DE2718010C2

DE2718010C2 -

Info

Publication number: DE2718010C2
Application number: DE2718010A
Authority: DE
Inventors: Gordon H. Cupertino Calif. Us Jones; John G. Los Altos Calif. Us Moffatt; John J. San Jose Calif. Us Nestor Jun.
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1976-04-26
Filing date: 1977-04-22
Publication date: 1990-11-08
Also published as: JPS52131526A; SE7704609L; JPS638119B2; JPH02138290A; CH636887A5; ES458197A1; SE445924B; GB1571133A; NL7704555A; JPH0371440B2; FR2349600A1; DE2718010A1; FR2349600B1

Description

Die Erfindung betrifft als immunologische Adjuvantien geeignete neue Glycopeptide der allgemeinen Formel (I):

worin R und R¹ gleich oder verschieden sind und Was serstoffatome oder Acylreste mit 1 bis 22 Kohlen stoffatomen bedeuten, R² einen gegebenenfalls meth oxy-substituierten Alkylrest mit 1 bis 21 Kohlen stoffatomen, einen Hydroxymethylrest oder eine Phenyl gruppe bedeutet, R⁶ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, X eine der folgenden Aminoacylgruppen bedeutet: L-Valyl, L-Leu cyl, L-Isoleucyl, L-α-Aminobutyryl, L-Seryl, L-Threo nyl, L-Methionyl, L-Cysteinyl, L-Phenylalanyl, L- Thyrosyl, L-Lysyl, L-Ornithyl, L-Arginyl, L-Histidyl, L-Prolyl und L-Hydroxyprolyl; Y D-Isoglutamin bedeutet und die gewellten Linien die α- oder b-Konfiguration oder Mischungen davon bedeuten, wobei, wenn eine gewellte Linie α bedeutet, die andere Linie β bedeutet, und wobei ferner, wenn R und R¹ Wasserstoffatome bedeuten, R² einen C_1-4-Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet und R⁶ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt, X nicht L- Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-α-Aminobutyryl, L-Seryl oder L- Cysteinyl sein kann, und X auch nicht L-Seryl sein kann, wenn R und R¹ Wasserstoffatome darstellen, R² eine Hydroxymethylgruppe bedeutet und R⁶ einen Methylrest darstellt.

In den folgenden Formeln wird derjenige Teil, der in Formel I durch die Teilformel:

wiedergegeben ist, der Kürze und der Einfachheit halber als Gruppierung der Formel

wiedergegeben, wobei die Verbindungen, die die Teilformel (b) enthalten, in Wirklichkeit die Konfiguration der Teilfor mel (a) haben.

Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X, L-α-Aminobutyryl, L-Valyl, L-Seryl, L-Threonyl oder L-Propyl bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt werden diejenigen Verbin dungen der Formel I, worin X L-α-Aminobutyryl, L-Valyl, L-Threonyl oder L-Propyl bedeutet.

Noch mehr bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X L-Valyl oder L-Prolyl bedeutet.

Auf dem Gebiet der Immunologie ist gewöhnlich mehr als eine Injektion eines Vakzins oder Bakterienvakzins er forderlich, um bei einem Patienten eine immunologische Reaktion zu erzielen, die genügt, um eine Virus- oder Bakterieninfektion abzuwehren. Dies beruht darauf, daß das Virus- oder Bakterienantigen, das in dem Vakzin oder Bakterienvakzin enthalten ist, von dem tierischen oder menschlichen Patienten zu schnell von der Injektionsstelle entfernt wird und daß der Patient nicht genügend Zeit hat, um seine Immunreaktion aufzubauen.

Um die Freigabe des Virus- oder Bakterienantigens zu verzögern und allgemein die immunologischen Sy steme des Patienten zu stimulieren, wurden Vakzinen oder Bakterienvakzinen immunologische Adjuvantien zugesetzt, um die Notwendigkeit mehrerer Injektionen zu verhindern. Jedoch haben viele dieser bekannten immunologischen Adju vantien, z. B. Kaolin, Tragantgummi, Bentonit, Carbopole, Calciumphosphatgele, Tapioka, Alaun, Aluminiumhydroxyd, Calciumchlorid, Natriumalginat und dergleichen, den Nach teil, daß sie nach der Injektion nicht dem Stoffwechsel unterliegen und somit selbst eine Quelle der Reizung wurden.

Es wurde lange nach einem immunologischen Adju vans gesucht, das durch den Stoffwechsel des Patienten leicht abgebaut wird und gleichzeitig die Freigabe des An tigens verzögert und allgemein die Immunreaktion des Pa tienten stimuliert.

Gewöhnlich im Laboratorium verwendete immuno logische Adjuvantien sind a) komplettes Freunds-Adjuvans (FCA), das eine Suspension von abgetötetem ganzem Myco bacterium tuberculosis in Mineralöl plus Emulgator ist, und b) inkomplettes Freunds-Adjuvans (FIA), das lediglich aus Mineralöl plus Emulgator besteht. Obwohl komplettes Freunds-Adjuvans und inkomplettes Freunds-Adjuvans als Laboratoriumsstandardproben verwendet werden, werden sie nicht in der Praxis angewandt, weil komplettes Freunds- Adjuvans von dem virulenten Mikroorganismus Mycobacterium tuberculosis abgeleitet ist und inkomplettes Freunds-Ad juvans, das kein abgetötetes Mycobacterium tuberculosis enthält, keine genügend hohe immunologische Reaktion er zeugt.

Ellouz et al., Biochemical and Biophysical Re search Communications, Bd. 59, No. 4, Seiten 1317-1325 (1974) (siehe auch BE-PS 821 385) offenbaren, daß bestimmte aus Mikroorganismen erhaltene Peptidoglycane eine immuno logische Adjuvanswirkung haben und anstelle des ganzen abgetöteten Mycobacterium tuberculosis in komplettem Freunds-Adjuvans verwendet werden können.

Aus Chemical Abstracts, Vol. 83, 1975, 161981z ist bekannt, daß N-Actylmuramyl-L-alanyl-isoglutamin die kleinste Struktureinheit ist, welche für die Immunoadjuvans-Eigenschaften, die für die Bakterienzellwände charakteristisch sind, erforderlich ist.

Das ältere Recht DE-PS 26 55 500 hat Glucosamin- Derivate zum Gegenstand, die die allgemeine Formel

aufweisen, worin R C_1-4-Alkyl oder Phenyl, R₂ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, R₇ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Hydroxymethyl, Mercaptomethyl oder Phenyl und R₈ und R₉ unabhängig voneinander Carboxyl, (C_1-4-Alkoxy)-carbonyl, Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß der Alkylrest R mehr als 1 Kohlenstoffatom aufweist, falls der Rest R₂ Methyl bedeutet, oder falls der Rest R₂ Wasserstoff und R₈ und R₉ je eine Carboxylgruppe darstellen, und deren Salze.

Die dort beschriebenen Glucosamin-Derivate werden zur Stimulation der körperlichen Abwehr verwendet.

Die neuen Glycopeptide der Formel I haben signi fikante immunologische Adjuvansaktivität, wie sie z. B. durch Antikörpertiter entweder gegenüber Rinder-Serumal bumin (BSA) oder Ovalbumin [siehe W. J. Herbert, Kapitel 20, Band 1, Handbook of Experimental Immunology, Herausgeber D. M. Weir, Blackwell Scientific Publications, Oxford (1973)] sowie durch verzögerte Überempfindlichkeit ent weder gegenüber Rinder-Serumalbumin oder Ovalbumin [siehe J. H. Humphrey und R. G. White, Immunology for Students of Medicine, Seiten 493-545; Verlag F. A. Davis Co., Phila delphia, 3. Auflage (1970)] oder durch verzögerte Über empfindlichkeit gegenüber Arsanilsäure/Tyrosin [siehe S. Laskowitz, J. Exp. Med. 119, 291 (1963) und S. Lasko witz, Science 155, 350 (1975)], wie ausführlicher in Anwendungsbei spiel 1 beschrieben, bestimmt werden kann. Außerdem wurde ebenfalls überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I, wenn sie in ein Vakzin oder Bakterienvakzin einverleibt werden, daß auch ein Mineral öl oder ein pflanzliches Öl enthält, nicht die nachtei ligen Nebenwirkungen zeigen, die gewöhnlich beobachtet werden, wenn Mineral- und pflanzliche Öle in Vakzinen oder Bakterienvakzinen, die komplettes Freund-Adjuvans enthalten, verwendet werden.

Ferner haben die Verbindungen der Formel I an sich eine Aktivität gegen infektiöse Organismen, z. B. Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Candida albicans oder Staphylococcus aureus.

Die neuen Verbindungen der Formel I können gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

worin R, R¹, R², X und die gewellte Linie wie oben defi niert sind, R³ einen Acylrest mit 1 bis 22 Kohlenstoff atomen bedeutet, R⁴ und R⁵ gleiche oder verschiedene Acyl reste mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeuten, R⁶ Wasser stoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, R⁷ Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Ph Phenyl bedeutet und X¹, L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-α-Aminobutyryl, O-Benzyl-L-seryl, O-Benzyl-L-threonyl, L-Methionyl, S-Benzyl-L-Cysteinyl, L-Phenylalanyl, O-Benzyl-L-thyrosyl, ε-Carbobenzyloxy-L-lysyl, δ-Carbobenzyloxy-L-ornithyl, gu-Nitro-L-arginyl, N^Im-Benzyl-L-histidyl, L-Prolyl oder L-Benzyl-L-hydr oxyprolyl bedeutet.

Es ist ersichtlich, daß die so erhaltenen Verbin dungen der Formel 13 die Verbindungen der Formel I sind.

Bei der praktischen Ausführung des obigen Ver fahrens wird die D-Aminosäure der Formel I mit einem Ar alkylalkohol, wie Benzylalkohol, p-Methoxybenzylalkohol oder p-Nitrobenzylalkohol, vorzugsweise mit Ben zylalkohol, in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwas serstoff oder p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 40°C, vorzugsweise von 20 bis 25°C, ca. 8 bis ca. 40 Stunden lang, vorzugsweise 14 bis 18 Stunden lang, behan delt, um die Verbindung der Formel 2 zu erhalten.

Die Aminogruppe des so erhaltenen Aminoesters der Formel 2 wird durch Blockieren mit einer selektiv ent fernbaren Gruppe geschützt, wie beispielsweise mit den auf dem Gebiet der Polypeptidsynthese gut bekannten Schutzgruppen, die allgemein als Acyl, z. B. Formyl, Trifluoracetyl oder Phtha loyl, Urethan, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-(p-Biphenyl)-isopropyloxy carbonyl oder Isonikotinyloxycarbonyl, Sulfenyl, z. B. o-Nitrophenylsulfenyl oder Tritylsulfenyl, oder Alkyl, z. B. Triphenylmethyl oder Benhydryl, bezeichnet sind. Insbesondere wird der geschützte Amino ester der Formel 3, nämlich das N^α-tert.-Butyloxycarbonyl derivat, hergestellt, indem man den Aminoester der Formel 2 mit einem geeigneten Reagenz, z. B. tert.-Butylfluorformiat, tert.-Butylazidoformiat oder tert.-Butylphenylcarbonat, vorzugsweise tert.-Butylazidoformiat, in einem wäßrig-organischen Gemisch oder in einem wasserfreien or ganischen Lösungsmittel, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Di methylformamid oder Dimethylsulfoxyd, vorzugs weise wasserfreies Dimethylsulfoxyd, in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumhydroxyd, Magnesiumoxyd, Tetramethylgua nidin oder Triäthylamin, vorzugsweise Tri äthylamin, ca. 12 bis ca. 48 Stunden lang, vorzugsweise 20 bis 24 Stunden lang, bei ca. 0 bis ca. 40°C, vorzugs weise bei 20 bis 25°C, umsetzt.

Die Carboxylgruppe des geschützten Aminoesters der Formel 3 wird durch eines der Reagenzien aktiviert, die gewöhnlich zur Amidbindungsbildung verwendet werden, z. B. Dicylohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid oder ein anderes Carbodiimid entweder mit oder ohne Additiv, wie N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, Chlor ameisensäureisobutylester oder ein anderer Chlorameisen säureester, 2-Äthyl-5-(3-sulfophenyl)-1,2-oxazol-betain oder ein anderes 1,2-Oxazoliumsalz, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid oder 2,2′-Dipyridyldisulfid/Triphenyl phosphin, vorzugsweise Chlorameisensäure isobutylester, und mit wasserfreiem Ammoniak in einem was serfreien organischen Lösungsmittel, z. B. Dioxan oder Tetra hydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran, ca. 30 Minuten bis ca 12 Stunden lang bei ca. -20 bis ca. +40°C behandelt, wobei man vorzugsweise im Verlauf einer Stunde auf ca. -15 bis ca. +25°C erwärmt, wobei die Verbindung der Formel 4 erhalten wird, nämlich γ-Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-D-isoglutaminat.

Die N^α-Schutzgruppe, wie oben beschrieben tert.- Butoxycarbonyl, wird aus dem blockierten Isoglutamin-γ-Isoglutamin-γ-benzylester der Formel 4 nach Verfahren entfernt, die für diese Klasse von Schutz gruppen angewandt werden und dem Fachmann gut bekannt sind, z. B. durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoff, Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Bor trifluorid oder anderen mäßig starken Protonendonatoren oder Elektroakzeptoren in einem inerten organischen Lö sungsmittel, vorzugsweise einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat, durch Behandlung während ca. 1 bis ca. 60 Minuten bei ca. -15 bis ca. +40°C, vor zugsweise während ca. 15 bis ca. 30 Minuten bei ca, 15 bis ca. 25°C, worauf man mit einem Lösungsmittel mit niedriger Dielektrizitätskonstante, z. B. Hexan, Äther oder Benzol, vorzugsweise Äther, verdünnt, wobei die Ver bindungen der Formel 5, nämlich γ-Benzyl-isoglutaminat-hydro chlorid erhalten wird.

Die tert.-Butyloxycarbonylverbindungen der Formel 6 werden dann mit der Verbindung der Formel 5 zu den Verbindungen der Formel 7 umgesetzt. Diese Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat, Aceto nitril, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, z. B. Triäthylamin, Diisopropyläthylamin oder N-Methylmorpholin, vorzugsweise Diisopropyläthylamin, ausgeführt, und wird durch Zugabe von geeigneten Additiven, z. B. den oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel 4 be schriebenen Reagenzien, vorzugsweise Diisopropylcarbodi imid/1-Hydroxybenzotriazol, während eines Zeitraums von ca. 30 Minuten bis ca. 40 Stunden bei ca. -10 bis ca. +80°C, vorzugsweise ca. 30 Minuten bis ca. 1 Stunde lang bei ca. 10 bis ca. 25°C, herbeigeführt, wobei das N^α-ge schützte Dipeptid der Formel 7 erhalten wird, worin X¹ die obige Bedeutung hat. Es können auch andere N^α-Schutzgruppen anstelle der in Formel 6 darge stellten tert.-Butyloxycarbonylgruppe verwendet werden, z. B. die oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel 3 beschriebenen Schutzgruppen.

Die N-Acetylglycopeptide der Formel 13, worin R=R¹=Wasserstoff, R²=Methyl und X sowie R⁶ die obige Bedeutungen haben, werden erhalten, wie durch die Reaktionsfolge erläutert wird, die von Formel 8 bis Formel 13 verläuft.

Das Ausgangsmaterial für diese Reaktionsfolge ist Benzyl-2-acetamido-4,6-benzyliden-2-desoxy-α-D-gluco pyranosid der Formel 8, dessen Herstellung von P. H. Groß und R. W. Jeanloz in J. Org. Chem. 32, 2762 (1967) beschrieben worden ist. Außerdem können alle nachfolgenden Stufen gleich gut mit dem β-Benzylglycosid der Formel 8 ausgeführt werden, dessen Synthese ebenfalls in J. Org. Chem. 32, 2762 (1967) beschrieben ist. Diese Stufen werden alle unter Be dingungen ausgeführt, die im allgemeinen mit denen ver gleichbar sind, die beim Ausgehen von dem α-Benzylglycosid der Formel 8 beschrieben sind.

Die Alkylierung der freien Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel 8 läßt sich leicht erreichen, in dem man erst mit einer geeigneten Base, wie z. B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei ca. 0 bis 50°C im Verlauf von ca. 30 Minuten bis ca. 3 Stunden, vorzugsweise in Dimethyl formamid bei ca. 10 bis ca. 30°C im Verlauf von ca. 15 bis ca. 60 Minuten, das entsprechende Anion bildet. Dieses Anion wird dann, vorzugsweise in dem gleichen Lösungsmittel, mit einem Salz, z. B. dem Natriumsalz oder Kaliumsalz einer unverzweigten α-Halogencarbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen umgesetzt; repräsentative Bei spiele solcher α-Halogencarbonsäuren sind Chloressigsäure, α-Chlorpropionsäure, α-Brompropionsäure, α-Chlorbuttersäure, α-Brombuttersäure, α-Bromvaleriansäure, α-Bromcapronsäure, α-Bromcaprinsäure, α-Brommyristinsäure und α-Bromstearin säure. Diese Stufe wird vorteilhaft in Dimethylformamid bei ca. 20 bis 100°C ca. 15 Minuten bis ca. 5 Stunden lang, vorzugsweise bei ca. 50 bis ca. 80°C 0,5 bis ca. 2 Stunden lang, oder bei ca. 20 bis ca. 30°C ca. 10 bis ca. 48 Stunden lang ausgeführt.

Die resultierenden Verbindungen der Formel 9, worin R²=Methyl, R⁷=Wasserstoff und R⁶ die obige Be deutung hat, werden dann durch herkömmliche Aufarbeitungs verfahren isoliert und durch Kristallisation oder andere dem Fachmann bekannten Verfahren gereinigt.

Die Verbindungen der Formel 9, worin R²=Methyl, R⁷=Wasserstoff und R⁶ die obigen Bedeutungen hat, können aber auch vorzugsweise nach herkömmlichen Verfahren in die entsprechenden Methylester der Formel 9, worin R² =R⁷=Methyl, übergeführt werden, die dann durch herkömmliche Verfahren, z. B. fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie über Kieselsäure, gereinigt werden. Verfahren zur Herstellung der Methylester sind die Umsetzung der Säuren der Formel 9, worin R²=Methyl und R⁷=Wasser stoff, mit Diazomethan in beispielsweise Methanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von ca. 5 bis ca. 40°C, vorzugsweise bei ca. 20 bis ca. 25°C, während ca. 5 Minuten bis ca. 2 Stunden, vor zugsweise ca. 15 bis ca. 30 Minuten, oder mit Methyljodid oder Dimethylsulfat in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Triäthylamin, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, bei ca. 5 bis ca. 50°C während ca. 30 Minuten bis ca. 16 Stunden. Vorzugs weise wird die Veresterung in situ in dem Alkylierungs medium ausgeführt, indem man nacheinander Wasser und Di methylsulfat zusetzt und danach bei ca. 20 bis ca. 25°C ca. 14 Stunden bis ca. 18 Stunden lang umsetzt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahrens erfolgt die Alkylierung der freien Hydroxyl gruppe der Verbindung der Formel 8 durch Umsetzung des Anions derselben, das wie oben hergestellt wurde, mit einem Ester, z. B. dem Methylester, Äthylester oder n-Propyl ester, einer unverzweigten α-Halogencar bonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen; Beispiele solcher α-Halogencarbonsäureester sind Chloressigsäuremethylester, 2-Brompropionsäuremethylester, 2-Brombuttersäuremethyl ester, 2-Bromcapronsäuremethylester, 2-Bromcaprinsäureme thylester, 2-Brommyristinsäuremethylester und 2-Bromstea rinsäuremethylester. Dieses Verfahren ist besonders nütz lich für die Herstellung von Verbindungen der Formel 9, worin R⁶ eine unverzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 16 Koh lenstoffatomen darstellt, und hat den Vorteil, daß es direkt zu den Methylestern der Formel 9, worin R²=R⁷=Me thyl, verläuft, die durch Kristallisation, Chromatographie über Kieselsäure oder andere dem Fachmann bekannte Verfahren gereinigt werden. Diese Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetra hydrofuran oder Dioxan, bei ca. 0 bis 100°C ca. 15 Minuten bis ca. 24 Stunden lang, vorzugsweise in Dimethylformamid bei ca. 10 bis 30°C ca. 30 Minuten bis 2 Stunden lang, ausgeführt. In manchen Fällen werden höhere Ausbeuten an den Verbindungen der Formel 9 erhalten, wenn man ein Lösung des Anions der Verbindung der Formel 8 in Dimethylformamid unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung des entsprechenden Esters der unverzweigten α-Ha logencarbonsäure zugibt.

Die Verbindungen der Formel 9, worin R²=R⁷= Methyl, werden dann in die entsprechenden Carbonsäuren der Formel 9, worin R²=Methyl und R⁷=Wasserstoff, über geführt, und zwar durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, vorzugsweise Natriumhydroxyd, in einem Gemisch aus Wasser und einem geeigneten organischen Lösungs mittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Methanol, bei einer Tempera tur von ca. 20°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungs mittelgemisches, vorzugsweise bei ca. 60 bis 90°C, während ca. 10 Minuten bis ca. 4 Stunden, vorzugsweise während ca. 15 Minuten bis einer Stunde.

Die Konendensation der Verbindung der Formel 9, worin R²=Methyl und R⁷=Wasserstoff, mit den verschie denen, in geeigneter Weise geschützten Benzyl-α-aminoacyl- D-isoglutaminatderivaten der Formel 10, worin X¹ L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-α-Aminobutyryl, O-Benzyl-L-seryl, O-Benzyl-L-threonyl, L-Methinoyl, S-Benzyl-L-cysteinyl, L-Phenylalanyl, O-Benzyl-L-tyrosyl, ε-Carbobenzyloxy-L-lysyl, δ-Carbobenzyl oxy-L-ornithyl, gu-Nitro-L-arginyl, N^Im-Benzyl-L-histi dyl, L-Prolyl oder O-Benzyl-L-hydroxypropyl bedeutet, wird nach verschiedenen Verfahren ausgeführt, die dem Fachmann der Peptidsynthese bekannt sind. So werden z. B. die Dipeptid-hydrochloride der Formel 10 durch Zuga be eines geeigneten, stark basischen tertiären Amins, wie Diisopropyläthylamin, in die freie Base übergeführt. Die resultierende freie Aminoverbindung, die einer Verbindung der Formel 10 entspricht, wird dann mit der Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel 9, worin R²=Methyl, R⁷=Wasserstoff und R⁶ die obige Bedeutung hat, konden siert, wobei man z. B. ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcar bodiimid oder Diisopropylcarbodiimid, in einem inerten or ganischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlorme than, Äthylacetat, Dioxan oder Acetonitril, verwendet. Gegebenenfalls und vorzugsweise wird die Reak tion in Gegenwart von wohlbekannten geeigneten Additiven, wie z. B. 1-Hydroxybenzotrialzol, N-Hyroxysuccinimid, p-Nitro phenol oder Pentachlorphenol, ausgeführt. Es wurde gefunden, daß Kondensationen unter Verwendung von Diisopropylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol in Dime thylformamid bei ca. 0 bis ca. 50°C während ca. 2 bis ca. 60 Stunden, vorzugsweise bei ca. 10 bis 30°C während ca. 10 bis ca. 40 Stunden, hervorragende Resultate liefern. Die resultierenden Produkte der Formel 11, worin R⁶ und X¹ die obigen Bedeutungen haben, werden nach herkömmlichen Verfahren, einschließlich Kristallisation und Chromatographie über Kieselsäure, isoliert und gereinigt. Die Kondensation der freien Basen der Formel 10 und 9, worin R⁷=Wasserstoff, kann auch nach anderen, dem Peptidfachmann bekannten Verfahren erfolgen. So ist z. B. die Verwendung von gemischten Anhydriden von Verbindungen der Formel 9 in Gegenwart von Chlorameisensäureestern, z. B. Chlorameisensäureisobutylester, oder 1-Äthoxycarbo nyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin wirksam. Auch andere Ar ten von Carbonylaktivierung, die z. B. durch Verwendung von Oxazoliumsalzen oder von Triphenylphosphin in Gegen wart von Dipyridyldisulfid oder Tetrahalogenkohlenstoff herbeigeführt werden, sind brauchbar. Eine allgemeine Zu sammenfassung derartiger Kondensationsmethoden findet sich in Übersichtsartikeln von I. S. Klausner und M. Bodansky Synthesis 453 (1972) und J. H. Jones, Chemistry and Industry, 723 (1974).

Die Reaktionsfolge, die von der Verbindung der Formel 8 zu einer Verbindung der Formel 9, worin R⁷=Was serstoff, führt, kann auch derart verändert werden, daß eine Variierung der Art der N-Acylfunktion der Formel R²CO- möglich ist. Somit kann die N-Acetylfunktion in der Ver bindung der Formel 8 mit starker Base hydrolysiert werden, wie in J. Org. Chem. 32, 2762 (1967) beschrieben, wobei man Benzyl-2-amino-4,6-benzyliden-2-desoxy-α-D-glucopyranosid der Formel 8A erhält. Diese Reaktion kann auch auf das β-Anomere der Formel 8 angewandt werden, wie ebenfalls in J. Org. Chem 32, 2762 (1967) beschrieben, und das resultie rende Benzyl-2-amino-4,6-benzyliden-2-desoxy-β-D-glucopy ranosid kann in den nachfolgenden Reaktionen unter im we sentlichen den gleichen Bedingungen verwendet werden, wie ausgehend von der Verbindung der Formel 8A beschrieben. Die selektive N-Acylierung der Verbindungen der Formel 8A erfolgt durch Umsetzung mit Carbonsäureanhydrid in einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol. Zu den Anhydriden gehören diejenigen von unverzweigten und verzweigten ali phatischen Carbonsäuren der Formel R²COOH, worin R² 1 und 21 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls durch die verträg lichen Substituenten Methoxy oder Benzyl oxy substituiert ist oder Phenyl ist.

Somit umfaßt die Acylgruppe der Formel R²CO- derartige Gruppen wie z. B. Acetyl, Methoxyacetyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Octa noyl, Lauroyl, Myristoyl, Palmitoyl und Behenoyl. Die genauen Bedingungen für die selektive N-Acylierung hängen von der Reak tionsfähigkeit des verwendeten Säureanhydrids ab. Im all gemeinen verläuft die Reaktion befriedigend in Methanol bei ca. 20 bis ca. 65°C während Zeiträumen von ca. 15 Mi nuten bis ca. 6 Stunden, und die meisten der Reaktionen können auch unter Rückfluß während ca. 30 bis ca. 60 Mi nuten ausgeführt werden. Im Falle von bestimmten, hochreak tionsfähigen Anyhdriden wird die Reaktion vorzugsweise unter Verwendung eines ge ringen Überschusses des Anhydrides in einem inerten Lö sungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt.

Die Verbindungen der Formel 8B aus der obigen Reaktion werden dann unter Verwendung von Natriumhydrid und einem Natrium-α-halogencarboxylat oder einem α-Halogencar bonsäuremethylester in Dimethylformamid wie oben beschrieben alkyliert, wobei die verschiedenen Benzyl-2-acylamido- 4,6-O-benzyliden-3-O-(1-carboxyalkyl)-α-D-glucopyranoside der Formel 9, worin R⁷=Wasserstoff und R²CO- sowie R⁶ die obigen Bedeutungen haben, erhalten werden. Die Kupplung dieser Derivate mit der freien Base, die aus der Verbindung der Formel 10 erhalten wurde, erfolgt nach den oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel 9, worin R²=Methyl, beschriebenen Methoden und ergibt die blockierten Glycopeptide der Formel 11, worin die Acylgruppe der Formel R²CO-, die Aminoacylgruppe X¹ und R⁶ die obigen Bedeutungen haben.

Die Entfernung der Schutzgruppen aus den blockierten Glycopeptiden der Formel 11 erfolgt durch kataly tische Hydrogenolyse unter Verwendung eines geeigneten Palladiumkatalysators. Diese Reaktion wird normalerweise in einem sauren Medium unter einem Wasserstoffdruck von 0,1 bis 0,2 MPa bei einer Temperatur nahe der Raumtempe ratur unter Verwendung von 5- bis 10%igem Palladium auf Kohle, Palladium auf Bariumsulfat, Palladiumschwarz oder verwandten Katalysatoren ausgeführt. Vorzugsweise wird ein Palladium-auf-Kohlekatalysator in ca. 60- bis ca. 90%iger wäßriger Essigsäure verwendet. Unter diesen Bedingungen ist die Entfernung aller Schutzgruppen innerhalb ca. 24 bis ca. 72 Stunden beendet und kann gewünschtenfalls durch Dünnschichtchromatographie überwacht werden, wobei man die Glycodipeptidprodukte der Formel 13, worin R=R¹=Wasserstoff und R⁶ sowie R²CO- die obigen Bedeutungen haben, erhalten werden, mit der Ausnahme, daß wenn R² in Formel 11 Benzyloxymethyl bedeutet, der Benzyl äther gleichzeitig gespalten wird, wobei Verbindungen der Formel 13 erhalten werden, worin R² Hydroxymethyl bedeutet und X L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-α-Aminobutyryl, L-Seryl, L-Threonyl, L-Methionyl, L-Cy steinyl, L-Phenylalanyl, L-Tyrosyl, L-Ly syl, L-Ornithyl, L-Arginyl, L-Histidyl, L-Prolyl oder L-Hy droxyprolyl bedeutet. Diese Verbindungen werden durch herkömmliche Chromatographieverfahren, wie Chromatographie über eine Säule mit BIOREX®70, ein schwach saures Poly acrylsäureharz, gereinigt. Gelegentlich werden durch diese Chromatographie allein geringe Verunreinigungen nicht voll ständig entfernt. In diesen Fällen werden basische Verun reinigungen wirksam durch Leiten durch eine Säule mit Dowex®50 (H⁺), ein mit Divinylbenzol vernetztes sulfo niertes Polystyrolharz, entfernt, oder durch Chromatogra phie über eine Säule mit Amberlite®XAD-2, ein mit 2% Di vinylbenzol vernetztes Polystyrol, in Wasser oder wäßrigem Methanol werden alle partiell entblockierten Glycopep tide abgetrennt.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung zieht sich auf die Synthese von 4,6-Di-O-acylderivaten der Glycodipeptide der Formel 13, worin R und R¹ gleiche oder verschiedene Acylreste bedeuten und X, R² und R⁶ die obigen Bedeutungen haben.

Die bevorzugten Acylreste enthalten unverzweigte oder verzweigte Alkyl-, Aralkyl-, Alkylaryl- oder Arylreste mit 1 bis 21 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetyl, Butyryl, Isovaleryl, Hexanoyl, Octanoyl, Lauroyl, Myristoyl, Pal mitoyl, Stearoyl, Behenoyl, Benzoyl, p-Toluol, Phenyl acetyl oder Naphthoyl.

Außerdem wurde eine selektive Synthese der 4- O- und 6-O-Acylderivate der Formel 13 entwickelt, worin eines der Symbole R und R¹ einen Acylrest der oben defi nierten Art bedeutet, während das andere (R¹ bzw. R) Was serstoff darstellt und X, R² und R⁶ die obigen Bedeutungen haben.

Bei der Synthese aller drei Verbindungstypen wird als erste Stufe die selektive saure Hydroylse der 4,6-O-Benzylidenfunktion aus dem geschützten Glycopeptid der Formel 11, worin X¹, R² und R⁶ die obigen Bedeutungen haben, angewandt. Diese Hydrolyse wird unter Anwen dung der verschiedensten sauren Behandlungen, die auf dem Gebiet der Kohlenhydratchemie bekannt sind, ausgeführt. Dazu gehören Behandlung mit 50- bis 90%iger Essigsäure, Ameisensäure oder Propionsäure bei ca. 50 bis ca. 100°C oder die kurze Behandlung mit starken Säuren, wie ca. 90%iger Trifluoressigsäure, bei Raumtemperatur. Vorteilhaft terweise erfolgt die Reaktion unter Verwendung von ca. 60%iger bis ca. 80%iger Essigsäure bei ca. 100°C während ca. 5 bis 8 Minuten. Nach einer herkömmlichen Aufarbeitung wird das im übrigen vollständig geschützte 4,6-Diol der Formel 12A isoliert und durch Kristallisa tion oder Chromatographie über einem geeigneten Adsorbens, wie Kieselsäure, gereinigt.

Die Acylierung der beiden freien Hydroxylgruppen der Verbindung der Formel 12A erfolgt durch Behandlung mit 2 oder mehr molaren Äquivalenten eines in herkömmlicher Weise aktivierten Acylierungsmittels, wie eines Acyl anhydrides, Acylchlorides, Acylyanides oder Acylimidazoli des, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären Base. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Pyridin, Methylenchlorid, Acetonitril, Dimethylform amid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, während z. B. Pyridin, Träthylamin, N-Methylmorpholin und Diisopropyläthyl amin geeignete Basen sind. Die Verwendung von 2 bis 10 molaren Äquivalenten entweder des Acylchlo rides oder des Acylanhydrides in Pyridin bei Raumtempera tur während ca. 10 bis ca. 24 Stunden ist im allgemeinen vorteilhaft, und die resultierenden 4,6-Di-O-acylderivate der Formel 12E, worin R⁴ und R⁵ gleiche Acylreste bedeuten, die in gleicher Weise wie R und R¹ definiert sind, werden durch Kristallisation oder Chromatographie über einem Ad sorbens, wie Kieselsäure, isoliert und gereinigt. Die Ent fernung der Schutzgruppen aus den Verbindungen der Formel 12E erfolgt durch katalytische Hydrogenolyse unter Verwendung eines von Palladium abgeleiteten Katalysators, wie er vorstehend für die Überführung der Verbindungen der Formel 11 in die Verbindungen der Formel 13, worin R und R¹ Wasserstoff bedeuten, beschrieben wurde. Die re sultierenden Produkte sind Verbindungen der Formel 13, worin R und R¹ gleiche Acylgruppen bedeuten und R², R⁶ und X die obigen Bedeutungen haben, wobei aber R² auch Hydroxymethyl sein kann.

Die Acylierung der Verbindungen der Formel 12A kann aber auch unter Verwendung nur eines geringen Überschusses, d. h. von ca. 1,0 bis 1,2 molaren Äquivalenten, eines Acylanhydrides, Acylchlorides, Acylcanides oder Acylimid azolides in einem inerten organischen Lösungsmittel, das eine tertiäre Base enthält, wie oben ausgeführt werden, wobei eine selektive Acylierung der primären 6-Hydroxyl gruppe erfolgt. Diese Reaktion wird vorzugsweise durch all mähliche Zugabe des Acylierungsmittels zu einer Lösung einer Verbindung der Formel 12A bei ca. 0 bis ca. 20°C aus geführt und wird durch Dünnschichtchromatographie überwacht, bis das Ausgangsmaterial im wesentlichen verbraucht ist. Nach einer herkömmlichen Aufarbeitung werden die 6-O-Acyl derivate der Formel 12F, worin R³ eine Acylgruppe bedeutet, die gleich wie R und R¹ definiert ist, und X¹, R² und R⁶ die obigen Bedeutungen haben, durch Chromatographie über einem geeigneten Adsorbens, wie Kieselsäure, oder durch Kristallisation isoliert und gereinigt. Die kataly tische Hydrogenolyse der Verbindungen der Formel 12F er folgt wie oben beschrieben unter Verwendung eines von Palla dium abgeleiteten Katalysators und ergibt Verbindungen der Formel 13, worin R und R²CO- Acylreste der oben definierten Art bedeuten, wobei aber Benzyloxyacetyl durch eine Hydroxyacetylgruppe (Glycolylgruppe) ersetzt ist und R¹ Wasserstoff bedeutet.

Um eine Acylgruppe selektiv in die 4-O-Stellung einzuführen, ist es erforderlich, zuerst selektiv eine Schutzgruppe an der 6-Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel 12A einzuführen. Dies kann zweckmäßig erfolgen unter Verwendung eines Trityläthers oder substituierten Trityläthers, d. h. einer in der Kohlenhydratschemie wohl bekannten Methode. Somit werden die Verbindung der Formel 12A mit Triphenylmethylchlorid (Tritylchlorid) oder mit verwandten Reagenzien, wie Anisyldiphenylmethylchlorid (Methoxytritylchlorid), Dianisylphenylmethylchlorid (Dimeth oxytritylchlorid) oder Trianisylmethylchlorid (Trimethoxy tritylchlorid), in Pyridin oder in inerten Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Acetonitril, die Pyridin enthalten, umgesetzt [siehe z. B. M. Smith et al, J. Amer. Chem. Soc. 84, 430 (1962) für die repräsentative Anwendung dieser Reagenzien]. Im allgemeinen können die Reaktionen bei ca. 10 bis ca. 50°C, vorteil hafterweise in Pyridin bei Raumtemperatur, ausgeführt werden. Die Reaktionsdauer hängt von dem verwendeten Rea genz ab und variiert von ca. 2 bis ca. 5 Stunden bei Tri anisylmethylchlorid bis ca 3 bis ca. 6 Tage bei Triphenyl methylchlorid. Die resultierenden 6-O-Tritylester oder substituierten 6-O-Tritylester der Formel 12B können durch herkömmliche Methoden wie Fällung, Kristallisation oder Chromatographie über einem geeigneten Adsorbens, wie Kiesel säure, leicht isoliert werden. In Formel 12B haben R⁶, X¹ und R²CO- die obigen Bedeutungen.

Die Acylierung der freien 4-Hydroxylgruppe der Verbindungen der Formel 12B erfolgt unter Verwendung her kömmlicher Acylierungsmittel, wie Acylchloride, Acylanhy dride, Acylcyanide oder Acylimidazolide, die von Säuren abgeleitet sind, deren Rest R³ die obige Bedeutung hat. Die Reaktion kann unter den für die Acylierung der Verbin dungen der Formel 12A beschriebenen Bedingungen ausgeführt werden und ergibt Verbindungen der Formel 12E, wobei aber das Molverhältnis des Acylierungsmittels gegebenenfalls nur ca. 1 bis ca. 5 Äquivalente beträgt. Die resultierenden acylierten Produkte der Formel 12C, worin R², R³, R⁶ und X¹ die obigen Bedeutungen haben, werden durch Kristal lisation, Fällung oder Chromatographie über einem geeigneten Adsorbens, wie Kieselsäure, isoliert und gereinigt.

Die selektive Hydrolyse der Tritylgruppe oder substituierten Tritylgruppe kann unter definierten sauren Bedingungen ausgeführt werden. Dies erfolgt vorteilhaft durch Behandlung mit 70%iger Essigsäure bei 100°C, bis sich eine klare Lösung bildet, und dann ca. 2 Minuten länger. Diese Bedingungen können bezüglich der Temperatur, der Dauer und der Säurestärke vom Fachmann variiert werden, aber übermäßig starke Bedingungen müssen vermieden werden. Wenn die Methoxytritylderivate der Formel 12C verwendet werden, sind die Bedingungen für die saure Hy drolyse viel milder, und die Verwendung von 80%iger Es sigsäure bei Raumtemperatur während ca. 5 Minuten bis ca. 5 Stunden genügt. Die resultierenden 4-O-Acylderivate der Formel 12D, worin X¹, R⁶, R³ und R² die obigen Bedeu tungen haben, werden durch Kristallisation oder Chromatogra phie über Kieselsäure isoliert und gereinigt.

Die weitere Acylierung der 6-Hydroxylgruppe in den Verbindungen der Formel 12D erfolgt unter Verwendung von Acylierungsmitteln, die von Carbonsäuren der Formel R⁴OH abgeleitet sind, unter den für die Herstellung der Verbindungen der Formel 12E oder 12 C dargelegten Bedingungen. Die resultierenden Produkte der Formel 12E, worin die Acylreste R⁴ und R⁵ entweder gleich oder verschieden sind und den obigen Definitionen entsprechend und R², R⁶ und X¹ die obigen Bedeutungen haben, können nach herkömm lichen Methoden isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel 12E können auch durch weitere Acylierung von Verbindungen der Formel 12F unter Verwendung von Acylierungsmitteln, die von Säuren der Formel R⁵OH abgeleitet sind, wie oben beschrieben hergestellt werden. Wiederum werden die resultierenden Verbindungen der Formel 12E, in denen die Acylgruppen R⁴ und R⁵ entwe der gleich oder verschieden sind und den obigen Definitionen entsprechen und R², R⁶ und X¹ die obigen Bedeutungen haben, nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt.

Die Entfernung von Schutzgruppen aus den Verbin dungen der Formel 12D, 12E und 12F erfolgt durch katalytische Hydrogenolyse unter Verwendung von von Palladium ab geleiteten Katalysatoren in einem sauren Medium, wie es oben für die Überführung der Verbindungen der Formel 12A in Verbindungen der Formel 13 beschrieben wurde. Die resul tierenden Produkte sind die Verbindungen der Formel 13, worin R⁶, X und R²CO- die obigen Bedeutungen haben und R und R¹ gleich oder verschiedene Acylgruppen bedeuten oder eines der Symbole R und R¹ Wasserstoff darstellt, während das andere eine Acylgruppe bedeutet. In jedem Falle ent sprechen die Acylgruppen R, R¹, R⁶ und R²CO- der obigen De finition, ausgenommen daß die Benzyloxyacetylgruppe durch die Hydroxyacetylgruppe (Glycolylgruppe) ersetzt ist. Diese Verbindungen der Formel 13 werden durch Fällung aus Methanol durch Zugabe eines weniger polaren Lö sungsmittels, wie Äthylacetat oder Äther, isoliert und dann durch Chromatographie oder BIOREX®70 oder Amberlite® XAD-2 weiter gereinigt, wie oben für die Überführung der Verbindungen der Formel 12A in die Verbindungen der Formel 13 beschrieben. Es ist klar, daß andere chromatogra phische Methoden, die im Peptid- und Glycopeptidfachmann bekannt sind, ebenfalls für diese Reinigungen verwendet werden könnten.

Selbstverständlich kann die Isolierung der hier beschriebenen Verbindungen gewünschtenfalls mit Hilfe beliebiger geeigneter Trennungs- oder Reinigungsverfahren erfolgen, wie beispielsweise durch Extraktion, Kristalli sation, Dünnschichtchromatographie, Dickschichtchromatogra phie oder Säulenchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahrensweisen. Erläuterungen geeigneter Trennungs- und Isolierungsverfahren finden sich in den folgenden Beispielen. Jedoch könnten natürlich auch andere gleichwertige Trennungs- oder Isolierungsverfahren angewandt werden.

Mit dem Ausdruck "Raumtemperatur" wird eine Tem peratur von ca. 15 bis ca. 25°C bezeichnet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Die Herstellungen 1-14 beschreiben die Synthese der Ausgangsverbindungen.

Herstellung 1

50 ml konzentrierte Schwefelsäure werden vorsichtig zu 500 ml wasserfreiem Äther gegeben, worauf das Ge misch mit 500 ml Benzylalkohol versetzt wird. Der Äther wird durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand im Verlauf von 30 Minuten mit 67 g D-Asparaginsäure (Formel 1, n=1) in mehreren Portionen versetzt. Die resultierende Suspension wird bei 22°C 16 Stunden lang gerührt, wobei sich eine klare Lösung bildet. Diese kräftig gerührte Lösung wird mit 1 Liter 95%igem Äthanol und 250 ml Pyridin versetzt. Nach einigen Minuten beginnt die Kristal lisation, und das Gemisch wird 20 Stunden lang bei 0°C aufbewahrt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert und gründlich mit Äther gewaschen, wobei 77,9 kg einer weißen Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 177°C er halten werden; die Festsubstanz wird aus 1 Liter Wasser, das 10 Tropfen Pyridin enthält, umkristallisiert und ergibt 44,3 g D-Asparaginsäure-β-benzylester, der kein Ausgangsmaterial für die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen ist.

Jedoch erhält man in gleicher Weise, aber unter Verwendung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge D-Glutaminsäure (Formel 1, anstelle von D-Asparaginsäure 56,3 g D- Glutaminsäure-γ-benzylester (Formel 2, n=2) mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 162°C und -19,3° (6 mg/ml, Essigsäure.

Herstellung 2

In einen 500-ml-Rundkolben werden 250 ml wasser freies Dimethylsulfoxyd, 11,15 g D-Asparaginsäure-β-benzyl ester (Formel 2, n=1), 13,5 ml Triäthylamin und 9 ml tert.-Butylazidoformiat gegeben, worauf die resultierende Lösung 42 Stunden lang bei 22°C aufbewahrt wird. Das Reak tionsgemisch wird dann in 700 ml Wasser gegossen und das Gemisch dreimal mit 200 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird in Eis gekühlt, mit 200 ml Äthylacetat ver setzt und die wäßrige Phase durch Zugabe von Zitronensäure auf pH=2,8 gebracht. Die Schichten werden getrennt, worauf die wäßrige Phase weiter dreimal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander fünfmal mit 200 ml Wasser, dann mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wird filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält, der aus einem Ge misch aus Äthylacetat und Hexan kristallisiert wird und 13,2 g tert.-Butyloxycarbonyl-D-asparaginsäure-β-benzyl ester liefert, der kein Ausgangsmaterial für die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen ist.

Wenn man jedoch eine stöchiometrisch äquivalente Menge D-Glutamin säure-γ-benzylester (Formel 2) anstelle von D-Aspa raginsäure-β-benzylester verwendet, erhält man in gleicher Weise 16,9 g tert.-Butyloxycarbonyl-D-glutaminsäure-γ-ben zylester (Formel 3) als blaßgelbes Öl, das ge nügend rein ist, um direkt in der nächsten Stufe verwendet zu werden.

Herstellung 3

Eine mit einem Magnetrührer gerührte Lösung von 3,23 g tert.-Butyloxycarbonyl-D-asparaginsäure-β-benzyl ester (Formel 3, n=1) und 1,6 ml Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wird auf -15°C abgekühlt. Eine Lösung von 1,55 ml Chlorameisensäureisobutylester in 5 ml Tetrahydro furan wird tropfenweise zu der obigen Lösung gegeben, worauf die Temperatur 25 Minuten lang auf -15°C gehalten wird. Dann läßt man trockenes Ammoniakgas in das Reaktionsge misch perlen, während man die Temperatur 30 Minuten lang auf -15°C hält. Danach läßt man die Temperatur des Reak tionsgemisches im Verlauf von 15 Minuten auf 0°C steigen, worauf das Durchleiten von Ammoniak abgebrochen wird. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen 80 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat verteilt. Die Äthylacetatschicht wird nacheinander zweimal mit 50 ml 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und mit 50 ml gesät tigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsul fat getrocknet. Die filtrierte Lösung wird zur Trockene eingedampft und ergibt 3,22 g einer Festsubstanz, die aus 50 ml Äthylacetat umkristallisiert wird und 2,72 g Ben zyl-tert.-butoxycarbonyl-D-isoasparaginat liefert. Diese Verbindung ist kein Ausgangsmaterial für die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen.

Wenn man jedoch eine stöchiometrisch äquivalente Menge tert.-Butyloxycarbonyl-D-glutaminsäure-γ-benzylester (Formel 3) anstelle von tert.-Butyloxyxarbonyl-D- asparaginsäure-β-benzylester verwendet, erhält man in gleicher Weise 1,92 g Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-D-isoglut aminat (Formel 4, n=2) mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126°C; -2,6° (13,3 mg/ml, Dimethylformamid).

Herstellung 4

A. 2,95 g Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-D-iso glutaminat (Formel 4) werden mit 14 ml einer ge sättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat ver setzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang bei 22°C aufbewahrt und dann mit 80 ml Äther versetzt, um das Pro dukt auszufällen, das durch Zentrifugieren isoliert und vorsichtig im Vakuum getrocknet wird, wobei man 2,33 g γ-Benzyl-D-isoglutaminiat-hydrochlorid (Formel 5) erhält, das ohne weitere Reinigung in Stufe B dieses Bei spiels verwendet wird.

B. Eine Lösung von 2,01 g tert.-Butyloxycar bonyl-L-analin (Formel 6, X¹=L-Alanyl) in 10 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 1,72 g l-Hyroxybenzotrialzol und 2,19 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das resultierende Gemisch wird 90 Minuten lang bei 22°C gehalten und dann in eine Lösung von 2,33 g γ-Benzyl-D-isoglutaminat- hydrochlorid (Formel 5) und 1,55 ml Diisopropyl äthylamin in 10 ml Dimethylformamid filtriert. Der bei dieser Filtration erhaltene unlösliche Kuchen wird zweimal mit 5 ml Dimethylformamid gewaschen, worauf die Waschflüs sigkeiten zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden und dieses 1 Stunde lang bei 22°C aufbewahrt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und die resultierende Lösung zweimal mit 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander viermal mit 200 ml Wasser, dreimal mit 150 ml 5%iger wäßriger Ka liumbicarbonatlösung und mit 150 ml gesättigter Kochsalz lösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne ein gedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält, der aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther kristallisiert wird und 2,2 g Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-L-alanyl-D-iso glutaminat liefert. Diese Verbindung ist kein Ausgangsmaterial für die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen.

Wenn man jedoch eine stöchiometrisch äquivalente Menge

tert.-Butyloxycarbonyl-L-valin,
tert.-Butyloxycarbonyl-L-leucin,
tert.-Butyloxycarbonyl-L-isoleucin,
tert.-Butyloxycarbonyl-L-α-aminobuttersäure,
tert.-Butyloxycarbonyl-L-O-benzyl-L-serin,
tert.-Butyloxycarbonyl-L-O-benzyl-L-threonin,
tert.-Butyloxycarbonyl-L-methionin,
tert.-Butyloxycarbonyl-S-benzyl-L-cystein,
tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanin,
tert.-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-tyrosin,
tert.-Butyloxycarbonyl-ε-carbobenzyloxy-L-lysin,
tert.-Butyloxycarbonyl-γ-carbobenzyloxy-L-ornithin,
tert.-Butyloxycarbonyl-gu-nitro-L-arginin,
tert.-Butyloxycarbonyl-N^Im-benzyl-histidin,
tert.-Butyloxycarbonyl-L-proplin und
tert.-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-hydroxypyrrolin

anstelle von tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanin verwendet, so erhält man die entsprechenden, bei der Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen verwendeten. geschützten Dipeptidderivate (Benzylester), nämlich

Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-L-valyl-D-iso glutaminat mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153°C; +9,1° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₂₂H₃₃N₃O₆ (435,50):
Berechnet:
C 60,67; H 7,64; N 9,65;
gefunden:
C 60,88; H 7,90; N 9,67;

Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-L-leucyl-D-iso glutaminat mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106°C; -3,4° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₆H₅₂N₄O₁₁ (836,95):
Berechnet:
C 66,01; H 6,26; N 6,69;
gefunden:
C 65,79; H 6,24; N 6,52;

Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-L-isoleucyl-D-iso glutaminat;
Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-L-α-aminobutyryl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104°C;
+3,1° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₂₁H₃₁N₃O₆ (421,50):
Berechnet:
C 59,84; H 7,41; N 9,97;
gefunden:
C 59,60; H 7,56; N 10,00;

Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-seryl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 66°C, +1,0° (8,2 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₂₇H₃₅N₃O₇ (513,57):
Berechnet:
C 63,14; H 6,87; N 8,18;
gefunden:
C 63,41; H 6,92; N 8,29;

Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-threo nyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 120°C; +7,1° (5,0 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₂₈H₃₇N₃O₇ (527,63):
Berechnet:
C 63,74; H 7,07; N 7,96;
gefunden:
C 63,59; H 6,81; N 7,84;

Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-L-methionyl-D- isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115°C; +25° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₂₂H₃₃N₃O₆S (467,59):
Berechnet:
C 56,51; H 7,11; N 8,99;
gefunden:
C 56,59; H 7,24; N 8,93;

Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-S-benzyl-L-cysteinyl- D-isoglutaminat,Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-D- isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140°C; -10,7° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₂₆H₃₃N₃O₆ (483,57):
Berechnet:
C 64,58; H 6,88; N 8,69;
gefunden:
C 64,62; H 7,17; N 8,68;

Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173°C; +4,2° (4,6 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₃₃H₃₉N₃O₇ (589,66):
Berechnet:
C 67,21; H 6,67; N 7,13;
gefunden:
C 67,44; H 6,88; N 7,06;

Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-ε-carbobenzyloxy-L- lysyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 97°C; +3,5° (8 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₃₁H₄₂N₄O₈ (598,68):
Berechnet:
C 62,19; H 7,07; N 9,36;
gefunden:
C 62,19; H 7,03; N 9,44;

Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-ε-carbonylbenzyloxy- L-ornithyl-D-isoglutaminat,
Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-gu-nitro-L-arginyl- D-isoglutaminat,
Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-N^Im-benzyl-L- histidyl-D-isoglutaminat,
Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-L-prolyl-D-iso glutaminat, ein farbloses Öl mit -9,0° (14,4 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₂₂H₃₁N₃O₆ (433,49):
Berechnet:
C 60,95; H 7,21; N 9,69;
gefunden:
C 61,06; H 7,49; N 9,85 und

Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-hydroxyprolyl- D-isoglutaminat als Öl mit -2,4° (5 mg/ml, Dimethyl formamid).

Herstellung 5

A. Eine Lösung von 3,57 g Benzyl-2-amino-4,6- O-benzyliden-2-desoxy-α-D-glucopyranosid (Formel 8A) und 2,49 g Benzoesäureanhydrid in 200 ml Methanol wird 45 Mi nuten lang zum Rückfluß erhitzt. Man läßt des resultierende Gemisch auf 22°C abgekühlt und isoliert die kristal line Festsubstanz durch Filtration, wäscht sie mit Metha nol und kristallisiert sie aus heißem Methanol um, wobei man 3,46 g Benzyl-2-benzamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid (Formel 8B, R²=Ph) mit einem Schmelz punkt von 218 bis 220°C; +119° (10 mg/ml, Pyridin);

Analyse für C₂₇H₂₇NO₆ · H₂O (479,54):
Berechnet:
C 67,63; H 6,10; N 2,92;
gefunden:
C 67,63; H 5,81; N 2,87;

erhält..

B. Eine Lösung von 3,57 g Benzyl-2-amino-4,6-O- benzyliden-2-desoxy-α-D-glucopyranosid (Formel 8A) und 2,31 g Trifluoressigsäureanhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran wird 1 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Man läßt die re sultierende Lösung auf etwa Raumtemperatur abgekühlt und gibt sie dann zu 1 Liter Eiswasser. Die ausgefällte Fest substanz wird durch Filtration isoliert, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergibt 4,51 g Benzyl-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-2-trifluoracetamido-a-D- glucopyranosid. Diese Verbindung ist kein Ausgangsmaterial für die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen. Das Verfahren dient jedoch zur Erläuterung der Herstellung von Ausgangsverbindungen, die zu erfindungsgemäßen Verbindungen führen.

C. Eine Lösung von 5,4 g Benzyl-2-amino-4,6-O- benzyliden-2-desoxy-α-D-glucopyranosid (Formel 8A) und 2,7 g Methoxyessigsäureanhydrid in 250 ml Methanol wird 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Die resultierende Lösung wird dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 150 ml Äther verrieben, wobei nach Filtration 5,99 g Benzyl-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-2-methoxyacetamido- α-D-glucopyranosid (Formel 8B, R²=-CH₂OCH₃) mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 199°C; +82,0° (10 mg/ml, Chloroform) erhielt.

Analyse für C₂₃H₂₇NO₇ (429,47):
Berechnet:
C 64,32; H 6,34; N 3,26;
gefunden:
C 64,19; H 6,28; N 3,06.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge des entsprechenden Acylierungsmittels anstelle von Benzoe säureanhydrid verwendet und je nach den physikalischen Eigenschaften des Produktes das modifizierte Verfahren B oder C anwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden 2-Acylaminoglucosederivate der Formel 8B:

Benzyl-2-propionamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyanosid,
Benzyl-2-butyramido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-α- D-glucopyranosid,
Benzyl-2-valeramido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-α- D-glucopyranosid,
Benzyl-2-caproamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-α- D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 204°C; +108,2° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₂₆H₃₃NO₆ · 0,5 H₂O (464,57):
Berechnet:
C 76,22; H 7,38; N 3,02;
gefunden:
C 67,54; H 7,36; N 3,10;

Benzyl-2-heptanamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid,
Benzyl-2-caprylamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid,
Benzyl-2-nonanamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid,
Benzyl-2-capramido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid,
Benzyl-2-lauramido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-α- D-glucopyranosid,
Benzyl-2-myristamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184°C; +55,5° (5 mg/ml, Chloroform);

Analyse für C₃₄H₄₉NO₆ · 0,5 H₂O (576,78):
Berechnet:
C 70,80; H 8,74; N 2,43;
gefunden:
C 70,50; H 8,61; N 2,53;

Benzyl-2-palmitamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid,
Benzyl-2-stearamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-α- D-glucopyranosid,
Benzyl-2-behenamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid,
Benzyl-2-benzyloxyacetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 169°C; +72,1° (5 mg/ml, Chloroform);

Analyse für C₂₉H₃₁NO₇ (505,55):
Berechnet:
C 68,89; H 6,18; N 2,77;
gefunden:
C 68,82; H 6,03; N 2,90.

Herstellung 6

Eine Lösung von 41,7 g Benzyl-2-acetamido-4,6-O- benzyliden-2-desoxy-α-D-glucopyranosid (Formel 8) in 500 ml trockenem Dimethylformamid wird portionsweise mit 19,2 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl versetzt. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten lang bei 22°C gerührt, worauf 23,3 g Natriumchloracetat zugesetzt werden und das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 75°C erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eiswasserbad abge kühlt, tropfenweise mit 125 ml Äthanol versetzt, bis das Schäumen nachläßt (ca. 30 Minuten), und die resultierende Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit einem Gemisch aus 500 ml Chloro form und 500 ml Wasser mechanisch gerührt, bis das Natrium salz des Produktes kristallisiert. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, wieder in 3 Liter Chloroform suspendiert und mit annähernd 450 ml Dowex®50 (H⁺) (mit Divinylbenzol vernetztes sulfoniertes Polystyrolharz) ver setzt, worauf das Gemisch 1 Stunde lang bei 22°C gerührt wird. Das Harz wird durch Filtration entfernt, das Chloro formfiltrat über Magnesiumsulfat getrocknet, wieder fil triert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 39 g Benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-3-O- carboxymethyl-α-D-glucopyranosid (Formel 9, R²=Methyl) mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216°C erhält.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Herstellung 5 erhaltenen verschiedenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 9, von denen die folgenden repräsentative Beispiele sind:

Benzyl-2-benzyloxyacetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-3-O-carboxymethyl-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173°C; +81,4° (5 mg/ml, Chloroform);

Analyse für C₃₂H₃₅NO₇ (577,61):
Berechnet:
C 66,06; H 5,90; N 2,49;
gefunden:
C 66,17; H 5,96; N 2,58;

Benzyl-2-methoxyacetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-3-O-carboxymethyl-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 210°C; +88,1° (10 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₂₅H₂₉NO₉ (487,52):
Berechnet:
C 61,59; H 6,00; N 2,87;
gefunden:
C 61,40; H 6,40; N 2,77;

Benzyl-2-benzamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- 3-O-carboxymethyl-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 257 bis 258°C; +121,8° (10 mg/ml, Dimethylform amid);

Analyse für C₂₉H₂₉NO₈ (519,56):
Berechnet:
C 67,04; H 5,63; N 2,70;
gefunden:
C 67,23; H 5,36; N 2,73;

Benzyl-2-caproamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- 3-O-carboxymethyl-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 218°C; +106,1° (5 mg/ml, Chloroform);

Analyse für C₂₈H₃₅NO₈ (513,60):
Berechnet:
C 65,48; H 6,87; N 2,73;
gefunden:
C 65,06; H 6,74; N 2,75 und

Benzyl-2-myristamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- 3-O-carboxymethyl-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190°C.

Herstellung 6′

Eine Lösung von 41,7 g Benzyl-2-acetamido-4,6- O-benzyliden-2-desoxy-α-D-glucopyranosid (Formel 8) in 500 ml trockenem Dimethylformamid wird portionsweise mit 9,6 g 100%igem Natriumhydrid (kristallin) versetzt, worauf das resultierende Gemisch 30 Minuten lang bei 22°C gerührt wird und das Natriumderivat der Verbindung der Formel 8 ergibt. Unterdessen werden 7,0 g 100%iges Na triumhydrid vorsichtig zu einer eisgekühlten Lösung von 26 g D,L-2-Chlorpropionsäure (oder einer stöchiometrisch äquivalenten Menge D,L-2-Brompropionsäure) in 200 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das resultierende Gemisch wird dann zu dem obigen Natriumderivat zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei 75°C gerührt. Das Reak tionsgemisch wird in einem Eisbad auf ca. 5°C gekühlt und dann im Verlauf von 2 Stunden mit 100 ml Wasser und danach mit 100 ml Dimethylsulfat versetzt. Man läßt die Tempera tur des Reaktionsgemisches auf 22°C steigen und rührt das Gemisch dann 16 Stunden lang bei 22°C, worauf an es in einen großen Überschuß Wasser gießt. Der resultierende Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Wasser ge waschen, dann in 500 ml Chloroform und die wäßrige Schicht entfernt. Die Chloroformlösung wird über Magne siumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt und er gibt 49,6 g rohen Ester (Formel 9, R²=R⁶=R⁷=Methyl). Dieses Gemisch wird über einer Säule mit 1 kg Kieselsäure chromatographiert, die mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform (1 : 1) hergestellt und eluiert wird. Die ent sprechenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft und ergeben 26,6 g Benzyl-2-acetamido-4,6-O- benzyliden-2-desoxy-3-O-(D-1-carbomethoxyäthyl)-α-D-gluco pyranosid [Formel 9, R²=R⁶=R⁷=Methyl), das aus Methanol umkristallisiert wird und einen Schmelzpunkt von 212 bis 214°C sowie +126,8° (10 mg/ml in Chloroform) hat.

Eine Suspension von 26,6 g Benzyl-2-acetamido- 4,6-O-benzyliden-2-desoxy-3-O-(D-1-carbomethoxyäthyl)-α-D- glucopyranosid (Formel 9, R²=R⁶=R⁷=Methyl) in 1 Liter Methanol wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxy in 1 Liter Wasser versetzt, worauf das Gemisch 90 Minuten lang auf 100°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Die resultierende Lösung wird im Vakuum auf ein Vo lumen von ca. 500 ml eingeengt und diese Lösung dann mit 6-normaler Salzsäure behandelt, bis der pH-Wert 2,5 beträgt. Die resultierende weiße Festsubstanz wird durch Filtration isoliert, gründlich mit Wasser gewaschen, im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und dann aus Methanol kristal lisiert und ergibt 21,9 g Benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyli den-2-desoxy-3-O-(D-1-carboxyäthyl)-α-glucopyranosid (Formel 9, R²=R⁶=Methyl, R⁷=Wasserstoff) mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 241°C.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge anderer D,L-2-Halogenalkansäuren mit 4 bis 6 Kohlenstoff atomen anstelle von D,L-2-Chlorpropionsäure verwendet, erhält an in gleicher Weise die Verbindungen (Benzylester) der Formel 9, worin R⁶ Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R⁷=Wasserstoff; repräsentative Beispiele dieser Verbindungen sind:

Benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- 3-O-(D-1-carboxy-1-)-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 217°C; +126,7° (5 mg/ml, Di methylformamid);

Analyse für C₂₆H₃₁NO₈ (485,55):
Berechnet:
C 64,32; H 6,44; N 2,88;
gefunden:
C 64,56; H 6,22; N 2,98 und

Benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- 3-O-(D-1-carboxy-1-penyl)-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 233°C; +113,2° (50 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₂₈H₃₅NO₈ (513,60):
Berechnet:
C 65,48; H 6,87; N 2,73;
gefunden:
C 65,68; H 7,02; N 2,77.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Herstellung 5 erhaltenen verschiedenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 9; repräsenta tive Beispiele sind:

Benzyl-2-benzyloxyacetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-3-O-(D-1-carboxyäthyl)-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 221°C; +76,8° (5 mg/ml, Chloroform);

Analyse für C₃₂H₃₅NO₉ (577,61):
Berechnet:
C 66,54; H 6,11; N 2,43;
gefunden:
C 66,48; H 6,37; N 2,46;

Benzyl-2-methoxyacetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-3-O-(D-1-carboxyäthyl)-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 210°C; +107° (3 mg/ml, Me thanol);

Analyse für C₂₆H₃₁NO₉ (501,55):
Berechnet:
C 62,27; H 6,23; N 2,79;
gefunden:
C 63,00; H 6,24; N 2,78;

Benzyl-2-benzamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-3- O-(D-1-carboxyäthyl)-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelz punkt von 275 bis 276°C; +114,7° (5 mg/ml, Dimethyl formamid);

Analyse für C₃₀H₃₁NO₈ (533,59):
Berechnet:
C 67,53; H 5,86; N 2,63;
gefunden:
C 67,36; H 5,94; N 2,54;

Benzyl-2-caproamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- 3-O-(D-1-carboxyäthyl)-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelz punkt von 234 bis 236°C; +117,2° (5 mg/ml, Dimethyl formamid);

Analyse für C₂₉H₃₇NO₈ (527,62):
Berechnet:
C 66,02; H 7,07; N 2,65;
gefunden:
C 66,01; H 6,88; N 2,69 und

Benzyl-2-myristamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- 3-O-(D-1-carboxyäthyl)-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelz punkt von 177 bis 178°C; +95,5° (5 mg/ml, Dimethyl formamid);

Analyse für C₃₇H₅₃NO₈ (639,84):
Berechnet:
C 69,46; H 8,35; N 2,19;
gefunden:
C 69,38; H 8,21; N 2,16.

Herstellung 6′′

4,17 g Benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid (Formel 8) werden in 30 ml trockenem Pyridin gelöst, worauf die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Dieses Verfahren wird wieder holt und der Rückstand dann in 75 ml trockenem Dimethyl formamid gelöst und in Portionen mit 0,72 g 100%igem Natriumhydrid (kristallin) versetzt; das resultierende Ge misch wird bei 40°C 1 Stunde gerührt und ergibt das Natriumderivat der Verbindung der Formel 8. Diese Lösung wird dann im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise zu einer kräftig gerührten Lösung von 5,3 g D,L-2-Bromdecansäure methylester (hergestellt aus 5,0 g D,L-2-Bromdecansäure und einer ätherischen Lösung, die 31 mMol Diazomethan ent hält) in 25 ml Dimethylformamid gegeben. Das resultierende Gemisch wird 16 Stunden lang bei 22°C gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der resultierende Rückstand wird darauf zwischen 500 ml Äthylacetat und 250 ml Wasser verteilt. Die Äthylacetatphase wird weiter mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt und ergibt 7,7 g rohen Ester (Formel 9, R²=R⁷=Methyl, R⁶=n-C₈H₁₇). Dieses Gemisch wird über eine Säule mit 400 g Kieselsäure chromatographiert, die mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform (1 : 9) hergestellt ist, und mit einem linearen Gradienten von 2 Liter eines Gemisches aus Äthylacetat und Chloroform (1 : 9) bis 2 Liter eines Gemisches aus Äthylacetat und Chloroform (3 : 7) eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden ver einigt und zur Trockne eingedampft und ergeben 2,46 g Benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-3-O-(D-1- carboxymethoxy-1-nonyl)-α-D-glucopyranosid (Formel 9, R²= R⁷=Methyl, R⁶=n-C₈H₁₇) mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148°C; +89,0° (5 mg/ml, Chloroform);

Analyse für C₃₃H₄₅NO₈ (583,73);
Berechnet:
C 67,90; H 7,77; N 2,40;
gefunden:
C 68,29; H 7,77; N 2,44.

Eine Lösung von 1,17 g Benzyl-2-acetamido-4,6- O-benzyliden-2-desoxy-3-O-(D-1-carbomethoxy-1-nonyl)-α- D-glucopyranosid (Formel 9, R²=R⁷=Methyl, R⁶=n-C₈H₁₇) in 35 ml warmen (ca. 60°C) Methanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,8 g Natriumhydroxyd in 35 ml Wasser versetzt, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, daß keine Fällung des Ausgangsmaterials beobachtet wird. Die resultierende Lösung wird 25 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt und nach Kühlen auf 22°C mit 6-normaler Salzsäure auf pH=2,5 gebracht. Das resultierende Gemisch wird so fort mit 250 ml Eiswasser versetzt und die ausgefällte weiße Festsubstanz Filtration isoliert, gründlich mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum über Phosphorpent oxyd getrocknet und ergibt 1,13 g Benzyl-2-acetamido-4,6-O- benzyliden-2-desoxy-3-O-(D-1-carboxy-1-nonyl)-α-D-gluco pyranosid (Formel 9, R²=Methyl, R⁶=n-C₈H₁₇), R⁷=Was serstoff) mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 196°C; +94,7° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₃₂H₄₃NO₈ (569,70);
Berechnet:
C 67,47; H 7,61; N 2,46;
gefunden:
C 67,39; H 7,62; N 2,55.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge eines anderen D,L-2-Bromalkansäurmethylesters mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen anstelle von D,L-2-Bromdecansäureme thylester verwendet, erhält man in gleicher Weise die Ver bindungen der Formel 9, worin R⁶ Alkyl mit 5 bis 18 Koh lenstoffatomen bedeutet und R⁷=Wasserstoff; repräsenta tive Beispiele dieser Verbindungen sind:

Benzyl-2-acetamid-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-3-O- (D-1-carboxy-1-tridecyl)-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 159°C; +77,2° (5 mg/ml, Dimethylformamid) und
Benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-3- O-(D-1-carboxy-1-heptadecyl)-α-D-glucopyranosid mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 158°C; +81,4° (5 mg/ml, Di methylformamid).

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der verschiedenen in Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 9.

Herstellung 7

A. 0,44 g Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-L- valyl-D-isoglutaminat (Formel 7, X¹=L-Valyl) werden bei 22°C mit 5 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt. Nach 20 Minuten setzt man 40 ml Äther zu, isoliert das ausgefällte Salz durch Zentrifugieren und trocknet es vorsichtig im Vakuum, wobei Benzyl-L-valyl-D-isoglutaminat-hydro chlorid (Formel 10, n=2, X¹=L-Valyl) erhalten wird.

B. Eine Lösung des obigen Benzyl-L-valyl-D- isoglutaminat-hydrochlorids (Formel 10, X¹=L-Valyl) in 5 ml Dimethylformamid wird mit 0,17 ml Diisopro pyläthylamin und danach mit einer Lösung von 0,139 g Di isopropylcarbodiimid, 0,178 g 1-Hydroxybenzotrialzol und 0,512 g Benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-3- O-(D-1-carboxyäthyl)-α-D-glucopyranosid (Formel 9, R²= R⁶=Methyl, R⁷=Wasserstoff) in 5 ml Dimethylformamid versetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird bei 22°C mit einem Magnetführer gerührt und die Reaktion durch den Kaisertest überwacht, wobei weitere Mengen der Reagenzien zugesetzt werden, bis die Reaktion beendet ist. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in einen Überschuß von Wasser gegossen und die resul tierende Festsubstanz durch Filtration isoliert, gründlich mit Wasser und dann zweimal mit Äthanol gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und ergibt 0,74 g Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-propionyl-L-valyl-D-isogluta minat (Formel 11, X¹=L-Valyl, R²=R⁶=Methyl) mit einem Schmelzpunkt von 275 bis 277°C (Zersetzung); +76,0° (10 mg/ml, Chloroform, 15 : 85);

Analyse für C₄₁H₅₀N₄O₁₁ (774,84);
Berechnet:
C 63,55; H 6,50; N 7,23;
gefunden:
C 63,45; H 6,51; N 7,06.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der verschiedenen Produkte von Herstellung 4 anstelle von Benzyl-tert.-butyloxycarbonyl-L-valyl-D-isoglutaminat ver wendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden geschützen Glycopeptidderivate (Benzylester):

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-propionyl-L-leucyl-D- isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 250°C; +89,4° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₃H₅₄N₄O₁₁ (802,94);
Berechnet:
C 64,32; H 6,78; N 6,98;
gefunden:
C 64,38; H 6,98; N 6,91;

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-isoleucyl- D-isoglutaminat,
Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-α-amino butyryl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 241 bis 262°C; +95,4° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₁H₅₀N₄O₁₁ (774,88);
Berechnet:
C 63,35; H 6,50; N 7,23;
gefunden:
C 63,66; H 6,48; N 7,23;

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-O-benzyl- L-seryl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 268 bis 269°C, +79,7° (2,3 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₇H₅₄N₄O₁₂ (866,98);
Berechnet:
C 65,11; H 6,28; N 6,46;
gefunden:
C 65,21; H 6,20 N 6,47;

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-O-benzyl- L-threonyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 225°C; +76,6° (3 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₈H₅₆N₄O₁₂ (881,01);
Berechnet:
C 65,44; H 6,41; N 6,36;
gefunden:
C 65,78; H 6,82; N 6,68;

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-methionyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 256 bis 258°C (Zersetzung); +79,8° (3 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₂H₅₂N₄O₁₁ (820,98);
Berechnet:
C 61,45; H 6,39; N 6,82;
gefunden:
C 61,38; H 6,38; N 6,72;

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-S-benzyl-L- cysteinyl-D-isoglutaminat,
Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-phenylalanyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 277°C; +98,9° (4,5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₆H₅₂N₄O₁₁ (836,95);
Berechnet:
C 66,01; H 6,26; N 6,69;
gefunden:
C 66,29; H 6,27; N 6,49;

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-O-benzyl- L-tysoyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 276°C (Zersetzung); +85,4° (2,5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₅₃H₅₈N₄O₁₂ (943,08);
Berechnet:
C 67,50; H 6,20; N 5,94;
gefunden:
C 67,49; H 6,16; N 5,77;

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-ε-carbo benzyloxy-L-lysyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 253 bis 259°C (Zersetzung); +79,2° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₅₁H₆₁N₅O₁₃ (952,08);
Berechnet:
C 64,34; H 6,46; N 7,36;
gefunden:
C 64,07; H 6,72; N 7,31;

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-δ-carbo benzyloxy-L-ornithyl-D-isoglutaminat,
Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-gu-nitro- L-arginyl-D-isoglutaminat,
Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-N^Im-benzyl- L-histidyl-D-isoglutaminat,
Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-propyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 180°C; +98,2° (3 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₂H₅₀N₄O₁₁ (786,89);
Berechnet:
C 64,11; H 6,40; N 7,12;
gefunden:
C 64,36; H 6,29; N 7,01;

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-O-benzyl- L-hydroxypropyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 79°C; +93,5° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₉H₅₆N₄O₁₂ (893,02);
Berechnet:
C 65,90; H 6,32; N 6,27;
gefunden:
C 65,71; H 6,55; N 6,17.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-3-O-carboxyme-thyl- α-D-glucopyranosid (Formel 9, R²=Methyl) anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-3-O-(D- 1-carboxyäthyl)-a-D-glucopyranosid verwendet und diese mit jeder der entsprechenden, in Herstellung 4 erhaltenen Verbin dungen umsetzt, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden geschützten Glycopeptidderivate:

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-valyl-D-iso gutaminat mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 239°C; +80,9° (9 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₁H₅₀N₄O₁₁ (774,84);
Berechnet:
C 63,55; H 6,50; N 7,33;
gefunden:
C 63,45; H 6,51; N 7,06;

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-leucyl-D-iso glutaminat mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 211°C;

Analyse für C₄₂H₅₂N₄O₁₁ (788,91);
Berechnet:
C 63,94; H 6,64; N 7,10;
gefunden:
C 63,72; H 6,59; N 6,95;

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-isoleucyl-D- isoglutaminat,
Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-α-aminobutyryl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 230°C, +81,8° (10 ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₀H₄₈N₄O₁₁ (760,86);
Berechnet:
C 63,14; H 6,36; N 7,36;
gefunden:
C 62,94; H 6,29; N 7,31;

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-O-benzyl-L-seryl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 214°C; +69,3° (4,6 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₆H₅₂N₄O₁₂ (852,91);
Berechnet:
C 64,77; H 6,15; N 6,57;
gefunden:
C 64,66; H 6,46; N 6,54;

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-threonyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 188°C; +76,3° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-a-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-methionyl-D- isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 238°C; +78,0° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₁H₅₀N₄O₁₁S (806,95);
Berechnet:
C 61,03; H 6,25; N 6,94;
gefunden:
C 60,98; H 6,38; N 6,86;

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-S-benzyl-L-cysteinyl- D-isoglutaminat,
Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-phenylalanyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 213°C; +78,6° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₅H₅₀N₄O₁₁ (822,93);
Berechnet:
C 65,68; H 6,12; N 6,81;
gefunden:
C 65,63; H 6,02; N 6,62;

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-O-benzyl-L-tyrosyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt 241 bis 243°C; +66,7° (4,2 mg/ml, Dimethylformamid);

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-ε-carbobenzyloxy- L-lysyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 219°C; +66,7° (5,5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₅₀H₅₉N₅O₁₃ (938,06);
Berechnet:
C 64,02; H 6,34; N 7,47;
gefunden:
C 63,79; H 6,51; N 7,44;

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-δ-carbobenzyloxy- L-ornithyl-D-isoglutaminat,
Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-a-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-gu-nitro-L-arginyl- D-isoglutaminat,
Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-N^Im-benzyl-L- histidyl-D-isoglutaminat,
Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-propyl-D-iso glutaminat mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 225°C; +68,1° (3,1 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄1H₄₈N₄O₁₁ (772,82);
Berechnet:
C 63,72; H 6,26; N 7,25;
gefunden:
C 63,49; H 6,39; N 7,14;

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-O-benzyl-L-hydro xypropyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 221°C; +73,2° (9 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₈H₅₄N₄O₁₂ (878,89);
Berechnet:
C 65,59; H 6,19; N 6,37;
gefunden:
C 65,49; H 6,42; N 6,33.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in den Herstellungen 6, 6′ und 6′′ erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- 3-O-(D-1-carboxyäthyl)-α-D-glucopyranosid verwendet und diese mit jeder der in Herstellung 4 erhaltenen entsprechenden Verbindungen umsetzt, erhält man in gleicher Weise verschiedene entsprechende Verbindungen der Formel 11; repräsenta tive Beispiele dieser Verbindungen sind:

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-butyryl-L-valyl-D- isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 276°C; +94,3° (1,4 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₃H₅₄N₄O₁₁ (802,94);
Berechnet:
C 64,32; H 6,78; N 6,98;
gefunden:
C 64,00; H 6,73; N 6,81;

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-butyryl-L-propyl-D- isoglutaminat, ein Öl mit +87,6° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₃H₅₂N₄O₁₁ (800,92);
Berechnet:
C 64,48; H 6,57; N 7,00;
gefunden:
C 64,20; H 6,52; N 7,19;

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-hexanoyl-L-valyl-D- isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 266°C; +76,6° (3 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₅H₅₈N₄O₁₁ (830,99);
Berechnet:
C 65,04; H 7,04; N 6,74;
gefunden:
C 65,23; H 7,27; N 6,81;

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-hexanoyl-L-prolyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 88°C; +85,7° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₅H₅₆N₄O₁₁ (828,98);
Berechnet:
C 65,20; H 6,81; N 6,76;
gefunden:
C 65,43; H 6,86; N 6,84;

Benzyl-(benzyl-2-benzamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-valyl-D-iso glutmatinat mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 249°C; +74,4° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₆H₅₂N₄O₁₁ (836,95);
Berechnet:
C 66,01; H 6,26; N 6,69;
gefunden:
C 65,82; H 6,20; N 6,43;

Benzyl-2-(benzyl-2-benzamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D- isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 257 bis 259°C; +73,2° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₇H₅₄N₄O₁₁ (850,98);
Berechnet:
C 66,34; H 6,40; N 6,58;
gefunden:
C 66,54; H 6,39; N 6,50;

Benzyl-2-(benzyl-2-benzamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 151°C, +60,8° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₇H₅₂N₄O₁₁ (849,97);
Berechnet:
C 66,49; H 6,17; N 6,60;
gefunden:
C 66,32; H 6,25; N 6,58;

Benzyl-(benzyl-2-caproamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-valyl-D-iso glutaminat mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 265°C; +74,7° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₅H₅₈N₄O₁₁ (830,99);
Berechnet:
C 65,04; H 7,04; N 6,74;
gefunden:
C 64,92; H 6,97; N 6,74;

Benzyl-(benzyl-2-caproamido-4,6-O-benzyliden-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-propyl-D-iso glutaminat mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194°C; +58,0° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₅H₅₆N₄O₁₁ (828,98);
Berechnet:
C 65,20; H 6,81; N 6,77;
gefunden:
C 65,03; H 6,61; N 6,85;

Benzyl-2-(benzyl-2-caproamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 253°C;
+86,7° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₄₆H₆₀N₄O₁₁ (845,02);
Berechnet:
C 65,38; H 7,16; N 6,63;
gefunden:
C 65,66; H 6,99; N 6,74;

Benzyl-2-(benzyl-2-caproamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-propyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138°C; +86,0° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Benzyl-(benzyl-2-myristamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-valyl-D-iso glutaminat,
Benzyl-(benzyl-2-myristamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-a-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-propyl-D-iso glutaminat,
Benzyl-2-(benzyl-2-myristamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D- isoglutaminat und
Benzyl-2-(benzyl-2-myristamido-4,6-O-benzyliden- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl- D-isoglutaminat.

Herstellung 8

450 ml 67%ige Essigsäure werden auf einem Dampfbad auf 97°C erhitzt und mit 5,9 g Benzyl-2-(benzyl- 2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-α-D-glucopyranosid- 3-O-yl)-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 11, X¹=L-Valyl, R²=R⁶=Methyl) versetzt. Die resul tierende Lösung wird genau 7 Minuten lang auf 97 bis 100°C erhitzt und dann sofort in einem Eisbad abgeschreckt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch zweimaliges gemeinsames Eindampfen mit Was ser und zweimaliges gemeinsames Eindampfen mit Toluol von Essigsäure befreit, wobei man das rohe Produkt erhält, das mit 250 ml Äther versetzt wird; der Rückstand wird 15 Stunden lang bei 22°C mit einem Magnetrührer gerührt. Die re sultierende Festsubstanz wird durch Filtration isoliert und getrocknet und ergibt Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D- isoglutaminat (Formel 12A, X¹=L-Valyl, R²=R⁶= Methyl) mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 224°C; +103,5° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₃₅H₄₈N₄O₁₁ (700,80);
Berechnet:
C 59,99; H 6,90; N 8,00;
gefunden:
C 59,56; H 6,92; N 7,70.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der Herstellung 7 erhaltenen Verbindungen an Stelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-a- D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, so erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12A; repräsentative Beispiele dafür sind:

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-α-D-gluco pyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-propyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 98°C; +100,8 (10 mg/ml, Dimethylformamid) und

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-α-D-gluco pyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-valyl-D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 222°C; +79,0° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₃₄H₄₆N₄O₁₁ (686,77);
Berechnet:
C 59,46; H 6,75; N 8,16;
gefunden:
C 59,56; H 6,94; N 7,92.

Herstellung 9

Eine Lösung von 0,70 g Benzyl-2-(benzyl-2-acet amido-2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L- valyl-D-isoglutaminat (Formel 12A, X¹=L-Valyl, R²=R⁶=Methyl) und 0,56 g Triphenylmethylchlorid in 10 ml Pyridin wird bei 22°C 5 Tage lange gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 30 ml Chloroform und 30 ml Wasser verteilt. Die Chloroformphase wird zwei weitere Male mit 30 ml Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 50 ml Äther verrieben. Die resultierende Festsubtanz wird durch Filtration iso liert, mit Äther gewaschen und getrocknet und ergibt Ben zyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-6-O-triphenylmethyl-a- D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isogluta minat (Formel 12B, X¹=L-Valyl, R²=R⁶=Methyl).

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Herstellung 8 erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-α-D-glucopyranosid- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, er hält man in gleicher Weise die Verbindungen der Formel 12B.

Herstellung 10

Eine Lösung von 0,36 g Benzyl-2-(benzyl-2-acet amido-2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L- valyl-D-isoglutaminat (Formel 12A, X¹=L-Valyl, R²=R⁶=Methyl) und 1,0 ml Essigsäureanhydrid in 5 ml Pyridin wird bei 22°C 16 Stunden lange aufbewahrt, worauf 1 ml Methanol zugesetzt und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur 1 weitere Stunde lang gerührt wird. Die Lö sung wird dann zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser verteilt und die Chloroformphase über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man ein rohes Produkt er hält, das aus wäßrigem Äthanol kristallisiert wird und Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-O-acetyl-2-desoxy-α- D-glycopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12E, X¹=L-Valyl, R²=R⁶=Methyl, R⁴=R⁵=Acetyl) mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 241°C, ergibt; +93,7° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₃₉H₅₂N₄O₁₃ (784,88);
Berechnet:
C 59,68; H 6,68; N 7,14;
gefunden:
C 60,00; H 6,76; N 7,14;

ergibt.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge des entsprechenden Acylierungsmittels (entweder eines Säu reanhydrids oder eines Säurechlorids) anstelle von Essig säureanhydrid verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12E; repräsentative Beispiele dieser Verbindungen sind:

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-O-butyryl- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl- D-isoglutaminat,
Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-O-octanoyl- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 210°C; +79,3° (8 mg/ml, Dimethylformamid);
Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-O-stearoyl- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 207°C;
Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-O-behenoyl- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 205°C; +68,1° (5 mg/ml, Dimethylformamid) und
Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-O-benzoyl- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl- D-isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 172°C.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Herstellung 8 erhaltenen Verbindungen anstelle von Ben zyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O- yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12E; repräsentative Beispiele solcher Verbindungen sind:

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-O-acetyl-2- desoxy-a-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D- isoglutaminat mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 85°C; +82,4° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₃₉H₅₀N₄O₁₃ (782,86);
Berechnet:
C 59,84; H 6,44; N 7,16;
gefunden:
C 59,58; H 6,03; N 7,13;

Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-O-butyryl- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl- D-isoglutaminat,
Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-O-octanoyl- 2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl- D-isoglutaminat,
Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-O-acetyl-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-valyl-D-iso glutaminat mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 205°C;
+79,1° (10 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₃₈H₅₀N₄O₁₃ (770,85);
Berechnet:
C 59,21; H 6,54; N 7,27;
gefunden:
C 59,55; H 6,33; N 7,28;

Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-O-butyryl-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-valyl-D-iso glutaminat und
Benzyl-(benzyl-2-acetamido-4,6-di-O-octanoyl-2- desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-acetyl-L-valyl-D-iso glutaminat mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 177°C; +68,3° (8 mg/ml, Dimethylformamid).

Herstellung 11

Wenn man die Verfahrensweise von Herstellung 10 wiederholt, aber das Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-des 83155 00070 552 001000280000000200012000285918304400040 0002002718010 00004 83036oxy-α- D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge Benzyl-2- (benzyl-2-acetamido-2-desoxy-6-O-triphenylmethyl-α-D-gluco pyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12B, X¹=L-Valyl, R²=R⁶=Methyl) ersetzt, so erhält man Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4-O-acetyl-2- desoxy-6-O-triphenylmethyl-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D- propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12C, X¹=L-Valyl, R²=R⁶=Methyl, R³=Acetyl).

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge des entsprechenden Acylierungsmittels (entweder eines Säureanhydrids oder eines Säurechlorids) anstelle von Es sigsäureanhydrid verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12C.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Herstellung 9 erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-6-O-triphenylmethyl- α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12C.

Herstellung 12

Ein Gemisch aus 0,97 g Benzyl-2-(benzyl-2-acet amido-4-O-acetyl-6-O-triphenylmethyl-α-D-glucopyranosid-3- O-yl)-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12C, X¹=L-Valyl, R²=R⁶=Methyl, R³=Acetyl) und 10 ml 70%iger Essigsäure wird auf 100°C erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird (ca. 2 Minuten), und dann weitere 2 Minuten lang weiter erhitzt. Die Lösung wird sofort in einem Eisbad abgekühlt und der Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Äther verrieben und die resultierende Festsubstanz durch Filtra tion isoliert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergibt Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4-O-acetyl-α-D- glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12D, X¹=L-Valyl, R²=R⁶=Methyl, R³= Acetyl).

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Herstellung 11 erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl- 2-(benzyl-2-acetamido-4-O-acetyl-6-O-triphenylmethyl-α- D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, so erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12D.

Herstellung 13

Wenn man die Verfahrensweise von Herstellung 10 wiederholt, aber das Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-des oxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-iso glutaminat durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4-O-acetyl-α-D-glucopyranosid- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-Di-isoglutaminat (Formel 12D, X¹=L-Valyl, R²=R⁶=Methyl, R³=Acetyl) er setzt und Propionsäureanhydrid anstelle von Essigsäurean hydrid verwendet, erhält man Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido- 4-O-acetyl-6-O-propionyl-a-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-pro pionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12E, X¹= L-Valyl, R²=R⁶=Methyl, R⁵=Acetyl, R⁴=Propionyl).

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge des entsprechenden Acylierungsmittels (Säureanhydrid oder Säurechlorid) anstelle von Propionsäureanhydrid verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindun gen der Formel 12E.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Herstellung 12 erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4-O-acetyl-α-D-glucopyranosid- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, er hält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12E.

Herstellung 14

Eine Lösung von 0,36 g Benzyl-2-(benzyl-2- acetamido-2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl- L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12A, X¹=L-Valyl, R²=R⁶=Methyl) in 5 ml Pyridin wird bei 0°C gerührt, während im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 0,095 ml Essigsäureanhydrid in 1 ml Pyridin zugetropft wird. Die resultierende Lösung wird 16 Stunden lang bei 0°C aufbe wahrt und danach mit 1 ml Methanol versetzt, worauf das Gemisch zur Trockne eingedampft wird. Der so erhaltene Rückstand wird zwischen 100 ml Chloroform und 100 ml Wasser verteilt. Die Chloroformphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und ergibt 0,36 g eines rohen Produktes, das durch präparative Dickschichtchromato graphie gereinigt wird und Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-6-O- acetyl-2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl- L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 12F, X¹=L-Valyl, R²=R⁶=Methyl, R³=Acetyl) ergibt.

Wenn man stöchiometrisch äquivalente Mengen des entsprechenden Acylierungsmittels (entweder des Säureanhydrids oder des Säurechlorids) anstelle von Essigsäureanhy drid verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 12F.

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der in Herstellung 8 erhaltenen Verbindungen anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-2-desoxy-α-D-glucopyranosid- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, er hält man in gleicher Weise die Verbindungen der Formel 12F.

Bezugsbeispiel

Ein Gemisch aus 0,50 g Benzyl-2-(benzyl-2-acet amido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-α-D-glucopyranosid-3-O-yl)- D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat (Formel 11, X¹= L-Valyl, R²=R⁶=Methyl) und 50 mg eines 10%igen Palla dium-auf-Kohle-Katalysators in 15 ml 85%iger Essigsäure wird bei 22°C in einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Mag netrührer gerührt. Die Bildung des Produktes wird durch Dünn schichtchromatographie überwacht, wobei man ein Lösungsmit telsystem verwendet, das Acetonitril, Essigsäure und Wasser im Verhältnis 8 : 1 : 1 enthält. Man findet im allgemeinen, daß die Reaktion innerhalb von 24 bis 40 Stunden beendet ist, worauf der Katalysator durch Filtration durch ein Millipo renfilter (Teflon) entfernt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft wird, wobei ein Rückstand erhalten wird, der in 3 ml Methanol gelöst wird. Das Produkt wird durch Zugabe von 8 ml Äthylacetat ausgefällt. Die so erhaltene weiße Festsubstanz wird durch Zentrifugieren isoliert und vorsichtig im Vakuum getrocknet, wobei sie ein weißes Pulver ergibt, das in 5 ml Wasser gelöst wird. Diese Lösung wird dann auf eine Säule (20 cm×0,5 cm) mit BIOREX® 70 (schwach saures Ionenaustauscherharz aus Polyacrylsäure) gegeben. Die Säule wird mit Wasser eluiert, und die das erforderliche Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet und ergeben 200 mg 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L- valyl-D-isoglutamin. Dies ist keine erfindungsgemäße Verbindung. Das Verfahren zu ihrer Herstellung erläutert jedoch das Syntheseverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der verschiedenen Produkte von Herstellung 7 anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-α- D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Glycopeptide der Formel 13. Repräsentative Verbindungen, die auf diese Weise erhalten werden, sind:

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-isoleucyl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-threonyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 142°C; [α] +47,9° (10 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₂₀H₃₄N₄O₁₂ · 3 H₂O (576,57);
Berechnet:
C 41,66; H 6,99; N 9,72;
gefunden:
C 41,92; H 6,41; N 9,66;

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-methionyl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 143°C; [α] +84,4° (5,9 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₂₅H₃₆N₄O₁₁ · 1,5 H₂O (595,62);
Berechnet:
C 50,41; H 6,60; N 9,41;
gefunden:
C 50,25; H 6,31; N 9,27;

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-tyrosyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 145°C (Zersetzung); [α] +73,7° (5 mg/ml, Methanol),
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-lysyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 130°C (Zersetzung); [α] +47,4° (10 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₂₂H₃₉N₅O₁₁ · 1,5 H₂O (576,61);
Berechnet:
C 45,82; H 7,34; N 12,14;
gefunden:
C 45,93; H 7,33; N 12,01;

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-ornithyl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-arginyl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-histidyl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 146°C; [α] +34,0° (12 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₂₁H₃₄N₄O₁₁ · H₂O (537,551);
Berechnet:
C 47,11; H 6,75; N 10,42;
gefunden:
C 47,09; H 6,40; N 10,67;

2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-hydroxyprolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 148°C; [α] +45,8° (3 mg/ml, Methanol);
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-leucyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-isoleucyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-α-aminobutyryl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-threonyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-methionyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-cysteinyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-tyrosyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-hystidyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-hydroxyprolyl-D-isoglutamin,
2-(2-Benzamino-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 176°C; [α] +0,5° (6 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₂₆H₃₆N₄O₁₁ · 4 H₂O (652,67);
Berechnet:
C 47,84; H 6,79; N 8,58;
gefunden:
C 47,69; H 5,86; N 8,17;

2-(2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(2-Caproamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140°C (Zersetzung); [α] +46,5° (5 mg/ml, Dimethylformamid),
2-(2-Caproamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(2-Caproamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-threonyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 132°C (Zersetzung]; [α] +15,7° (5 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₁₉H₃₂N₄O₁₂ · 2,5 H₂O (553,54);
Berechnet:
C 41,22; H 6,73; N 10,12;
gefunden:
C 40,73; H 5,80; N 10,00;

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-methionyl-D-isoglutamin;
2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-phenylalanyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 140°C; [α] +40,1° (5 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₂₄H₃₄N₄O₁₁ · H₂O (572,58);
Berechnet:
C 50,34; H 6,34; N 9,79;
gefunden:
C 50,54; H 6,38; N 9,44;

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-tyrosyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 153°C (Zersetzung); [α] +37,7° (5 mg/ml, Methanol);

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-lysyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 133°C (Zersetzung); [α] +10,0° (5 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₂₁H₃₇N₅O₁₁ · 1,5 H₂O (562,59);
Berechnet:
C 44,83; H 7,16; N 12,44;
gefunden:
C 44,56; H 6,73; N 12,08;

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-ornithyl-D-isoglutamin,
2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-arginyl-D-isoglutamin,
2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-histidyl-D-isoglutamin,
2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-prolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146°C; [α] -10,5° (5,9 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₂₀H₃₂N₄O₁₁ · 1,5 H₂O (531,53);
Berechnet:
C 45,19; H 6,64; N 10,54;
gefunden:
C 45,50; H 6,33; N 10,22;

2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-hydroxyprolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 105°C (Zersetzung); [α] -5,7° (10 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₂₀H₃₄N₄O₁₂ · 2,5 H₂O (565,55);
Berechnet:
C 42,48; H 6,59; N 9,90;
gefunden:
C 42,68; H 5,59; N 9,68;

2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-valyl-D-isoglutamin,
2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-leucyl-D-isoglutamin,
2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-isoleucyl-D-isoglutamin,
2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-α-aminobutyryl-D-isoglutamin,
2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-seryl-D-isoglutamin,
2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-threonyl-D-isoglutamin,
2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-methionyl-D-isoglutamin,
2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-cysteinyl-D-isoglutamin,
2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-tyrosyl-D-isoglutamin,
2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-histidyl-D-isoglutamin,
2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-prolyl-D-isoglutamin,
2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-hydroxyprolyl-D-isoglutamin,
2-Benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-prolyl-D-isoglutamin,
2-Benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl- acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl- acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl- acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-Methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl- acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutaminat,
2-Caproamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 134°C; [α] +29,3° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₂₄H₄₂N₄O₁₁ · H₂O (580,65);
Berechnet:
C 49,65; H 7,64; N 9,65;
gefunden:
C 50,06; H 7,65; N 9,70;

2-Caproamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-prolyl-D-isoglutamin,
2-Caproamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-seryl-D-isoglutamin,
2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-valyl-D-isoglutamin,
2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-prolyl-D-isoglutamin,
2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-seryl-D-isoglutamin,
2-Myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl- L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- butyryl-L-prolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 155°C; [α] +45,2° (5 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₂₂H₃₆N₄O₁₁ · 2 H₂O (568,59);
Berechnet:
C 46,47; H 7,09; N 9,85;
gefunden:
C 46,82; H 6,89; N 9,81;

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)- D-butyryl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)- D-butyryl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)- D-butyryl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- hexanoyl-L-prolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 168°C (Zersetzung); [α] +58,8° (5 mg/ml, Dimethylformamid);

Analyse für C₂₄H₄₀N₄O₁₁ · 2 H₂O (596,65);
Berechnet:
C 48,31; H 7,43; N 9,39;
gefunden:
C 48,35; H 7,02; N 9,22;

2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- hexanol-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- hexanoyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- hexanoyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- decanoyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- decanoyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-dexoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- decanoyl-L-seryl-L-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- decanoyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- decanoyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- decanoyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- tetradecanoyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- tetradecanoyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- tetradecanoyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- tetradecanoyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- tetradecanoyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- tetradecanoyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- octadecanoyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- octadecanoyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- octadecanoyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- octadecanoyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- octadecanoyl-L-prolyl-D-isoglutamin und
2-(2-Glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D- octadecanoyl-L-seryl-D-isoglutamin.

Beispiel 2

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der verschiedenen Produkte von Herstellung 10 anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy-α- D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat im Verfahren des Bezugsbeispiels verwendet, so erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 13. Repräsentative Verbindungen, die auf diese Weise erhalten werden, sind:

2-(4,6-Di-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 170°C (Zersetzung); [α] +28,3° (10 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₂₅H₄₀N₄O₁₃ · 2 H₂O (640,63);
Berechnet:
C 46,87; H 6,92; N 8,75;
gefunden:
C 46,93; H 6,22; N 8,61;

2-(4,6-Di-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 142°C (Zersetzung); [α] +45,3° (10 mg/ml, Methanol);

2-(4,6-Di-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-butyryl-2-benzamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-butyryl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-butyryl-2-myristamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-Di-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200°C; [α] +45,9° (5 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₃₇H₆₄N₄O₁₃ (772,95);
Berechnet:
C 57,49; H 8,35; N 7,25;
gefunden:
C 57,52; H 8,27; N 7,26;

2-(4,6-Di-O-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 151°C; [α] +43,8° (3 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₃₇H₆₂N₄O₁₃ · 1,5 H₂O (797,95);
Berechnet:
C 55,69; H 8,21; N 7,02;
gefunden:
C 55,32; H 7,83; N 7,08;

2-(4,6-Di-O-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-octanoyl-2-benzamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-octanoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-octanoyl-2-myristamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-lauroyl-2-benzamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-lauroyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-lauroyl-2-myristamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 187°C,
2-(4,6-Di-O-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-stearoyl-2-benzamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-stearoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-stearoyl-2-myristamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 185°C;
2-(4,6-Di-O-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-behenoyl-2-benzamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-behenoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-behenoyl-2-myristamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 152°C (Zersetzung),
2-(4,6-Di-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-benzoyl-2-benzamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-benzoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4,6-Di-O-benzoyl-2-myristamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 161°C (Zersetzung); [a] +22,9° (10 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₂₄H₃₈N₄O₁₃ · H₂O (608,62);
Berechnet:
C 47,36; H 6,62; N 9,21;
gefunden:
C 47,02; H 6,06; N 9,07;

4,6-Di-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin.

4,6-Di-O-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 182°C; [α] +23,1° (10 mg/ml, Methanol);

Analyse für C₃₆H₆₂N₄O₁₃ · 0,5 CH₃OH (774,94);
Berechnet:
C 56,57; H 8,32; N 7,23;
gefunden:
C 56,30; H 8,54; N 7,29;

4,6-Di-O-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4,6-Di-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin.

Beispiel 3

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der verschiedenen Produkte von Herstellung 12 anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat im Verfahren des Bezugsbeispiels verwendet, so erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 13. Repräsentative Beispiele von Verbindungen, die auf diese Weise erhalten werden, sind:

2-(4-O-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin
2-(4-O-Lauroyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-phenylalanin-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin.

Beispiel 4

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der verschiedene Produkte von Herstellung 13 anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat im Verfahren des Bezugsbeispiels verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 13. Repräsentative Verbindungen, die auf diese Weise erhalten werden, sind:

2-(4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-benzamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-methoxyacetamido-2- desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-myristamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-benzamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-benzamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-benzamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-benzamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-methoxyacetamido- 2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-myristamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-benzamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-myristamido-2- desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-benzamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-methoxyacetamido- 2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-myristamido-2- desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-benzamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-methoxyacetamido-2- desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-myristamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-6-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-6-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-6-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-6-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-6-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-6-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-6-O-acetyl-2-benzamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-6-O-acetyl-2-methoxyacetamido-2- desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Butyryl-6-O-acetyl-2-myristamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-benzamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-methoxyacetamido- 2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-myristamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-benzamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-methoxyacetamido-2- desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-myristamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-benzamido-2- desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-methoxyacetamido-2- desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-myristamido-2- desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2- desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-benzamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-methoxyacetamido-2- desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-myristamido-2- desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Acetyl-6-O-benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Butyryl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Octanoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Lauroyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Stearoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy- D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
4-O-Benzoyl-6-O-acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin.

Beispiel 5

Wenn man eine stöchiometrisch äquivalente Menge der verschiedenen Produkte von Herstellung 14 anstelle von Benzyl-2-(benzyl-2-acetamido-4,6-O-benzyliden-2-desoxy- α-D-glucopyranosid-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutaminat im Verfahren des Bezugsbeispiels verwendet, erhält man in gleicher Weise die entsprechenden Verbindungen der Formel 13. Repräsentative Verbindungen, die auf diese Weise erhalten werden, sind:

2-(6-O-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)- D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)- D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)- D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)- D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)- D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Acetyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)- D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Acetyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Acetyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)- D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)- D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos -3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Butyryl-2-benzamido-2-desoxy-2-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Butyryl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Butyryl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Octanoyl-2-benzamido-2-desoxy-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Octanoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Octanoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Lauroyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Lauroyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Lauroyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Stearoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Stearoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Stearoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 171°C,
2-(6-O-Behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Behenoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Behenoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Behenoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Behenoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Behenoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-seryl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Benzoyl-2-benzamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Benzoyl-2-methoxyacetamido-2-desoxy-D- glucos-3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
2-(6-O-Benzoyl-2-myristamido-2-desoxy-D-glucos- 3-O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl- acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl- acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
6-O-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl- acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
6-O-Acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl- acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
6-O-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl- acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl- acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
6-O-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl- acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
6-O-Acetyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl- acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
6-O-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
6-O-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
6-O-Butyryl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
6-O-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
6-O-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
6-O-Butyryl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
6-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
6-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
6-O-Octanoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
6-O-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
6-O-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
6-O-Octanoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
6-O-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
6-O-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
6-O-Lauroyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
6-O-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
6-O-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
6-O-Lauroyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
6-O-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
6-O-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
6-O-Stearoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
6-O-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
6-O-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
6-O-Stearoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
6-O-Behenyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Behenyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
6-O-Behenyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
6-O-Behenyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
6-O-Behenyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Behenyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
6-O-Behenyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
6-O-Behenyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
6-O-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
6-O-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
6-O-Benzoyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin,
6-O-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-valyl-D-isoglutamin,
6-O-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-prolyl-D-isoglutamin,
6-O-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-seryl-D-isoglutamin,
6-O-Benzoyl-2-glycolamido-2-desoxy-D-glucos-3-O- yl-acetyl-L-phenylalanyl-D-isoglutamin.

Durch Anwendung von dem Fachmann auf dem Gebiet der Kohlenhydratchemie wohlbekannten Methoden, insbesondere durch Kristallisation, können die Verbindungen der Formel 13 und/oder der Formel I in die einzelnen α- und β-Anomere getrennt werden.

Anwendungsbeispiel 1

Das verwendete Antigengemisch besteht aus 20 µg Arsanilsäure/Tyrosin und 100 µg Protein [entweder Rinder- Serumalbumin (BSA) oder Ovalbumin]. Das Antigengemisch und die zu testenden Verbindungen werden in den in der folgenden Tabelle angegebenen Dosierungen pro Meerschweinchen in Kochsalzlösung gelöst und mit einem gleichen Volumen inkomplettem Freunds-Adjuvans (FIA) emulgiert. Gruppen von 10 Meerschweinchen werden für jede Testverbindung verwendet, wenn nichts anderes angegeben ist, und jedem Meerschweinchen wird 0,1 ml der obigen Emulsion subkutan in die Nackenregion injiziert. In allen Tests erhält eine Vergleichsgruppe das obige Antigengemisch, mit inkomplettem Freunds Adjuvans emulgiert, und in der ganz überwiegenden Mehrzahl der Tests wird die Testverbindung auch unter den gleichen Bedingungen mit 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl- L-alanyl-D-isoglutamin verglichen.

Nach 14 Tagen werden alle Tiere dem Hauttest unterworfen, wobei man 25 µg Arsanilsäure/Tyrosin in Kombination entweder mit Rinder-Serumalbumin oder mit Ovalbumin verwendet (Rinder-Serumalbumin wird in diesem Test verwendet, wenn Ovalbumin in dem Antigengemisch vorhanden ist, und umgekehrt) und dieses in 0,1 ml Kochsalzlösung intradermal in die Flanken der Tiere verabreicht. Die Wirksamkeiten der Testverbindungen zur Stimulierung der verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion gegen Arsanilsäure/ Tyrosin werden dann berechnet, indem man die durchschnittliche Fläche der Hautreaktion nach 24 Stunden mit einer Zahl von 1 bis 3 multipliziert, die ein Maß für den Grad der bei jeder Hautreaktion beobachteten Infiltration ist. Das Verfahren ist somit folgendermaßen: Hauttests mit einem hohen Grad von Infiltration werden mit ++ bewertet, und ihnen die Zahl 3 zugeschrieben, Hauttests mit einem geringeren Grad von Infiltration werden als + bewertet, und ihnen wird die Zahl 2 zugeschrieben, während Hautreaktionen ohne Infiltration mit 0 bewertet werden, und ihnen wird die Zahl 1 zugeschrieben. Aus diesen Zahlen wird dann für die Tiere in einer Gruppe die Summe gebildet, worauf die erhaltene Durchschnittszahl mit der durchschnittlichen Fläche der beobachteten Hautreaktion multipliziert wird. Somit umfassen die Wirksamkeiten den Grad der Infiltration in Kombination mit der bei dem Hauttest beobachteten durchschnittlichen Fläche. Die durchschnittlichen Wirksamkeiten der Testverbindungen sind in der folgenden Tabelle I in Spalte 1 wiedergegeben, bezogen auf inkomplettes Freunds-Adjuvans, das denn Wert 1 hat.

Am Tage 42 läßt man alle Tiere durch Herzpunktion ausbluten und testet die Seren durch passive Hämagglutination oder durch radioimmunologischen Test unter Anwendung der Methode von Farr (P. Minden und R. S. Farr in "Handbook of Experimental Immunology", herausgegeben von D. M. Weir, Kapitel 15, Band 1, Blackwell Scientific Publications, Oxford) unter Verwendung von mit ¹²⁵Jod markiertem Rinder- Serumalbumin auf Rinder-Serumalbumin-Antikörper oder Ovalbumin- Antikörper. Die durchschnittlichen Wirksamkeiten dieser Tests sind in Spalte 3 der folgenden Tabelle I angegeben, bezogen auf inkomplettes Freunds-Adjuvans, das den Wert 1 hat.

An Tage 42 werden alle überlebenden Tiere dem Hauttest unter Verwendung von 10 µg Protein (entweder Rinder-Serumalbumin, wenn dieses in dem Antigengemisch vorhanden ist, oder Ovalbumin) unterworen. Die Wirksamkeiten der Testverbindungen nach 24 Stunden zur Stimulierung der verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion gegen das Protein, bezogen auf inkomplettes Freunds-Adjuvans, das den Wert 1 hat, werden dann genauso bestimmt, wie oben für die verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion gegen Arsanilsäure/Tyrosin beschrieben, und sind in Spalte 2 der folgenden Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle I

Anwendungsbeispiel 2 Untersuchung der aktuten Toxizität bei Mäusen Protokoll

Die Testsubstanz wurde in einem wäßrigen Träger, der 0,9% Natriumchlorid, 0,5% Natriumcarb oxymethylcellulose, 0,4% Polysorbat-80 und 0,9% Benzylalkohol enthielt, gelöst oder gleichmäßig suspendiert. Die Konzentration wurde so eingestellt, daß die angegebene Dosis in einem Volumen von 10 ml pro kg Körpergewicht verabreicht werden kann. Die Testsubstanz wurde dann Gruppen von sechs männlichen Swiss-Webster-Mäusen in einer Dosis von 60 mg/kg Körpergewicht subkutan (s. c.) injiziert, und die Tiere wurden täglich während eines Zeitraums von 21 Tagen auf Moralität beobachtet. Eine Vergleichsgruppe von Mäusen, die kein Arzneimittel enthielten, wurde gleichzeitig untersucht. Wie aus der Tabelle IV ersichtlich ist, zeigen alle getesteten Verbindungen LD₅₀-Werte von mehr als 60 mg pro kg Körpergewicht. Diese spezielle Dosis wurde gewählt, da sie etwa dem 30fachen der Dosis entspricht, das erforderlich ist, um wie in den Beispielen beschrieben gesteigerte verzögerte Überempfindlichkeit und Antikörperspiegel in den zirkulierenden Körperflüssigkeiten zu erzeugen.

Tabelle II

Claims

1. Verbindungen der Formel worin R und R¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Acylreste mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeuten, R² einen gegebenenfalls methoxy-substituierten Alkylrest mit 1 bis 21 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxymethylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, R⁶ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, X eine der folgenden Aminoacylgruppen bedeutet: L- Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-α-Aminobutyryl, L- Seryl, L-Threonyl, L-Methionyl, L-Cysteinyl, L- Phenylalanyl, L-Tyrosyl, L-Lysyl, L-Ornithyl, L- Arginyl, L-Histidyl, L-Prolyl und L-Hydroxyprolyl; Y D-Isoglutamin bedeutet und die gewellten Linien die α- oder β-Konfiguration oder Mischungen davon bedeuten, wobei, wenn eine gewellte Linie α bedeutet, die andere Linie β bedeutet, und wobei ferner, wenn R und R¹ Wasserstoffatome bedeuten, R² einen C_1-4-Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet und R⁶ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest darstellt, X nicht L-Valyl, L-Leucyl, L-Isoleucyl, L-α-Aminobutyryl, L-Seryl oder L-Cysteinyl sein kann, und X auch nicht L-Seryl sein kann, wenn R und R¹ Wasserstoffatome darstellen, R² eine Hydroxymethylgruppe bedeutet und R⁶ einen Methylrest darstellt.

2. 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl- L-prolyl-D-isoglutamin.

3. 2-(4,6-Di-O-acetyl-2-acetamido-2-desoxy-D-glucos-3- O-yl)-D-propionyl-L-valyl-D-isoglutamin.

4. 2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl-acetyl-L-prolyl- D-isoglutamin.

5. 2-(2-Acetamido-2-desoxy-D-glucos-3-O-yl)-D-propionyl- L-threonyl-D-isoglutamin.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schutzgruppen aus den Vorläufern dieser Verbindungen durch katalytische Hydrogenolyse entfernt.

7. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5 als Arzneistoffe.

8. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5 als immunologische Adjuvantien.