DE3879058T2 - 4-piperidincarboxamid-derivate. - Google Patents

4-piperidincarboxamid-derivate.

Info

Publication number
DE3879058T2
DE3879058T2 DE8888402304T DE3879058T DE3879058T2 DE 3879058 T2 DE3879058 T2 DE 3879058T2 DE 8888402304 T DE8888402304 T DE 8888402304T DE 3879058 T DE3879058 T DE 3879058T DE 3879058 T2 DE3879058 T2 DE 3879058T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
hydrogen atom
general formula
compound
piperidinecarboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE8888402304T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3879058D1 (de
Inventor
Shuji Morita
Kunihiro Ninomiya
Issei Nitta
Ken-Ichi Saito
Akihiro B- Mitsubishi-Kas Tobe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Kasei Corp
Original Assignee
Mitsubishi Kasei Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Kasei Corp filed Critical Mitsubishi Kasei Corp
Publication of DE3879058D1 publication Critical patent/DE3879058D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3879058T2 publication Critical patent/DE3879058T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft neue 4-Piperidincarboxamid-Derivate, die als Mittel zur Verbesserung der beeinträchtigten Gehirnfunktion geeignet sind.
  • Zur Behandlung von Gedächtnisschwäche, die durch verschiedene Ursachen, wie multiple Infarktdemenz, senile Demenz, Alzheimer-Demenz, Nachwirkungen von zerebralen Verletzungen und zerebrale Apoplexie, verursacht ist, wurden verschiedene Arzneimittel, wie zerebrale Vasodilatoren, Mittel zur Verbesserung des zerebralen Metabolismus, nootropische Mittel und dergleichen vorgeschlagen, jedoch konnte durch keine dieser Mittel eine zufriedenstellende Verbesserung erhalten werden.
  • Bei der ausgeprägten Forschung nach Verbindungen, die eine zufriedenstellende Verbesserung der beeinträchtigten Gehirnfunktion zeigen, fanden die Erfinder, daß 4-Piperidincarboxamid-Derivate mit einer N-[(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetyl)-Peptidseitenkette in der Position 1 die beeinträchtigte Gehirnfunktion verbessern.
  • Die vorliegende Erfindung stellt 4-Piperidincarboxamid-Derivate zur Verfugung, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt sind:
  • wobei R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, oder wobei R¹ zusammen mit R² eine Cyclopentanspiro- oder Cyclohexanspirogruppe bildet; wobei R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine Indolylalkylgruppe darstellt; und n eine Zahl von 1 oder 2 ist.
  • Weiterhin schafft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Mittel zur Verbesserung der beeinträchtigten Gehirnfunktion geeignet ist, und die als Wirkungsbestandteil mindestens ein 4-Piperidincarboxamid-Derivat der allgemeinen Formel (I) umfaßt.
  • 4-Piperidincarboxamid-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung (im folgenden als "vorliegende Verbindung(en)" bezeichnet) haben die allgemeine Formel (I).
  • Sowohl R¹ und R² in der allgemeinen Formel (I) bedeuten Wasserstoffatome. Als Alternative dazu können R¹ und R² zusammen eine Cyclopentanspiro- oder Cyclohexanspirogruppe bilden.
  • R³ bedeutet in der allgemeinen Formel (I) ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und dergleichen; eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenetyl und dergleichen; oder eine Indolylalkylgruppe, wie Indol-3-yl-methyl, 5-Hydroxyindol-3-yl-methyl und dergleichen. Vorzugsweise ist R³ Wasserstoff, eine Methyl-, Isopropyl-, Benzyl- oder Indol-3-yl-methylgruppe.
  • Wenn R³ eine andere Gruppe als ein Wasserstoffatom darstellt, dann sind die an R³ gebundenen Kohlenstoffatome asymmetrisch. Die (L)-Konfiguration wird gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt.
  • n bedeutet in der allgemeinen Formel (I) eine Zahl von 1 oder 2.
  • Die folgenden Beispiele werden als bevorzugte vorliegende Verbindungen aufgeführt.
  • Die vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gemäß einem bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielhaft werden die folgenden Verfahren aufgeführt.
    • (a) n=1
  • Die Carbonsaure der allgemeinen Formel (II)
  • wobei R¹ und R² wie oben definiert sind, wird einer Amidierung mit dem Amin der allgemeinen Formel (III)
  • wobei R³ wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Peptidkondensationsmittels unterzogen, um die vorliegende Verbindung herzustellen.
  • Alternativ dazu wird die Carbonsaure der obigen Formel (II) zu einem reaktiven Derivat umgewandelt und anschließend mit dem Amin der obigen Formel (III) amidiert, um die vorliegende Verbindung herzustellen.
    • (b) n=1 oder 2
  • Die Carbonsaure der allgemeinen Formel (IV)
  • wobei R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wird mit 4-Piperidincarboxamid oder dem Amin der obigen Formel (III) in Gegenwart eines Peptidkondensationsmittels amidiert, um die vorliegende Verbindung herzustellen.
  • Alternativ dazu wird die Carbonsäure mit der obigen Formel (IV) zu einem reaktiven Derivat umgewandelt und anschließend mit 4-Piperidincarboxamid oder dem Amin mit der obigen Formel (III) amidiert, um die vorliegende Verbindung herzustellen.
  • Bei der vorliegenden Erfindung können alle bei Standardpeptidsynthesen üblichen Peptidkondensationsmittel verwendet werden. Die Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin ist bevorzugt.
  • Beispiele des reaktiven Carbonsäurederivats beinhalten das gemischte Säureanhydrid mit Carbonsäuremonoalkylester (z.B. A-CO-O-CO-O-CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;), Carbonsaureazid (A-CO-N&sub3;), p-Nitrophenylester
  • und Pentachlorophenylester
  • Hierbei bedeutet A
  • Im allgemeinen wird die Amidierung in einem geeigneten Lösungsmittel unter Atmosphärendruck durchgeführt.
  • Die Temperatur bei der Amidierung hängt von der Art des eingesetzten Peptidkondensationsmittels oder von dem reaktiven Carbonsäurederivat ab, jedoch liegt sie im allgemeinen im Bereich von -30 bis +150ºC.
  • Die Carbonsäure der allgemeinen Formel (II), die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der vorliegenden Verbindung verwendet wird, ist bekannt. Weiterhin können das Amin mit der allgemeinen Formel (III) und die Carbonsäure mit der allgemeinen Formel (IV) gemäß bekannten Verfahren, wie z.B. den in den folgenden Bezugsbeispielen beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind pharmazeutisch aktiv und wertvoll. Insbesondere besitzen die vorliegenden Verbindungen Schutzwirkungen gegenüber Amnesie, die durch elektrokonvulsiven Schock verursacht ist, und gegenüber Verhaltensstörungen, die durch Verabreichung von Natriumnitrit induziert wurden.
  • Dementsprechend sind die vorliegenden Verbindungen als Mittel zur Behandlung von Gedächtnisbeeinträchtigungen geeignet, die durch verschiedene Ursachen, wie multiple Infarktdemenz, senile Dernenz, Alzheimer-Demenz und dergleichen und durch Folgewirkungen einer zerebralen Verletzung und zerebrale Apoplexie und dergleichen verursacht sind. Die pharmazeutische Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen sind höher als die der sogenannten nootropischen Mittel, wie Piracetam und Aniracetam, wie dies in den folgenden Testbeispielen gezeigt wird.
  • Die vorliegende Verbindung kann für solch eine Behandlung allein verwendet werden. Vorzugsweise wird jedoch die vorliegende Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger kombiniert. Damit umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung mindestens eine der vorliegenden Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und, falls notwendig, einem oder mehreren bekannten Additiven.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann eine der üblichen Dosierungsformen aufweisen, die von den chemischen Eigenschaften, einschließlich der Löslichkeit der Verbindungen, der Verabreichungsart, dem Verabreichungsplan und dergleichen abhängt. Zum Beispiel wird bei der parenteralen Verabreichung, wie der intramuskulären Injektion, der intravenösen Injektion und der subkutanen Injektion, die vorliegende Zusammensetzung in Form einer sterilen Lösung verwendet, bei der der gelöste Stoff, wie Salz, Glucose und der gleichen, hinzugegeben wird, um die isotonische Lösung zu erhalten. Für die orale Verabreichung wird die vorliegende Zusammensetzung in Form von Tabletten, Kapseln oder Granulen verwendet, bei denen ein geeignetes Trägermittel, wie Stärke, Lactose, Sucrose und dergleichen, enthalten ist. Alternativ dazu kann die vorliegende Zusammensetzung für die orale Verabreichung in Form einer Pastille, wie z.B. einem Plätzchen, einem Bonbon und dergleichen, verwendet werden, die durch Zugabe von Sucrose, Sirup, Duftstoffe, Färbungsmittel und dergleichen und durch Formen hergestellt wird. Alternativ dazu kann die vorliegende Zusammensetzung für die orale Verabreichung in Form einer Lösung verwendet werden, in der allgemein Farbmittel und Duftstoffe enthalten sind.
  • Die Dosierung der vorliegenden Verbindung wird durch den Arzt in Anbetracht der Verabreichungsart, der Natur der Verbindung und den Zustand des Patienten festgelegt. Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosierung bei parenteraler Verabreichung 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,2 bis 20 mg/kg; und die tägliche Dosierung bei der oralen Verabreichung beträgt 0,5 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg.
  • Die Erfindung wird im folgenden in bezug auf die nicht begrenzenden Beispiele beschrieben.
    • Beispiel 1 Herstellung von 1-{N-[(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl]-glycyl}-4- piperidincarboxamid
  • 27,8 g (2-Oxo-1-pyrrolidinyl)essigsäure wurden in 450 ml Tetrahydrofuran suspendiert, und hierzu wurden 27,8 g Isobutylchloroformiat bei -15ºC und 20,3 g Triethylamin bei -15 bis -5ºC hinzugegeben. Nach 15 minütigem Rühren bei -10 bis -5ºC wurden 36,0 g 1-Glycyl-4-piperidincarboxamid bei -10 bis -5ºC hinzugegeben, und anschließend ließ man die Reaktionsflüssigkeit 2 Stunden lang stehen, bis die Temperatur auf Raumtemperatur angestiegen war. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und in 500 ml Chloroform suspendiert. Die Suspension wurde abfiltriert, um die Rohkristalle zu erhalten. Die Rohkristalle wurden aus Methanol unter Erhalt der Titelverbindung umkristallisiert.
  • Ausbeute = 42,9 g
  • Schmelzpunkt = 217 bis 219ºC
    • Beispiele 2 bis 6
  • Die folgenden Verbindungen (Tabelle 1) wurden gemäß dem Verfahren in Beispiel 1 hergestellt. Tabelle 1 Beispiel Nr. Struktur Schmelzpunkt amorpher Festkörper
    • Bezugsbeispiel 1 Herstellung von 1-Glycyl 4-Piperidincarboxamid (das in Beispiel 1 verwendete Ausgangsamin)
  • 62,8 g N-Benzyloxycarbonylglycin wurden in 1.000 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf -15ºC abgekühlt, und hierzu wurden 42,3 g Isobutylchloroformiat und anschließend 31,0 g Triethylamin tropfenweise bei -15 bis -5ºC hinzugegeben und 15 Minuten lang bei -10 bis -5ºC gerührt. Anschließend wurden 38,5 g 4-Piperidincarboxamid hinzugegeben, während man die Temperatur auf -10 bis -5ºC hielt. Die Reaktionsflüssigkeit ließ man 2 Stunden lang stehen, bis die Temperatur auf Raumtemperatur angestiegen war. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert. Dieser Feststoff wurde in 500 ml Wasser suspendiert, die Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt, und anschließend wurde der unlösliche Feststoff abfiltriert. Der feuchte Feststoff wurde in 700 ml Ethanol under Erwärmen gelöst, und die Lösung wurde auf 200 ml bei Atmosphärendruck eingeengt. Nach Abkühlen des Konzentrats wurden 64,8 g an 1-(N-benzyloxycarbonylglycyl)-4-piperidincarboxamid mit dem Schmelzpunkt von 164 bis 166ºC erhalten. Die Verbindung wurde in 950 ml Methanol gelöst, und 7 g von 5 % Palladium auf Kohlenstoff wurden hinzugegeben, und anschließend wurde eine katalytische Hydrierung unter Einleitung von Wasserstoffgas bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach 4 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert, und die Reaktionslösung wurde auf 100 ml eingeengt. 250 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben, und die erhaltene Lösung wurde wiederum auf 150 ml eingeengt und abgekühlt, wobei man einen Niederschlag erhielt, der unter Erhalt der Titelverbindung abfiltriert wurde.
  • Ausbeute = 36,0 g
  • Schmelzpunkt = 146 bis 149ºC
    • Beispiel 7 Herstellung von 1-{N-[(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl]-glycyl- glycyl}-4-piperidincarbosamid
  • 8,01 g N-[(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl]glycin wurden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und die Losung wurde auf -15ºC abgekühlt, es wurden hierzu 5,57 g Isobutylchloroformiat und anschließend 4,09 g Triethylamin tropfenweise bei -15 bis -5ºC hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -10 bis -5ºC 15 Minuten lang gerührt, und anschließend wurden 7,41 g 1-Glycyl-4-piperidincarboxamid hinzugegeben, während die Temperatur auf -10 bis -5ºC gehalten wurde. Die Reaktionsflüssigkeit ließ man über 2 Stunden stehen, bis die Temperatur auf Raumtemperatur angestiegen war. Der abfiltrierte Feststoff wurde in 300 ml Ethanol suspendiert, und die Suspension wurde 30 Minuten lang gerührt und filtriert, um den Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde in eine Mischung von 20 ml Wasser und 100 ml Ethanol unter Erhitzen gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 30 ml unter Atmosphärendruck eingeengt, und 180 ml Ethanol wurden hinzugegeben, und man ließ die Lösung unter Ausbildung eines Niederschlags stehen, der unter Erhalt der Titelverbindung abfiltriert wurde.
  • Ausbeute = 12,66 g
  • Schmelzpunkt = 225 bis 227ºC
    • Bezugsbeispiel 2 Herstellung von N-[(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl]glycin (Ausgangscarbonsäure, verwendet in Beispiel 7)
  • 18,5 g 2-Oxo-1-pyrrolidinylessigsäure wurden in 500 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde auf -15ºC abgekühlt, und hierzu wurden 18,53 g Isubutylchloroformiat zugegeben und weiterhin wurden 13,21 g Triethylamin tropfenweise bei -15 bis -5ºC hinzugeben. Nach 15 minütigem Rühren bei -10 bis -5ºC wurden 17,04 g Glycinmethylhydrochlorid hinzugegeben und weiterhin wurden 13,73 g Triethylanin tropfenweise bei -10 bis -5ºC hinzugegeben. Die Reaktionsflüssigkeit ließ man 2 Stunden lang stehen, bis die Temperatur auf Raumtemperatur angestiegen war, und anschließend wurde Triethylaminhydrochlorid abfiltriert. Dimethylformamid wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel (Silicagel 500 g Chloroform-1 bis 2 % Methanol als Eluiermittel) gereinigt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 17,97 g an N-[(2-oxo-1- pyrrolidinyl)acetyl]glycinmethylester als ölige Substanz erhielt. Diese wurde in 100 ml Methanol gelöst, und eine Lösung von 4,78 g Natriumhydroxid, gelöst in 150 ml Methanol, wurde hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang durchgeführt. Nach der Zugabe von 10 g Essigsäure wurde Methanol unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel (Silicagel 340 g Chloroform-10 % Methanol-1 % Ameisensäure als Eluiermittel) gereinigt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Tetrahydrofuran unter Erhalt der Titelverbindung umkristallisiert.
  • Ausbeute = 15,35 g
  • Schmelzpunkt = 153 bis 155ºC
    • Versuchsbeispiel 1 Wirkung hinsichtlich Gedächtnisschwund
  • Der Test wurde gemäß dem Verfahren von Susan J. Sara (Psychopharmacology, 68, 235-241, 1980) durchgeführt.
  • Als Testvorrichtung wurde die sogenannte zweiteilige Umgehungsbox verwendet. Diese Vorrichtung umfaßt eine helle, große Box und eine dunkle, kleine Box, die mit der großen Box verbunden ist und die einen metallischen Gitterboden aufweist, über den ein Fußschock zugeführt werden kann.
  • Als Versuchstiere wurden männliche Wistar Ratten (170 bis 220 g) eingesetzt.
  • Wenn das Tier in die große Box eintritt, dann hat das Tier sofort die Neigung, in die kleine Box zu gehen. Wenn das Tier in die kleine Box kommt, wird die Tür geschlossen und anschließend wird ein elektrischer Strom durch das Metallgitter (3 mA, 5 Sekunden) gegeben. Wenn das gleiche Tier in die große Box 3 oder mehrere Stunden später eintritt, dann tritt das Tier nicht sofort in die kleine Box, sondern sehr viel später. Das bedeutet, daß die Latenz, bis zu der das Tier aus der großen Box in die kleine Box übertritt, verlängert wurde. Diese Reaktion wird im allgemeinen als "passive Umgehungsreaktion" bezeichnet.
  • Nachdem der elektrische Strom durch das Metallgitter geschickt worden war, und anschließend ein elektrokonvulsiver Schock dem Tier verabreicht worden war, indem man elektrischen Strom durch die Elektroden, die auf beiden Ohren des Tieres vorgesehen waren, führte (60 mA, 200 Hz, 0,8 Sekunden), wurde die passive Umgehungsreaktion 3 oder mehrere Stunden später überprüft. Es wurde eine Reduktion in der Latenz beobachtet. Diese Reduktion in der Latenz wird bedingt durch das Vergessen der elektrischen Stimulierung durch den elektrokonvulsiven Schock, und sie wird als Index für den Gedächtnisschwund verwendet.
  • Nach der Verabreichung des elektrokonvulsiven Schocks wurde die zu testende Verbindung (die vorliegenden Verbindungen und die nootropischen Mittel) oral verabreicht, um den Gedächtnisschwund zu verbessern, und die passive Umgehungsreaktion wurde 3 oder mehrere Stunden danach wiederum geprüft. Die Verlängerung der durch den elektrokonvulsiven Schock reduzierten Latenz wurde bei der Verabreichung jeder Verbindung beobachtet, und diese Verlängerung wird als Anzeichen für die Verbesserung des Gedächtnisschwundes betrachtet.
  • Die Verbesserung (%), die unter Verwendung jeder Verbindung erreicht wurde, wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
  • Verbesserung (%) = T - I/C - I x 100
  • wobei C die Latenz für das Betreten der kleinen Box bei der Kontrollgruppe bedeutet; I die Latenz für das Betreten der kleinen Box bei der beeinträchtigten Gruppe bedeutet; und T die Latenz für das Betreten der Box bei der behandelten Gruppe bedeutet.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Verbindung (Beispielnr.) Dosis (mg/kg P.O.) Verbesserung (%) Piracetam Aniracetam
    • Testversuch 2 Einfluß auf die durch NaNO&sub2; induzierte Verhaltensstörung in dem Straffbandtest
  • Der Test wurde gemäß dem Verfahren von Gary E. Gibson (Pharmacology, Biochemistry & Behavior, 18, 909-916, 1983) durchgeführt.
  • Als Versuchstiere wurden männliche ddy-Mäuse (20 bis 25 g, 6 Mäuse pro Gruppe) verwendet.
  • Zunächst wurden die Tiere der Kontrollgruppe dem Straffbandtest unterzogen. Der Straffbandtest wurde wie folgt durchgeführt. Das Band mit einem Durchmesser von ungefähr 2 mm und einer Länge von 60 cm wurde straff zwischen den Polen mit einer Hohe von ungefähr 40 cm gespannt. Das Tier wurde in der Mitte des Bandes mit den Vorderarmen gehalten, und es wurde die Zeit bestimmt, bis zu der das Tier einen der Pole erreichte. Die Zeitgrenze wird auf 1 Minute festgelegt. Das Verhalten im Lauf der Zeit wurde im Hinblick auf den Effekt bei dem obigen Gibson-Verfahren beobachtet.
  • Als nächstes wurden 150 mg/kg Natriumnitrit intraperitoneal verabreicht, und 30 Minuten später wurde das Tier dem Straffbandtest unterzogen. Es ist bekannt, daß das Tier einer anemischen Hypoxie unterzogen wurde, und daß es eine verringerte Kapazität für die Acetylcholinsynthese durch die Verabreichung von Natriumnitrit besitzt, wodurch der Erfolg bei dem Straffbandtest herabgesetzt wird.
  • Nach der Verabreichung von Natriumnitrit wurde 30 Minuten später die zu testende Verbindung (die vorliegenden Verbindungen und die nootropischen Mittel) oral verabreicht, um die verringerte Kapazität der Acetylcholinsynthese und möglicherweise die beeinträchtigte Gehirnfunktion zu steigern, und weitere 30 Minuten später wurde das Tier dem Straffbandtest wiederum unterzogen. Der Anstieg hinsichtlich des Erfolgs wurde bei Verabreichung jeder Verbindung beobachtet.
  • Die Verbesserung (%), die unter Verwendung jeder Verbindung erreicht wurde, wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
  • Verbesserung (%) = T - I/C - I x 100
  • wobei C der mittlere Erfolg bei der Kontrollgruppe ist; I der mittlere Erfolg bei der beeinträchtigten Gruppe ist; und T der mittlere Erfolg bei der behandelten Gruppe ist.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Verbindung (Beispielnr.) Dosis (mg/kg P. O.) Verbesserung (%) Piracetam Aniracetam
  • Die vorliegenden Verbindungen sind als Arzneimittel zur Verbesserung der beeinträchtigten Gehirnfunktion geeignet.

Claims (4)

1. 4-Piperidincarboxamid-Derivate, dargestellt durch die allgemeine Formel (I)
wobei jeweils R¹ und R² ein Wasserstoffatom darstellen, oder wobei R¹ zusammen mit R² eine Cyclopentanspiro- oder Cyclohexanspirogruppe bildet; R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine Indolylalkylgruppe darstellt; und n eine Zahl von 1 oder 2 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R der allgemeinen Formel (I) ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Indol-3-yl-methylgruppe darstellt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet als Mittel zur Verbesserung der beeinträchtigten Gehirnfunktion, die als Wirkstoff mindestens ein 4-Piperidincarboxamid-Derivat der allgemeinen Formel (I) umfaßt:
wobei R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, oder wobei R¹ zusammen mit R² eine Cyclopentanspiro- oder Cyclohexanspirogruppe bildet; R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine Indolylalkylgruppe bedeutet; und n eine Zahl von 1 oder 2 ist,
wobei der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger verbunden ist, der für die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet ist.
4. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend ein Wirkungsprinzip für die Verwendung bei der Behandlung zur Verbesserung einer beeinträchtigten Gehirnfunktion, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung die Verbindung der Formel (I) umfaßt.
DE8888402304T 1987-09-16 1988-09-13 4-piperidincarboxamid-derivate. Expired - Fee Related DE3879058T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62231591A JPH0696574B2 (ja) 1987-09-16 1987-09-16 ４−ピペリジンカルボキサミド誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3879058D1 DE3879058D1 (de) 1993-04-15
DE3879058T2 true DE3879058T2 (de) 1993-06-24

Family

ID=16925916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8888402304T Expired - Fee Related DE3879058T2 (de) 1987-09-16 1988-09-13 4-piperidincarboxamid-derivate.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4883802A (de)
EP (1) EP0308319B1 (de)
JP (1) JPH0696574B2 (de)
KR (1) KR970011295B1 (de)
AT (1) ATE86629T1 (de)
CA (1) CA1315473C (de)
DE (1) DE3879058T2 (de)
HU (1) HU199830B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100957147B1 (ko) 2007-12-07 2010-05-11 현대자동차주식회사 차량의 소음기 및 이를 사용한 배기 장치
DE102016103196A1 (de) 2015-07-22 2017-01-26 Fischerwerke Gmbh & Co. Kg Befestigungsanordnung und Spreizanker

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE864269A (fr) * 1977-03-03 1978-06-16 Parke Davis & Co Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire
IT1141287B (it) * 1979-06-13 1986-10-01 Nattermann A & Cie Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono
FI840260A (fi) * 1983-01-27 1984-07-28 Ciba Geigy Ag Pyrrolidinonderivat och foerfarande foer deras framstaellning.
GB8332704D0 (en) * 1983-12-07 1984-01-11 Pfizer Ltd Growth promotants for animals

Also Published As

Publication number Publication date
KR970011295B1 (ko) 1997-07-09
ATE86629T1 (de) 1993-03-15
HUT47929A (en) 1989-04-28
JPH0696574B2 (ja) 1994-11-30
CA1315473C (en) 1993-03-30
DE3879058D1 (de) 1993-04-15
EP0308319B1 (de) 1993-03-10
HU199830B (en) 1990-03-28
US4883802A (en) 1989-11-28
KR890005087A (ko) 1989-05-11
EP0308319A3 (en) 1990-07-04
JPS6475483A (en) 1989-03-22
EP0308319A2 (de) 1989-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69100128T2 (de) TRH-Derivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE68901961T2 (de) 3-(aminopropyl)methyl-phosphinsaeure als therapeutisches mittel.
DE1620608C3 (de) N-substituierte Lactame und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3785684T2 (de) Pyrrolidinamid-Derivate von Acylaminosäure, pharmazeutische Zusammensetzung und Verwendung.
DE69107250T2 (de) Neue 4-Aminobuttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneizubereitungen.
DE2635853A1 (de) Pyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes arzneimittel
DE3872127T2 (de) 4-aminopyridin-derivate und ihre saueradditionssalze.
EP0142739B1 (de) Aminosäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3239823C2 (de) 3-Amino-pregn-5-en-Derivate, deren Salze, deren Herstellung, und die sie enthaltenden Arzneimittel
EP0003056A1 (de) N-substituierte omega-Aminoalkanoyl-omega-aminoalkansäuren, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH650519A5 (de) Auf das zentrale nervensystem wirkende tripeptide und verfahren zur herstellung derselben.
DD283393A5 (de) Verfahren zur herstellung von perhydroazacycloalka (1,2-a)-imidazol-derivaten
DE2718010C2 (de)
DE2747369C2 (de)
DE3879058T2 (de) 4-piperidincarboxamid-derivate.
DE2609154C2 (de) L-Pyroglutamyl-L-histidyl-prolinamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69115135T2 (de) 1-Alkyl-3-(Acylamino)-Epsilon-Caprolactame zur Verbesserung der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE2446100C3 (de) Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1916481C3 (de) Hydroxylaminderivate und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2557220C2 (de)
DE69205073T2 (de) 3-Acylamino-2-pyrrolidinone zur Verbesserung der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE69006338T2 (de) Neue Derivate substituierter Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten.
DE3222779C2 (de)
DE69738349T2 (de) Anthranilsäurediamid-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische verwendung als antigastrinmittel
DE60313844T2 (de) Substituierte Piperidin- und Piperazin-Derivative als Melanocortin-4 Receptor Modulatoren

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee