の位置の立体化学は（Ｒ）−
   配置であり且つ（ｙ）及び（ｚ）の位置の立体化学は（
   Ｓ）−配置である〕で表わされるシアスタチンＢの製造
   法。 ２、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中、（ｗ）及び（ｘ）の位置の立体化学が（Ｓ）−
   配置であり且つ（ｙ）及び（ｚ）の位置の立体化学が（
   Ｒ）−配置である〕で表わされるシアスタチンＢエナン
   チオマー及びその酸付加塩。 ３、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ） 〔式中、Ｒ＾１は水素又はイミノ保護基であり、Ｘ＾１
   とＸ＾２は両者が共同して次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾２及びＲ＾３は、互いに同じ又は異なって
   もよく、水素、アルキル基又はアリール基、特にフェニ
   ル基である）で示されるヒドロキシル基保護基１個を示
   し、あるいはシクロアルキリデン基を示し、（ｘ）及び
   （ｚ）の位置の立体化学は（Ｓ）−配置であり且つ（ｙ
   ）の位置の立体化学は（Ｒ）−配置であり、（ｗ）の位
   置の立体化学は、Ｒ＾１が水素である場合又はＲ＾１が
   アセチルアミノ基より小さい分子量をもつイミノ基保護
   基である場合には（Ｓ）−配置であるが、Ｒ＾１がアセ
   チルアミノ基より大きい分子量をもつイミノ基保護基で
   ある場合には（Ｒ）−配置である〕で表わされる（−）
   −（２Ｓ又は２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アセチル
   アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ
   キシ−１−アザシクロヘキサン保護誘導体の５位のヒド
   ロキシメチル基を酸化して次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｘ＾１及びＸ＾２は前記と同じ意味を
   有し、（ｗ）、（ｘ）及び（ｙ）の位置の立体化学は式
   （IIIｂ）の化合物の場合と同じであるが、（ｚ）の位
   置の立体化学は（Ｒ）−配置である〕で表わされるシア
   スタチンＢエナンチオマーの保護誘導体を生成し、次い
   で式（IIｂ）の化合物からイミノ基保護基（Ｒ＾１）と
   ヒドロキシル基保護基（Ｘ＾１、Ｘ＾２）とを常法で脱
   離することから成る、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中、（ｗ）及び（ｘ）の位置の立体化学が（Ｓ）−
   配置であり且つ（ｙ）及び（ｚ）の位置の立体化学が（
   Ｒ）−配置である〕で表わされるシアスタチンＢエナン
   チオマーの製造法。 ４、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、シアスタチンＢの場合には、（ｗ）及び（ｘ）
   の位置の立体化学は（Ｒ）−配置で且つ（ｙ）及び（ｚ
   ）の位置の立体化学は（Ｓ）−配置であり、また、シア
   スタチンＢエナンチオマーの場合には、（ｗ）及び（ｘ
   ）の位置の立体化学は（Ｓ）−配置で且つ（ｙ）及び（
   ｚ）の位置の立体化学は（Ｒ）−配置である〕で表わさ
   れるシアスタチンＢ又はシアスタチンＢエナンチオマー
   、あるいはこれらの酸付加塩を有効成分として含み且つ
   製薬上許容できる担体を配合して成ることを特徴とする
   、ヒト後天性免疫不全症ウィルスの不活化剤組成物。 ５、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中、（ｗ）及び（ｘ）の位置の立体化学は（Ｓ）−
   配置であり且つ（ｙ）及び（ｚ）の位置の立体化学は（
   Ｒ）−配置である〕で表わされるシアスタチンＢエナン
   チオマー又はこれの酸付加塩を有効成分として含むこと
   を特徴とする、抗菌剤又は抗ウィルス剤。 ６、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） 〔式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は共同してアルキリデン基、
   アラルキリデン基及びシクロアルキリデン基から選ばれ
   る水酸基保護基１個を形成し、Ｒ＾６はアルキル基、ア
   リール基（特にフェニル基）、アラルキル基及びトリア
   ルキルシリル基から選ばれる水酸基保護基を示し、Ｒ＾
   ７は水素であるか、又はアルキルカルボニル基、アリー
   ルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アルキルオ
   キシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基及びア
   ラルキルオキシカルボニル基から選ばれるイミノ基保護
   基を示し、（ｗ）及び（ｘ）の位置の立体化学は（Ｒ）
   −配置であり且つ（ｙ）及び（ｚ）の位置の立体化学は
   （Ｓ）−配置である〕で表わされる（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ
   ，５Ｓ）−２−フタリミド−３，４，５−トリヒドロキ
   シピペリジン誘導体と、次の一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼（IVｂ） 〔式中、（ｗ）及び（ｘ）の位置の立体化学は（Ｓ）−
   配置であり且つ（ｙ）及び（ｚ）の位置の立体化学は（
   Ｒ）−配置であり、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７
   は前記と同じ意味をもつ〕で表わされる（２Ｓ，３Ｓ，
   ４Ｒ，５Ｒ）−２−フタリミド−３，４，５，−トリヒ
   ドロキシピペリジン誘導体とから成る群から選ばれる中
   間体化合物。 ７、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ） 〔式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は共同してアルキリデン基、
   アラルキリデン基及びシクロアルキリデン基から選ばれ
   る水酸基保護基１個を形成し、Ｒ＾６はアルキル基、ア
   リール基（特にフェニル基）、アラルキル基及びトリア
   ルキルシリル基から選ばれる水酸基保護基を示し、Ｒ＾
   ７は水素であるか、又はアルキルカルボニル基、アリー
   ルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アルキルオ
   キシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基及びア
   ラルキルオキシカルボニル基から選ばれるイミノ基保護
   基を示し、（ｘ）の位置の立体化学は（Ｒ）−配置であ
   り且つ（ｙ）及び（ｚ）の位置の立体化学は（Ｓ）−配
   置であり、（ｗ）の位置の立体化学は、Ｒ＾７が水素で
   ある場合又はＲ＾７がアセチルアミノ基より小さい分子
   量をもつイミノ基保護基である場合には（Ｒ）−配置で
   あるがＲ＾７がアセチルアミノ基より大きい分子量をも
   つイミノ基保護基である場合には（Ｓ）−配置である〕
   で表わされる（２Ｒ又は２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２
   −アセチルアミノ−３，４，５−トリヒドロキシピペリ
   ジン誘導体と、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｂ） 〔式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は上記の式
   （Ｖａ）の化合物の場合と同じ意味をもち、（ｘ）の位
   置の立体化学は（Ｓ）−配置であり且つ（ｙ）及び（ｚ
   ）の位置の立体化学は（Ｒ）−配置であるが、（ｗ）の
   位置の立体化学は、Ｒ＾７が水素である場合又はＲ＾７
   がアセチルアミノ基より小さい分子量をもつイミノ基保
   護基である場合には（Ｓ）−配置であるが、Ｒ＾１がア
   セチルアミノ基より大きい分子量をもつイミノ基保護基
   である場合には（Ｒ）−配置である〕で表わされる（２
   Ｓ又は２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アセチルアミノ
   −３，４，５−トリヒドロキシピペリジン誘導体とから
   成る群から選ばれる中間体化合物。 ８、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIａ） 〔式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は共同してアルキリデン基、
   アラルキリデン基及びシクロアルキリデン基から選ばれ
   る水酸基保護基１個を形成し、Ｒ＾７は水素であるか、
   又はアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ア
   ラルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、
   アリールオキシカルボニル基及びアラルキルオキシカル
   ボニル基から選ばれるイミノ基保護基を示し、（ｘ）の
   位置の立体化学は（Ｒ）−配置であり且つ（ｙ）の位置
   の立体化学は（Ｓ）−配置であり、（ｗ）の位置の立体
   化学は、Ｒ＾７が水素である場合又はＲ＾７がアセチル
   アミノ基より小さい分子量をもつイミノ基保護基である
   場合には（Ｒ）−配置であるがＲ＾７がアセチルアミノ
   基より大きい分子量をもつイミノ基保護基である場合に
   は（Ｓ）−配置である〕で表わされる（−）−（２Ｒ又
   は２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アセチルアミノ−１−Ｎ−
   保護−３，４−Ｏ−保護−３，４−ジヒドロキシ−５−
   （ニトロメチル）−１−アザシクロヘキス−５−エンと
   、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIｂ） 〔式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾７は前記と同じ意味を
   もち、（ｘ）の位置の立体化学は（Ｓ）−配置であり且
   つ（ｙ）の位置の立体化学は（Ｒ）−配置であり、（ｗ
   ）の位置の立体化学は、Ｒ＾７が水素である場合又はＲ
   ＾７がアセチルアミノ基より小さい分子量をもつイミノ
   基保護基である場合には（Ｓ）−配置であるがＲ＾７が
   アセチルアミノ基より大きい分子量をもつイミノ基保護
   基である場合には（Ｒ）−配置である〕で表わされる（
   ＋）−（２Ｓ又は２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アセチルア
   ミノ−１−Ｎ−保護−３，４−Ｏ−保護−３，４−ジヒ
   ドロキシ−５−（ニトロメチル）−１−アザシクロヘキ
   ス−５−エンとから成る群から選ばれる中間体化合物。 ９、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIａ） 〔式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は共同してアルキリデン基、
   アラルキリデン基及びシクロアルキリデン基から選ばれ
   る水酸基保護基１個を形成し、Ｒ＾７は水素であるか又
   はアリール基（特にフェニル基）、アラルキル基（特に
   ベンジル基）、アルキルカルボニル基、アリールカルボ
   ニル基、アラルキルカルボニル基、アルキルオキシカル
   ボニル基、アリールオキシカルボニル基及びアラルキル
   オキシカルボニル基から選ばれるイミノ基保護基であり
   、（ｘ）の位置の立体化学は（Ｒ）−配置であり、（ｙ
   ）の位置の立体化学は（Ｓ）−配置であり、（ｗ）の位
   置の立体化学は、Ｒ＾７が水素である場合又はアセチル
   アミノ基より小さい分子量をもつイミノ基保護基である
   場合には（Ｒ）−配置であるが、（ｗ）の位置の立体化
   学はＲ＾７がアセチルアミノ基より大きい分子量をもつ
   イミノ基保護基である場合には（Ｓ）−配置である〕で
   表わされる２−アセチルアミノ−１−Ｎ−保護（又は未
   保護）−３，４−Ｏ−保護−３，４−ジヒドロキシ−５
   −（ニトロメチル）−１−アザシクロヘキス−５−エン
   を塩基で処理して次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIVａ′） 〔式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾７は前記と同じ意味をも
   ち、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（V
   Iａ）の化合物の場合と同じである〕で表わされる２−
   アセチルアミノ−１−Ｎ−保護（又は未保護）−３，４
   −Ｏ−保護−３，４−ジヒドロキシ−５−（ホルミル）
   −１−アザシクロヘキス−５−エンを生成し、次に、式
   （ＸＸIVａ′）の化合物の５−ホルミル基を酸化して次
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶａ′） 〔式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾７は前記と同じ意味をも
   ち、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（V
   Iａ）の化合物の場合と同じである〕で表わされる２−
   アセチルアミノ−１−Ｎ−保護（又は未保護）−３，４
   −Ｏ−保護−３，４−ジヒドロキシ−１−アザシクロヘ
   キス−５−エン−５−カルボン酸を生成し、更に式（Ｘ
   ＸＶａ′）の化合物の５−カルボキシル基をエステル化
   して次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸVIａ′） 〔式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾７は前記と同じ意味をも
   ち、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（V
   Iａ）の化合物の場合と同じであり、Ｘ＾８はエステル
   形成基として低級アルキル基、置換された低級アルキル
   基、アリール基（特にフェニル基）又はアラルキル基（
   特にベンジル基）を示す〕で表わされる２−アセチルア
   ミノ−１−Ｎ−保護（又は未保護）−３，４−Ｏ−保護
   −３，４−ジヒドロキシ−１−アザシクロヘキス−５−
   エン−５−カルボン酸エステルを生成し、次に、式（Ｘ
   ＸVIａ′）の化合物の５−カルボキシレート基（−ＣＯ
   ＯＸ＾８）をヒドロキシメチル基に還元し且つ不飽和結
   合を飽和結合に転化することから成る、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ′） 〔式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾７は前記と同じ意味をも
   ち、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（V
   Iａ）の化合物の場合と同じであり、（ｚ）の位置の立
   体化学は（Ｒ）−配置である〕で表わされる２−アセチ
   ルアミノ−１−Ｎ−保護（又は未保護）−５−（ヒドロ
   キシメチル）−３，４−Ｏ−保護−３，４−ジヒドロキ
   シ−１−アザシクロヘキサンの製造法。 １０、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIｂ） 〔式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は共同してアルキリデン基、
   アラルキリデン基及びシクロアルキリデン基から選ばれ
   る水酸基保護基１個を形成し、Ｒ＾７は水素であるか又
   はアリール基（特にフェニル基）、アラルキル基（特に
   ベンジル基）、アルキルカルボニル基、アリールカルボ
   ニル基、アラルキルカルボニル基、アルキルオキシカル
   ボニル基、アリールオキシカルボニル基及びアラルキル
   オキシカルボニル基から選ばれるイミノ基保護基であり
   、（ｘ）の位置の立体化学は（Ｓ）−配置であり、（ｙ
   ）の位置の立体化学は（Ｒ）−配置であり、（ｗ）の位
   置の立体化学は、Ｒ＾７が水素である場合又はアセチル
   アミノ基より小さい分子量をもつイミノ基保護基である
   場合には（Ｓ）−配置であるが、（ｗ）の位置の立体化
   学は、Ｒ＾７がアセチルアミノ基より大きい分子量をも
   つイミノ基保護基である場合には（Ｒ）−配置である〕
   で表わされる−２−アセチルアミノ−１−Ｎ−保護（又
   は未保護）−３，４−Ｏ−保護−３，４−ジヒドロキシ
   −５−（ニトロメチル）−１−アザシクロヘキス−５−
   エンを塩基で処理して次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIVｂ′） 〔式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾７は前記と同じ意味をも
   ち、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（V
   Iｂ）の化合物の場合と同じである〕で表わされる２−
   アセチルアミノ−１−Ｎ−保護（又は未保護）−３，４
   −Ｏ−保護−３，４−ジヒドロキシ−５−（ホルミル）
   −１−アザシクロヘキス−５−エンを生成し、次に、式
   （ＸＸIVｂ′）の化合物の５−ホルミル基を酸化して次
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶｂ′） 〔式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾７は前記と同じ意味をも
   ち、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（V
   Iｂ）の化合物の場合と同じである〕で表わされる２−
   アセチルアミノ−１−Ｎ−保護（又は未保護）−３，４
   −Ｏ−保護−３，４−ジヒドロキシ−１−アザシクロヘ
   キス−５−エン−５−カルボン酸を生成し、更に式（Ｘ
   ＸＶｂ′）の化合物の５−カルボキシル基をエステル化
   して次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸVIｂ′） 〔式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾７は前記と同じ意味をも
   ち、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（V
   Iｂ）の化合物の場合と同じであり、Ｘ＾８はエステル
   形成基として低級アルキル基、置換された低級アルキル
   基、（特にベンジル基）を示す〕で表わされる２−アセ
   チルアミノ−１−Ｎ−保護（又は未保護）−３，４−Ｏ
   −保護−３，４−ジヒドロキシ−１−アザシクロヘキス
   −５−エン−５−カルボン酸エステルを生成し、次に、
   式（ＸＸVIｂ′）の化合物の５−カルボキシレート基（
   −ＣＯＯＸ＾８）をヒドロキシメチル基に還元し且つ不
   飽和結合を飽和結合に転化することから成る、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ′） 〔式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾７は前記と同じ意味をも
   ち、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）の位置の立体化学は式（V
   Iｂ）の化合物の場合と同じであり、（ｚ）の位置の立
   体化学は（Ｓ）−配置である〕で表わされる２−アセチ
   ルアミノ−１−Ｎ−保護（又は未保護）−５−（ヒドロ
   キシメチル）−３，４−Ｏ−保護−３，４−ジヒドロキ
   シ−１−アザシクロヘキサンの製造法。