DE4329094A1 - (Glycosylamid)-uronsäure-derivate - Google Patents
(Glycosylamid)-uronsäure-derivateInfo
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- C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
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Description
Die Erfindung betrifft (Glycosylamid)-uronsäuren und Derivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung, sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß Glycosylamide von Aldopyranosen oder von Aminozuckern
die körpereigene Immunantwort verstärken können (Ger. Offen. DE-
OS 32 13 650 A1).
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt (Glycosylamid)-uronsäure-derivate der
allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino propyl, 3-Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4- Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl-methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino propyl, 3-Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4- Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl-methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben mehrere asymmetrischen Kohlen
stoffatome. Sie können daher in verschiedenen stereochemischen Formen exis
tieren. Die Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren
Mischungen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R² für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino propyl, 3-Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4- Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl-methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
R¹ für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R² für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino propyl, 3-Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4- Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl-methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoff atomen steht,
R² für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoff atomen steht,
R³ für Wasserstoff oder Acetyl steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3 -Amino propyl, 3-Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4- Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl-methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
R¹ für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoff atomen steht,
R² für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoff atomen steht,
R³ für Wasserstoff oder Acetyl steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3 -Amino propyl, 3-Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4- Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl-methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in
welcher
R¹ für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoff atomen steht,
R² für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoff atomen steht,
R³ für Wasserstoff steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy methyl, 1-Hydroxy-ethyl, 3-Amino-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl oder 4-Hydroxy-benzyl steht,
R⁵ für Wasserstoff steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
R¹ für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoff atomen steht,
R² für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoff atomen steht,
R³ für Wasserstoff steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy methyl, 1-Hydroxy-ethyl, 3-Amino-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl oder 4-Hydroxy-benzyl steht,
R⁵ für Wasserstoff steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in der
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, durch Anwendung von oxidativen Bedingungen zu Uronsäuren der allgemeinen Formel (III)
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, durch Anwendung von oxidativen Bedingungen zu Uronsäuren der allgemeinen Formel (III)
in der
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Auf diese Weise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in denen
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, und
n die Zahl 0
bedeutet.
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Auf diese Weise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in denen
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, und
n die Zahl 0
bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R¹, R², R³, R⁴, und R⁵ die oben angebebene Bedeutung haben und
n die Zahl 1, 2 oder 3
bedeutet, werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel (III), in der
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und
n die Zahl 0 bedeutet
mit Aminosäuren, Di- oder Tripeptiden der allgemeinen Formel (IV)
R¹, R², R³, R⁴, und R⁵ die oben angebebene Bedeutung haben und
n die Zahl 1, 2 oder 3
bedeutet, werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel (III), in der
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und
n die Zahl 0 bedeutet
mit Aminosäuren, Di- oder Tripeptiden der allgemeinen Formel (IV)
in der
R⁴ und R⁵ die oben angebebene Bedeutung haben und
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
miteinander unter den üblichen Bedingungen der Peptidsynthese um setzt.
R⁴ und R⁵ die oben angebebene Bedeutung haben und
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
miteinander unter den üblichen Bedingungen der Peptidsynthese um setzt.
Die an den Hydroxyfunktionen und an der Carboxygruppe unsubstituierten Verbin
dungen der Formel (I), in der
R³ und R⁵ für Wasserstoff stehen, können durch in der Schutzgruppenchemie übliche Verfahren der Spaltung von Esterderivaten oder Benzylethern erhalten werden (verl. T. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley, New York (1981)).
R³ und R⁵ für Wasserstoff stehen, können durch in der Schutzgruppenchemie übliche Verfahren der Spaltung von Esterderivaten oder Benzylethern erhalten werden (verl. T. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley, New York (1981)).
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II), in der R³ für Wasserstoff steht, sind
bekannt (Ger. Offen. DE-OS 32 13 650 A1).
Die Oxidation der Hexopyranosyl-amide der allgemeinen Formel (II) zu den
(Hexopyranosyl-amid)-uronsäuren der Formel (III) kann nach verschiedenen,
prinzipiell bekannten Verfahren erfolgen. Geeignete Methoden sind beispielsweise
die katalytische Oxidation von Verbindungen der Formel (II), in der R³ für
Wasserstoff steht, in Gegenwart von Übergangsmetallen, beispielsweise Platin,
durch Einwirkung von Sauerstoff. In diesem Verfahren wird selektiv die primäre
Hydroxygruppe zur Carboxygruppe oxidiert. Dieses Verfahren ist prinzipiell
bekannt (K. Heyns u. H. Paulsen, Advan. Carbohydr. Chem. 17 (1962)169, und
D. Keglevic, Advan. Carbohydr. Chem. 36 (1979) 57).
In dem erfindungsgemäßen Verfahren hat es sich jedoch als vorteilhafter erwiesen,
als Ausgangsverbindungen solche Verbindungen der Formel (II) einzusetzen, in
denen nur die primäre Hydroxygruppe unsubstituiert ist und die sekundären
Hydroxygruppen blockiert sind. Geeignete Verbindungen der Formel (II) sind
solche, in denen R³ eine Schutzgruppe für Hydroxylfunktionen bedeutet, bei
spielsweise Acetyl, Benzoyl oder Benzyl.
Diese Verbindung sind aus den unsubstituierten Verbindungen der Formel (II), in
der R³ für Wasserstoff steht, erhältlich durch selektive Blockierung der primären
Hydroxyfunktion mit einem Schutzgruppenreagenz, das aufgrund seines chemi
schen Verhaltens bevorzugt oder ausschließlich mit der primären Hydroxyfunktion
reagiert. Geeignete Schutzgruppenreagenzien sind beispielsweise Triphenylmethyl
chlorid (Tritylchlorid) oder p-Methoxyphenyl-diphenyl-methylchlorid (p-Methoxy
tritylchlorid). In dem Folgeschritt werden die unsubstituierten sekundären Hy
droxygruppen mit anderen Schutzgruppen blockiert. Geeignete Schutzgruppen für
die sekundären Hydroxyfunktionen sind beispielsweise Acetyl-, Benzoyl oder
Benzylgruppen, wobei die Acetylgruppen bevorzugt sind im Sinne des erfin
dungsgemäßen Verfahrens. Die säurelabilen Tritylether lassen sich selektiv unter
Erhalt der Substitutionen an den sekundären Hydroxygruppen abspalten, so daß die
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhalten werden, in denen R³ für bei
spielsweise Acetyl, Benzoyl oder Benzyl steht. Im Sinne des erfindungsgemäßen
Verfahrens sind die p-Methoxytritylether bevorzugt, da sie sich, verglichen mit den
Triphenylmethylethern, unter milderen sauren Bedingungen abspalten lassen, unter
denen unerwünschte Acetylgruppenwanderungen von den sekundären Hydroxy
gruppen zur primären Hydroxygruppe nicht auftreten.
Die Oxidation der primären Hydroxygruppe zur Carboxygruppe in den Verbin
dungen der Formel (II), in der R³ für Acetyl steht, kann nach verschiedenen
Verfahren erfolgen, beispielsweise direkt durch Einwirkung von starken Oxida
tionsmittel wie Permanganat, Salpetersäure oder Chromsäure oder indirekt durch
Oxidation einer Aldehydfunktion, die intermediär aus der primären Hydroxygruppe
erzeugt worden ist. Bevorzugt im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die
direkte Oxidation der primären Hydroxygruppe in den Verbindungen der Formel
(II) mit Chromsäure, wobei die Verbindungen der Formel (III), in denen R³ für
Acetyl steht, erhalten werden.
Um zu den Verbindungen der Formel (I), in denen R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben
angegebene Bedeutung haben und n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, werden die
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit Aminosäuren, Di- oder Tripeptiden
oder deren Derivaten der allgemeinen Formel (IV), in der R⁴ und R⁵ die oben
angegebene Bedeutung haben, miteinander unter den Bedingungen der Peptid
synthese umgesetzt. Gängige Methoden der Peptidchemie sind bekannt (E.
Wünsch et al.: Synthese von Peptiden, in: Methoden der Organischen Chemie
(Houben-Weyl) (E. Müller, Hrsg.) Band XV/I und XV/II, 4. Aufl., Thieme Verlag
Stuttgart (1974)).
Solche Verfahren sind z. B. die Kondensation der Aminofunktion in der Verbin
dung der allgemeinen Formel (IV) mit den Verbindungen der Formel (III) in
Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln, z. B. Carbodiimiden wie Dicyclohexyl
carbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid.
Die Kondensation der Verbindungen der Formel (III) mit den Verbindungen der
Formel (IV) kann auch durchgeführt werden, wenn die Carboxygruppe in den
Verbindungen der Formel (III) aktiviert ist. Eine aktivierte Carboxygruppe kann
z. B. ein Carbonsäureanhydrid sein, bevorzugt ein gemischtes Anhydrid mit
Alkylcarbonaten, Essigsäure oder einer anderen Carbonsäure, oder ein Amid der
Säure, wie ein Imidazolid, oder ein aktivierter Ester wie z. B. Cyanomethylester,
Pentachlorphenylester oder N-Hydroxyphthalimidester. Aktivierte Ester können
auch aus den Uronsäuren der Formel (III) und N-Hydroxysuccinimid oder 1-
Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie
Carbodiimid erhalten werden.
Die Derivate der Aminosäuren, Di- oder Tripeptide der allgemeinen Formel (IV)
sind prinzipiell bekannt.
Um zu den unsubstituierten Verbindungen der Formel (I), in der R¹, R² und R⁴
die oben angegebene Bedeutung haben und in der R³ und R⁵ für Wasserstoff
stehen, müssen die Schutzgruppen R³ und R⁵ abgespalten werden. Bedingungen
zur Abspaltung der erfindungsgemäß verwendeten Schutzgruppen sind prinzipiell
bekannt. Wenn R³ für Acetyl oder Benzoyl steht, können diese Esterfunktionen
unter basischen Bedingungen abgespalten werden, beispielsweise durch verdünnte
Natronlauge oder Kalilauge, aber auch unter Bedingungen der Umesterung, d. h.
der Übertragung der Acylgruppen auf andere Alkohole, die als Lösungsmittel
fungieren. Geeignete Bedingungen für die letztere Variante ist beispielsweise die
Umsetzung in Methanol in Gegenwart von katalytischen Mengen an Natrium
methanolat.
Die Freisetzung der Carboxyfunktion in der Verbindungen der Formel (I) gelingt
durch Abspaltung des Substituenten R⁵. Diese Esterfunktion kann unter basischen
Bedingungen gespalten werden, beispielsweise durch verdünnte Natronlauge oder
Kalilauge. Tert.-Butylester werden bevorzugt durch Trifluoressigsäure in reiner
Form oder in verdünnter Lösung, beispielsweise in Dichlormethan, abgespalten.
Die bevorzugt verwendeten Benzylester können unter hydrogenolytischen Bedin
gungen gespalten werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart von
Palladium auf Kohle bei Normaldruck oder erhöhtem Druck.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden
nach an sich bekannten Verfahren in Form von kristallinen oder amorphen
Feststoffen isoliert und werden, falls notwendig, durch Umkristallisation,
Chromatographie, Extraktion usw. gereinigt.
Das Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch Salze der Verbindungen der Formel
(I). Dabei handelt es sich in erster Linie um üblicherweise pharmazeutisch
verwendbare, nicht-toxische Salze, z. B. Ammoniumsalze der Chloride, Acetate,
Lactate.
Es wurde gefunden, daß die im folgenden näher bezeichneten Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) eine Stimulierung und damit eine Verbesserung körper
eigener Abwehrvorgänge bewirken. Die Verbindungen können daher als immuno
logisch aktive Medikamente verwendet werden. Die immunstimulierende Wirkung
wurde sowohl in vivo im Tierexperiment als auch in vitro an Zellen des
Abwehrsystems nachgewiesen. Diese Tatsache wird durch folgende Versuchs
ergebnisse belegt.
Weibliche Mäuse (CFW₁) mit einem Gewicht von ca. 18 g wurden nach Zufalls
kriterien auf Gruppen verteilt. Die Tiere wurden intraperitoneal, subcutan oder
intravenös mit einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel (I) behandelt, oder erhielten physiologische Kochsalz-
Lösung. Vierundzwanzig Stunden später wurden die Tiere mit der 10fachen
letalen Dosis (LD₅₀) von Escherichia coli C14 intraperitoneal infiziert. Die
folgende Tabelle zeigt, daß die Überlebensraten sieben Tage nach der Infektion bei
Mäusen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) behandelt
worden waren, über der von Mäusen lag, die physiologische Kochsalz-Lösung
erhalten hatten.
Die Lösung von N-(β-Hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonamid (30 mmol) (Her
stellung beschrieben in DE-OS 32 13 650 A1) in abs. Pyridin (180 ml) wird mit
Chlortriphenylmethan (16,7 g; 60 mmol) versetzt und 72 h bei 20° stehengelassen.
Anschließend werden Pyridin (200 ml) und Essigsäureanhydrid (150 ml) zuge
geben. Nach 1 h wird die Mischung auf Eiswasser (1000 ml) gegeben und mit Di
chlormethan (500 ml) versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser (2 mal je
100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel filtriert (Eluens Toluol/Aceton
30 : 1).
Ia) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-β-D-
glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid
aus N-(β-D-Glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid.
Ib) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-β-D- glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid aus N-(β-D-Glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid.
Ic) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-β-D- glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecansäureamid aus N-(β-D-Glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecansäureamid.
Id) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-β-D- galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid aus N-(β-D-Galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid
Ie) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-β-D galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid aus N-(β-D-Galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid.
If) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-β-D mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid aus N-(β-D-Mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid.
Ig) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-methoxyphenyldiphenylmethyl-β-D- mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid aus N-(β-D-Mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid.
Ib) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-β-D- glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid aus N-(β-D-Glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid.
Ic) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-β-D- glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecansäureamid aus N-(β-D-Glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecansäureamid.
Id) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-β-D- galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid aus N-(β-D-Galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid
Ie) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-β-D galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid aus N-(β-D-Galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid.
If) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-β-D mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid aus N-(β-D-Mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid.
Ig) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-methoxyphenyldiphenylmethyl-β-D- mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid aus N-(β-D-Mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid.
Das N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-6-O-p-methoxyphenyldiphenylmethyl-β-D-hexopyrano
syl)-N-alkyl-carbonamid gemäß Beispiel I (20 mmol) wird in 2-Propanol (100 ml),
Eisessig (160 ml) und Wasser (40 ml) gelöst und 5 h bei 50° gerührt. Nach dem
Abkühlen auf 20° wird die Mischung bei vermindertem Druck eingeengt und
dreimal in Toluol (je 100 ml) aufgenommen und bei vermindertem Druck
eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Aufreinigung in der folgenden
Oxidationsreaktion eingesetzt.
IIa) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid.
IIb) N-(2,3 4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid.
IIc) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecansäure amid.
IId) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid.
IIe) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid.
IIf) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid.
IIg) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid.
IIb) N-(2,3 4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid.
IIc) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecansäure amid.
IId) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid.
IIe) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid.
IIf) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid.
IIg) N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäureamid.
Das N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonamid gemäß Beispiel
II (15 mmol) wird in Aceton (150 ml) gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung
von Chromtrioxid (15 g; 150 mmol) in Wasser (50 ml) und konzentrierter Schwe
felsäure (18 ml) versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 35° gerührt. Die dunkle Sus
pension wird auf Eiswasser (1000 ml) gegossen und zweimal mit Dichlormethan
(je 400 ml) extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser (je 500 ml)
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck einge
engt. Der Rückstand wird über Kieselgel filtriert (Eluens Diehlormethan/Methanol
25 : 1).
IIIa) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]-
uronsäure.
IIIb) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronsäure
[α]D = + 21,5° (c = 0,90, Dichlormethan).
IIIc) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecansäure amid]-uronsäure.
IIId) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäure amid]-uronsäure.
IIIe) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-gal actopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronsäure
[α]D = +13,5° (c = 1,67, Dichlormethan).
IIIf) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]- uronsäure.
IIIg) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronsäure
[α]D = + 6,2° (c = 0,74, Dichlormethan).
IIIb) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronsäure
[α]D = + 21,5° (c = 0,90, Dichlormethan).
IIIc) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecansäure amid]-uronsäure.
IIId) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäure amid]-uronsäure.
IIIe) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-gal actopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronsäure
[α]D = +13,5° (c = 1,67, Dichlormethan).
IIIf) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]- uronsäure.
IIIg) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronsäure
[α]D = + 6,2° (c = 0,74, Dichlormethan).
Die Lösung der [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonamid]-
uronsäure gemäß Beispiel III (1,0 mmol) in wasserfreiem Methanol (50 ml) wird
mit 1N Natriummethanolat (0,5 ml) versetzt und 60 min bei 20° gerührt. An
schließend wird mit Kationenaustauscher Lewatit SC 108 (H⁺-Form) acidifiziert.
Das Austauscherharz wird abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Die
vereinigten methanolischen Phasen werden bei vermindertem Druck eingeengt.
IVa) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronsäure.
IVb) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronsäure
[α]D = + 5,0° (c = 1,01, Tetrahydrofuran).
IVc) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-octadecansäureamid)-uronsäure.
IVd) (N-β-D-Galactopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronsäure.
IVe) (N-β-D-Galactopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronsäure
[α]D = + 19,5° (c = 0,57, Tetrahydrofuran).
IVf) (N-β-D-Mannopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronsäure.
IVg) (N-β-D-Mannopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronsäure
Rf = 0,36 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 4 : 1 : 0,1).
IVb) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronsäure
[α]D = + 5,0° (c = 1,01, Tetrahydrofuran).
IVc) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-octadecansäureamid)-uronsäure.
IVd) (N-β-D-Galactopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronsäure.
IVe) (N-β-D-Galactopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronsäure
[α]D = + 19,5° (c = 0,57, Tetrahydrofuran).
IVf) (N-β-D-Mannopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronsäure.
IVg) (N-β-D-Mannopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronsäure
Rf = 0,36 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 4 : 1 : 0,1).
Die Lösung der [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonamid]-
uronsäure gemäß Beispiel III oder Beispiel IV (2,0 mmol) und N-Hydroxy-succin
imid (461 mg; 4,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wird bei 0° mit N,N-
Dicyclohexylcarbodiimid (620 mg; 3,0 mmol) versetzt und 2 h bei 20° gerührt.
Anschließend wird die entstandene Suspension mit dem Aminosäure-, Di- oder
Tripeptid-benzylester (2,0 mmol) versetzt und 16 h bei 20° gerührt. Die Mischung
wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Diethylether (90
ml) verrührt. Der ausgefallene Harnstoff wird abgesaugt und mit Diethylether
nachgewaschen. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rück
stand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Toluol/
Aceton 20 : 1).
1a) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]-
uronyl-glycin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIa und Glycin-benzylester.
1b) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]-uronyl-L-alanin-benzy-lester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIa und L-Alanin-benzylester.
1c) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]- uronyl-D-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIa und D-Alanin-benzylester.
1d) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-glycin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIb und Glycin-benzylester.
1e) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIb und L-Alanin-benzylester. [α]DD = + 10,8° (c = 0,59, Dichlormethan).
1f) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIb und D-Alanin-benzylester. [α]D = + 6,9° (c = 1,01, Dichlormethan).
1g) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-leucin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIb und L-Leucin-benzylester.
1h) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-glycyl-glycin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIb und Glycyl-glycin-benzylester. [α]D = + 17,1° (c = 0,76, Dichlormethan).
1i) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanyl-glycyl-glycin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIb und D-Alanyl-glycyl-glycin-benzylester oder aus der Verbindung gemäß Beispiel 2f und Glycyl-glycin-benzylester. [α]D = + 21,3° (c = 0,94, Dichlormethan).
1j) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecansäure amid]-uronyl-L-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIc und L-Alanin-benzylester.
1k) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIId und L-Alanin-benzylester.
1l) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIe und L-Alanin-benzylester.
1m) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIe und D-Alanin-benzylester. [α]D = + 19,5° (c = 0,94, Dichlormethan).
1n) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]- uronyl-L-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIf und L-Alanin-benzylester.
1o) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-oetadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIg und L-Alanin-benzylester. [α]D = + 1,1° (c = 0,67, Dichlormethan).
1p) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIg und D-Alanin-benzylester. [α]D = + 5,4° (C = 0,98, Dichlormethan).
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIa und Glycin-benzylester.
1b) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]-uronyl-L-alanin-benzy-lester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIa und L-Alanin-benzylester.
1c) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]- uronyl-D-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIa und D-Alanin-benzylester.
1d) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-glycin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIb und Glycin-benzylester.
1e) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIb und L-Alanin-benzylester. [α]DD = + 10,8° (c = 0,59, Dichlormethan).
1f) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIb und D-Alanin-benzylester. [α]D = + 6,9° (c = 1,01, Dichlormethan).
1g) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-leucin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIb und L-Leucin-benzylester.
1h) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-glycyl-glycin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIb und Glycyl-glycin-benzylester. [α]D = + 17,1° (c = 0,76, Dichlormethan).
1i) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanyl-glycyl-glycin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIb und D-Alanyl-glycyl-glycin-benzylester oder aus der Verbindung gemäß Beispiel 2f und Glycyl-glycin-benzylester. [α]D = + 21,3° (c = 0,94, Dichlormethan).
1j) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecansäure amid]-uronyl-L-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIc und L-Alanin-benzylester.
1k) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIId und L-Alanin-benzylester.
1l) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIe und L-Alanin-benzylester.
1m) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIe und D-Alanin-benzylester. [α]D = + 19,5° (c = 0,94, Dichlormethan).
1n) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]- uronyl-L-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIf und L-Alanin-benzylester.
1o) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-oetadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIg und L-Alanin-benzylester. [α]D = + 1,1° (c = 0,67, Dichlormethan).
1p) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanin-benzylester
aus der Verbindung gemäß Beispiel IIIg und D-Alanin-benzylester. [α]D = + 5,4° (C = 0,98, Dichlormethan).
Die Lösung des [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-hexopyranosyl)-N-alkyl-carbonamid]-
uronyl-aminosäure-, di- oder -tripeptidesters gemäß Beispiel 1 (1,0 mmol) in
Tetrahydrofuran (60 ml), Eisessig (50 ml) und Wasser (30 ml) wird mit 10%iger
Palladium-Kohle (160 mg) versetzt und bei Normaldruck hydriert. Nach 16 h wird
von der Palladiumkohle abgesaugt, der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran nach
gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bei vermindertem Druck eingeengt,
dreimal in Toluol (je 20 ml) aufgenommen und jeweils bei vermindertem Druck
eingeengt.
2a) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]-
uronyl-glycin.
2b) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]- uronyl-L-alanin.
2c) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodeeansäureamid]- uronyl-D-alanin.
2d) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-glycin.
2e) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid] -uronyl-L-alanin
Rf = 0,59 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 10 : 1 : 0,1).
2f) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanin
Rf = 0,10 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 20 : 1 : 0,1).
2g) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-leucin.
2h) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-glycyl-glycin
Rf = 0,06 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).
2i) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanyl-glycyl-glycin
Rf= 0,06 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1).
2j) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecansäure amid]-uronyl-L-alanin.
2k) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-alanin.
2l) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-alanin.
2m) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanin
Rf = 0,41 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 10 : 1 : 0,1).
2n) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]- uronyl-L-alanin.
2o) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-urony-L-alanin
Rf = 0,09 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 20 : 1 : 0,1).
2p) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-oetadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanin
Rf = 0,33 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 10 : 1 : 0,1).
2b) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]- uronyl-L-alanin.
2c) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-dodecyl-dodeeansäureamid]- uronyl-D-alanin.
2d) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-glycin.
2e) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid] -uronyl-L-alanin
Rf = 0,59 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 10 : 1 : 0,1).
2f) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanin
Rf = 0,10 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 20 : 1 : 0,1).
2g) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-leucin.
2h) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-glycyl-glycin
Rf = 0,06 (Dichlormethan/Methanol = 15 : 1).
2i) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanyl-glycyl-glycin
Rf= 0,06 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1).
2j) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-N-octadecyl-octadecansäure amid]-uronyl-L-alanin.
2k) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-alanin.
2l) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-L-alanin.
2m) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanin
Rf = 0,41 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 10 : 1 : 0,1).
2n) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-dodecyl-dodecansäureamid]- uronyl-L-alanin.
2o) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-octadecyl-dodecansäure amid]-urony-L-alanin
Rf = 0,09 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 20 : 1 : 0,1).
2p) [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-mannopyranosyl)-N-oetadecyl-dodecansäure amid]-uronyl-D-alanin
Rf = 0,33 (Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 10 : 1 : 0,1).
Die Lösung der [N-(2,3,4-Tri-O-acetyl-β-D-hexopyranosyl)-N-alky]-carbonamid]-
uronyl-aminosäuren, -di- oder -tripeptide gemäß Beispiel 2 (0,8 mmol) in abs.
Methanol (50 ml) und ¹N Natriummethanolat (0,8 ml) wird 2 h bei 20° stehen
gelassen. Anschließend wird mit Kationenaustauscher Lewatit SC 108 (H⁺-Form)
acidifiziert. Es wird vom Austauscherharz abfiltriert, das Filtrat wird bei vermin
dertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über
Kieselgel gereinigt (Laufmittel Dichlormethan/Methanol/Eisessig 8 : 1 : 0,1).
3a) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronyl-glycin.
3b) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L-alanin.
3c) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronyl-D-alanin.
3d) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-glycin.
3e) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L-alanin
[α]D = -4,5° (c = 0,66, Dichlormethan).
3f) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-D-alanin
[α]D = -13,9° (c = 0,72, Dichlormethan).
3g) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L-leucin.
3h) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-glycyl glycin
[α]D = + 5,6° (c = 0,90, Dichlormethan).
3i) (N-β-D-glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-D-alanyl glycyl-glycin
[α]D = + 15,5° (c = 0,74, Dichlormethan).
3j) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-octadecansäureamid)-uronyl-L-alanin.
3k) (N-β-D-Galactopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L-alanin.
3l) (N-β-D-Galactopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L-alanin
[α]D = -17,6° (c = 0,51, Dichlormethan).
3m) (N-β-D-Galactopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-D-alanin
[α]D = -0,5° (c = 0,87, Dichlormethan).
3n) (N-β-D-Mannopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L-alanin.
3o) (N-β-D-Mannopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L-alanin
[α]D = + 9,6° (c = 0,78, Dichlormethan).
3p) (N-β-D-Mannopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-D-alanin
[α]D = -4,0° (c = 0,75, Dichlormethan).
3b) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L-alanin.
3c) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronyl-D-alanin.
3d) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-glycin.
3e) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L-alanin
[α]D = -4,5° (c = 0,66, Dichlormethan).
3f) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-D-alanin
[α]D = -13,9° (c = 0,72, Dichlormethan).
3g) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L-leucin.
3h) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-glycyl glycin
[α]D = + 5,6° (c = 0,90, Dichlormethan).
3i) (N-β-D-glucopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-D-alanyl glycyl-glycin
[α]D = + 15,5° (c = 0,74, Dichlormethan).
3j) (N-β-D-Glucopyranosyl-N-octadecyl-octadecansäureamid)-uronyl-L-alanin.
3k) (N-β-D-Galactopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L-alanin.
3l) (N-β-D-Galactopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L-alanin
[α]D = -17,6° (c = 0,51, Dichlormethan).
3m) (N-β-D-Galactopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-D-alanin
[α]D = -0,5° (c = 0,87, Dichlormethan).
3n) (N-β-D-Mannopyranosyl-N-dodecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L-alanin.
3o) (N-β-D-Mannopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-L-alanin
[α]D = + 9,6° (c = 0,78, Dichlormethan).
3p) (N-β-D-Mannopyranosyl-N-octadecyl-dodecansäureamid)-uronyl-D-alanin
[α]D = -4,0° (c = 0,75, Dichlormethan).
Claims (8)
1. (Glycosylamid)-uronsäure-derivate der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hy droxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio ethyl, 3-Amino-propyl, 3-Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4- Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hy droxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio ethyl, 3-Amino-propyl, 3-Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4- Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R¹ für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R² für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hy droxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio ethyl, 3-Amino-propyl, 3-Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4- Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
R¹ für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R² für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl oder Benzyl steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hy droxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio ethyl, 3-Amino-propyl, 3-Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4- Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R¹ für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlen stoffatomen steht,
R² für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlen stoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff oder Acetyl steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hy droxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio ethyl, 3-Amino-propyl, 3-Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4- Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
R¹ für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlen stoffatomen steht,
R² für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlen stoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff oder Acetyl steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hy droxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio ethyl, 3-Amino-propyl, 3-Ureido-propyl, 3-Guanidyl-propyl, 4- Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁵ für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylalkyl steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R¹ für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R² für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlen stoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hy droxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, 3-Amino-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Car bamoyl-ethyl, Benzyl oder 4-Hydroxy-benzyl steht,
R⁵ für Wasserstoff steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
R¹ für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R² für einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlen stoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff steht,
R⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hy droxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, 3-Amino-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2-Carboxy-ethyl, 2-Car bamoyl-ethyl, Benzyl oder 4-Hydroxy-benzyl steht,
R⁵ für Wasserstoff steht und
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, worin n = 0 ist und R⁵ für H steht, dadurch gekenn
zeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in der
R¹, R² und R³ die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben, durch Anwendung von oxidativen Bedingungen zu Uronsäuren der allge meinen Formel (III) in der
R¹, R² und R³ die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt. Auf diese Weise werden die Verbindungen der allgemeinen For mel (I) erhalten, in denen
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, und
n die Zahl 0
bedeutet.
R¹, R² und R³ die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben, durch Anwendung von oxidativen Bedingungen zu Uronsäuren der allge meinen Formel (III) in der
R¹, R² und R³ die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt. Auf diese Weise werden die Verbindungen der allgemeinen For mel (I) erhalten, in denen
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, und
n die Zahl 0
bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, in der
R¹, R², R³, R⁴, und R⁵ die in den Ansprüchen 1 bis 4 angebebene Bedeutung haben und
n die Zahl 1, 2 oder 3
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (III), in der
R¹, R² und R³ die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben und n für 0 steht,
mit Aminosäuren, Di- oder Tripeptiden der allgemeinen Formel (IV) in der
R⁴ und R⁵ die in den Ansprüchen 1 bis 4 angebebene Bedeutung haben und
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
miteinander unter den üblichen Bedingungen der Peptidsynthese umsetzt.
R¹, R², R³, R⁴, und R⁵ die in den Ansprüchen 1 bis 4 angebebene Bedeutung haben und
n die Zahl 1, 2 oder 3
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (III), in der
R¹, R² und R³ die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung haben und n für 0 steht,
mit Aminosäuren, Di- oder Tripeptiden der allgemeinen Formel (IV) in der
R⁴ und R⁵ die in den Ansprüchen 1 bis 4 angebebene Bedeutung haben und
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
miteinander unter den üblichen Bedingungen der Peptidsynthese umsetzt.
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß den
Ansprüchen 1 bis 4.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur
Herstellung von Arzneimitteln.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934329094 DE4329094A1 (de) | 1993-08-30 | 1993-08-30 | (Glycosylamid)-uronsäure-derivate |
| PCT/EP1994/002737 WO1995006655A1 (de) | 1993-08-30 | 1994-08-17 | (glycosylamid)-uronsäure-derivate |
| AU76138/94A AU7613894A (en) | 1993-08-30 | 1994-08-17 | (glycosil amide) uronic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934329094 DE4329094A1 (de) | 1993-08-30 | 1993-08-30 | (Glycosylamid)-uronsäure-derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4329094A1 true DE4329094A1 (de) | 1995-03-02 |
Family
ID=6496318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934329094 Withdrawn DE4329094A1 (de) | 1993-08-30 | 1993-08-30 | (Glycosylamid)-uronsäure-derivate |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU7613894A (de) |
| DE (1) | DE4329094A1 (de) |
| WO (1) | WO1995006655A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5872111A (en) * | 1997-05-19 | 1999-02-16 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Compositions comprising glycosylamide surfactants |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3213650A1 (de) * | 1982-04-14 | 1983-10-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-glycosylierte carbonsaeureamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur beeinflussung der koerpereigenen abwehr |
| DE3812681A1 (de) * | 1988-04-16 | 1989-11-02 | Bayer Ag | Substituierte n-glycosylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1993
- 1993-08-30 DE DE19934329094 patent/DE4329094A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-08-17 AU AU76138/94A patent/AU7613894A/en not_active Abandoned
- 1994-08-17 WO PCT/EP1994/002737 patent/WO1995006655A1/de active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5872111A (en) * | 1997-05-19 | 1999-02-16 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Compositions comprising glycosylamide surfactants |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995006655A1 (de) | 1995-03-09 |
| AU7613894A (en) | 1995-03-22 |
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