EP0091645B1 - N-glycosylierte Carbonsäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Beeinflussung der körpereigenen Abwehr - Google Patents

N-glycosylierte Carbonsäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Beeinflussung der körpereigenen Abwehr Download PDF

Info

Publication number
EP0091645B1
EP0091645B1 EP83103325A EP83103325A EP0091645B1 EP 0091645 B1 EP0091645 B1 EP 0091645B1 EP 83103325 A EP83103325 A EP 83103325A EP 83103325 A EP83103325 A EP 83103325A EP 0091645 B1 EP0091645 B1 EP 0091645B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radical
atoms
denotes
alkyl
mono
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
EP83103325A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0091645A1 (de
Inventor
Peter Dr. Stadler
Oswald Dr. Lockhoff
Hans-Georg Dr. Opitz
Klaus Dr. Schaller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to AT83103325T priority Critical patent/ATE25525T1/de
Publication of EP0091645A1 publication Critical patent/EP0091645A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0091645B1 publication Critical patent/EP0091645B1/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C07H13/06—Fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical

Definitions

  • saturated radicals are n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-octadecyl, n-nonadecyl, docosyl and ethylpentyl , Methyldecyl, i-propyldecyl and methyltridecosyl.
  • Unsaturated radicals are, for example, 1-decenyl, 5-decenyl, 9-decenyl, 8-heptadecenyl, 1,3-butadienyl, 1,3-pentadienyl, 1,4-pentadienyl, 2,4-pentadienyl, 8,11-heptadecandienyl and 8,11,14-heptadecantrienyl.
  • the longer-chain, unsaturated radicals are preferred, especially the mono- or di-unsaturated alkenyls with 7-21 C atoms.
  • the unsaturated hydrocarbon radicals can be present as pure cis or trans isomers or as isomer mixtures.
  • R 2 in formula (I) represents a straight-chain or branched, saturated or mono- or polyunsaturated alkyl or aralkyl radical having up to 30 carbon atoms. Individual hydrogen atoms in the alkyl or aralkyl radicals can also be substituted by up to 5 oxygen-containing groups or halogen atoms.
  • R 2 in formula (I) represents a straight-chain or branched, optionally mono- or polyunsaturated alkyl radical include those mentioned for R 1 .
  • the unsaturated hydrocarbons can exist as pure cis or trans isomers or as a mixture of isomers.
  • Hydrocarbon radicals R 2 substituted by groups containing oxygen atoms are, for example, hydroxypropyl and hydroxydimethyloctyl.
  • Alkoxyalkyl radicals or (alkoxyalkoxy) alkyl radicals are, for example, methoxybutyl or butoxypropyl or ethoxyethoxyethyl.
  • Trifluoromethylethyl may be mentioned as an example of a halogen-substituted hydrocarbon radical.
  • Aralkyl for R 2 in formula is, for example, aryl-lower alkyl such as benzyl, phenethyl or phenylhexyl, where the phenyl nucleus can optionally be substituted once or more, preferably once or twice, for example by lower alkyl, trifluoromethyl, halogen, hydroxy or lower alkoxy.
  • Lower alkyl or alkoxy is understood to mean those radicals which contain 1 to 5, preferably 1 to 3, carbon atoms.
  • Z in the formula denotes a maltose residue or monosaccharide residue, which in the compounds according to the invention is always bound to the amide nitrogen via the anomeric carbon atom, which are understood according to the invention to mean monosaccharide residues in which one or more hydroxyl groups are optionally substituted by amino groups, acylamido groups, azido groups, hydrogen, nitro, Thiol groups or lower alkoxy or halogen can be replaced and which can also be present in the form of the corresponding ulos, ulos derivatives, uronic acids or uronic acid derivatives.
  • the monosaccharide residues Z in formula (I) are preferably in the pyranosyl or furanosyl form, and are preferably composed of tetroses, pentoses, hexoses and heptoses.
  • Examples of monosaccharide residues according to the invention are glucopyranosyl, galactopyranosyl, mannopyranosyl, glucofuranosyl, ribofuranosyl, arabinopyranosyl or else lyxopyranosyl or also D-glycero-D-gluco-heptopyranosyl residues.
  • glycosyl radicals are in the form of uronic acids or uronic acid derivatives, then they are glycuronic acids with a free carboxyl group or with an alkyl-bonded carboxyl group or glycuronamide derivatives with an unsubstituted or substituted nitrogen atom.
  • corresponding sugars are galacturonic acid, methyl glucuronic acid, glucuronic acid amide or also N-dodecylglucuronamide.
  • the compounds of the formula I contain several chiral C atoms and are present as optically pure diasteromers or as diasteromer mixtures.
  • the compounds of formula I according to the invention are therefore carboxamides or N-alkylated or N-aralkylated carboxamides, each of which is N-glycosidic-i.e. on the amide nitrogen. thus bound via the anomeric carbon atom - carry a simple or modified monosaccharide or maltose residue.
  • Very particularly preferred connections are those shown by exemplary embodiments, in particular those of Examples 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 20, 22, 30, 31, 32, 34, 36, 37, 39, 40, 42, 43, 45, 46, 47, 50, 51, 52, 53 and 54.
  • the invention also relates to processes for the preparation of the compounds of the formula 1.
  • the sugars encompassed by Z in formula I are used either in free, ie unprotected, form or in the form of protected, optionally activated derivatives, first with an amino compound R 2 -NH 2 , either in free form or in the form of a suitable acid addition salt with the meaning for R 2 described above, um and then acylates the glycosylamine obtained in this way with a carboxylic acid derivative which is activated as usual in acylation reactions and is optionally protected on functional groups and optionally cleaves in the reaction product thus obtained existing protective groups and in this way receives the compounds of formula I according to the invention which, if necessary, by chromatography, recrystallization, extraction or the like. can be cleaned.
  • Suitable amino protecting groups are those groups commonly used in sugar and peptide chemistry (see, for example, HOUBEN-WEYL, Methods of Organic Chemistry, Volume XV, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974), which on the one hand are stable under the given reaction conditions: on the other hand, after the preparation of the N-glycoside in question and its subsequent acylation with a carboxylic acid derivative R i -CO-X, with the meaning given above for R 1 , can be split off again so selectively that the desired end product of the formula 1 is obtained, ie without the acylamino group contained in the end product of formula 1 being split.
  • Preferred examples are acyl group of the type
  • B means trichloromethyl or trifluoromethyl or of the type where E is, for example, trichloroethyl or tertiary butyl or also sulfenyl groups of the type -SG where G is phenyl, substituted phenyl or di- or triphenylmethyl and 'substituted phenyl' denotes a phenyl radical which is substituted by one to three substituents from the series nitro, lower alkyl or by 1 to 5 halogen atoms, preferably chlorine atoms. Examples include the 2,4,5-trichlorophenylsulfenyl and the o-nitrophenylsulfenyl radical.
  • sugar derivatives Z-OH are used as starting products in which the amino group or the amino groups are initially in the form of azido radicals, that is, in a capped form.
  • the Compounds of the formula I are reductively converted these azido groups into amino groups in a manner known per se, care being taken to use those reducing agents which do not attack other reduction-sensitive groups which may be present in the molecule.
  • hydride donors such as e.g. Sodium boranate or lithium alanate, catalytically excited hydrogen or triphenylphosphine in methanol / ammonia / pyridine or also hydrogen sulfide or mercaptans in protic solvents.
  • the reactions are optionally carried out with the addition of organic acids such as acetic acid or inorganic acids such as sulfuric acid or with the addition of organic bases such as pyridine or inorganic bases such as ammonia.
  • organic acids such as acetic acid or inorganic acids such as sulfuric acid
  • organic bases such as pyridine or inorganic bases such as ammonia.
  • the process is carried out at temperatures between 0 and 120 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C., if appropriate under increased pressure and / or intergas.
  • the sugars Z-OH are used from the outset in the form of the corresponding acylamido sugar.
  • the acylamido sugars are then first reacted at the anomeric center with the amines given above to give the corresponding acylamido glycosylamines and in the second reaction step acylated on the C-1 amino group of the sugar moiety to give N- (acylamido glycosyl) amides of the formula
  • N- (acylamidoglycosyl) amides of the formula 1 Another procedure for the preparation of N- (acylamidoglycosyl) amides of the formula 1 is that N- (azidoglycosyl) amides of the formula I are converted according to the customary methods to give the N- (aminoglycosyl) amides of the formula and then these acylated with activated carboxylic acid derivatives to give N- (acylamidoglycosyl) amides of the formula 1.
  • the first process step in the preparation of the compounds of the formula I according to the invention is thus the reaction of a sugar Z-OH with an amine of the type R 2 -NH 2 on the anomeric carbon atom with elimination of water to give the glycosylamine in question.
  • Amines R2-NH2 which are liquid at room temperature can be reacted with the sugar directly, ie without a solvent. This is done at temperatures between 0 ° C and 100 ° C, preferably at 25 : C to 70 ° C.
  • Mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid or short-chain carboxylic acids such as acetic acid or propionic acid are suitable as catalysts, which are used in amounts of 0.001 to 0.05 equivalents.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol-1 and propanol-2, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and also dimethylformamide are suitable, with the addition of water being preferred, except when using the alcohols.
  • water alone is preferably also suitable as a solvent for short-chain amines R 2 -NH 2 . It may also be advantageous to use the alkanols mixed with water.
  • the reaction temperatures when using solvents in the preparation of the glycosylamines are between -10 ° C and 120 ° C, preferably between 30 ° C and 70 ° C.
  • the diluent in question can optionally be added before or during the reaction.
  • an addition before the reaction is preferred.
  • glycosylamines prepared as described above crystallize either directly or after cooling and can be precipitated or crystallized by adding suitable, preferably less polar auxiliary solvents such as acetone, diethyl ether, cyclohexane, ethyl acetate or petroleum ether, if necessary with cooling, and any excess amine R present 2 -NH 2 can be removed in a manner known per se by washing or recrystallizing the product.
  • suitable, preferably less polar auxiliary solvents such as acetone, diethyl ether, cyclohexane, ethyl acetate or petroleum ether
  • the second process step in the preparation of the compounds of the formula I according to the invention is the selective N-acylation of a glycolsylamine obtained as described above with a carboxylic acid derivative of the formula R 1 - CO - X with the abovementioned meaning of R 1 and X.
  • Carboxylic acid derivatives R-CO-X are preferred anhydrides, activated esters and acid halides, preferably chlorides.
  • acylating agents are preferably reacted with the glycosylamines in the presence of a diluent in which the reactants are completely or only partially dissolved.
  • Organic or inorganic solvents are preferably used which, as far as possible, reduce or prevent side reactions under the reaction conditions.
  • organic solvents such as ethers, e.g. Tetrahydrofuran and dioxane, or alcohols e.g. Ethanol and propanol, or ketones, e.g. Acetone or methyl ethyl ketone, or in dimethylformamide, ethyl acetate or pyridine and also in mixtures of these solvents with one another and / or with water.
  • ethers e.g. Tetrahydrofuran and dioxane
  • alcohols e.g. Ethanol and propanol
  • ketones e.g. Acetone or methyl ethyl ketone
  • dimethylformamide ethyl acetate or pyridine
  • acylating agents R 1 -CO-X are used in 1-10 equivalents, based on glycosylamine, with the use of 1-3 equivalents being preferred.
  • the acylation reactions can be carried out in the presence of basic auxiliaries, preferably when using acid halides and anhydrides. All basic compounds customary in organic synthesis, such as e.g. tertiary aliphatic or aromatic amines or alkali and alkaline earth metal hydroxides or carbonates such as sodium hydroxide solution, sodium carbonate or calcium carbonate.
  • the acylations are carried out at temperatures between about -30 ° C and + 80 ° C, preferably between -10 C and + 20 ° C.
  • the amides obtained in this way are isolated by known methods in the form of crystalline or amorphous solids or as viscous syrups and, if necessary, purified by recrystallization, chromatography, extraction, etc.
  • the protective groups are split off in a manner known per se.
  • glucose (a) is reacted with octadecylamine (b) to N-octadecyl-ß-D-glucopyranosylamine (c), which in the second process step with oleic acid chloride to N-octadecyl-N-oleyl- ⁇ -D-glucopyranosylamine (I ) is acylated.
  • the compounds of the formula (I) can also be prepared by acylating those glycosylamines in which Z denotes a chemically modified sugar residue in which all the hydroxyl groups present in the molecule are protected with an easily removable protective group.
  • the subject of the invention also includes salts of the compounds of formula I. These are primarily pharmaceutically usable, non-toxic salts, e.g. Alkali metal or ammonium salts.
  • the compounds of the present invention have valuable pharmacological properties - in particular a pronounced defense-increasing effect.
  • the compounds of the present invention have been found to increase antibody synthesis of the immune system and also to enhance the host's non-specific defense. This can be demonstrated using the experimental setup described below.
  • mice spleen cell cultures are immunized with sheep erythrocytes (SE).
  • SE sheep erythrocytes
  • the anti-SE antibody-producing cells are determined 5 days later.
  • Compounds of the present invention - as shown in Table 1 - are surprisingly able to increase the number of antibody-forming cells in a dose-dependent manner in the range 1-30 Ilg / ml.
  • NMRI mice were immunized by intraperitoneal (ip) injection of 10 7 SE. Five days later, the spleens were removed and the number of anti-SE antibody-secreting lymphocytes was determined. The titer of the hemagglutinating antibodies in the serum of the animals was determined in a second test arrangement. In the dose used, the SEs are suboptimal for the recipient animals, ie they are only able to stimulate a small number of lymphocytes for antibody synthesis.
  • the additional treatment of the animals with compounds of the present invention is able, with a single intraperitoneal or subcutaneous (sc) application of 1.0-100 mg / kg, to increase the number of antibody-forming cells by a factor of 5 to 10 above the control value and to significantly increase the antibody titer in the serum of the animals.
  • sc subcutaneous
  • the immunostimulatory effect of the compounds mentioned is antigen-dependent, i.e. the injection of the new compounds results in an increase in the anti-SE titers only in SE-immunized but not in non-immunized mice.
  • NMRI mice are immunized by intraperitoneal injection of 50 ⁇ g ovalbumin on day 0. 7, 14 and 21 days later, serum samples are taken and their content of anti-ovalbumin antibodies is examined by passive hemagglutination.
  • the dose used is ovalbumin for the mice.
  • Treatment of the mice with certain immunopotentiating substances before or after antigen administration leads to an increase in the antibody titer in the serum.
  • the effect of the treatment is determined by the score, ie by the sum of the log 2 titer differences on the three bleeding days.
  • the compounds of the formula I are able to significantly increase the antibody production against ovalbumin on intraperitoneal or subcutaneous application of 1-100 mg / kg on the day of immunization with ovalbumin.
  • Macrophages play a central role in unspecific defense processes. They react characteristically to an antigen with an increased metabolism (macrophage activation), which can be demonstrated primarily by increased secretory performance. It could be shown that the compounds mentioned preferably with an antigen, such as e.g. Candia albicans, an increase in macrophage activation. The release of cytotoxic superoxide was measured. It was found that the compounds of the type mentioned can increase the production of superoxide by at least a factor of 2.
  • the compounds according to the invention have the ability, on the one hand, when mixed with an antigen to increase its immunogenicity, on the other hand to increase the immunological reactivity of the treated organism in the case of systemic application.
  • the substances mentioned are able to activate the lymphocytes responsible for antibody formation.
  • the new compounds can thus be used as adjuvants in a mixture with vaccines to improve the vaccination success and to increase the protection against infection by bacterial, viral or parasitic pathogens mediated by immunity.
  • the compounds described are suitable in admixture with a wide variety of antigens as adjuvants in the experimental and industrial production of antisera for therapy and diagnostics.
  • the new compounds can also be used without a simultaneous supply of antigen to promote immune reactions in humans and animals that are already taking place.
  • the compounds are therefore particularly suitable for stimulating the body's defense, e.g. in chronic and acute infections or in selective (antigen-specific) immunological defects, as well as in congenital, but also in acquired general (ie non-antigen-specific) immunological defect states, such as those in old age, in the course of severe primary diseases and especially after therapy with ionizing radiation or with immunosuppressive substances occur.
  • the substances mentioned can thus preferably also be administered in combination with anti-infectious antibiotics, chemotherapeutic agents or other therapeutic methods in order to counteract immunological damage.
  • the substances described are also suitable for the general prophylaxis of infectious diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention increase the survival rate in the animal model of systemic mouse candidiasis.
  • SFF-CF mice were infected intravenously with 2-6 x 10 5 logarithmic growing cells of Candida albicans, suspended in physiological saline. Beginning with the 3rd day after infection, the first symptoms of the disease can be seen in untreated control animals. By the 5th day, the first animals died of acute kidney failure and by the 14th day post infection, more than 80% of the untreated animals had usually died.
  • the compounds of the formula I are both disease-delaying and therapeutically active. A significant disease-delaying effect was achieved if the substances were administered intraperitoneally but also orally once in each case 24 hours before the infection in concentrations of 1-50 mg / kg body weight.
  • a therapeutic effect was achieved if the animals were treated orally or intraperitoneally once a day for 3 days, each with 1 - 30 mg / kg body weight of the preparation, starting on the day of infection.
  • the compounds according to the invention can be used alone as a prophylactic to ward off existing infections or in combination with an antibiotic therapy to increase the therapeutic effect of antibiotics and chemotherapeutics (e.g. penecillins, cephalosporins, aminoglycosides etc.) in infected people and animals.
  • antibiotics and chemotherapeutics e.g. penecillins, cephalosporins, aminoglycosides etc.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention are preferably tablets or gelatin capsules which combine the active ingredients with diluents, e.g. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or lubricants, e.g. Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Tablets also contain binders, e.g.
  • Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions. Suppositories, ointments or creams are primarily fat emulsions or suspensions.
  • the pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliary substances, e.g. Preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers.
  • auxiliary substances e.g. Preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers.
  • the present pharmaceutical preparations which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are used in a manner known per se, e.g. by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1% to about 75%, in particular from about 1% to 50%, of the active substances mentioned.
  • the orally administered preparations of the present invention can also be provided with a coating which is resistant to gastric juice.
  • the compounds according to the invention can be used as defense-enhancing and immunopotentiating agents for the treatment of chronic and acute infections (e.g. bacterial, viral and parasitic) and malignant tumors. They can also be used as adjuvants in vaccination, in stimulating phagocytosis and in the treatment of dysregulations of the immune and immune systems.
  • chronic and acute infections e.g. bacterial, viral and parasitic
  • malignant tumors e.g. bacterial, viral and parasitic
  • the invention generally also relates to the salts of compounds I with any other salt-forming groups, e.g. free carboxyl groups, primarily pharmaceutically acceptable, non-toxic salts, e.g. Metal or ammonium salts.
  • any other salt-forming groups e.g. free carboxyl groups
  • pharmaceutically acceptable, non-toxic salts e.g. Metal or ammonium salts.
  • TLC Thin layer chromatography
  • Solvent systems System G CH 2 CI 2 / CH 3 0H / 15% ammonium hydroxide in a ratio of 1/1/1, of which the lower phase; System E CH 2 C1 2 / CH 3 -OH 20% ammonium hydroxide in the ratio 8/4/1; each volume parts.
  • Example 22 N- ⁇ , D-maltosyl-N-octadecyl oleic acid amide
  • Example 27 N- (Glucuronopyranosyl) -N-octadecyl-oleic acid-
  • Example 33 4.6 g of the compound described in Example 33 were slurried in 120 ml of tetrahydrofuran, and 22.6 g of sodium carbonate were added. 4.2 g of dodecanoic acid chloride in 20 ml of tetrahydrofuran were added dropwise to the stirred suspension.
  • the approach was i.Vak. evaporated, acetylated with 50 ml of pyridine and 25 ml of acetic anhydride, poured onto ice water, taken up in dichloromethane, the organic phase is washed successively with dilute hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and then with water, dried over sodium sulfate and in vacuo. evaporated to syrup.
  • Example 48 15 g of the compound described in Example 48 were mixed with 45 g of dodecylamine and 75 ml of ethanol and heated to 70 'with stirring. After a clear solution had formed, the mixture was cooled to room temperature and crystallized overnight. The precipitated solid was filtered off, washed once with ethanol and three times with ether and i.Vak. dried.
  • Example 54 N-Dodecyl-N- (D-mannopyranosyl) -stearic acid-

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure imgb0001
    worin
    • Z einen über das anomere Kohlenstoffatom gebundenen Maltoserest oder Monosaccharidrest,
    • R1 einen gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylrest mit 9 bis 21 C-Atomen oder einen ein- oder zweifach ungesättigten Alkenylrest mit 7 bis 21 C-Atomen und
    • R2 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, gegebenenfalls durch bis zu 5 Sauerstoffatome enthaltende Gruppen oder Halogenatome substituierten Alkyloder Aralkylrest mit bis zu 30 C-Atomen oder einen Alkoxyalkylrest oder (Alkoxy-alkoxy)-alkylrest mit bis zu 30 0- und C-Atomen bedeuten.
  • Beispielhaft für gesättigte Reste seien hier genannt n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl, Docosyl, Ethylpentyl, Methyldecyl, i-Propyldecyl und Methyltridecosyl.
  • Ungesättigte Reste sind beispielsweise 1-Decenyl, 5-Decenyl, 9-Decenyl, 8-Heptadecenyl, 1,3-Butadienyl, 1,3-Pentadienyl, 1,4-Pentadienyl, 2,4-Pentadienyl, 8,11-Heptadecandienyl und 8,11,14-Heptadecantrienyl. Im allgemeinen sind die längerkettigen, ungesättigten Reste bevorzugt, speziell die ein- oder zweifach ungesättigten Alkenyle mit 7 - 21 C-Atomen.
  • Die ungesättigten Kohlenwasserstoffreste können dabei als reine cis- oder trans-Isomere oder auch als Isomerengemische vorliegen.
  • R2 in Formel (I) steht für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder einfach bzw. mehrfach ungesättigten Alkyl- oder Aralkylrest mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen. Einzelne Wasserstoffatome in den Alkyloder Aralkylresten können auch durch bis zu 5 Sauerstoff enthaltende Gruppen oder Halogenatome substituiert sein.
  • Beispiele, in welchen R2 in Formel (I) für einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls einfach oder mehrfach ungesättigten Alkylrest steht, sind u.a. die für R1 genannten.
  • Besonders seien genannt Methyl, Propyl, Hexyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Docosyl, Muricyl, Ethylhexyl, Isobutyl, Propenyl, Octenyl, Hexadienyl, Docosenyl, Dimethylhexenyl und 2-(Cyclohexyl)-ethyl. Die ungesättigten Kohlenwasserstoffe können als reine cis- oder trans-Isomere oder als Isomerengemisch vorliegen. Durch Sauerstoffatome enthaltende Gruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste R2 sind beispielsweise Hydroxypropyl und Hydroxydimethyloctyl. Alkoxyalkylreste oder (Alkoxy-alkoxy)alkylreste sind beispielsweise Methoxybutyl oder Butoxypropyl oder Ethoxyethoxyethyl. Als Beispiel für einen halogensubstituierten Kohlenwasserstoffrest sei Trifluormethylethyl genannt.
  • Aralkyl für R2 in Formel ist zum Beispiel Aryl-niedrigalkyl wie Benzyl, Phenethyl oder Phenylhexyl, wobei der Phenylkern gegebenenfalls einfach oder mehrfach, vorzugsweise einoder zweifach, zum Beispiel durch Niederalkyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder Niedrigalkoxy substituiert sein kann.
  • Unter Niedrigalkyl oder -alkoxy werden solche Reste verstanden, die 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 C-Atome enthalten.
  • Z in Formel bedeutet einen Maltoserest oder Monosaccharidrest, der bei den erfindungsgemäßen Verbindungen immer über das anomere Kohlenstoffatom an den Amidstickstoff gebunden ist, wobei darunter erfindungsgemäß Monosaccharidreste verstanden werden, in denen gegebenenfalls einer oder mehrere Hydroxylgruppen durch Aminogruppen, Acylamidogruppen, Azidogruppen, Wasserstoff, Nitro, Thiolgruppen oder Niedrigalkoxy oder Halogen ersetzt sein können und die auch in Form der entsprechenden Ulosen, Ulosederivate, Uronsäuren oder von Uronsäurederivaten vorliegen können.
  • Die Monosaccharidreste Z in Formel (I) liegen erfindungsgemäß bevorzugt in der Pyranosyl- oder der Furanosylform vor, und sind bevorzugt aus Tetrosen, Pentosen, Hexosen und Heptosen aufgebaut.
  • Erfindungsgemäße Beispiele für Monosaccharidreste sind Glucopyranosyl-, Galactopyranosyl-, Mannopyranosyl-, Glucofuranosyl-, Ribofuranosyl, Arabinopyranosyl- oder auch Lyxopyranosyl- oder auch D-Glycero-D-gluco-heptopyranosylreste.
  • Als Beispiele für Monosaccharidreste, in denen eine oder mehrere OH-Gruppen durch Aminogruppen, Acylamidogruppen, Azidogruppen, Wasserstoff, Nitro, Thiolgruppen, Niedrigalkoxy oder Halogen ersetzt sind, seien genannt 2-Acetylamido-2-desoxyglucopyranosyl-, 2-Amino-2-desoxy-glucopyranosyl-, 4-Azido-4-desoxy- glucopyranosyl-, 4-Stearoylamido-4-desoxy-D-glucopyranosyl-, 4-Dodecoylamido-4-desoxy-D-glucopyranosyl-, 6-Hexa-decanoylamido-6-desoxy-D-galactopyranosyl-, 2,6-Diamino-2,6-didesoxyglucopyranosyl-, 6-Desoxymannopyranosyl-, 2-Desoxyribofuranosyl-, Fucosyl, 5-Fluor-5-desoxy-ribofuranosyl-, 6-0-Methylglucopyranosyl, 6-Desoxy-6-thio-glucopyranosyl, 3-Desoxy-3-nitrogalactopyranosyl.
  • Liegen die Glykosylreste in Form von Uronsäuren oder Uronsäurederivaten vor, so handelt es sich um Glykuronsäuren mit freier Carboxylgruppe oder mit durch Alkyl veresteter Carboxylgruppe oder um Glykuronamidderivate mit unsubstituiertem oder substituiertem Stickstoffatom. Beispiele für entsprechende Zucker sind Galacturonsäure, Glucuronsäuremethylester, Glucuronsäureamid oder auch N-Dodecylglucuronamid.
  • Die Verbindungen der Formel I enthalten mehrere chirale C-Atome und liegen als optische reine Diasteromere oder als Diasteromerengemische vor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind also Carbonsäureamide oder N-alkylierte bzw. N-Aralkylierte Carbonsäureamide, die jeweils am Amidstickstoff N-glykosidisch-d.h. also über das anomere Kohlenstoffatom gebunden- einen einfachen oder modifizierten Monosaccharid- oder Maltoserest tragen.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind die durch Ausführungsbeispiele belegten, insbesondere die der Beispiele 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 20, 22, 30, 31, 32, 34, 36, 37, 39, 40, 42, 43, 45, 46, 47, 50, 51, 52, 53 und 54.
  • Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1. Hierbei setzt man die von Z in Formel I umfaßten Zucker entweder in freier, d.h. ungeschützter Form, oder in Form geschützter, gegebenenfalls aktivierter Derivate zunächst mit einer Aminoverbindung R2-NH2, entweder in freier Form oder in Form eines geeigneten Säureadditionssalzes mit der vorstehend beschriebenen Bedeutung für R2, um und acyliert anschließend das dabei erhaltene Glykosylamin mit einemwie bei Acylierungsreaktionen üblich - aktivierten, an funktionellen Gruppen gegebenenfalls geschützten, Carbonsäurederivat, spaltet in dem so erhaltenen Reaktionsprodukt gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen ab und erhält auf diese Weise die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, die falls erforderlich, durch Chromatograpbie, Umkristallisieren, Extraktion o.ä. gereinigt werden können.
  • Als Aminoschutzgruppen kommen solche in der Zucker- und Peptidchemie üblicherweise verwendeten Gruppen in Frage (siehe zum Beispiel HOUBEN-WEYL, Methoden der organischen Chemie, Band XV, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974), die einerseits unter den gegebenen Reaktionsbedingungen stabil sind, die andererseits aber nach der Herstellung des betreffenden N-Glykosids und dessen anschließender Acylierung mit einem Carbonsäurederivat Ri-CO-X, bei der vorstehend angegebenen Bedeutung für R1, so selektiv wieder abgespalten werden können, daß das gewünschte Endprodukt der Formel 1 erhalten wird, d.h. ohne daß die im Endprodukt der Formel 1 enthaltende Acylaminogruppe nach gespalten wird. Bevorzugte Beispiele sind Acylgruppe vom Typ
    Figure imgb0002
  • Wobei B Trichlormethyl oder Trifluormethyl bedeutet oder vom Typ
    Figure imgb0003
    wobei E z.B. für Trichlorethyl oder tertiär-Butyl steht oder auch Sulfenylgruppen vom Typ -S-G
    wobei G für Phenyl, substituiertes Phenyl oder Di- oder Triphenylmethyl steht und 'substituiertes Phenyl' einen Phenylrest bezeichnet, der durch einen bis drei Substituenten aus der Reihe Nitro, Niedrigalkyl oder der durch 1 bis 5 Halogenatome, vorzugsweise Chloratome, substituiert ist. Als Beispiele seien der 2,4,5-Trichlorphenylsulfenyl und der o-Nitrophenylsulfenylrest genannt.
  • Die Einführung dieser Schutzgruppen in Aminoverbindungen und ihre spätere Abspaltung zur Freisetzung der gewünschten Aminogruppen sind bekannt und beispielsweise in der oben zitierten Literaturstelle beschrieben.
  • In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung von solchen Produkten der Formel I in denen im Glykosylrest Z eine oder mehrere freie Aminogruppen vorhanden sind, setzt man Zuckerderivate Z-OH als Ausgangsprodukte ein, in welchen die Aminogruppe oder die Aminogruppen zunächst in Form von Azidoresten, d.h. also in verkappter Form vorliegen. Im abschließenden Schritt der Herstellung der Verbindungen der Formel I werden diese Azidogruppen reduktiv in an sich bekannter Weise in Aminogruppen umgewandelt, wobei darauf geachtet wird, daß solche Reduktionsmittel verwendet werden, die andere gegebenenfalls im Molekül vorhandene reduktionsempfindliche Gruppen nicht angreifen.
  • Entsprechende Azidozucker und deren Herstellung sind bekannt (siehe zum Beispiel Methods in Carbohydrate Chemistry, Vol. 1, 242 - 246 Academic Press, 1962 New York a. London). Zur Reduktion können verwendet werden, Hydriddonatoren wie z.B. Natriumboranat oder Lithiumalanat, katalytisch erregter Wasserstoff oder auch Triphenylphosphin in Methanol/Amoniak/Pyridin oder auch Schwefelwasserstoff oder Mercaptane in protischen Solventien.
  • Als Lösungsmittel können alle gängigen organischen Solventien, vorzugsweise niedrige Alkanole, oder aber auch Wasser oder wäßrige Alkanole verwendet werden.
  • Die Reaktionen werden gegebenenfalls unter Zusatz von organischen Säuren wie zum Beispiel Essigsäure oder anorganischen Säuren wie zum Beispiel Schwefelsäure oder unter Zusatz organischer Basen wie zum Beispiel Pyridin oder anorganischer Basen wie zum Beispiel Ammoniak durchgeführt. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C vorzugsweise 10°C bis 40°C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck und/oder Intergas.
  • Für den Fall, daß in den erfindungsgemäßen Endprodukten der Formel I im Kohlenhydratteil Z eine oder mehrere OH-Gruppen durch eine oder mehrere Acylamidogruppen ersetzt sind, werden die Zucker Z-OH von vornherein in Form der entsprechenden Acylamidozucker eingesetzt. Die Acylamidozucker werden dann am anomeren Zentrum mit den obigen angegebenen Aminen zunächst zu den entsprechenden Acylamidoglycosylaminen umgesetzt und im zweiten Reaktionsschritt an der C-1 Aminogruppe des Zuckerteils acyliert zu N-(Acylamidoglycosyl)amiden der Formel
  • Eine andere Verfahrensweise zur Darstellung von Verbindungen der Formel I, in der Z für einen mit einer oder mehreren Acylamidogruppen substituierten Zuckerrest steht, besteht darin, daß man Aminodesoxyzucker, die die Aminogruppe an einem anderen als dem anomeren Kohlenstoffatom tragen, mit Aminen der Formel R2-NH2 umsetzt zu (Amino-desoxy-glycosyl)aminen, welche dann im zweiten Reaktionsschritt zweifach oder gegebenenfalls mehrfach acyliert werden zu N(Acylamidoglycosyl)-amiden der Formel
    Figure imgb0004
  • Ferner ist es auch möglich, die Verbindungen der Formel I, in der Z für einen mit einer oder mehreren Acylamidogruppen substituierten Zuckerrest steht, zu erhalten, indem man in Derivaten der Formel I, in der Z zunächst einen durch eine oder mehrere temporäre Amino-Schutzgruppen vom vorstehend beschriebenen Typ
    Figure imgb0005
    blockierten Aminozucker darstellt, die temporäre Amino-Schutzgruppen nach den üblichen Methoden abspaltet zu den entsprechenden N-(Aminodesoxyglycosyl)-amiden und diese dann umsetzt mit aktivierten Carbonsäurederivaten zu den entsprechenden N-(Acylamidoglycosyl)-amiden der Formel
    Figure imgb0006
  • Eine andere Verfahrensweise zur Darstellung von N-(Acylamidoglycosyl)-amiden der Formel 1 besteht darin, daß man N-(Azidoglycosyl)-amide der Formel I nach den üblichen Methoden umsetzt zu den N-(Aminoglycosyl)-amiden der Formel und diese dann mit aktivierten Carbonsäurederivaten acyliert zu N-(Acylamidoglycosyl)-amiden der Formel 1.
  • Der erste Verfahrensschritt bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist somit die Umsetzung eines Zuckers Z-OH, mit einem amin des Typs R2-NH2 am anomeren Kohlenstoffatom unter Wasserabspaltung zu dem betreffenden Glykosylamin.
  • Amine R2-NH2 die bei Raumtemperatur flüssig sind, können mit dem Zucker direkt, d.h. ohne Lösungsmittel umgesetzt werden. Hierbei arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C vorzugsweise bei 25: C bis 70°C. Als Katalysatoren sind Mineralsäuren wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure oder kurzkettige Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure geeignet, die man in Mengen von 0,001 bis 0,05 Äquivalenten einsetzt.
  • In jeden Fall ist es möglich, und bei Aminen R2-NH2, die bei Raumtemperatur fest sind auch zu bevorzugen, die Herstellung der Glykosylamine in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen. Man arbeitet dann vorzugsweise in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittels, welches vorzugsweise so beschaffen ist, daß sich zumindest entweder die Reaktionspartner oder das Reaktionsprodukt in ihm lösen.
  • In Frage kommen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol-1 und Propanol-2, Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan, sowie auch Dimethylformamid, wobei - außer bei der Verwendung der Alkohole - der Zusatz von Wasser zu bevorzugen ist. Darüber hinaus ist vorzugsweise bei kurzkettigen Aminen R2-NH2 auch Wasser allein als Lösungsmittel geeignet. Es kann auch von Vorteil sein, die Alkanole im Gemisch mit Wasser zu verwenden. Die Reaktionstemperaturen bei Verwendung von Lösungsmitteln bei der Herstellung der Glykosylamine liegen zwischen -10° C und 120°C vorzugsweise zwischen 30° C und 70°C.
  • Das betreffende Verdünnungsmittel kann wahlweise vor oder während der Reaktion zugegeben werden. Bei langkettigen Aminen R2-NH2 ist eine Zugabe vor der Reaktion zu bevorzugen.
  • Die wie vorstehend beschrieben herstellten Glykosylamine kristallisieren entweder direkt oder nach Abkühlen aus und können durch Zusatz geeigneter, vorzugsweise weniger polarer Hilfslösungsmittel wie Aceton, Diethylether, Cyclohexan, Essigester oder Petrolether, gegebenenfalls unter Kühlung, ausgefällt oder zur Kristallisation gebracht werden, gegebenenfalls vorhandenes überschüssiges Amin R2-NH2 kann durch Waschen oder Umkristallisieren des Produktes auf an sich bekannter Weise entfernt werden.
  • Der zweite Verfahrensschritt bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist die selektive N-Acylierung eines wie vorstehend beschrieben erhaltenen Glykolsylamins mit einem Carbonsäurederivat der Formel R1 - CO - X mit der vorstehend angegebenen Bedeutung von R1 und X. Als an sich bekannter Carbonsäurederivate R-CO-X sind zu bevorzugen Anhydride, aktivierte Ester und Säurehalogenide, vorzugsweise Chloride.
  • Diese Acylierungsmittel werden vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit den Glykosylaminen umgesetzt, in welchem die Reaktionspartner vollständig oder auch nur teilweise gelöst sind.
  • Es kommen organische oder anorganische Solventien in Frage vorzugsweise solche, die unter den Reaktionsbedingungen Nebenreaktionen möglichst herabsetzen oder verhindern. Man kann sowohl in organischen Lösungsmitteln wie Ethern, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Alkoholen z.B. Ethanol und Propanol, oder Ketonen, z.B. Aceton oder Methylethylketon, oder in Dimethylformamid, Essigester oder Pyridin als auch in Mischungen dieser Lösungsmittel untereinander und/oder mit Wasser arbeiten. Die Verwendung von wasserfreien Solventien ist im allgemeinen zu bevorzugen.
  • Die Acylierungsmittel R1-CO-X werden in 1 - 10 Äquivalenten, bezogen auf Glykosylamin eingesetzt, wobei die Verwendung von 1 - 3 Äquivalenten zu bevorzugen ist.
  • Die Acylierungsreaktionen können, vorzugsweise bei Verwendung von Säurehalogeniden und -anhydriden, in Gegenwart basischer Hilfsstoffe durchgeführt werden. Verwendet werden können alle in der organischen Synthese üblichen basischen Verbindungen wie z.B. tertiäre aliphatische oder auch aromatische Amine oder aber Alkali- und Erdalkalihydroxide bzw. -carbonate wie Natronlauge, Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat. Die Acylierungen werden bei Temperaturen zwischen etwa -30°C und + 80°C, vorzugsweise zwischen -10 C und +20°C, durchgeführt.
  • Die auf dese Weise erhaltenen Amide werden nach an sich bekannten Verfahren in Form von kristallinen oder amorphen Feststoffen oder als zähe Sirupe isoliert und, wenn notwendig, durch Umkristallisation, Chromatographie, Extraktion usw. gereinigt.
  • Im Falle von Verbindungen mit geschützten Aminogruppen im Glykosylteil werden die Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abgespalten.
  • Das folgende Formelschema soll eine der bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Darstellung von Verbindungen der Formel beispielhaft erläutern:
    Figure imgb0007
  • Im ersten Verfahrensschritt wird Glucose (a) mit Octadecylamin (b) zu N-Octadecyl-ß-D-Glucopyranosylamin (c) umgesetzt, das im zweiten Verfahrensschritt mit Ölsäurechlorid zu N-Octadecyl-N-oleyl-ß-D-glucopyranosylamin (I) acyliert wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden auf die vorstehend beschriebene Weise in hohen Ausbeuten erhalten
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch hergestellt werden durch Acylierung solcher Glykosylamine, in denen Z einen chemisch veränderten Zuckerrest bezeichnet, in welchem alle im Molekül vorhandenen Hydroxylgruppen mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe geschützt sind.
  • Leicht abspaltbare Schutzgruppen sind aus der Peptidchemie bzw. Zuckerchemie bekannt.
  • Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch Salze der Verbindungen der Formel I. Dabei handelt es sich in erster Linie um üblicherweise pharmazeutisch verwendbare, nicht -toxische Salze, z.B. Alkalimetall- oder Ammoniumsalze.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften - insbesondere eine ausgeprägte Abwehr-steigernde Wirkung - auf. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Antikörpersynthese des Immunssystems steigern und darüber hinaus die unspezifische Wirtseigene Abwehr verstärken. Dies kann anhand der nachstehend beschriebenen Versuchsanordnung gezeigt werden.
  • Potenzierung der humoralen Immunität gegen Schafserythrocyten (SE).
  • Es ist experimentell möglich, den gesamten Verlauf der Antikörpersynthese in vitro ablaufen zu lassen. Hierzu werden Milzzellkulturen der Maus mit Schafserythrocyten (SE) immunisiert. 5 Tage später werden die Anti-SE-Antikörperbildenden Zellen bestimmt. Verbindungen der vorliegenden Erfindung - wie in Tabelle 1 gezeigt - sind überraschenderweise in der Lage, dosisabhängig im Bereich 1 - 30 Ilg/ml die Zahl der antikörperbildenden Zellen zu steigern.
    Figure imgb0008
  • Potenzierung der humoralen Immunität in vivo: Steigerung der Antikörperproduktion gegen Schafserythrocyten bei der Maus.
  • NMRI-Mäuse wurden durch intraperitoneale (i.p.) Injektion von 107 SE immunisiert. 5 Tage später wurden die Milzen entnommen und die Zahl der Anti-SE-Antikörper sezernierender Lymphocyten bestimmt. In einer zweiten Versuchsanordnung wurde der Titer der hämagglutinierenden Antikörper im Serum der Tiere bestimmt. In der verwendeten Dosis sind die SE für die Empfängertiere suboptimal, d.h. sie vermögen nur eine geringe Zahl von Lymphocyten zur Antikörpersynthese anzuregen. Die zusätzliche Behandlung der Tiere mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist in der Lage, bei einmaliger intraperitonealer oder subcutaner (s.c.) Applikation von 1,0 - 100 mg/kg die Zahl der antikörperbildenden Zellen um den Faktor 5 bis 10 über den Kontrollwert zu steigern und den Antikörpertiter im Serum der Tiere signifikant zu erhöhen.
  • Der immunstimulierende Effekt der genannten Verbindungen ist im Gegensatz zu anderen bakteriellen Immunstimulantien (z.B. LPS aus grannegativen Mikroorganismen) antigenabhängig, d.h. die Injektion der neuen Verbindungen hat nur in SE-immunisierten, nicht aber in nichtimmunisierten mäusen eine Erhöhung der Anti-SE-Titer zur Folge.
  • Potenzierung der humoralen Immunität in vivo: Steigerung der Antikörperproduktion gegen Ovalbumin.
  • NMRI-Mäuse werden durch intraperitoneale Injektion von 50 (lg Ovalbumin am Tag 0 immunisiert. 7, 14 und 21 Tage später werden Serumproben entnommen und auf ihren Gehalt an anti-Ovalbumin Antikörper mittels passiver Hämagglutination untersucht. In der verwendeten Dosis ist Ovalbumin für die Mäuse subimmunogen, d.h. es vermag keine oder nur eine ganz geringfügige Produktion von Antikörpern auszulösen. Eine Behandlung der Mäuse mit bestimmten immunpotenzierenden Stoffen vor oder nach der Antigengabe führt zu einem Anstieg der Antikörpertiter im Serum. Der Effekt der Behandlung wird durch den erreichten Scorewert, d.h. durch die Summe der log2 Titerdifferenzen an den drei Blutungstagen ausgedrückt.
  • In diesem Test sind die Verbindungen der Formel I in der Lage, bei intraperitonealer oder subcutaner Applikation von 1-100 mg/kg am Tage der Immunisierung mit Ovalbumin der Antikörperproduktion gegen Ovalbumin signifikant zu steigern.
  • Aktivierung von Makrophagen.
  • Makrophagen spielen bei unspezifischen Abwehrprozessen eine zentrale Rolle. Auf ein Antigen hin reagieren sie charakteristischerweise mit einem gesteigerten Stoffwechsel (Makrophagen-Aktivierung), der sich vor allem durch erhöhte sekretorische Leistungen nachweisen läßt. Es konnte gezeigt werden, daß die genannten Verbindungen bevorzugt mit einem Antigen, wie z.B. Candia albicans, eine Steigerung der Makrophagen-Aktivierung bewirken. Gemessen wurde die Freisetzung von cytotoxisch wirkenden Superoxyd. Es zeigte sich, daß die Verbindungen der genannten Art die Produktion von Superoxid wenigstens um den Faktor 2 zu steigern vermögen.
  • Verträglichkeit
  • Obwohl Verbindungen der beschriebenen Art ihre potenzierende Wirkung an der Maus beispielsweise bereits nach einer Einzeldosis von 10 mg/kg i.p., oder peroral entfalten, werden auch bei Applikation von 100 mg/kg keine toxischen Effekte beobachtet. Die genannten Stoffe verfügen deshalb über eine gut Verträglichkeit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Fähigkeit, einerseits bei Mischung mit einem Antigen dessen Immunogenität zu erhöhen, andererseits bei systemischer Applikation die immunologische Reaktivität des behandelten Organismus zu steigern. Dabei sind die genannten Stoffe in der Lage, die für die Antikörperbildung verantwortlichen Lymphocyten zu aktivieren.
  • Die neuen Verbindungen können somit als Adjuvantien in Mischung mit Impfstoffen dazu benutzt werden, den Impferfolg zu verbessern und den durch Immunität vermittelten Infektionsschutz gegenüber bakteriellen, viralen oder parasitären Erregern zu steigern.
  • Weiterhin eignen sich die beschriebenen Verbindungen in Mischung mit verschiedensten Antigenen als Adjuvantien bei der experimentellen und industriellen Herstellung von Antiseren für Therapie und Diagnostik. Darüber hinaus können die neuen Verbindungen auch ohne gleichzeitige Antigenzufuhr dazu benützt werden, bereits unterschwellig ablaufende Abwehrreaktionen bei Mensch und Tier zu fördern. Die Verbindungen eignen sich demnach besonders für die Stimulation der körpereigenen Abwehr, z.B. bei chronischen und akuten Infektionen oder bei selektiven (antigenspezifischen) immunologischen Defekten, sowie bei angeborenen, aber auch bei erworbenen allgemeinen (d.h. nicht antigenspezifischen) immunologischen Defektzuständen, wie sie im Alter, im Verlauf schwerer Primärerkrankungen und vor allem nach Therapie mit ionisierenden Strahlen oder mit immunosuppressiv wirkenden Stoffen auftreten. Die genannten Stoffe können somit vorzugsweise auch in Kombination mit antiinfektiösen Antibiotika, Chemotherapeutika oder anderen Heilverfahren verabreicht werden, um immunologischen Schädigungen entgegenzuwirken. Schließlich sind die beschriebenen Stoffe auch zur allgemeinen Prophylaxe von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen die überlebensrate im Tiermodell der systemischen Mäusecandidose.
    • Versuchsbeschreibung
  • Mäuse vom Typ SFF-CF, wurden intravenös mit 2 - 6 x 105 logarithmisch wachsenden Zellen von Candida albicans, suspendiert in physiologischer Kochsalzlösung, infiziert. Beginnend mit dem 3. Tag post infectionem werden bei unbehandelten Kontrolltieren die ersten Krankheitssymptome erkennbar. Bis zum 5. Tag sterben die ersten Tiere an akutem Nierenversagen und bis zum 14. Tag post infectionem sind in der Regel mehr als 80 % der unbehandelten Tiere gestorben. In diesem Test sind die Verbindungen der Formel I sowohl krankheitsverzögernd, als auch therapeutisch wirksam. Eine signifikante krankheitsverzögernde Wirkung wurde erreicht, wenn die Substanzen jeweils einmal 24 Stunden vor der Infektion in Konzentrationen von 1 - 50 mg/kg Körpergewicht bevorzugt intraperitoneal aber auch oral verabreicht wurde.
    Figure imgb0009
    Figure imgb0010
  • Bei behandelten Tieren wurde eine statistische signifikante Verlängerung der Überlebenszeit im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen beobachtet. Etwa 50 % der behandelten Tiere überlebten einen Beobachtungszeitraum von 14 Tagen verglichen mit etwa 10 % unbehandelten Kontrolltieren.
  • Eine therapeutische Wirkung wurde erreicht, wenn die Tiere beginnend mit dem Tag der Infektion einmal täglich über 3 Tage mit jeweils 1 - 30 mg/kg Körpergewicht des Präparats oral oder intraperitoneal behandelt wurden.
  • In den behandelten Tiergruppen überlebten bis zum 14. Tag post infectionem etwa 60 % der Tiere, verglichen mit 20 % der unbehandelten Kontrolltiere.
  • Die prophylaktische und therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I im Tiermodell der Mäusecandidose läßt vermuten, daß die Substanz eine breite abwehrstimulierende Wirkung hat, die dazu führt, daß nicht nur Hefeinfektionen, sondern generell mikrobielle Erreger bei Tier und Mensch besser kontrolliert werden. Von daher scheint es gerechtfertigt, die Substanz als antiinfektiv wirksam zu bezeichnen, zumal keine Hinweise auf antifungische Aktivität der Substanz bestehen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein als Prophylaktikum zur Abwehr bestehender Infektionen oder in Kombination mit einer antibiotischen Therapie zur Steigerung der therapeutischen Wirkung von Antibiotika und Chemotherapeutika (z.B. Penecilline, Cephalosporine Aminoglykoside etc.) bei infizierten Menschen und Tieren verwendet werden.
  • Es wurde gefunden, daß Infektionen der Maus mit pathogenen Keimen, die innerhalb von 24 - 48 Stunden zum Tod der Versuchstiere führen und eine prophylaktische Behandlung - bevorzugt intraperitoneal - mit 1-80 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I therapiert werden können. Dies trifft für eine ganze Reihe grampositiver (z.B. Staphylokokken) und gramnegativer (z.B. E.coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas) Krankheitserreger zu. Diese Aufzählung ist beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. So überleben z.B. Mäuse die mit dem pathogenen Stamm Klebsiella 63 infiziert worden waren nach Behandlung (z.B. 18 Stunden vor Infektion) mit 20 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 14 zu 80-90 % diese Infektion während von den unbehandelten Kontrolltieren nur 0-30 % überlebten.
  • Ähnliche Ergebnisse ergaben auch die Verbindungen gemäß Beispiel 11, 16, 30, 34, 40, 46, 47, 50, 55.
  • In einem weiteren Versuch konnte gezeigt werden, daß die therapeutische Wirksamkeit von Antibiotika durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gesteigert werden kann (Tabelle 3). So wurden Mäuse mit dem Stamm Pseudomonas W. infiziert. Diese Infektion führt bei den meisten Kontrolltieren innerhalb 24 Stunden zum Tode. Eine weitere Gruppe wurde mit 4 mg/kg Sisomicin 30 Stunden post infectionem behandelt. Es konnte gezeigt werden, daß in der Versuchsgruppe die mit 20 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 14 behandelt worden war, die therapeutische Wirksamkeit des Sisomicins entscheidend verbessert werden konnte.
    Figure imgb0011
  • Ähnliche Ergebnisse wurden auch gefunden bei den Verbindungen gemäß Beispiel 11, 16, 30, 34, 40, 46, 47, 50,55.
  • Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise Tabletten oder Gelatinekapseln, welche die Wirkstoffe zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/ oder Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/ oder Polyethylenglykol, enthalten. Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen. Suppositorien, Salben oder Cremen sind in erster .inie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oi er Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis etwa 75 %, insbesondere von etwa 1 % bis 50 % der genannten Aktivstoffe.
  • Die oral applizierten Präparate der vorliegenden Erfindung können auch mit einem gegen Magensaft beständigen Überzug versehen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als abwehrsteigernde und imnunpotenzierende Mittel zur Behandlung von chronischen und akuten Infektionen (z.B. bakterielle, virale und parasitäre) und malignen Tumoren verwendet werden. Sie können ebenfalls als Adjuvantien bei der Vakzinierung, bei der Stimulierung von Phagocytose und bei der Behandlung von Dysregulationen des Abwehr- und Immunsystems verwendet werden.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorstehend beschriebene Erfindung, sie sollen jedoch diese in ihrem Umfange in keiner Weise einschränken.
  • Die Erfindung betrifft generell auch die Salze der Verbindungen I mit irgendwelchen anderen salzbildenden Gruppen, z.B. freien Carboxylgruppen, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Salze, z.B. Metalloder Ammoniumsalze.
    • Beispiele
  • Die Dünnschichtchromatographie (DC) erfolgte auf Kieselgel-DC-Fertigplatten (E. Merck, Darmstadt) und die präparativen Trennungen mit Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt).
  • Laufmittelsysteme: System G CH2CI2/CH30H/15 %iges Ammoniumhydroxid im Verhältnis 1/1/1, davon die Unterphase; -System E CH2C12/CH3-OH 20 %iges Ammoniumhydroxid im Verhältnis 8/4/1; jeweils Volumenteile.
  • Die Beispiele 1, 2, 17, 19, 33, 35, 38, 41, 44, 48 und 49 beschreiben die Herstellung von Zwischenprodukten, die nicht beansprucht werden.
    • Beispiel 1: N-Benzyl-ß-D-glucopyranosylamin
  • 50 g D-Glucose wurden in 1000 ml heißem Ethanol gelöst und nach Zugabe von 89 g Benzylamin für 48 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Dann wurde mit Eis gekühlt und das Produkt mit Petrolether gefällt. Es wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    • 1H-NMR in CD3OD: δ = 7,33 breites Singulett Phenyl-H.
    Beispiel 2: N-Dodecyl-ß-D-glucopyranosylamin
  • 18 g Glucose wurden in 50 ml Ethanol bei 70°C gerührt, dann fügte man 18,5 g Dodecylamin zu, heizte noch bis zur klaren Lösung, ließ auf Raumtemperatur abkühlen und saugte nach 20 Stunden von den ausgefallenen Kristallen ab. Man wusch mit Ethanol und Ether und trocknete im Vakuum. Ausbeute = 24 g.
  • Elementaranalyse: (C18H37NO5 = 347):
    Figure imgb0012
    • Beispiel 3: N-Clucopyranosyl-N-propyl-ölsäureamid
  • 11 g N-propyl-D-glucopyranosylamin wurden in 90 ml Tetrahydrofuran (THF) mit 21 g Soda gerührt, dann tropfte man 1 Äquivalent Ölsäurechlorid in 20 ml THF langsam unter Kühlen dazu. Nach vollständiger N-Acylierung (Kontrolle durch DC im Laufmittelsystem CH2Cl2/CH3OH = 13:1) wurde vom Niederschlag abgesaugt, mit THF nachgewaschen, die Filtrate im Vakuum eingedampft und der erhaltene Sirup an Kieselgel zur Nachreinigung chromatographiert. Entwicklung der Säule mit CH2Cl2/CH3OH = 15:1.
  • Die Fraktionen, die die Titelverbindung rein enthalten, wurden vereinigt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Ausbeute: 3,3 g.
    • Rf.-Wert: 0,34 in CH2Cl2/CH3OH = 15:1
    • [α]20 D = + 7,5° (c = 1,0 CH2CI2)
    Beispiel 4: N-Glucopyranosyl-N-hexyl-ölsäureamid
  • Die Herstellung erfolgte ausgehend von N-Hexyl-D-glucopyranosylamin wie im Beispiel 3 beschrieben. Säulenchromatographie mit CH2Cl2/CH3OH = 13:1.
    • Ausbeute: 9,2 g Reinprodukt.
    • Rf.-Wert = 0,38 in CH2Cl2/CH3OH = 13:1
    • [α]20 D = + 5,8° C (c = 0,94 in CH2C12)
    Beispiel 5:. N-Glucopyranosyl-N-(n-3,3,3-trifluor-propyl)-ölsäureamid
  • 3,6 g Glucose und 0,8 ml 0,5 N Salzsäure und 4,6 g n-3,3,3-Trifluorpropylamin wurden für 25 Minuten auf 75°C unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen kristallisierte das N-Glucosid aus, wurde mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    • Ausbeute: 4,1 g.
    • Die N-Acylierung mit Ölsäurechlorid erfolgte analog Beispiel 3. Säulenchromatographie mit CH2Cl2/CH3OH = 15:1.
    • Ausbeute: 2,7 g.
    • [α]20 D = + 7,6° (c = 1,0 in CH2CI2)
    Beispiel 6: N-(2-Ethyl-hexyl)-N-glucopyranosyl-ölsäureamid
  • Die Umsetzung von Glucose mit 2-Ethyl-hexylamin erfolgte analog Beispiel 5. Die N-Acylierung mit Ölsäurechlorid wurde analog Beispiel 3 durchgeführt. Säulenchromatographie mit CH2CI2/CH30H = 15:1. Rf.-Wert der Titelverbindung: 0,44 in CH2Cl2/CH3OH = 15/1.
    • Beispiel 7: N-(3-Butoxy-propyl)-N-glucopyranosyl-öl- säureamid
  • Herstellung des N-Glycosids und N-Acylierung wie bei Beispiel 5 bzw. Beispiel 3 beschrieben.
    • Rf.-Wert: 0,29 Laufmittelsystem CH2Cl2/CH3OH = 10/1.
    Beispiel 8: N-Dodecyl-N-glucopyranosyl-stearinsäureamid
  • 100 g N-Dodecyl-ß-D-glucopyranosylamin aus Beispiel 2 wurden in 765 ml THF gelöst und in Gegenwart von 32 g Triethylamin unter Kühlen tropfenweise mit 80 g Stearinsäurechlorid versetzt.
    • Zur Aufarbeitung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    • Ebenso wurde hergestellt N-Dodecyl-N-glucopyranosyl-ölsäureamid.
    Beispiel 9: N-Decyl-N-glucopyranosyl-ölsäureamid
  • 18 g D-Glucose und 50 ml Ethanol wurden bei 70°C mit 15,7 g Decylamin bis zur klaren Lösung gerührt. Dann ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, saugte nach 4 Stunden die Kristalle ab und wusch mit Ethanol und Ether nach. Ausbeute: 20 g.
  • Diese wurden in 166 ml THF mit 22,6 g Soda gerührt. Dann tropfte man langsam 19 g Ölsäurechlorid in 20 ml THF bei 25°C zu. Nach einer weiteren Stunde wurde abgesaugt, das Filtrat im Vakuum zum Sirup eingedampft und das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel mit dem Elutionsmittel CH2Cl2/CH3OH = 13/1 gereinigt.
  • Rf.-Wert der Titelverbindung = 0,53 in CH2Cl2/CH3OH = 13/2.
    • Beispiel 10: N-Glucopyranosyl-N-tetradecyl-Ölsäureamid
  • Herstellung analog Beispiel 9.
    • Säulenchromatographie mit dem Elutionsmittel CH2Cl/2CH3OH = 13/1
    • [α]20 D = + 9,6 (c = 1,0 DMF)
    • Elementaranalyse:
      Figure imgb0013
    Beispiel 11: N-Glucopyranosyl-N-hexadecyl-ölsäureamid
    • Herstellung und Reinigung analog Beispiel 9
    • Rf.- Wert 0,25 Laufmittel CH2Cl2/CH3OH = 13/1
    Beispiel 12: N-Glucopyranosyl-N-octadecyl-ölsäureamid
  • 90 g D-Glucose und 135 g Octadecylamin wurden in 1.000 ml Propanol - 2 und 500 ml Wasser auf 50 C unter Rühren erhitzt bis eine klare Lösung entstanden war. Dann beließ man über Nacht bei Raumtemperatur. Nun wurde das Produkt abgesaugt, mit Alkohol und Ether gewaschen, getrocknet und zuletzt aus Ethanol/THF umkristallisiert. 10 g dieses N-Octadecyl-ß-D-glucopyranosylamins wurden in 80 ml THF aufgeschlämmt und nach Zusatz von 10 g Soda tropfenweise mit 7 g ölsäurechlorid in 10 ml THF versetzt. Nach quantitativer Umsetzung (DC in CH2Cl2/CH3OH = 13/1) wurde wie in Beispiel 12 beschrieben aufgearbeitet. Säulenreinigung und Elutionsmittel CH2Cl2/CH3OH = 13/1.
    • RF.-Wert = 0,35 Laufmittelsystem CH2Cl2/CH3OH = 9/1.
    Beispiel 13: N-Glucopyranosyl-N-Octadecyl-Stearinsäureamid
  • Herstellung analog Beispiel 3 aus N-Octadecyl-glucopyranosylamin und Stearinsäurechlorid.
  • Elementaranalyse:.
    Figure imgb0014
    • Beispiel 14: N-Glucosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid
  • Herstellung analog Beispiel 3 aus N-Octadecyl-ß-D-glucopyranosylamin und Dodecansäurechlorid. [α]20 D = + 8° (C =1,0 Dioxan)
    • Beispiel 15: N-glucosyl-N-octadecyl-tetradecansäureamid
  • Herstellung analog Beispiel 3 aus N-Octadecyl-ß-D-glucopyranosylamin und Tetradecansäurechlorid [α]20 D = + 9,52 (C=1,0 DMF)
  • Elementaranalyse:
    Figure imgb0015
    • Beispiel 16: N-(2-Acethmido-2-desoxy-D-glucopyranosyl)- N-octadecyl-Ölsäureamid
  • 15 g N-Acetyl-D-glucosamin und 18,8 g Octadecylamin wurden für 3 Stunden in 50 ml Ethanol auf 80 C unter Rühren erhitzt. Dann wurde heiß vom Ungelösten abfiltriert, das Filtrat abgekühlt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Ethanol und Ether gewaschen 2,2 g des so erhaltenen 2-Acetamido-2-desoxy-N-octadecyl- glucopyranosylamins wurden in 17 ml THF mit 2 g Soda gerührt. Dann versetzte man tropfenweise mit 1,45 g Ölsäurechlorid in 5 ml THF.
    • Aufarbeitung wie in Beispiel 3 beschrieben.
    • Säulenchromatographie mit dem Elutionsmittel CH2Cl2/CH3OH =20/1.
    • [α]20 D = + 9,2' (c = 0,56 CH30H)
    Elementaranalyse:
  • Figure imgb0016
    • Beispiel 17: N-Octadecyl-L-rhamnopyranosylamin
  • 9 g L-Rhamnose und 13,5 g Stearylamin wurden in 100 ml Propanol - 2 und 50 ml Wesser bei 50 C solange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden war. Nach 50 Stunden bei Raumtemperatur wurden die Kristalle abgesaugt, mit Ethanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 17,4 g
    • Beispiel 18: N-Octadecyl-N-rhamnopyranosyl-ölsäureamid
  • 7 g der Verbindung aus Beispiel 17 wurden wie in Beispiel 3 beschrieben mit Ölsäurechlorid acyliert Säulentrennung in CH2CI2/CH30H = 13/1
  • Elementaranalyse:
    Figure imgb0017
    • Beispiel 19: N-Octadecyl-L-fucopyranosylamin
  • 3,26 g L-Fucose und 5,38 g Stearylamin wurden in 20 ml Ethanol auf 70°C unter Rühren erhitzt, bis eine klare Lösung entstanden war. Man ließ abkühlen, saugte den Feststoff nach beendeter Kristallisation ab und wusch ihn mit Ethanol und Ether.
  • Ausbeute nach Trocknen in Vakuum: 4,4 g.
    • Beispiel 20: N-Fucopyranosyl-N-octadecyl-ölsäureamid
  • 2,9 g der Verbindung aus Beispiel 19 wurden wie in Beispiel 3 beschrieben mit Ölsäurechlorid acyliert. Säulenchromatographie mit dem Elutionsmittel CH2Cl2/CH3OH = 15/1.
    • Ausbeute an Reinprodukt: 1,9 g
    • RF-Wert = 0,44 Laufmittelsystem wie bei Säulenchromatographie.
    Beispiel 21: N-ß,D-Arabinopyranosyl-N-octddecyl-öl- säureamid
  • 7 g N-Octadecyl-ß,D-arabinopyranosylamin wurden wie in Beispiel 3 beschrieben mit ölsäurechlorid acyliert. Säulenchromatographie mit Elutionsmittel CH2Cl2/CH3OH = 20/1.
    • Ausbeute an Reinprodukt: 2,3 g
    • RF-Wert = 0,57 Laufmittel CH2Cl2/CH3OH = 15/1
    • [a]2°D = + 20' (c = 1,03 CH2CC2)
    Beispiel 22: N-ß,D-Maltosyl-N-octadecyl-ölsäureamid
    • 3,04 g N-Octadecyl-ß-D-maltosylamin wurden wie in Beispiel 3 beschrieben mit Ölsäurechlorid acyliert.
    • Säulenchromatographie in CH2Cl2/CH3OH = 10/1.
    • RF.-Wert: 0,24 Laufmittel CH2Cl2/CH3OH =8,1
    • [a]2°D = + 22°C (c = 0,5 CH30H)
    Beispiel 23: N-(4-Azido-4-desoxy-D-glucopyranosyl)-N- octadecyl-dodecansäureamid
  • 3,09 g 4-Azido-4-desoxy-D-glucose wurden in 30 ml Isopropanol und 15 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 4,05 g Octadecylamin auf 50 C erwärmt.
  • Die entstandene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Ethanol und Ether nachgewaschen und getrocknet.
  • 2,3 g dieses produktes wurden in 10 ml THF gelöst, mit 3 g Natriumcarbonat und 1,2 g Dodecansäurechlorid, gelöst in 15 ml THF, versetzt. Nach quantitativer Umsetzung wurde wie bei Beispiel 9 beschrieben aufgearbeitet.
    • Rf.-Wert: 0,27 in CH2CI2/CH30H = 4 : 1 (V/V)
    Beispiel 24: N-(4-Acetamido-4-desoxy)-D-glucopyranosyl- N-octadecyl-ölsäureamid
  • 3 g der Verbindung aus Beispiel 23 wurden in 30 ml Dioxan/ Methanol = 2/1 und 3 ml Acetanhydrid in Gegenwart von 1,0 g Palladiumkohle (5%) bei Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Reaktion (Laufmittelsystem CH2Cl2/CH3OH = 3/1 wurde vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeengt.
    • Rf.-Wert: 0,18 (CH2Cl2/MeOH, 10:1 V/V)
    Beispiel 25: N-(6-Desoxy-6-fluoro-D-glucopyranosyl)-N- octadecyl-ölsäureamid
  • 18,2 g 6-Desoxy-6-fluor-D-glucose und 13,5 g Octadecylamin und 7 g Ölsäurechlorid wurden wie in Beispiel 12 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet.
    • Rf.-Wert: 0,30 in CH2Cl2/CH3OH = 9/1
    Beispiel 26: N-(methyl-D-glucopyranosyl)uronato-N-octa- decyl-ölsäureamid
  • 15 g D-Glucuronolacton wurden in 150 ml abs. Methanol gelöst und mit 3 ml 1 N Natriummethanolat-Lösung eine halbe Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wurde mit saurem Ionenaustauscher neutralisiert und eingedampft. Der entstandene Glucuronsäuremethylester wurde wie bei Beispiel 12 beschrieben zur Titelverbindung umgesetzt und aufgearbeitet.
    • Rf-Wert: 0,32 (CH2Cl2/CH3OH = 9:1, V/V)
    Beispiel 27: N-(Glucuronopyranosyl)-N-octadecyl-ölsäure- amid
  • 2 g der in Beispiel 26 beschriebenen Verbindung wurden in 10 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 5 ml 1 N Natronlauge 2 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit verd. Salzsäure neutralisiert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 20 ml Methanol/Dioxan = 1/1 gerührt. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat zum Sirup eingeengt.
    • Rf.-Wert: 0,13 (CH2Cl2/CH3OH = 7:1, V/V)
    Beispiel 28: N-(4-Amino-4-desoxy-D-glucopyranosyl)-N-octa- decyl-laurinsäureamid
  • 3 g der Verbindung aus Beispiel 27 wurden in 30 ml Dioxan/ Methanol 2/1 in Gegenwart von 1,0 g Palladiumkohle (5%) hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde vom Katalysator abfiltriert und i.Vac. eingeengt.
    • Rf.-Wert: 0,39 CH2CI2/MeOH 5:1
    Beispiel 29: N-(4-laurinamido-4-desoxy-D-glucopyranosyl)- N-octadecy-laurinsäureamid
  • 4,00 g in Beispiel 28 beschriebenen Verbindung wurden in 30 ml THF gelöst, mit 2,0 g Natriumcarbonat versetzt und mit 1,42 g Dodecansäurechlorid in 10 ml THF umgesetzt. Nach 30 Min. wurde mit Dichlormethan verdünnt, filtriert und das Filtrat i. Vac. eingeengt. Der Sirup wurde Säulenchromatographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol = 15:1) gereinigt.
    • Rf.-Wert: 0,36 CH2Cl2/MeOH 10:1
    Beispiel 30: N-Glucopyranosyl-N-octadecyl-Palmitinsäureamid
  • Herstellung analog Beispiel 13 aus N-Octadecyl-glucopyranosylamin und palmitinsäurechlorid. Rf.-Wert: 0,36 CH2Cl2/MeOH 9:1
    • Beispiel 31: N-Octadecyl-N-glucopyranosyl-laurinsäureamid
  • Herstellung analog Beispiel 13 aus N-Octadecyl-glucopyranosylamin und Laurinsäurechlorid. Rf-Wert: 0,35 CH2CI2/CH30H 9:1
    • Beispiel 32: N-Octadecyl-N-rhammopyranosyl-stearinsäureamid
  • Herstellung analog Beispiel 18 aus N-Octadecyl-rhammopyranosylamin und Stearinsäurechlorid. Rf-Wert: 0,39 CH2Cl2/CH3OH 9:1
    • Beispiel 33: N-Octadecyl-(2-Amino-2-desoxy-D-glucopyranosyl) amin-Hydrochlorid
  • 6,45 g D-Glucosaminhydrochlorid wurden bei 60°C in 30 ml iso-Propanol und 10 ml Wasser gelöst und mit 12,1 g Stearylamin versetzt. Die entstandene klare Lösung wurde noch 10 min. weiter gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das auskristalliisierte Produkt wurde abgesaugt und zunächst mit Ethanol/Wasser (5:2, v/v), dann mit Ethanol und schließlich mit Ether gewaschen. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet.
    • Beispiel 34: N-Octadecyl-N-(2-dodecylamino-2-desoxy-D- glucopyranosat)-dodecansäureamid
  • 4,6 g der in Beispiel 33 beschriebenen Verbindung wurden in 120 ml Tetrahydrofuran aufgeschlämmt und mit 22,6 g Natriumcarbonat versetzt. Zu der gerührten Suspension wurden 4,2 g Dodecansäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Der Ansatz wurde i.Vak. eingedampft, mit 50 ml Pyridin und 25 ml Acetanhydrid acetyliert, auf Eiswasser gegossen, in Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. zum Sirup eingedampft. Der erhaltene Sirup wurde säulenchromatographisch gereinigt. (Laufmittel Toluol/Essigester 10 : 1, v/v). Der erhaltene Feststoff (Schmp. 86°) wurde in abs. Methanol gelöst, mit 20 mg Natriummethoxid versetzt und 20 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde mit saurem Ionenaustauscher neutralisiert und i.Vak. eingedampft.
    Schmelzpunkt: 78°C, Rf.-Wert: 0,64 in CH2Cl2/MeOH = 10/1 (v/v)
    • Beispiel 35: N-propyl-(2-amino-2-desoxy-D-glucopyranosyl) amin-Hydrochlorid
  • 21,5 g Glucosaminhydrochlorid wurden in 17,7 g n-Propylamin aufgeschlämmt und auf 70 erwärmt, bis eine klare Lösung entstand. Beim Abkühlen auf Rt. fiel das Produkt aus.
    • Beispiel 36: N-propyl-N-(2-ölsäureamido-2-desoxy-D-Gluco- pyranosyl)ölsäureamid
  • 5,1 g der in Beispiel 35 beschriebenen Verbindung wurden in 100 ml Tetrahydrofuran aufgeschlämmt, mit 12,7 g Natriumcarbonat versetzt. Anschließend wurden 12 g Ölsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Ansatz mit 50 ml Dichlormethan verdünnt, vom Natriumsalz abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat und i.Vak. eingedampft. Das erhaltene Sirup wurde säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 15/1, v/v).
    • Rf.-Wert: 0,37 in CH2CI2/MeOH 10:1
    • aD = 17,9' (c = 1,02 in Dichlormethan)
    Beispiel 37:. N-Glucopyranosyl-N-tetradecyl-stearinsäure- amid
  • Herstellung analog Beispiel 9 aus N-Tetradecyl-glucopyranosylamin Sterinsäurechlorid.
    • Rf.-Wert: 0,25 in Toluol/Aceton 1:1
    Beispiel 38: N-Dodecyl-N-(2-amino-2-desoxy-glucopyranosyl)- amin Hydrochlorid
  • 46 g Dodecylamin wurden bei 60e aufgeschmolzen und unter Rühren mit 31 g Glucosaminhydrochlorid versetzt. Nach Abkühlen auf Rt. fiel das produkt aus. Der Feststoff wurde dreimal mit Ether aufgerührt und abgesaugt und anschließend im Hochvakuum getrocknet.
    • Beispiel 39: N-Dodecyl-N-(2-stearylamido-2-desoxy-D-gluco- pyranosyl)-stearinsäureamid
  • 5 g der in Beispiel 38 beschriebenen Verbindung wurden in 100 ml Tetrahydrofuran aufgeschlämmt, mit 8,5 g Natriumcarbonat und 8 g Stearinsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde wie in Beispiel 36 beschrieben aufgearbeitet. Der erhaltene Rohsirup wurde aus Essigester kristallisiert.
    • Schmp. 67-; Rf.-Wert 0,42 in CH2CI2/MeOH 10/1
    Beispiel 40: N-Dodecyl-N-(2-laurinsäureamido-2-desoxy-D- glucopyranosyl)-laurinsäureamid
  • 5 g der in Beispiel 38 beschriebenen Verbindung wurden wie bei Beispiel 39 beschrieben mit Laurinsäurechlorid umgesetzt.
    • Schmp. 67'; Rf.-Wert 0,42 in CH2Cl2/MeOH 10/1
    Beispiel 41: N-Octadecyl-N-(galactopyranosyl)-amin
  • 60 g D-Galactose wurden in 330 ml Isopropanol und 170 ml Wasser suspendiert und auf 50' erwärmt. Nach Zugabe von 90 g Stearylamin wurde so lange gerührt, bis alles Amin in Lösung gegangen war. Beim Erkalten kristallisierte das Glycosylamin aus. Der Feststoff wurde abgesaugt, nacheinander mit Ethanol und mit Ether gewaschen und i.Vak. getrocknet.
    • Beispiel 42: N-Octadecyl-N-(d-galactopyranosyl)-laurinsäure- amid
  • Herstellung aus 8,4 g der in Beispiel 41 beschriebenen Verbindung und 4,4 g Dodecansäurechlorid analog Beispiel 8.
    • Rf.-Wert: 0,22 in Toluol-n-Propanol 4/1 (v/v)
    • aD 11,4 (c = 0,93 in Dichlormethan)
    Beispiel 43: N-Tetradecyl-N-(D-galactopyranosyl)-ölsäure- amid
  • Aus 30 g D-Galactose und 53 g Tetradecylamin wurde wie bei Beispiel 41 beschrieben N-Tetradecyl-N-(D-galactopyranosyl)-amin hergestellt. Das Galactosylamin wurde nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren mit Ölsäurechlorid umgesetzt.
    • Rf.-Wert: 0,26 in Toluol/n-Propanol 4/1 (v/v)
    • a = 11° (c = 1,0 in Dichlormethan)
    Beispiel 44: N-Octadecyl-N-mannopyranosyl-amin
  • 20 g D-Mannose und 45 g Stearylamin wurden wie in Beispiel 41 beschrieben zum Clycosylamin umgesetzt.
    • Beispiel 45: N-Octadecyl-N-(D-mannopyranosyl)-laurinsäure- amid
  • 8,6 g der bei Beispiel 44 beschriebenen Verbindung wurden mit 4,4 g Dodecansäurechlorid wie bei Beispiel 8 beschrieben umgesetzt.
    • Rf.-Wert: 0,25 in Toluol/n-propanol 4/1 (v/v)
    • aD = 11,3° (c = 1,13 in Dichlormethan)
    Beispiel 46: N-Octadecyl-N-(D-mannopyranosyl)-tetradecan- säureamid
  • Herstellung aus der unter Beispiel 44 beschriebenen Verbindung und Tetradecansäurechlorid analog zu Beispiel 8.
    • Rf.-Wert: 0,26 in Toluol/n-propanol 4/1 (v/v)
    • a = 9,9' (c = 1,0 in Dichlormethan)
    Beispiel 47: N-Tetradecyl-N-(D-mannopyranosyl)-Ölsäureamid
  • 20 g D-Mannose und 35 g Tetradecylamin wurden wie bei Beispiel 41 beschrieben zum N-Tetradecylmannopyranosylamin umgesetzt. In einem zweiten Reaktionsschritt wurde das Glycosylamin (7,5 g) mit 6,0 g Ölsäurechlorid wie im Beispiel 8 beschrieben zum Glycosylamid umgesetzt.
    • Rf.-Wert: 0,29 in Toluol/n-Propanol 4/1 (v/v)
    • aD = 10,8° (c = 1 in Tetrahydrofuran)
    Beispiel 48: 2-Dodecylamino-2-desoxy-D-glucopyranose
  • 55 g Dodecansäurechlorid wurden in 170 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter starkem Rühren zu einer Lösung von 54 g D-Glucosamin-hydrochlorid in 330 ml wäßriger Natriumcarbonatlösung (20 %) getropft. Nach Beendigung der Säurechloridzugabe wurde noch eine Stunde weiter gerührt, dann wurde der Ansatz mit 500 ml Wasser versetzt und der Feststoff abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde aus iso-Propanol/Wasser 10/1 (v/v) umkristallisiert und im Hochvakuum getrocknet.
    • Beispiel 49: N-Dodecyl-N-(2-dodecylamido-2-desoxy-D- glucopyranosyl)-amin
  • 15 g der in Beispiel 48 beschriebenen Verbindung wurden mit 45 g Dodecylamin und 75 ml Ethanol versetzt und unter Rühren auf 70' erwärmt. Nachdem sich eine klare Lösung gebildet hatte, wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht kristallisiert. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, einmal mit Ethanol und dreimal mit Ether gewaschen und i.Vak. getrocknet.
    • Beispiel 50: N-Dodecyl-N-(2-dodecylamido-2-desoxy-D-glucopyranosyl) -stearinsäureamid
  • 4 g der in Beispiel 49 beschriebenen Verbindung werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 4,8 g Natriumcarbonat versetzt. Zu dieser Suspension werden unter Rühren 3,45 g Stearinsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst zugetropft. Es wurde 30 min. weitergerührt, dann wurde mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und vom Feststoff abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan gewaschen. Die organischen Lösungsmittelphasen wurden vereinigt und i.Vak. eingeengt. Der erhaltene Sirup wurde chromatographisch gereinigt. (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20/1 (v/v).
    • Rf.-Wert: 0,55 in Dichlormethan/Methanol 10/1 (v/v)
    • a = 15,8' (c = 1,05 in Dichlormethan)
    Beispiel 51: N-Dodecyl-N-(2-acetamido-2-desoxy-D-glucopyranosyl) -tetradecansäureamid
  • 26 g N-Acetylglucosamin wurden in 100 ml Ethanol und 60 ml Wasser gelöst und auf 60° erwärmt. Es wurden 37 g Dodecylamin hinzugegeben und bis zur Einstellung einer klaren Lösung gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisierte das Clycosylamin aus. Der Kristallbrei wurde abgesaugt, mit Ethanol und dann mit Ether gewaschen und i.Vak. getrocknet. 3 g des Feststoffes wurden in 50 ml Tetrahydrofuran aufgeschlämmt, mit 3,3 g Natriumcarbonat versetzt und mit 1,9 g Tetradecansäurechlorid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde mit 30 ml Dichlormethan verdünnt, filtriert und das Filtrat i.Vak. eingedampft. Der erhaltene Sirup wurde chromatographisch gereinigt (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20/1, (v/v)).
    • Rf.-Wert: 0,21 in Dichlormethan/Methanol 10/1 (v/v)
    Beispiel 52: N-Dodecyl-N-(2-acetamido-2-desoxy-D-glucopyranosyl) -stearinsäureamid
  • 3 g N-(2-Acetamido-2-desoxy)-dodecylamin, dessen Darstellung in Beispiel 51 beschrieben ist, wurden wie in Beispiel 51 beschrieben mit Stearinsäurechlorid umgesetzt.
    • Rf.-Wert: 0,23 in Dichlormethan/Methanol 10/1 (v/v)
    Beispiel 53: N-Octadecyl-N-(2-acetamido-2-desoxy-D-glucopyranosyl) -tetradecansäureamid
  • Herstellung analog Beispiel 16 aus N-Acetylglucosamin, Stearylamin und Tetradecansäurechlorid.
    • Rf.-Wert: 0,25 in Toluol/iso-Propanol 4/1 (v/v)
    • a = 16,9' (c = 1 in Tetrahydrofuran)
    Beispiel 54: N-Dodecyl-N-(D-mannopyranosyl)-stearinsäure- amid
  • Herstellung aus D-Mannose, Dodecylamin und Stearinsäurechlorid analog Beispiel 8.
    • Rf.-Wert: 0,28 in Toluol/n-Propanol 4/1 (v/v)
    • a = 11,4 (c = 1 in Tetrahydrofuran)
    Beispiel 55: N-Dodecyl-N-(D-galactopyranosyl)-stearin- säureamid
  • Herstellung aus D-Galactose, Dodecylamin und Stearinsäurechlorid analog Beispiel 8.
    • Rf.-Wert: 0,28 in Toluol/n-Propanol 4/1 (v/v)
    • a = 4,4° (c = 1 in Dichlormethan)

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgb0018
worin
Z einen über das anomere Kohlenstoffatom gebundenen Monosaccharidrest oder Maltoserest,
R1 einen gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylrest mit 9 bis 21 C-Atomen oder einen ein- oder zweifach ungesättigten Alkenylrest mit 7 bis 21 C-Atomen und
R2 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten. gegebenenfalls durch bis zu 5 Sauerstoffatome enthaltende Gruppen oder Halogenatome substituierten Alkyloder Aralkylrest mit bis zu 30 C-Atomen oder einen Alkoxyalkylrest oder (Alkoxy-alkoxy)-alkylrest mit bis zu 30 0- und C-Atomen bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 einen Alkyl oder Alkenylrest mit bis zu 20 C-Atomen darstellt.
3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 - 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z einen Monosaccharidrest oder Maltoserest darstellt, der durch eine Acylamidgruppe substituiert ist.
4. N-Octadecyl-N-D-glucopyranosyl-laurinsäureamid.
5. N-Octadecyl-N-D-glucopyranosyl-ölsäureamid.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
Figure imgb0019
worin
Z einen über das anomere Kohlenstoffatom gebundenen Monosaccharidrest oder Maltoserest,
R1 einen gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylrest mit 9 bis 21 C-Atomen oder einen ein- oder zweifach ungesättigten Alkenylrest mit 7 bis 21 C-Atomen und
R2 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, gegebenenfalls durch bis zu 5 Sauerstoffatome enthaltende Gruppen oder Halogenatome substituierten Alkyloder Aralkylrest mit bis zu 30 C-Atomen oder einen Alkoxyalkylrest oder (Alkoxy-alkoxy)-alkylrest mit bis zu 30 0- und C-Atomen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Monosaccharid oder Maltose mit einem Amin der Formel R2-NH2 zu einer Verbindung
Z-NH-R2
umsetzt, wobei Z und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und anschließend mit einem Acylierungsmittel der Formel R1-CO-X, in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine in Acylierungsreaktionen übliche Abgangsgruppe darstellt, in an sich bekannter Weise acyliert.
7. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgb0020
worin
Z einen über das anomere Kohlenstoffatom gebundenen Monosaccharidrest oder Maltoserest,
R1 einen gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylrest mit 9 bis 21 C-Atomen oder einen ein- oder zweifach ungesättigten Alkenylrest mit 7 bis 21 C-Atomen und
R2 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, gegebenenfalls durch bis zu 5 Sauerstoffatome enthaltende Gruppen oder Halogenatome substituierten Alkyloder Aralkylrest mit bis zu 30 C-Atomen oder einen Alkoxyalkylrest oder (Alkoxy-alkoxy)-alkylrest mit bis zu 30 0- und C-Atomen bedeuten,
zur Herstellung von Arzneimitteln, die die körpereigene Abwehr beeinflussen.
8. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgb0021
worin
Z einen über das anomere Kohlenstoffatom gebundenen Monosaccharidrest oder Maltoserest,
R1 einen gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylrest mit 9 bis 21 C-Atomen oder einen ein- oder zweifach ungesättigten Alkenylrest mit 7 bis 21 C-Atomen und
R2 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, gegebenenfalls durch bis zu 5 Sauerstoffatome enthaltende Gruppen oder Halogenatome substituierten Alkyloder Aralkylrest mit bis zu 30 C-Atomen oder einen Alkoxyalkylrest oder (Alkoxy-alkoxy)-alkylrest mit bis zu 30 0- und C-Atomen bedeuten,
zur Herstellung von Arzneimitteln, durch welche die humorale Immunität potenziert wird.
9. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgb0022
worin
Z einen über das anomere Kohlenstoffatom gebundenen Monosaccharidrest oder Maltoserest,
R1 einen gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylrest mit 9 bis 21 C-Atomen oder einen ein- oder zweifach ungesättigten Alkenylrest mit 7 bis 21 C-Atomen und
R2 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, gegebenenfalls durch bis zu 5 Sauerstoffatome enthaltende Gruppen oder Halogenatome substituierten Alkyloder Aralkylrest mit bis zu 30 C-Atomen oder einen Alkoxyalkylrest oder (Alkoxy-alkoxy)-alkylrest mit bis zu 30 0- und C-Atomen bedeuten,
zur Herstellung von Arzneimitteln, die der Stimulierung der Phagocytose dienen.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgb0023
worin
Z einen über das anomere Kohlenstoffatom gebundenen Monosaccharidrest oder Maltoserest,
R1 einen gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Alkylrest mit 9 bis 21 C-Atomen oder einen ein- oder zweifach ungesättigten Alkenylrest mit 7 bis 21 C-Atomen und
R2 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten, gegebenenfalls durch bis zu 5 Sauerstoffatome enthaltende Gruppen oder Halogenatome substituierten Alkyloder Aralkylrest mit bis zu 30 C-Atomen oder einen Alkoxyalkylrest oder (Alkoxy-alkoxy)-alkylrest mit bis zu 30 0- und C-Atomen bedeuten,
zur Beeinflussung der körpereigenen Abwehr, zur Potenzierung der humoralen Immunität oder zur Stimulierung der Phagocytose des menschlichen oder tierischen Körpers.
EP83103325A 1982-04-14 1983-04-06 N-glycosylierte Carbonsäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Beeinflussung der körpereigenen Abwehr Expired EP0091645B1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT83103325T ATE25525T1 (de) 1982-04-14 1983-04-06 N-glycosylierte carbonsaeureamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur beeinflussung der koerpereigenen abwehr.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823213650 DE3213650A1 (de) 1982-04-14 1982-04-14 N-glycosylierte carbonsaeureamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur beeinflussung der koerpereigenen abwehr
DE3213650 1982-04-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0091645A1 EP0091645A1 (de) 1983-10-19
EP0091645B1 true EP0091645B1 (de) 1987-02-25

Family

ID=6160842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP83103325A Expired EP0091645B1 (de) 1982-04-14 1983-04-06 N-glycosylierte Carbonsäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Beeinflussung der körpereigenen Abwehr

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4683222A (de)
EP (1) EP0091645B1 (de)
JP (1) JPS58188891A (de)
KR (1) KR920000312B1 (de)
AT (1) ATE25525T1 (de)
AU (1) AU561016B2 (de)
CA (1) CA1230594A (de)
DE (2) DE3213650A1 (de)
DK (1) DK162883A (de)
ES (1) ES521422A0 (de)
FI (1) FI75172C (de)
GR (1) GR78512B (de)
HU (1) HU194262B (de)
IE (1) IE55112B1 (de)
IL (1) IL68350A (de)
NO (1) NO157145C (de)
PH (1) PH25527A (de)
PT (1) PT76502B (de)
ZA (1) ZA832580B (de)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3213650A1 (de) * 1982-04-14 1983-10-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-glycosylierte carbonsaeureamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur beeinflussung der koerpereigenen abwehr
DE3339694A1 (de) * 1983-11-03 1985-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung n-glycosilierter carbonsaeureamid-derivate als wachstumsfoerderer in der tierernaehrung
DE3403495A1 (de) * 1983-11-23 1985-05-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Phosphorylierte glycosylamide, -harnstoffe, -carbamate und -thiocarbamate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3344257A1 (de) * 1983-12-07 1985-06-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte o-acyl-glycosylamide, verfahren zu iherer herstellung sowie ihre verwendung
DE3346623A1 (de) * 1983-12-14 1985-07-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-glycosylierte harnstoffe, carbamate und thiocarbamate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3347522A1 (de) * 1983-12-30 1985-07-11 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln N-glycosylierte carbonsaeureamid-derivate als mittel bei der bekaempfung von erkrankungen des rheumatischen formenkreises
DE3410238A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Glycolipid-aehnliche substanzen in liposomenform
DE3508025A1 (de) * 1985-03-07 1986-09-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte o-sulfonyl-glycosylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3521994A1 (de) * 1985-06-20 1987-01-02 Bayer Ag N-(2-aminoacylamido-2-desoxy-hexosyl)-amide-, -carbamate und -harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3604681A1 (de) * 1986-02-14 1987-08-20 Bayer Ag Neue n-glycosylamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3812681A1 (de) * 1988-04-16 1989-11-02 Bayer Ag Substituierte n-glycosylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US5476924A (en) * 1989-01-27 1995-12-19 Duke University Protecting group for acetals and methods of using the same in the activation of saccharides
FR2676739B1 (fr) * 1991-05-22 1996-10-11 Stepan Europe N-alkyl, n-acetylosylamines, leur procede de preparation et leurs utilisations notamment en tant qu'agents tensioactifs ou agents de solubilisation pour l'isolement de proteines membranaires.
US5362480A (en) * 1991-12-31 1994-11-08 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Oral hygiene compositions containing amino sugars as antiplaque agents
US5455232A (en) * 1992-02-04 1995-10-03 Piljac; Goran Pharmaceutical preparation based on rhamnolipid
FR2709061B1 (fr) * 1993-08-17 1996-07-19 Ladislas Robert Utilisation d'oligosaccharides dans la prévention et le traitement du vieillissement des tissus.
CA2170395A1 (en) * 1993-08-30 1995-03-09 Oswald Lockhoff Glycosyl amides of 2-aminoacylamino-2-deoxy sugars
WO1995006653A1 (de) * 1993-08-30 1995-03-09 Bayer Aktiengesellschaft Glycosylamide von 6-amino-6-desoxy-zuckern
DE4329094A1 (de) * 1993-08-30 1995-03-02 Bayer Ag (Glycosylamid)-uronsäure-derivate
WO1996018406A2 (en) * 1994-12-16 1996-06-20 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic formulations of substituted glycosides
US6290971B1 (en) * 1995-06-15 2001-09-18 Aventis Pasteur Limited Adjuvant compositions comprising a mineral salt and another immunostimulating compound
US5872111A (en) * 1997-05-19 1999-02-16 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Compositions comprising glycosylamide surfactants
US6670330B1 (en) * 2000-05-01 2003-12-30 Theodore J. Lampidis Cancer chemotherapy with 2-deoxy-D-glucose
JP3664401B2 (ja) * 2003-01-22 2005-06-29 独立行政法人科学技術振興機構 Ｎ−グリコシド型糖脂質及びこれから成る中空繊維状有機ナノチューブ
US20050008699A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-13 Fred Wehling Effervescent glucosamine composition
BRPI0706709B8 (pt) 2006-01-26 2021-05-25 Pah Usa 15 Llc composição e processo para preparar a composição

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1261861B (de) * 1963-08-22 1968-02-29 Dehydag Gmbh Verfahren zur Herstellung von Glycaminabkoemmlingen

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2808402A (en) * 1954-08-19 1957-10-01 Rohm & Haas Method for preparing nu-sorbitylcarbamates
FR2187324B1 (de) * 1972-06-14 1975-06-20 Rech Pharmaceut Sc
US4228274A (en) * 1976-09-28 1980-10-14 Merck & Co., Inc. 1-Substituted glycopyranosides
JPS5649396A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Novel muramyldipeptide derivative
DE3213650A1 (de) * 1982-04-14 1983-10-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-glycosylierte carbonsaeureamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur beeinflussung der koerpereigenen abwehr

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1261861B (de) * 1963-08-22 1968-02-29 Dehydag Gmbh Verfahren zur Herstellung von Glycaminabkoemmlingen

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Band 76, Nr. 15, 20. April 1972, Seite 441, Nr. 86057c, Columbus, Ohio, USA. D. BUNDLE et al.: "Synthesis of 2-acetamido-6-0-(2-acetamido-2-deoxy-bete-D-glucopyranosyl)-2-deoxy-D-glucopyranose" *
CHEMICAL ABSTRACTS, Band 76, Nr. 25, 19. Juni 1972, Nr. 150634t, Columbus, Ohio, USA. S. BLUMENBERG et al.: "Use of 1-amino-L-fucose bound to Sepharose in the isolation of L-fucose-binding proteins" *
CHEMICAL ABSTRACTS, Band 87, Nr. 11, 12. September 1977, Seite 621, Nr. 85185h, Columbus, Ohio, USA. G. CHETTUR et al.: "A new chemical synthesis of 2-amino-(N-D-ribofuranosyl)acetamide 5'-phosphate" *
CHEMICAL ABSTRACTS, Band 87, Nr. 25, 19. Dezember 1977, Seite 768, Nr. 201958p, Columbus, Ohio, USA. E. MASCIORINI et al.: "Synthesis of some N-methyl-N-acyl-aldopyranosylamines and their per-0-acyl derivatives" *
CHEMICAL ABSTRACTS, Band 89, Nr. 15, 9. Oktober 1978, Seite 624, Nr. 129847y, Columbus, Ohio, USA. S. HIRANO et al.: "Preparation of some novel N-acyl derivatives of 2-acetamido-3,4,6-trei-0-acetyl-2-deoxy-beta-D-glucopyranosylamine" *

Also Published As

Publication number Publication date
DK162883D0 (da) 1983-04-13
DE3369851D1 (en) 1987-04-02
FI831230L (fi) 1983-10-15
ZA832580B (en) 1984-01-25
FI831230A0 (fi) 1983-04-12
KR840004761A (ko) 1984-10-24
PH25527A (en) 1991-07-24
KR920000312B1 (ko) 1992-01-11
PT76502A (en) 1983-05-01
GR78512B (de) 1984-09-27
FI75172B (fi) 1988-01-29
ES8402313A1 (es) 1984-01-16
AU561016B2 (en) 1987-04-30
AU1261583A (en) 1983-10-20
ES521422A0 (es) 1984-01-16
JPH0140036B2 (de) 1989-08-24
HU194262B (en) 1988-01-28
EP0091645A1 (de) 1983-10-19
ATE25525T1 (de) 1987-03-15
NO157145B (no) 1987-10-19
FI75172C (fi) 1988-05-09
IE55112B1 (en) 1990-06-06
NO831163L (no) 1983-10-17
IE830840L (en) 1983-10-14
IL68350A (en) 1988-09-30
IL68350A0 (en) 1983-07-31
DK162883A (da) 1983-10-15
PT76502B (en) 1985-12-10
JPS58188891A (ja) 1983-11-04
US4683222A (en) 1987-07-28
DE3213650A1 (de) 1983-10-27
CA1230594A (en) 1987-12-22
NO157145C (no) 1988-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0091645B1 (de) N-glycosylierte Carbonsäureamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Beeinflussung der körpereigenen Abwehr
DE69328435T2 (de) Neues sphingolglycolipid und verwendung davon
DE69032722T2 (de) Modifizierte Ganglioside und ihre funktionellen Derivate
EP0147777A2 (de) N-glycosylierte Carbonsäureamid-Derivate als Mittel bei der Bekämpfung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises
DE10128250B4 (de) Neue Glykolipidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
EP0149093B1 (de) N-glycosylierte Harnstoffe, Carbamate und Thiocarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE3444051C2 (de) Neue Retinoide, deren Herstellung und Verwendung
EP0149760B1 (de) Substituierte O-Acyl-Glycosylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
EP0019843B1 (de) Sisomicin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0193887B1 (de) Substituierte O-Sulfonyl-Glycosylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1987000174A2 (fr) 1-o-phosphono-saccharides, leur procede de production et d'utilisation
EP0143385B1 (de) Phosphorylierte Glycosylamide, -harnstoffe, -carbamate und -thiocarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE69504134T2 (de) Glycolipidanalogen als Glukosidaseinhibitoren
DE3881862T2 (de) Disaccharidderivate.
EP0022504B1 (de) 1-N-Alkylsisomicin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0234348B1 (de) Neue N-Glycosylamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69033027T2 (de) Di-lysogangliosidderivate
EP0140321B1 (de) Verwendung N-glycosylierter Carbonsäureamid-Derivate als Wachstumsförderer in der Tierernährung
EP0144894A2 (de) Pharmazeutische Verwendung von substituierten O-Acyl-glycosiden
DE2014277C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten des Antibiotikums T-2636 C
DE4229903A1 (de) Neue Acetale von Ketophosphamid und Alkylglycosiden
EP0152856A2 (de) N-acylierte 1-Alkylamino-1-desoxy-ketose-Derivate, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19830406

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE

REF Corresponds to:

Ref document number: 25525

Country of ref document: AT

Date of ref document: 19870315

Kind code of ref document: T

ITF It: translation for a ep patent filed
REF Corresponds to:

Ref document number: 3369851

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19870402

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

26N No opposition filed
PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: AT

Payment date: 19910325

Year of fee payment: 9

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Payment date: 19910419

Year of fee payment: 9

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 19910424

Year of fee payment: 9

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Payment date: 19910426

Year of fee payment: 9

ITTA It: last paid annual fee
PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Payment date: 19910430

Year of fee payment: 9

EPTA Lu: last paid annual fee
PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19920406

Ref country code: AT

Effective date: 19920406

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Effective date: 19920407

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Effective date: 19920430

BERE Be: lapsed

Owner name: BAYER A.G.

Effective date: 19920430

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Effective date: 19921101

NLV4 Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee
PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Payment date: 19930326

Year of fee payment: 11

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Payment date: 19930330

Year of fee payment: 11

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Payment date: 19930430

Year of fee payment: 11

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 19940314

Year of fee payment: 12

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Effective date: 19940406

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LI

Effective date: 19940430

Ref country code: CH

Effective date: 19940430

GBPC Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee

Effective date: 19940406

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Effective date: 19941229

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

EUG Se: european patent has lapsed

Ref document number: 83103325.3

Effective date: 19921108

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: ST

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Effective date: 19960103