KR970011295B1 - 4-피페리딘 카르복사 미드 유도체 - Google Patents

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KR970011295B1
KR970011295B1 KR1019880012054A KR880012054A KR970011295B1 KR 970011295 B1 KR970011295 B1 KR 970011295B1 KR 1019880012054 A KR1019880012054 A KR 1019880012054A KR 880012054 A KR880012054 A KR 880012054A KR 970011295 B1 KR970011295 B1 KR 970011295B1
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구니히로 니노미야
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미쓰비시 가가꾸 가부시끼 가이샤
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Abstract

요약없음.

Description

4-피페리딘 카르복사 미드 유도체
본 발명은 손상된 뇌 기능 개선제로 유용한 신규 4-피레리딘 카르복사미드 유도체에 관한 것이다.
다중 경색성 치매, 노인성 치매, 알쯔하이머 치메, 뇌손상 및 뇌일혈등의 후유증과 같은 상이한 원인에 의한 기억 손상을 치료하기 위하여, 혈관확장제, 뇌대사 개선제, 뇌영양제(nootropic agent)등과 같은 각종 약품이 제안되어왔으나 이들 약품의 어떤것에 의해서도 충분한 개선을 얻을 수 없었다.
손상된 뇌기능을 충분하게 개선시키는 화합물에 관한 광범위한 연구로써 본 발명자들은 1위치에서 N-〔(2-옥소-1-피롤리딘일)-아세틸〕-펩티드 측쇄를 갖는 4-피페리딘 카르복사미드 유도체가 손상된 뇌기능을 개선시킨다는 것을 발견하였다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 4-피페리딘 카르복사미드 유도체를 제공한다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R2는 각각 수소원자이고, 또는 R1이 R2와 합쳐져서 시클로펜탄스피로 또는 시클로헥산스피로기이고 ; R3은 수소원자, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기, 아르알킬기 또는 인돌릴알킬기이며; 또 n이 1 또는 2의 정수임.
또 본 발명은 유효성분으로 일반식(Ⅰ)을 갖는 4-피페리딘 카르복사미드 유도체를 적어도 1개 포함하는 손상된 뇌기능 개선제로 유용한 약제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 4-피페리딘카르복사미드 유도체(이후 “본화합물(들)”로 침함)는 일반식(Ⅰ)을 갖는다.
일반식(Ⅰ)중의 R1및 R2모두는 수소원자를 의미한다. 또는 R1이 R2와 합쳐져서 시클로펜탄스피로기 또는 시클로헥산스피로기를 의미할 수 있다.
일반식(Ⅰ)증의 R3은 수소원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸등과 같은 1내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 ; 벤질, 펜에틸등과 같은 아르알킬기 ; 또는 인돌-3-일-메탈, 5-히드록시인돌-3-일-메틸등과 같은 인돌릴알킬기를 의미한다. 바람직하게는 R3은 수소, 메틸, 이소프로필, 벤질 또는 인돌-3-일-메틸을 의미한다.
R3이 수소원자이외의 기를 의미하면, R3에 결합되는 탄소원자는 비대칭이다. (L)구조가 본 발명에서 바람직하다.
일반식(Ⅰ)중의 n은 1 또는 2의 정수이다.
하기 화합물들을 바람직한 본 화합물로 들 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
일반식(Ⅰ)을 갖는 본 화합물들은 공지 방법중의 공지 방법중의 임의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를들어, 하기 방법을 예시할 수 있다.
(a) n=1
본 화합물을 제조하기위한 펩티드 축합제 존재하에서, 하기일반식(Ⅱ)의 카르복시산을 하기 일반식(Ⅲ)의 아민으로 아미드화 반응시킨다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1,R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
이와는 달리, 상기 일반식(Ⅱ)의 카르복시산을 그의 반응성 유도체로 전환시킨 다음 본 화합물을 제조하기 위하여 상기 일반식(Ⅲ)의 아민으로 아미드화시킨다.
(b) n=1 또는 2
본 화합물을 제조학기위한 팹티드 축합제 존재하에서, 하기 일반식(Ⅳ)의 카르복시산을 4-피페리딘 카르복사미드 또는 상기 일반식(Ⅲ)의 아민으로 아미드화 처리시킨다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1,R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
이와는 달리, 일반식(Ⅳ)의 카르복시산을 그의 반응성 유도체로 전환시킨 다음 본 화합물을 제조하기 위해 4-피페리딘카르복사미드 또는 상기 일반식(Ⅲ)의 아민으로 아미드화 처리시킨다.
본 발명에서, 표준 펩티드 합성의 통상적인 펩티드 축합제의 어떤 것이라도 사용할 수 있다. 다시클로헥실카르보디아미드, 카르보닐디이미다졸 또는 1-에톡시카르보닐-2-에폭시-1,2-디히드로퀴놀린을 사용하는 것이 바람직하다.
반응성 카르복시산 유도체의 예로 카르본산 모노알킬에스테르와 혼합된 산무수물(예 : A-CO-O-CO-O-CH2CH(CH3)2), 카르복시산 아지드(A-CO-N3), p-니트로페닐 에스테르(A-CO-O-
Figure kpo00006
및 렌타클로로페닐 에스테르(
Figure kpo00007
)를 들수 있다.
이때, A는
Figure kpo00008
를 의미한다.
일반적으로 아미드화 반응은 주위 압력하에 적합한 용매내에서 실행한다.
아미드화에 있어서의 온도는 사용된 펩티드 축합제 또는 반응성 카르복시산 유도체의 특성에 따라 다르지만, 일반적으로 -30℃ 내지 +150℃범위이다.
본 화합물을 제조하기위한 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅱ)의 카르복시산은 공지된 것이다. 또, 일반식(Ⅲ)의 아민 및 일반식(Ⅳ)의 카르복시산은 공지된 방법의 어떠한 방법, 예를들어 하기 참곰 실시예에 기술된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 화합물은 약제적으로 활성이고 가치있다. 특히, 본 화합물은 전기 경련 쇼크에 의하여 유발된 건망증 및 질산나트륨 투여에 의한 행동장해에 대한 보호작용을 갖고 있다.
따라서, 본 화합물은 다중경색성치매, 노인성 치매, 알쯔하이머치매등 및 뇌손상 및 뇌일혈등의 후유증과 같은 상이한 원인에 의한 기억 손상의 치료제로 유용하다. 본 화합물의 약제 활성은 하기 시험 실시예에 나타낸바와 같이 피라세탐(piracetam) 및 아니라세탐(aniracetam)과 같은 소위 뇌영양제의 약제 활성보다 더 높다.
본 화합물은 이러한 처리를 위해 단독으로 사용될 수 있다. 바람직하게는 본 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 결합된다. 즉, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 1 또는 그 이상의 공지된 첨가제와 함께 적어도 1개의 화합물을 포함한다.
약제 조성물은 화합물의 용해도, 투여경로, 투여계획등을 포함한 화학적 특성에 따라 통상적 투여 형태의 어떠한 형태일 수 있다. 예를들어, 근육주사, 정맥주사 및 피하주사와 같은 비경구적 투여를 위해서는, 본 조성물은 등장용액을 수득하기 위해 염, 글루쿠오스 등과 같은 용질이 첨가된 멸균 용액 형태로 사용된다. 이와 달리, 본 조성물은 슈크로스, 시럽, 향료, 착색물질등을 부가하고 또 성형시켜 형성된 로튤라(rotular), 로젠지등과 같은 트로세 형태로 경구 투여용으로 사용될 수 있다. 본 조성물은 일반적으로 착색 물질 및 향료가 부가된 용액 형태로 경구 투여용으로 사용될 수 있다.
본 화합물으 투여는 투여경로, 화합물의 특성 및 환자의 상태를 고려하여 의사에 의해 결정된다. 일반적으로 비경구적 투여를 통한 1일 투여량은 0.1 내지 50mg/kg이고, 바람직하게는 0.2 내지 20mg/kg이고 ; 경구투여를 통한 1일 투여량은 0.5 내지 50mg/kg, 바람직하게는 1 내지 100mg/kg이다.
실시예
하기 비 제한적 실시예에 의하여 본 발명을 더 설명하겠다.
실시예 1
1-(N-[(2-옥소-1-피롤리딘일)아세틸]글리실)-4-피페리딘카르복사미드의 제조
(2-옥소-1-피롤리딘일)아세트산 27.8g을 테트라히드로푸란 450㎖ 내에 현탁시키고 여기에 -15℃의 이소부틸 클로로포르메이트 27.8g과 -15 내지 -5℃의 트리에틸아민 20.3g을 부가하였다. -10 내지 -5℃에서 15분동안 교반한 후, 1-글리실-4-피페리딘카르복사미드 36.0g을 -10 내지 -5℃에서 부가한 다음 온도가 실온까지 상승되도록 반응액을 2시간동안 방치하였다. 불용성 물질을 여과제거하여 클로로포롬 500㎖ 내에 현탁시켰다. 이 현탁액을 여과하여 조 결정을 수득하였다.
수율=42.9g
융점=217 내지 219℃
실시예 2 내지 6
하기 화합물들(표 1)은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
[표 1]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
참고실시예 1
1-글리실-4-피페리딘카르복사미드 (실시예1에서 사용된 출발아민)의 제조
N-벤질옥시카르보닐 글리신 62.8g을 테트라히드로푸란 1000㎖ 내에 용해시키고 그 용액을 -15℃까지 냉각시킨 다음 이소부틸 클로로포르메이트 42.3g, 이어 트리에틸아민 31.0g을 -15 내지 -5℃에서 적가하고 -10 내지 -5℃에서 15분간 교반하였다. 이어, 온도를 -10내지 -5℃로 유지시키면서 4-피페리딘카르복사미드 38.5g을 부가하였다. 온도가 실온으로 상승하도록 반응액을 2시간에 걸쳐 방치하였다. 불용성 고체를 여과제거하였다. 이 고체를 물 500㎖ 내에 현탁시킨다음 현탁액을 30분동안 교반되고 또 불용성 고체를 여과제거하였다. 젖은 고체를 가열하면서 에탄올 700㎖ 내에 용해시키고 그 용액을 주위 압력헤서 200㎖로 농축시켰다. 농축물을 냉각시킨 후, 164 내지 166℃의 융점을 갖는 1-(N-벤질옥시카르보닐글리실)-4-피페리단카르복사미드 64.8g을 수득하였다. 이것을 메탄올 950㎖ 내에 용해시키고 또 5% 팔라듐/C 7g을 부가한다음 실온에서 수소 가스를 도입시키면서 촉매적 수소화 처리시켰다. 4시간후, 촉매를 여과제거하고 반응 용액을 100㎖로 농축시켰다. 4시간후, 촉매를 여과제거하고 반응 용액을 100㎖로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 250㎖를 부가하고 다시 생성한 용액을 150㎖로 농축시킨 다음 냉각시켜 침전을 수득하고, 이것을 여과해서 표제화합물을 수득하였다.
수율=36.0g
융점=146 내지 149℃
실시예 7
1-(N-[(2-옥소-1-피롤리딘일)아세틸]글리실글리실)-4-피페리딘카르복사미드의 제조
N-[(2-옥소-1-피롤리딘일)아세틸]글리신 8.01g을 디메틸포름아미드 200㎖ 내에 용해시키고 그 용액을 -15℃로 냉각시킨다음 이소부틸 클로로포르메이트 5.57g을 부가하고 또 트리에틸아민 4.09g을 -15 내지 -5℃에서 적가하였다. 이것을 -10 내지 -5℃에서 15분간 교반하고 또 온도를 -10 내지 -5℃로 유지시키면서 1-글리실-4-피페리딘카르복사미드 7.41g을 첨가하였다. 온도가 실온까지 증가하도록 반응액을 2시간동안 방치하였다. 여과제거한 고체를 에탄올 300㎖ 내에 현탁시키고 또 그 현탁액을 30분동안 교반한 다음 여과시켜 고체를 수득하였다. 이 고체를 몰 20㎖ 및 에탄올 100㎖ 혼합물내에 가열함으로써 용해시켰다. 생성한 용액을 주위 압력하에서 300㎖로 농축시키고 또 에탄올 180㎖를 부가한 다음 방치시켜 침전이 생기게 하고, 이것을 여과시켜 표제 화합물을 수득한다.
수율=12.66g
융점=225 내지 227℃
참고실시예 2
M-[(2-옥소-1-피롤리딘일)아세틸]글리산(실시예 7에서 사용된 출발 카르복시산)의 제조
2-옥소-1-피롤리딘일 아세트산 18.5g을 디메틸 포름아미드 500㎖ 내에 용해시키고 그 용액을 -15℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트의 18.53g을 부가하고 또 트리에틸아민 13.21g을 -15내지 -5℃에서 적가하였다. -10 내지 -5℃에서 15분간 교반한 후, 글리신 메틸 히드로클로라이드 17.04g을 부가하고 또 트리에틸아민 13.73g을 -10 내지 -5℃에서 적가하였다. 온도가 실온으로 상승되도록 반응액을 2시간에 걸쳐 방치하고 또 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여과제거하였다. 감압하에서 디메틸포름아미드를 증류시키고 잔유물을 실리카겔상 크로마토그래피(실리카겔 500g, 용리제로서 클로로포름-1 내지 2% 메탄올)에 의하여 정제시켰다. 이어, 용매를 증류제거시켜 N[(2-옥소-1-피롤리딘일)아세틸]글리신 메틸 에스테르 17.97g을 유상 물질로 수득하였다. 이것을 메탄올 100㎖ 내에 용해시키고 또 메탄올 150㎖ 내에 용해된 수산화나트륨 4.78g의 용액을 부가해서 실온에서 12시간동안 반응시켰다. 아세트산 10g을 부가한 후 메탄올을 감압하에서 증류제거시키고 그 잔유물을 실리카겔상 크로마토그래피(실리카겔 340g, 용리제로서 클로로포름-10% 메탄올-1% 포름산)에 의하여 정제시켰다. 용매를 증류제거시키고 그 잔유물을 테트라히드로푸란으로부터 재결정시켜 표제화합물을 수득하였다.
수율 : 15.35g
융점 : 153 내지 155℃
시험실시예 1
기억 손상에 대한 효과
이 시험은 Susan J.Sara(Psychopharmacology, 68, 235 내지 241페이지, 1980참조)의 방법에 따라 실시하였다.
시험 장치로는 소위 2실 회피박스(avoidance box)를 사용하였다. 이 장치는 밝은 대형 박스 및 이 대형 박스와 연결되는 어두운 소형박스로 구성되며 또 푸트(foot)쇼크를 가할 수 있는 금속 그리드 플로어(metal grid floor)를 갖는다.
실험 동물로는 위스타(Wister) 웅성 쥐(170 내지 220g)를 사용하였다.
동물의 대형 박스내로 들어가면, 동물은 즉각적으로 소형 박스로 들어가려는 경향을 갖는다. 동물이 소형 박스에 들어가면, 문이 닫히고 이어 전류가 금속 그리드를 통하여 통과하였다(3mA, 5초). 3시간 이후에 동일한 동물이 대형 박스내로 들어가면, 이 동물은 즉각적이지 않고 매우 늦게 소형 박스로 들어간다. 즉, 동물이 대형 박스에서 소형 박스로 들어가기까지의 지체시간이 연장되었다. 이 반응을 일반적으로 “수동적 회피 반응”이라 칭한다.
전류가 금속 그리드를 통과한 다음, 전극을 통하여 전류를 동물의 귀에 통하게하는 것(60mA, 200Hz, 0.8초)에 의하여 동물에게 전기 경련쇼크를 가하고, 수동적 회피 반응을 3시간이후에 체크하였다. 지체시간의 감소가 측정되었다. 이 잠복기 감소는 전기 경련 쇼크를 가해줌으로써 전기 자극을 잊게되는 것에 기인하며 이것은 또한 기억 손상의 지수로 사용된다.
또한 전기경련 쇼크를 가한 다음 기억손상을 개선하기 위하여 시험할 화합물(본 화합물 및 뇌영양제)을 경구투여하고, 수동적 회피 반응을 3시간 이후에 다시 체크하였다. 각 화합물을 투여하는 것에 의하여 전기경련 쇼크에의해 감소된 잠복기의 연장이 확인되었고 또 이것을 기억 손상의 개선 지수로 사용한다.
각 화합물을 사용한 개선율(%)을 하기 식으로부터 산출하였다.
개선율(%)= t9
이때, C는 대조 그룹에서 소형 박스로 들어가는 잠복개 ; I는 손상된 그룹에서 소형 박스로 들어가는 잠복기 ; 또 T는 치로 그룹에서 소형 박스로 들어가는 잠복기 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00011
시험실시예 2
타이트 로우프(tight rope)시험에서 NaNO2유도 행동 장해에 대한 효과
이 시험은 Gary E.Gibson(Pharmacology, Biochemistry & Behavior, 18, 909 내지 916페이지, 1983)방법에 따라서 실시하였다.
시험 동물로 ddy웅성 마우스(20 내지 25g, 그룹당 6 마우스)를 사용하였다.
먼저, 대조 그룹 동물을 타이트 로우프 시험 처리하였다. 타이트 로우프 시험은 하기와 같이 실시하였다. 약 2mm 직경과 약 60cm 길이를 갖는 로우프를 약 40cm 높이의 막대기사이에서 단단하게 잡아당겼다. 전지(forelimbs)를 갖는 동물을 로우프의 중앙에 놓고 동물이 어느 한 막대기에 도달하는 시간을 측정하였다. 시간 제한은 1분내로 고정하였다. 또 이 동안의 행동을 관찰하여 상기 깁슨방법에 따르 점수로 나타내었다.
이어, 질산 나트륨 150mg/kg을 복강내 투여하고 30분후 동물을 타이트 로우프 시험 처리하였다. 질산나트륨을 투여하는 것에 의하여 동물이 빈혈성 저산소증을 일으킨다는 것과 아세틸콜린 합성능력을 저하시켜 타이트 로우프 시험에 대한 점수를 낮게한다는 것이 알려져 있다.
질산나트륨을 투여한 지 30분후 시험할 화합물(본 화합물 및 뇌영양제)을 저하된 아세틸콜린 합성력을 개선시키고 또 손상된 뇌기능을 개선시키기위해 경우 투여하고 또 30분후 동물을 타이트 로우프 시험 처리하였다. 각 화합물을 투여하는 것에 의하여 점수 증가가 관찰되었다.
각 화합물 사용한 개선율(%)을 하기 식으로 산출하였다 :
개선율(%)= t11
이때, C는 대조 그룹에서 평균점수이고; I는 손상된 그룹에서 평균점수이고; 또 T는 치료 그룹에서 평균점수임.
결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure kpo00012
본 화합물들은 손상된 뇌기능의 개선제로 유용하다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 4-피페리딘카르복사미드 유도체 :
    Figure kpo00013
    상기식에서, R1및 R2각각는 수소원자이고, 또는 R1R 이2와 합쳐져서 시클로펜탄스피로기 또는 시클로헥산스피로기이고 ; R3은 수소원자, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기, 아르알킬기 또는 인돌릴알킬기이며 ; 또 n이 1 또는 2의 정수임.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)내의 R3가 수소원자, 메틸기, 이소프로필기, 벤질기 또는 인돌-3-일-메틸기인 화합물.
  3. 유효성분으로 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 4-피페리딘카르복사미드 유도체를 적어도 1개 포함하는 손상된 뇌기능 개선제로 유용한 약제 조성물 :
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1및 R2는 각각 수소원자이고, 또는 R1이 R2와 합쳐져서 시클로펜탄스피로기 또는 시클로헥산스피로기이고 ; R3은 수소원자, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기, 아르알킬기 또는 인돌릴알킬기이며 ; 또 n이 1 또는 2의 정수임.
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