JPS6042398A - ムラミルジペプチド活性エステル誘導体 - Google Patents
ムラミルジペプチド活性エステル誘導体Info
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- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はすぐれた抗腫瘍作用を有する新規ムラミル：）
Ｒプチド活性エステル誘導体、更に詳しくは 一般式（１１ （１） （式中Ｒ１はアルキル部が分枝を有することもある脂肪
酸残基を、Ｒ２は活性エステル残基を意味する。）て示
されるムラミルジペプチド活性エステル誘導体に関する
。
Ｒプチド活性エステル誘導体、更に詳しくは 一般式（１１ （１） （式中Ｒ１はアルキル部が分枝を有することもある脂肪
酸残基を、Ｒ２は活性エステル残基を意味する。）て示
されるムラミルジペプチド活性エステル誘導体に関する
。
上記本発明化合物の特徴である活性エステル残基、即ち
、置換基■（２としてはフェニルニスデル残基。
、置換基■（２としてはフェニルニスデル残基。
たとえ、げパラニトロフェノ−Ａ・基、２．４−ジニト
ロフェノール＆ ２，４．５− ） ＩＪ クロロフェ
ノール基％ンタクロロフェノール基、ハンタフルオロフ
ェノール基、チオフェノールＪ、ｌ： 等、 又Ｎ −
ヒドロキシアミン系エステル残基たとえばＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド基、Ｎ−ヒピロキシばンゾトリアゾー
ル基、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボキシイミド基、Ｎ−ヒト４０キシフタルイミ）”
基、、Ｎ−ヒドロキシモルホリン基。
ロフェノール＆ ２，４．５− ） ＩＪ クロロフェ
ノール基％ンタクロロフェノール基、ハンタフルオロフ
ェノール基、チオフェノールＪ、ｌ： 等、 又Ｎ −
ヒドロキシアミン系エステル残基たとえばＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド基、Ｎ−ヒピロキシばンゾトリアゾー
ル基、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボキシイミド基、Ｎ−ヒト４０キシフタルイミ）”
基、、Ｎ−ヒドロキシモルホリン基。
ｔ４−ヒドロキシビイリジン基管、又二価官能性エステ
ル残基たとえば、２−ゲオピリジン基、２−ヒト９０キ
シピリジン基、ろ−ヒドロキシピリジン基、８−ヒドロ
キシキノリン基、２−ヒビロキシフェノール基等が挙げ
られる。
ル残基たとえば、２−ゲオピリジン基、２−ヒト９０キ
シピリジン基、ろ−ヒドロキシピリジン基、８−ヒドロ
キシキノリン基、２−ヒビロキシフェノール基等が挙げ
られる。
生体の免疫応答能を増強し抗腫瘍効果を期待する研究の
発展に伴ない、近年更に細分化された免疫学的抗腫瘍効
果の研究がなされるようになって来た。
発展に伴ない、近年更に細分化された免疫学的抗腫瘍効
果の研究がなされるようになって来た。
即ち 生体の免疫応答能の増強としては、体液性免疫、
細胞性免疫、マクロファージ等の増強が考えられ、この
うち、細胞性免疫の増強については、管圧エフェクター
Ｔ細胞（以下ＥＴ細胞と略称す）を増強する試みが、検
問されている。
細胞性免疫、マクロファージ等の増強が考えられ、この
うち、細胞性免疫の増強については、管圧エフェクター
Ｔ細胞（以下ＥＴ細胞と略称す）を増強する試みが、検
問されている。
−ＥＴ細胞が生体に誘導された場合、この細胞は生体中
に生起した腫瘍細胞と特異的に反応し、該腫瘍細胞を破
壊するとされることから免疫学的抗腫瘍効果の研究では
極めて注目されるものである。
に生起した腫瘍細胞と特異的に反応し、該腫瘍細胞を破
壊するとされることから免疫学的抗腫瘍効果の研究では
極めて注目されるものである。
本発明者等は、生体中におけるＥＴ細胞の生成機構を概
略下記の如（考察した。
略下記の如（考察した。
生体の正常細胞が腫瘍化した場合、腫瘍細胞には正常細
胞に含有される自己成分とは異なる新たな抗原（これを
腫瘍関連抗原と呼ぶ）が生成される。一方、＋＋！ｌ［
瘍細胞が存在する生体な）・ブテン修飾自己細胞で免疫
した場合、生体中ではハプテン反応性ヘルパーＴ細胞が
誘導される。この誘導されたハプテン反応性ヘルパーＴ
細胞は、１ｌＩｌＸ瘍細胞と特異的反応性を有するＥＴ
細胞の生成を増強する。このＥＴ細胞はｌ１ｌｊ瘍関連
抗原を認識し、反応して腫瘍細胞を破壊する。
胞に含有される自己成分とは異なる新たな抗原（これを
腫瘍関連抗原と呼ぶ）が生成される。一方、＋＋！ｌ［
瘍細胞が存在する生体な）・ブテン修飾自己細胞で免疫
した場合、生体中ではハプテン反応性ヘルパーＴ細胞が
誘導される。この誘導されたハプテン反応性ヘルパーＴ
細胞は、１ｌＩｌＸ瘍細胞と特異的反応性を有するＥＴ
細胞の生成を増強する。このＥＴ細胞はｌ１ｌｊ瘍関連
抗原を認識し、反応して腫瘍細胞を破壊する。
なお、ハプテンとはそのもの羊独では免疫原性がないが
、自己血清蛋白や自己細胞表面に結合させ免疫すると強
力に生体内で１゛細ＩＬｉ’、活性を誘導するものであ
る。
、自己血清蛋白や自己細胞表面に結合させ免疫すると強
力に生体内で１゛細ＩＬｉ’、活性を誘導するものであ
る。
以上の機構に基づく腫瘍１１寺異免疫活性を呈するハブ
テンとしての役割をにない５る物質として、本発明者等
はこれまでにトリニトロフェノール（ＴＮＰ）を見い出
し、前述の反応機構を証明しＣきた （Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍ
ｅｄ、１４９ １８５−１９９（１９７９）及びＪ、Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ、 １２４ ８６３−８６９（１９８０）
）。
テンとしての役割をにない５る物質として、本発明者等
はこれまでにトリニトロフェノール（ＴＮＰ）を見い出
し、前述の反応機構を証明しＣきた （Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍ
ｅｄ、１４９ １８５−１９９（１９７９）及びＪ、Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ、 １２４ ８６３−８６９（１９８０）
）。
しかしフエがら、本免疫療法を人のｌｌ＋ＩＩ瘍に適用
するに際しては、ｉ’ Ｎ Ｐは毒性面等から満足しう
るものではない。
するに際しては、ｉ’ Ｎ Ｐは毒性面等から満足しう
るものではない。
従って、木発明者等は１１１（瘍細胞と混合しただけで
その表面に容易に結合し、低毒性であり、腫瘍１１、’
「、％％免疫を増強しうる、臨床的に適用可能なハプテ
ンとしての適性物質の探索を試みた結果、前記式（１１
で示されるムラミルジ又プチドの活性エステル体が目的
にかなうことを見い出し本発明を完成した。
その表面に容易に結合し、低毒性であり、腫瘍１１、’
「、％％免疫を増強しうる、臨床的に適用可能なハプテ
ンとしての適性物質の探索を試みた結果、前記式（１１
で示されるムラミルジ又プチドの活性エステル体が目的
にかなうことを見い出し本発明を完成した。
なお、従来より結核菌は動物のみならず人にも非常に強
い免疫原性を有することが、ＢＣＧワクチン接種を受け
た人にツベルクリン蛋白や結核閑門連物質を皮下注射］
°るとツベルクリン型過敏症が惹起さ、ｌすることなど
から知られている。
い免疫原性を有することが、ＢＣＧワクチン接種を受け
た人にツベルクリン蛋白や結核閑門連物質を皮下注射］
°るとツベルクリン型過敏症が惹起さ、ｌすることなど
から知られている。
従って、本願発明化合’ｌｔりが、ＢＯＧと共通抗原性
を有するならば、新たに本願発明化合物自体によるハシ
テン反応性ヘル・ξ−Ｔ細胞を６導する工程を省略した
かたちでのｌ［ｊｉ瘍特異免疫活性が、ツベルクリン反
応自然陽転者やＢＣＧワクチン接種を受けた人には期待
しえ、このことは臨床的に有利なものである。
を有するならば、新たに本願発明化合物自体によるハシ
テン反応性ヘル・ξ−Ｔ細胞を６導する工程を省略した
かたちでのｌ［ｊｉ瘍特異免疫活性が、ツベルクリン反
応自然陽転者やＢＣＧワクチン接種を受けた人には期待
しえ、このことは臨床的に有利なものである。
かかる観点で、本願発明化合物とＢＯＧとの共通抗原性
について調べた結果９両者が共通抗原性を有することを
確認し、本発明化合′１３）のより一層の有効性を確認
した。
について調べた結果９両者が共通抗原性を有することを
確認し、本発明化合′１３）のより一層の有効性を確認
した。
本発明化合物は式（２）
（２）
の化合物に式、Ｈ−Ｒ２（３） （式中、Ｕ９換基馬及
びＲ２は前記定義の辿り）て示めされる化合物を一般に
はプチド合成で繁用される縮合方法好まし。
びＲ２は前記定義の辿り）て示めされる化合物を一般に
はプチド合成で繁用される縮合方法好まし。
くけ、カルボジイミド法を採用＋、 −ｔ ａ・１ム造
することができる。
することができる。
すなわち、上記化合物（２）と（３）をジシクロヘキシ
ルカルポジイミドの存在下、例えばアセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、クロロホルム、 Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、：）メチルスルホキシド。
ルカルポジイミドの存在下、例えばアセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、クロロホルム、 Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、：）メチルスルホキシド。
ピリジン等の単独又は混合溶媒中で通常００程度から約
８０℃程度、好ましくは約２０〜４０℃で約１時間から
約２日間程度反応をおこない、反応液をＲプチド合成化
学で繁用される処理手段２例えば抽出、転溶、再沈殿、
再結晶、ゲルクロマドグ゛ラフイー等の精製手法を利用
することにより本発明化合物（１１を得ることができる
。
８０℃程度、好ましくは約２０〜４０℃で約１時間から
約２日間程度反応をおこない、反応液をＲプチド合成化
学で繁用される処理手段２例えば抽出、転溶、再沈殿、
再結晶、ゲルクロマドグ゛ラフイー等の精製手法を利用
することにより本発明化合物（１１を得ることができる
。
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を説明する。
実施例 １
６−０−アセチ／１−−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−ア
ラニルーＤ−イソグルタミンｏ、ｉｏｇ、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド２４ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２ｍｌに溶かし、水冷攪拌下ジシクロへキシルポジ
イミド４６ｍ９を含むＮ、Ｎ−ジメチルポルムアミド溶
液１ｍｇを加える。２時間後、室温に戻しさらに１晩攪
４゛ト反応後、析出したジシクロヘキシル尿素を１去す
る。ｒ液を減圧濃縮し、得られたシロップにエーテルを
加え、析出する粉末を１３取する。
ラニルーＤ−イソグルタミンｏ、ｉｏｇ、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド２４ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２ｍｌに溶かし、水冷攪拌下ジシクロへキシルポジ
イミド４６ｍ９を含むＮ、Ｎ−ジメチルポルムアミド溶
液１ｍｇを加える。２時間後、室温に戻しさらに１晩攪
４゛ト反応後、析出したジシクロヘキシル尿素を１去す
る。ｒ液を減圧濃縮し、得られたシロップにエーテルを
加え、析出する粉末を１３取する。
次いで、アセトニトリル−エーテルから再結晶し、６−
０−アセチル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミン１−スクシンイミジルエステルの白
色粉末を８７ｍ？得る。
０−アセチル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミン１−スクシンイミジルエステルの白
色粉末を８７ｍ？得る。
ｎｆ＝ｏ、２４（クロロホルム：メタノール：水＝８：
３：１下層、薄層シリカゲル） ＩＲ（臭化カリウム）：３３８０．２９８０−２９６０
゜１８１５．１７８０，１７３５，１６５０，１５４０
゜１２４５−１２１０ｃｍ ０ ５ 〔α〕ゎ＋５２．２°（Ｃ＝［］、］９．Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド元素分析値 Ｃ２５Ｈ３□０１４ＮＳ
・Ｈ２０として計算値（係ｉ Ｇ ４６．２１． Ｈ６
，（Ｊ６． Ｎ １０．７８分析値（係） ０４６．４
２． Ｈ６，０４，Ｎ １０．５８実施例 ２ ６−０−ブチリル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニ
ル−ｐ−イソグルタミン１．８０ｇ、Ｎ−ヒト９０キシ
−５−ノルボルネン−２，６−ジカルポキシイミド０．
６４．’７をテトラヒドロフラン７０ｍｅに溶かし、水
冷攪拌下ジシクロへキシルカルボジイミド”０．７９ｇ
を含むテトラヒドロフラン溶液２（３ｗ＋６を加える。
３：１下層、薄層シリカゲル） ＩＲ（臭化カリウム）：３３８０．２９８０−２９６０
゜１８１５．１７８０，１７３５，１６５０，１５４０
゜１２４５−１２１０ｃｍ ０ ５ 〔α〕ゎ＋５２．２°（Ｃ＝［］、］９．Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド元素分析値 Ｃ２５Ｈ３□０１４ＮＳ
・Ｈ２０として計算値（係ｉ Ｇ ４６．２１． Ｈ６
，（Ｊ６． Ｎ １０．７８分析値（係） ０４６．４
２． Ｈ６，０４，Ｎ １０．５８実施例 ２ ６−０−ブチリル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニ
ル−ｐ−イソグルタミン１．８０ｇ、Ｎ−ヒト９０キシ
−５−ノルボルネン−２，６−ジカルポキシイミド０．
６４．’７をテトラヒドロフラン７０ｍｅに溶かし、水
冷攪拌下ジシクロへキシルカルボジイミド”０．７９ｇ
を含むテトラヒドロフラン溶液２（３ｗ＋６を加える。
２時間後室温に戻しさらに１晩攪拌反応後、析出したジ
シクロヘキシル尿素をｆ１去する。
シクロヘキシル尿素をｆ１去する。
ｌｉ液を減圧濃縮し、得られたシロップにエーテルを加
え、析出する粉末をｄ１取する。
え、析出する粉末をｄ１取する。
次いで、アセトニトリル−エーテルから再結晶し、６−
０−７”ヂリルーＮ−アセチルーＬ−７ラニルーＤ−イ
ソグルタミン５−ノルボルネン２，６−ジカルボキシイ
ミジルエステルの白色粉末を２．１１０得る。
０−７”ヂリルーＮ−アセチルーＬ−７ラニルーＤ−イ
ソグルタミン５−ノルボルネン２，６−ジカルボキシイ
ミジルエステルの白色粉末を２．１１０得る。
Ｒ／＝（Ｊ３７ （クロロポルム：メタノール：水＝８
：３：１ 下層、薄層シリカゲル） １［（←臭化カリウム）： ３５５０．２９６０−’）
８６０゜１Ｂ１５．１７８０．１７３０，１６６５，１
５２５゜１２００傭 。
：３：１ 下層、薄層シリカゲル） １［（←臭化カリウム）： ３５５０．２９６０−’）
８６０゜１Ｂ１５．１７８０．１７３０，１６６５，１
５２５゜１２００傭 。
（αＪ２５＋３０．９° （Ｕ＝１．５． テトラヒド
ロフラン）１） 元素分析値 Ｃ３２Ｈ４５０１４Ｎ５・捧Ｆ■２０とし
て４口γ値（％） Ｇ ５２．４４． Ｈ６，３４，Ｎ
９．５６り、）十ｉｆ直（チ） Ｃ５２，４９，Ｈ６
，３０，Ｎ ９．３７実施例 ３ ６−０−ヘキサノイル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−ア
ラニルーＤ−イソグルタミン０．６ｇから実施例２と同
様の方法で反応及び精製をおとない６−ｏ−へキサノイ
ル−Ｎ−アセデルムラミル−Ｌ−アシエル−Ｄ−イソグ
ルタミン ５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイ
ミジルエステルの白色粉末を０．２６ｇ得る。
ロフラン）１） 元素分析値 Ｃ３２Ｈ４５０１４Ｎ５・捧Ｆ■２０とし
て４口γ値（％） Ｇ ５２．４４． Ｈ６，３４，Ｎ
９．５６り、）十ｉｆ直（チ） Ｃ５２，４９，Ｈ６
，３０，Ｎ ９．３７実施例 ３ ６−０−ヘキサノイル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−ア
ラニルーＤ−イソグルタミン０．６ｇから実施例２と同
様の方法で反応及び精製をおとない６−ｏ−へキサノイ
ル−Ｎ−アセデルムラミル−Ｌ−アシエル−Ｄ−イソグ
ルタミン ５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイ
ミジルエステルの白色粉末を０．２６ｇ得る。
Ｒｆ＝０．４１＜クロロホルム：メタノールニ水＝８：
３：１−下層、薄層シリカゲル） ＩＲ（臭化カリウム）：３３５０，２９５０−２８／）
０．１８１５゜１７８０．１７２５，１６５０，１５３
０．１２１０ｃｍ。
３：１−下層、薄層シリカゲル） ＩＲ（臭化カリウム）：３３５０，２９５０−２８／）
０．１８１５゜１７８０．１７２５，１６５０，１５３
０．１２１０ｃｍ。
〔α）’＋ ２９．０ （０＝０．６．テトラヒドロフ
ラン）元素分析値 Ｃ３４Ｈ４９Ｎ５０１４・怪Ｈ２０
とｌ−て言ＩＷｆ直（チ） ｃ ５ｓ６７、 Ｈ６，６
２，Ｎ ｑ、２１分析値（チ） Ｃ５３５２，Ｈ６，５
３，ｒｓ ｑ、１８実施例 ４ ６−０−オクタノイル−ＮＪアセデルムラミル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソダルタン０．１３．！９．３−ヒドロ
キシピリジン２２〜をテトラヒドロフラン６ｍｌに溶か
し、水冷攪拌下ジシクロへキシルカルボジイミド４８ｍ
りを含むテトラヒドロフラン溶液２ｍｌを加える。
ラン）元素分析値 Ｃ３４Ｈ４９Ｎ５０１４・怪Ｈ２０
とｌ−て言ＩＷｆ直（チ） ｃ ５ｓ６７、 Ｈ６，６
２，Ｎ ｑ、２１分析値（チ） Ｃ５３５２，Ｈ６，５
３，ｒｓ ｑ、１８実施例 ４ ６−０−オクタノイル−ＮＪアセデルムラミル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソダルタン０．１３．！９．３−ヒドロ
キシピリジン２２〜をテトラヒドロフラン６ｍｌに溶か
し、水冷攪拌下ジシクロへキシルカルボジイミド４８ｍ
りを含むテトラヒドロフラン溶液２ｍｌを加える。
２時間後、室温に戻しさらに１晩攪拌反応後、析出した
ジシクロヘキシル尿素をｌ′去する。
ジシクロヘキシル尿素をｌ′去する。
ｆ１液を減圧Ｐ縮し、得られたシロップにエーテルを加
え、析出する粉末を１取する。
え、析出する粉末を１取する。
次いで少−計のアセトニトリルに溶かした後、７）−）
ルエンスルホン酸・１ 水ｔＫ ４０ ｗヲ含ムエーデ
ル溶抗８５ｍｅを加え、析出する粉末を１取するう 粉末をアセトニトリル−エーテルから再結晶し６−０−
、ｉフタノイル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニ、
ｒｂ−Ｄ−イソグルタミン ６−ピリシノールエステル
７）−）ルエンスルホンｌＴ９塩０．１２．９の白色
粉末を得ろ。
ルエンスルホン酸・１ 水ｔＫ ４０ ｗヲ含ムエーデ
ル溶抗８５ｍｅを加え、析出する粉末を１取するう 粉末をアセトニトリル−エーテルから再結晶し６−０−
、ｉフタノイル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニ、
ｒｂ−Ｄ−イソグルタミン ６−ピリシノールエステル
７）−）ルエンスルホンｌＴ９塩０．１２．９の白色
粉末を得ろ。
融点 １００〜１０２°Ｇ
〔α〕乙５＋６５６°（Ｕ＝０．５．テトラヒドロフラ
ン）元素分析値 Ｃ３４Ｈ４９Ｎ５０１□、Ｃ７Ｈ，，
０３Ｓ、Ｈ２Ｏ，歿（３Ｈ３ＣＡＮ語η値（％） ｃ
５２．９９． Ｈ６，７４，Ｎ ８．５０分析値（チ）
Ｃ５２，７４，）１６．７１． Ｎ ８．７３実施例
５ ２−デトラデシルヘキザデカノイルーへ一アセチルムラ
ミルーＬ−アラニル−１）−イソグルタミン０．４５．
９ 、 Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，６−
ジカルポキシイミｒｓｙｍｙをデトラヒドロフラン２ｍ
ｌに浴かし、水冷撹”１４−’Ｆジシクロへキシルカル
ボジイミド０．１０９を含むテトラヒドロフランｆＨ７
（’ｊ、 １ｍｌを加える。２時間後、室温に戻し２日
間（？１打反応後４〕１出したジシクロヘキシル尿唇・
をン１４去−１−る。ｌ−’液を７１・ｋ Ｌ（Ｅ ｉ
）Ｊ縮し得られたシロップをセファデックスＬＩＩ−２
０ゲルｄ４過クロマトグラフィーにイ；］シジオギザン
でＩ’Ｗ １９ｉＵさぜる。目的浴出画分を、１１５め
沖結乾・ｊ・“・ｋをおこなう。イ：Ｊら１１たにす禾
を氷（＋ｉ シたアセトニトリルで洗浄し ２−デトラ
デシルへヤケデカノイル−Ｎ−アセチルムラミル−１，
−アラ＝ ルー Ｊ、）−イングルタミン ５−ノルポ
ル：Ｊン−２，６−ジカルｙｌ？キシイミジルエステル
のし一１色−＋ｉ＋ ；ＩＪろ′０．６５ｇイ４する。
ン）元素分析値 Ｃ３４Ｈ４９Ｎ５０１□、Ｃ７Ｈ，，
０３Ｓ、Ｈ２Ｏ，歿（３Ｈ３ＣＡＮ語η値（％） ｃ
５２．９９． Ｈ６，７４，Ｎ ８．５０分析値（チ）
Ｃ５２，７４，）１６．７１． Ｎ ８．７３実施例
５ ２−デトラデシルヘキザデカノイルーへ一アセチルムラ
ミルーＬ−アラニル−１）−イソグルタミン０．４５．
９ 、 Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，６−
ジカルポキシイミｒｓｙｍｙをデトラヒドロフラン２ｍ
ｌに浴かし、水冷撹”１４−’Ｆジシクロへキシルカル
ボジイミド０．１０９を含むテトラヒドロフランｆＨ７
（’ｊ、 １ｍｌを加える。２時間後、室温に戻し２日
間（？１打反応後４〕１出したジシクロヘキシル尿唇・
をン１４去−１−る。ｌ−’液を７１・ｋ Ｌ（Ｅ ｉ
）Ｊ縮し得られたシロップをセファデックスＬＩＩ−２
０ゲルｄ４過クロマトグラフィーにイ；］シジオギザン
でＩ’Ｗ １９ｉＵさぜる。目的浴出画分を、１１５め
沖結乾・ｊ・“・ｋをおこなう。イ：Ｊら１１たにす禾
を氷（＋ｉ シたアセトニトリルで洗浄し ２−デトラ
デシルへヤケデカノイル−Ｎ−アセチルムラミル−１，
−アラ＝ ルー Ｊ、）−イングルタミン ５−ノルポ
ル：Ｊン−２，６−ジカルｙｌ？キシイミジルエステル
のし一１色−＋ｉ＋ ；ＩＪろ′０．６５ｇイ４する。
１、ｉ！ｉ１点 ８６〜８８゛″Ｃ
しα〕。＋６８．７°（Ｃ１，０，テトラヒドロフラン
クＩＩ算値（チ） ０６３．６２． Ｈ９，０１，Ｎ
６．１８分析値（チ） ｃ ６３．４４． Ｈ８，８１
，Ｎ６．１２実施例 ６ ６−ｏ−ブチリル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アシエ
ル−Ｄ−イソグルタミン１００ｍｙ、、７ｆｆ−二トロ
フェノール２７．２ ｐｒｙをアセトニトリル５ｒｎｅ
に溶かし、水冷攪拌下ジシクロへキシルカルボジイミド
４０．５ ｍ９を含むアセトニ） ＩＪル溶液１ｍｌを
加える。６０分後、室６へλに戻し、さらに−晩撹拌反
応後、析出したジシクロヘキシル尿素を１去する６ｒ液
を減圧濃縮し、得られたシロップにエーテルを加え、析
出する粉末をａ−４取する。次いでテトラヒドロフラン
−エーテルから再結晶し、６−０−ブチリル−Ｎ−アセ
デルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イングルノミ１ンｐ
−ニトロンエニルエスデルの白色粉；１７０．５π？得
る・ Ｒｆ＝０．３５（クロロホルム：メタノール：水＝８：
３：１下層、薄層シリカゲル）。
クＩＩ算値（チ） ０６３．６２． Ｈ９，０１，Ｎ
６．１８分析値（チ） ｃ ６３．４４． Ｈ８，８１
，Ｎ６．１２実施例 ６ ６−ｏ−ブチリル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アシエ
ル−Ｄ−イソグルタミン１００ｍｙ、、７ｆｆ−二トロ
フェノール２７．２ ｐｒｙをアセトニトリル５ｒｎｅ
に溶かし、水冷攪拌下ジシクロへキシルカルボジイミド
４０．５ ｍ９を含むアセトニ） ＩＪル溶液１ｍｌを
加える。６０分後、室６へλに戻し、さらに−晩撹拌反
応後、析出したジシクロヘキシル尿素を１去する６ｒ液
を減圧濃縮し、得られたシロップにエーテルを加え、析
出する粉末をａ−４取する。次いでテトラヒドロフラン
−エーテルから再結晶し、６−０−ブチリル−Ｎ−アセ
デルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イングルノミ１ンｐ
−ニトロンエニルエスデルの白色粉；１７０．５π？得
る・ Ｒｆ＝０．３５（クロロホルム：メタノール：水＝８：
３：１下層、薄層シリカゲル）。
ＩＲ（臭化カリウム）：＋３５０．２９６０〜２９３０
，１７６０゜１７２０．１６５０，１５２０，１３４５
，１２００，８６０゜７４５ＣｒｒＬす ５ 〔α］ ｏ ” ４０−５°（Ｇ＝０．５．テトラヒド
ロフラン）以下本発明化合物の生物活性を試験例１−６
で詳細に説明する。
，１７６０゜１７２０．１６５０，１５２０，１３４５
，１２００，８６０゜７４５ＣｒｒＬす ５ 〔α］ ｏ ” ４０−５°（Ｇ＝０．５．テトラヒド
ロフラン）以下本発明化合物の生物活性を試験例１−６
で詳細に説明する。
試験例で使用した本発明化イ）物は一ト記の通りである
。
。
本発明化合物１６−０−ブチリル−１１−アセチルノ、
ラミルーＬ−アラニルーＤ−イソグルタミン５−ノルボ
ルネン−２，６−ジカルボキシイミジルエステル 本発明化合物２６−０−へ・Ｖ−ソノイル−Ｎ−アセチ
ルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン５−ノ
ルボルネン−２，６−ジカルボキシイミジルニスデル 本発明化合物３６−〇−オククノ・ｆルーｔ、Ｉ−アセ
チルムラミル−Ｌ−アジニル−ＩＪ−イソグルタミン６
−ピリシノールエステル ｐ −） ノＩ、エンスホン
酸塩 試験例 １ 本発明化合物とＢＯＧとの共通抗原性の確認０試験動物 Ａ群：６週間間隔でＢＣｃｒ１■を２回皮下投与のＣ５
７ＢＬ／６マウス ８群：ＢＣＧ投与を行わない未処置の Ｃ５７ＢＬ／６マウス ｏ）、４ＤＰ関連ハプテン修飾自己細胞の調製本発明化
合物１０１〜５ｍ、Ｍと赤血球を除いたマウスの同系製
細胞１０８個と゛を６７℃２０分間振盪培養し、次いで
この細胞を５％牛脂児血清含有培養液ＲＰＭ１１６４０
で洗浄し、６−０−ブチリル−Ｎ−７セチルムラミルー
Ｌ−アラニル−Ｄ−イングルタミン修飾同系１１１７細
胞（Ｌ４−Ｍｌ）Ｐ修飾同系ｌ’？細胞という。）、即
ち、Ｍ Ｄ Ｐ関連ハプテン修飾自己細胞を調製した。
ラミルーＬ−アラニルーＤ−イソグルタミン５−ノルボ
ルネン−２，６−ジカルボキシイミジルエステル 本発明化合物２６−０−へ・Ｖ−ソノイル−Ｎ−アセチ
ルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン５−ノ
ルボルネン−２，６−ジカルボキシイミジルニスデル 本発明化合物３６−〇−オククノ・ｆルーｔ、Ｉ−アセ
チルムラミル−Ｌ−アジニル−ＩＪ−イソグルタミン６
−ピリシノールエステル ｐ −） ノＩ、エンスホン
酸塩 試験例 １ 本発明化合物とＢＯＧとの共通抗原性の確認０試験動物 Ａ群：６週間間隔でＢＣｃｒ１■を２回皮下投与のＣ５
７ＢＬ／６マウス ８群：ＢＣＧ投与を行わない未処置の Ｃ５７ＢＬ／６マウス ｏ）、４ＤＰ関連ハプテン修飾自己細胞の調製本発明化
合物１０１〜５ｍ、Ｍと赤血球を除いたマウスの同系製
細胞１０８個と゛を６７℃２０分間振盪培養し、次いで
この細胞を５％牛脂児血清含有培養液ＲＰＭ１１６４０
で洗浄し、６−０−ブチリル−Ｎ−７セチルムラミルー
Ｌ−アラニル−Ｄ−イングルタミン修飾同系１１１７細
胞（Ｌ４−Ｍｌ）Ｐ修飾同系ｌ’？細胞という。）、即
ち、Ｍ Ｄ Ｐ関連ハプテン修飾自己細胞を調製した。
０共：ｌＯＪ、抗原性確認試験（遅延ハ１ジ過敏症反応
にて）各試験動物の後肢足ｉ１４にＭＤＰ関連ハプテン
修飾自己細胞ｌＸ１０６個を皮肉注射しく対照としては
繁用のハンクス液を使用）、２４時間及び４８時間後の
足踏の腫脹を測定した。腫の増大はＢＣｉＧとの共通抗
原性が有ることを意味する。結果は表１に示す。
にて）各試験動物の後肢足ｉ１４にＭＤＰ関連ハプテン
修飾自己細胞ｌＸ１０６個を皮肉注射しく対照としては
繁用のハンクス液を使用）、２４時間及び４８時間後の
足踏の腫脹を測定した。腫の増大はＢＣｉＧとの共通抗
原性が有ることを意味する。結果は表１に示す。
表 ｉ Ｌ４−ＭＤＰ修飾同系牌細胞投与の遅延型過敏
症反応 平均信士標準誤差 試験例 ２ 本発明化合物のハプテンとしての適性＃ｙイ０試験細胞
の調製 被験生体の反応性を反映する細胞として応答細胞■及び
同■を下記の如り調製した。即ち、試験例１に準じて製
したＬ４−ＭＤＰ修飾同系贋細胞５Ｘ１０７個を１週間
間隔で６回皮下投与し免疫したＢＡＬＢ／Ｃマウスから
牌細胞を取り出しこれを応答細胞■とする。又前記免疫
をはとこさない、即ち、未処置のＢ Ａ Ｌ Ｂ／Ｇマ
ウスから１１・９細胞を取り出しこれを応答細胞■とす
る。
症反応 平均信士標準誤差 試験例 ２ 本発明化合物のハプテンとしての適性＃ｙイ０試験細胞
の調製 被験生体の反応性を反映する細胞として応答細胞■及び
同■を下記の如り調製した。即ち、試験例１に準じて製
したＬ４−ＭＤＰ修飾同系贋細胞５Ｘ１０７個を１週間
間隔で６回皮下投与し免疫したＢＡＬＢ／Ｃマウスから
牌細胞を取り出しこれを応答細胞■とする。又前記免疫
をはとこさない、即ち、未処置のＢ Ａ Ｌ Ｂ／Ｇマ
ウスから１１・９細胞を取り出しこれを応答細胞■とす
る。
他方、ＭＤＰ関連ハプテン修飾自己ｄ１■胞として、Ｌ
４−ＭＤＰ修飾同系牌細胞（これを刺激細胞のと称す）
及び１．４−ＭＤＰ修飾をほどこさない同系ｌｌＩν細
胞（これを刺激細胞■と称す）を＋＋Ｌｉ製しｌこ。
４−ＭＤＰ修飾同系牌細胞（これを刺激細胞のと称す）
及び１．４−ＭＤＰ修飾をほどこさない同系ｌｌＩν細
胞（これを刺激細胞■と称す）を＋＋Ｌｉ製しｌこ。
０ハプデンとしての適性Ｗ（ｌ：認試験各応答ｌ？ｌｌ
ｌ ）Ｊ’、６）、４ ｘ １０ ／ウェル）−各１’
ｌｌ 激ｎ＋ 胞４ Ｘ １ｏンウエルとを混合しファ
ルコンマイクロカルチャープレー）（３０７２）中６７
℃で５日間培養する。培養開始後４日目に培養液中に１
μＧｉ／ウエルのトリチウムチミジンをカロえる。５日
目に細胞を分離し、細胞中にとりこまれたトリチウムデ
ミジン川を測定した。トリチウムチミジンの取込み量の
増加はＴ細胞の増殖反応が惹起されたこと、即ち、試験
虻供された物質がノ・ブテンとして適性を有することを
意味する。結果は表２に示す。
ｌ ）Ｊ’、６）、４ ｘ １０ ／ウェル）−各１’
ｌｌ 激ｎ＋ 胞４ Ｘ １ｏンウエルとを混合しファ
ルコンマイクロカルチャープレー）（３０７２）中６７
℃で５日間培養する。培養開始後４日目に培養液中に１
μＧｉ／ウエルのトリチウムチミジンをカロえる。５日
目に細胞を分離し、細胞中にとりこまれたトリチウムデ
ミジン川を測定した。トリチウムチミジンの取込み量の
増加はＴ細胞の増殖反応が惹起されたこと、即ち、試験
虻供された物質がノ・ブテンとして適性を有することを
意味する。結果は表２に示す。
表 ２ Ｌ４−ＭＤＰ修飾同系牌細胞免疫によるＴ細胞
増殖反応 試験例 ３ 本発明化合物による今／ｌ−／ξ−Ｔ細胞の誘導能ｏＭ
ＤＰＩ！Ｊ連ハプテン修飾自己細胞の潤輿舷験例１の操
作に準じ本発明化合物１〜６て修飾した下記同系１ＩＩ
ｖ細胞、即ち、ＭＤＰ関連ハプテン修飾自己細胞をｎＡ
製した。
増殖反応 試験例 ３ 本発明化合物による今／ｌ−／ξ−Ｔ細胞の誘導能ｏＭ
ＤＰＩ！Ｊ連ハプテン修飾自己細胞の潤輿舷験例１の操
作に準じ本発明化合物１〜６て修飾した下記同系１ＩＩ
ｖ細胞、即ち、ＭＤＰ関連ハプテン修飾自己細胞をｎＡ
製した。
本発明化合物１より； Ｌ４−ＭＤＰ修飾回系貯細胞本
発明化合物２より； Ｌ（、−ＭＤＰ修飾回系貌細胞本
発明化合物６より； Ｉｄ３−ＭＤＰ修飾回系ｊ智細胞
０試験そデルの調製 （１）ヘルパーＴ細胞源のＷ・■製； 前記ＭＤＰ関連ノ・ブテン修飾自己細胞５ｘｌＯ７個を
各々、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に２回投与し免疫す
る。免疫マウスの贋細胞を分離し、８５０ ＲＸ ４ｍ
照射を行ないヘルパーＴ細胞源（ろＸＩＯ’／ウェル）
とした。なオｄ非免疫Ｃ５７ＢＬ／６マウスの１１１９
細胞を分離し同じくＸ線照射したものをコントロール（
３ｘ１０／ウエル）とした。
発明化合物２より； Ｌ（、−ＭＤＰ修飾回系貌細胞本
発明化合物６より； Ｉｄ３−ＭＤＰ修飾回系ｊ智細胞
０試験そデルの調製 （１）ヘルパーＴ細胞源のＷ・■製； 前記ＭＤＰ関連ノ・ブテン修飾自己細胞５ｘｌＯ７個を
各々、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に２回投与し免疫す
る。免疫マウスの贋細胞を分離し、８５０ ＲＸ ４ｍ
照射を行ないヘルパーＴ細胞源（ろＸＩＯ’／ウェル）
とした。なオｄ非免疫Ｃ５７ＢＬ／６マウスの１１１９
細胞を分離し同じくＸ線照射したものをコントロール（
３ｘ１０／ウエル）とした。
（２）応答細胞（Ｅ Ｔ ＃（口胞源）の訓製；Ｃ５７
ＢＬ／６マウスより分離した牌細胞（３，５Ｘ １０６
／ウエル）を使用した。
ＢＬ／６マウスより分離した牌細胞（３，５Ｘ １０６
／ウエル）を使用した。
（３）抗原刺１改ＩｔＩｌｌ胞の調製；帥１易関連抗原
のモデルと考えられるＮ−イオドアセチルーＮ’−（５
−スルホニツク−１−す７チル）エチレンジアミン（Ｍ
ＤＰ関連化合物以外の）・ブテンである。以下ＡＥＤと
称す。）で修飾した同系ｊ１９細胞（Ｉ Ｘ １（）６
／／つひ）、ｉｍＭの本発明化合物（１〜６）で修飾し
た同系牌細胞（１ｘ １０ ／ウェル）、及び前二者の
混合物の三ｆ？ｉＭを用意した。
のモデルと考えられるＮ−イオドアセチルーＮ’−（５
−スルホニツク−１−す７チル）エチレンジアミン（Ｍ
ＤＰ関連化合物以外の）・ブテンである。以下ＡＥＤと
称す。）で修飾した同系ｊ１９細胞（Ｉ Ｘ １（）６
／／つひ）、ｉｍＭの本発明化合物（１〜６）で修飾し
た同系牌細胞（１ｘ １０ ／ウェル）、及び前二者の
混合物の三ｆ？ｉＭを用意した。
０ヘル、Ｊ！−Ｔ細胞誘導確認試験
前記ヘルパーＴ細胞源、応答細胞及び抗原刺激細胞を混
合し５日間培養した。培養後、培養細胞に標的細胞とし
てＲＢＬ、５同系腫瘍細胞（ＡＥＤを結合させ更にＣγ
でラベルした）を混合し、クロミウム５１遊部法（Ｊ
、ＩＩ圃ｕｎｏｌ。
合し５日間培養した。培養後、培養細胞に標的細胞とし
てＲＢＬ、５同系腫瘍細胞（ＡＥＤを結合させ更にＣγ
でラベルした）を混合し、クロミウム５１遊部法（Ｊ
、ＩＩ圃ｕｎｏｌ。
１２４巻２号、８６３−８６９（１９８０））で、ＲＢ
Ｌ５同系１１１ｔｉ瘍細胞の細胞破壊状態を調べ、細胞
障害能として表わした。本試糺・力で細胞障害−能が犬
であるということは、Ｆ、Ｔ細胞が８心、されたこと、
さかの（四゛ればヘルパーＴ細胞が誘導さ」ｔたことを
意味するう試験結果は下表の通りである。
Ｌ５同系１１１ｔｉ瘍細胞の細胞破壊状態を調べ、細胞
障害能として表わした。本試糺・力で細胞障害−能が犬
であるということは、Ｆ、Ｔ細胞が８心、されたこと、
さかの（四゛ればヘルパーＴ細胞が誘導さ」ｔたことを
意味するう試験結果は下表の通りである。
即ち、本発明化合物修飾同系ｉｉ゛・“Ｃδ１［１胞の
免疫により、本発明化合物反応性ヘルパー１°細胞の誘
導ができることが証明された。
免疫により、本発明化合物反応性ヘルパー１°細胞の誘
導ができることが証明された。
表 ６ 本発明化合物修飾同系ｊ”／ ＃１１１胞の免
疫で生成されるヘル、、６ Ｔ細胞活性 上表は、抗原刺激細胞として、ＡＥＤ修飾同系１１“１
１細胞とＬ４−ＭＤＰ修飾回系稗細胞との混合物を使用
した場合の結果であり、本試験条件下では、名りのｊｐ
独をｆ、１４用し７た揚台、＃１１１胞障害活性のイｊ
意な生成は認めらえｌなかった。
疫で生成されるヘル、、６ Ｔ細胞活性 上表は、抗原刺激細胞として、ＡＥＤ修飾同系１１“１
１細胞とＬ４−ＭＤＰ修飾回系稗細胞との混合物を使用
した場合の結果であり、本試験条件下では、名りのｊｐ
独をｆ、１４用し７た揚台、＃１１１胞障害活性のイｊ
意な生成は認めらえｌなかった。
試験例 ４−
ＢＯＧ免役マウスの１１’＃細胞中に本発明化合物で活
性化されるヘルパーＴ細胞が存在するか否かの検問 ０試験モデルの調製 （１）ヘルパーＴ細胞源の調製 Ｇ３Ｈ／ＨｅＮマウスにＢＯＧ １ｍ９を３週間間隔て
２回皮下投与し免疫する。免疫マウスのＩ＋’？細胞を
分離し、８５０ＲＸａ照射を行ないへル／ξ−丁細胞源
（３，０Ｘ１０□６／ウコリとした。
性化されるヘルパーＴ細胞が存在するか否かの検問 ０試験モデルの調製 （１）ヘルパーＴ細胞源の調製 Ｇ３Ｈ／ＨｅＮマウスにＢＯＧ １ｍ９を３週間間隔て
２回皮下投与し免疫する。免疫マウスのＩ＋’？細胞を
分離し、８５０ＲＸａ照射を行ないへル／ξ−丁細胞源
（３，０Ｘ１０□６／ウコリとした。
なお、非免疫Ｇ ３ Ｈ／ＨｅＮマウス、の牌細胞をす
離し、同じくＸ線照躬したものをコントロール（３，０
Ｘ１０／ウエル）とした。
離し、同じくＸ線照躬したものをコントロール（３，０
Ｘ１０／ウエル）とした。
（２）応答細胞（ＥＴ細胞源）の調製
Ｃ３３Ｈ／ＨｅＮマウスより分離した牌細胞（１，５Ｘ
ＩＯシウエル）を使用した。
ＩＯシウエル）を使用した。
（３）抗原ψり微細胞の調製
腫瘍関連抗原のモデルとしてのトリニトロベンゼンスル
ホネー） （ＭＬＩＰ １３’、Ｉ連化合物以外のハシ
テンである。以下ＴＮＰと称す）１ｄ４で修飾した同系
牌細胞（ＩＸ１０６／ウェル）、１ｔｎＭ Ｌ４−ＭＤ
Ｐ 修飾同系１１’ｌ’ ｔｒｉｌｌ ／ｌ：”！ （
２Ｘ １０ ’ｌ）、ｘｘ ）及び前二者の混合物の三
種類を用意した。
ホネー） （ＭＬＩＰ １３’、Ｉ連化合物以外のハシ
テンである。以下ＴＮＰと称す）１ｄ４で修飾した同系
牌細胞（ＩＸ１０６／ウェル）、１ｔｎＭ Ｌ４−ＭＤ
Ｐ 修飾同系１１’ｌ’ ｔｒｉｌｌ ／ｌ：”！ （
２Ｘ １０ ’ｌ）、ｘｘ ）及び前二者の混合物の三
種類を用意した。
０ヘルーξ−Ｔ細胞誘導？ｉｌ？詔試験前記ヘルパーＴ
細胞源、応答細胞及び抗原刺激細胞とを混合し５日間培
養した。培養後、培ネ＝細胞に標的細胞としてＸ−５５
６５同系肺癌細胞（’１’ Ｎ Ｐを結合させ更ににｒ
５１でラベルした）とを混合しクロミウム５１遊部法で
、Ｘ−５５６３同系腫瘍細胞の細胞破壊状態を訓べ細胞
障害能として表わした。本試験で細胞障害能が太である
ということは、Ｅ Ｔ ＋ｔｌｌｌ Ｊｌ；ｕが誘導さ
れたこと、さかのぼれば、本発明化合物で活性化さ」す
るヘルパーＴ細胞がＢＯＧ免疫マウスの牌細胞中に存在
することを意味する。試験結果は１表の辿りであり、Ｂ
ＣＧ免疫マウスの贋９１１１胞中には、Ｌ４−Ｍｌ）Ｐ
反応性ヘルパーＴ 、ｊｌｌ＋胞が存在することが証ψ
ｊされた。なお、この事実は、Ｂ ＡＬ Ｂ／Ｃマウス
を用い、Ｔ Ｎ Ｐ −Ｌ Ｓ ’Ｉ’ ）Ｉ Ａ同系
＋１１ｉ席細胞を標的細胞として用いた試験においても
同様に証明された。
細胞源、応答細胞及び抗原刺激細胞とを混合し５日間培
養した。培養後、培ネ＝細胞に標的細胞としてＸ−５５
６５同系肺癌細胞（’１’ Ｎ Ｐを結合させ更ににｒ
５１でラベルした）とを混合しクロミウム５１遊部法で
、Ｘ−５５６３同系腫瘍細胞の細胞破壊状態を訓べ細胞
障害能として表わした。本試験で細胞障害能が太である
ということは、Ｅ Ｔ ＋ｔｌｌｌ Ｊｌ；ｕが誘導さ
れたこと、さかのぼれば、本発明化合物で活性化さ」す
るヘルパーＴ細胞がＢＯＧ免疫マウスの牌細胞中に存在
することを意味する。試験結果は１表の辿りであり、Ｂ
ＣＧ免疫マウスの贋９１１１胞中には、Ｌ４−Ｍｌ）Ｐ
反応性ヘルパーＴ 、ｊｌｌ＋胞が存在することが証ψ
ｊされた。なお、この事実は、Ｂ ＡＬ Ｂ／Ｃマウス
を用い、Ｔ Ｎ Ｐ −Ｌ Ｓ ’Ｉ’ ）Ｉ Ａ同系
＋１１ｉ席細胞を標的細胞として用いた試験においても
同様に証明された。
表 ４ ８ｃｃ、免疫牌細胞中にみちれるＴＮＰ基反応
性ＥＴ細胞の生成増強をきたす Ｌ４−ＭＤＰ反応性ヘルパーＴ ＃、Ｉ１１胞活性上表
は、抗原刺激細胞として、ＴＮＰ修飾回系１１’？ ｉ
ｌｌ＋胞とり、４−ＭＤＰ修飾回系＋１’？細胞との混
合物を使用した場合の結果であり、木試ル１）条件下で
は、各々の単独を使用した場合、結胞障害活性の有意な
生成は認められ１．ｃかった。
性ＥＴ細胞の生成増強をきたす Ｌ４−ＭＤＰ反応性ヘルパーＴ ＃、Ｉ１１胞活性上表
は、抗原刺激細胞として、ＴＮＰ修飾回系１１’？ ｉ
ｌｌ＋胞とり、４−ＭＤＰ修飾回系＋１’？細胞との混
合物を使用した場合の結果であり、木試ル１）条件下で
は、各々の単独を使用した場合、結胞障害活性の有意な
生成は認められ１．ｃかった。
試験例 ５
本発明化合物の抗ルロ鳥兜疫増強ｆｉｔ：Ｏ試験効物：
Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ マウス０生体内での肺癌ｌ侍異的Ｅ
Ｔ細胞の副層Ｌ４−ＭＤＰ修飾同系＋＋ＶＳ細胞５×１
０ 個をマウスに４回皮下投与し、マウスを免疫する
（マウスＢ＋・？細胞中でのＭＤＰ関連）・ブテンに反
応性を有するヘルパー“ｒ細胞の誘導を目的とすう、）
。次いでこの免疫マウスｖｃ１Ｘ１０７個のＬ４−ＭＤ
Ｐｌ” ？ｉｌｉ回系ハ・口瘍細胞Ｘ５５６３ （−マ
イトマイシン処理）を６回腹腔内投与櫨る （ここでＬ
４ＭＤＰｆ：ｃ飾回系腫Ｕ：Ｓ細胞で免疫するのはマウ
ス牌細胞中での肺ｊ・、：：、回連抗原に反応性を有す
るＥＴ細胞の生成、の増強を目的と＋う。）。上記処置
をほどこしたマウスのｌｌ’ｆｆ ＆Ｉｆｌ胞（’１ｘ
１０７個）をとり出し実験１１「とする。対照としてマ
ウスにＬ４−ＭＤＰ修飾回系ｊ１・（Ｈｇｌ細胞Ｘ５５
６３（マイトマイシン処理）を５同腹腔内投与だけした
ものの贋細胞（対照ｒｆｆ−１）、及び全く処置をほど
こさないマウスの１１（ｖ細胞（対照群−２）を調製し
た。
Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ マウス０生体内での肺癌ｌ侍異的Ｅ
Ｔ細胞の副層Ｌ４−ＭＤＰ修飾同系＋＋ＶＳ細胞５×１
０ 個をマウスに４回皮下投与し、マウスを免疫する
（マウスＢ＋・？細胞中でのＭＤＰ関連）・ブテンに反
応性を有するヘルパー“ｒ細胞の誘導を目的とすう、）
。次いでこの免疫マウスｖｃ１Ｘ１０７個のＬ４−ＭＤ
Ｐｌ” ？ｉｌｉ回系ハ・口瘍細胞Ｘ５５６３ （−マ
イトマイシン処理）を６回腹腔内投与櫨る （ここでＬ
４ＭＤＰｆ：ｃ飾回系腫Ｕ：Ｓ細胞で免疫するのはマウ
ス牌細胞中での肺ｊ・、：：、回連抗原に反応性を有す
るＥＴ細胞の生成、の増強を目的と＋う。）。上記処置
をほどこしたマウスのｌｌ’ｆｆ ＆Ｉｆｌ胞（’１ｘ
１０７個）をとり出し実験１１「とする。対照としてマ
ウスにＬ４−ＭＤＰ修飾回系ｊ１・（Ｈｇｌ細胞Ｘ５５
６３（マイトマイシン処理）を５同腹腔内投与だけした
ものの贋細胞（対照ｒｆｆ−１）、及び全く処置をほど
こさないマウスの１１（ｖ細胞（対照群−２）を調製し
た。
０抗肺３ｑ免ｊす′−７強試験
前記調製を行なったＥＴ細胞とＸ ５５６３１１ｉｎ瘍
生細胞（Ｉ Ｘ １０５ｆＦ’Ｑ、、） とを混合し、
別に用意した未処置マウスに皮内汗射し、該マウス１Ｉ
ＩＴｊ出の生ｎ度を経口的に１１ｔｊ ３’Ｑ径として
測定した。なお対Ｊ！’１ｆｉｌについても同様の操作
をおこなった。
生細胞（Ｉ Ｘ １０５ｆＦ’Ｑ、、） とを混合し、
別に用意した未処置マウスに皮内汗射し、該マウス１Ｉ
ＩＴｊ出の生ｎ度を経口的に１１ｔｊ ３’Ｑ径として
測定した。なお対Ｊ！’１ｆｉｌについても同様の操作
をおこなった。
結果はう１等５に示される辿り、実験１１１′の場合に
おいて顕著な腫瘍生育阻止効果、即し、本発明化合物の
抗腫瘍免疫増強能が認められた。
おいて顕著な腫瘍生育阻止効果、即し、本発明化合物の
抗腫瘍免疫増強能が認められた。
なお、かかる抗腫瘍免疫活性はｘ５５６３１１ｉ１’＋
瘍に対して特異的てあり、他の腫瘍？１１１胞、例えば
同系腫瘍細胞であるＭｉ４１３４ 腹水肝ｕｒｎ ３ｇ
＜細胞に対しては前記ＥＴ細胞は効果を示さない。本試
験で本発明化合物が適切１．ｃ免疫方法により、＋＋艷
Ｘ瘍Ｉｆ￥異的ＥＴ細胞の生成をきたすヘルパーＴ細胞
を誘導し、生体の抗腫鳥兜１２能を増強し５．。
瘍に対して特異的てあり、他の腫瘍？１１１胞、例えば
同系腫瘍細胞であるＭｉ４１３４ 腹水肝ｕｒｎ ３ｇ
＜細胞に対しては前記ＥＴ細胞は効果を示さない。本試
験で本発明化合物が適切１．ｃ免疫方法により、＋＋艷
Ｘ瘍Ｉｆ￥異的ＥＴ細胞の生成をきたすヘルパーＴ細胞
を誘導し、生体の抗腫鳥兜１２能を増強し５．。
る化合物であることが証明された。
表 ５ 腫瘍増殖抑制効果
）、・′
代理人 弁理士（８１（＋７）佐々木清１９笠１、・′
（ほか３名）−
（ほか３名）−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 テ示されるムラミルジペプチド銹導体 （式中Ｒ１はアルキル部が分枝を有すやこともある脂肪
酸残基を、Ｒ２は活性エステル残基を意味する。）
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58149617A JPS6042398A (ja) | 1983-08-18 | 1983-08-18 | ムラミルジペプチド活性エステル誘導体 |
| CA000461292A CA1269500A (en) | 1983-08-18 | 1984-08-17 | Muramyldipeptide active ester derivatives |
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