CH632769A5 - Verfahren zur herstellung von anthracyclinen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Anthracyclinen, d. h. Glycosiden, die bei der Behandlung von Tumoren bei Menschen verwendbar sind.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Daunorubicinderivate der Formel
CILO
0
OH
1 <
NHR
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
632 769
\ ■»
worin X , C °der
/ '"OK
OH
ist und R -COCF3 oder H
"H
bedeutet.
Die Erfindung bezieht sich somit auf Verfahren, die in den bicin, ein unerwartet stabiles Zwischenprodukt, das eine neue Verbindung ist, welches Zwischenprodukt mit einem Alkalime-tall-borhydrid oder -borhydridcy anid hydriert wird, worauf die Aminogruppe des Zuckerrestes geschützt und das so geschützte 5 Derivat in Stellung 9 mit einem Perjodat oxydiert wird. Im
Patentansprüchen 1 und 3 definiert sind. Die Herstellung verläuft nachstehenden Schema wird Daunorubicin (A) in 9-Desacetyl-9-beispielsweise über9-Desacetyl-9-keto-N-trifluoracetyldaunoru- keto-N-trifluoracetyldaunorubicin D übergeführt.
DHCH,
30
!\l / (^3CO'2° NH2 2> MeOH
COCF
= COCF.
NUR
G: R = H
NHR
H: R = H
632 769
25
30
In obigem beispielsweisem Schema wurde die Carbonyl-gruppe in Stellung 13 des Daunorubicins A mit Natriumborhydrid zum entsprechenden Alkohol reduziert. Die Reaktion wurde in Wasser bei Zimmertemperatur unter Bildung der Verbindung B durchgeführt, welche in etwa 80%iger Ausbeute 5 als Hydrochlorid isoliert wurde. Das so erhaltene Diol B wurde an der Aminogruppe des Zuckerrestes geschützt. Die N-Trifluor-acetvlgruppe ergab den gewünschten Schutz und konnte unter milden Bedingungen, die den übrigen Teil des Anthracyclinmo-leküls nicht angreifen, entfernt werden. Die N-Trifluoracetylie- 1° rung wurde durch Behandlung mit Trifluoracetanhydrid und nachfolgende Hydrolyse der O-Trifluoracetylgruppe mit Methanol durchgeführt, wobei das geschützte Derivat C in 74%iger Ausbeute erhalten wurde. Die Oxydation des Derivates C erfolgte in tert. Butylalkohol in Anwesenheit von 2 Äquivalenten 15 Natriumperjodat bei Zimmertemperatur während 2 Stunden. Das geschützte Daunorubicin D, das in der Reaktionsmischung unlöslich ist, wurde in etwa 50%iger Ausbeute erhalten. Die Verbindung D wurde durch Behandlung mit Natriumborhydrid-cyanid (NaBH3CN) unter sauren Bedingungen in eine epimere 20 Mischung der Verbindungen E und F in ungefährem Verhältnis 8:1 übergeführt. Die Trennung dieser Verbindungen durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule und nachfolgende milde alkalische Behandlung zur Entfernung der N-Trifluorace-tylschutzgruppe ergab 9-Desacetyldaunorubicin G und 9-Des-acetyl-9-epi-daunorubicin H, die als Hydrochloride isoliert wurden.
Die neuen Verbindungen G und H zeigen antimycotische Wirksamkeit und sind als therapeutische Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen bei Menschen verwendbar.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
35
Beispiel 1
N-Trifluoracetyl-13-dihydrodaunorubicin C (MAR 4)
Eine Lösung von 3,0 g Daunorubicinhydrochlorid in 300 ml Wasser wurde mit wässerigem 0,1 N Natriumhydroxyd auf einen ph-Wert von 9,5 eingestellt und mit 0,3 g Natriumborhydrid 7 40 Minuten lang bei Zimmertemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter starkem Rühren zur Entfernung von überschüssigem Reduktionsmittel in 750 ml wässerige 0,25N Salzsäure gegossen. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 8,6 eingestellt und mit Chloroform extrahiert, bis die Extrakte nicht mehr gefärbt waren. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf 50 ml Volumen eingeengt. Die verbleibende rote Lösung, mit wasserfreiem methanolischen Chlorwasserstoff auf pH-Wert 3,5 (Kongo-Rot ) eingestellt, wurde mit überschüssigem Diäthyl-äther gemischt, wobei 2,8 g reines 13-Dihydrodaunorubicin B als Hydrochlorid erhalten wurden.
Eine Suspension von 2,8 g der Verbindung B in 300 ml Chloroform wurde bei 0°C 1 Stunde lang mit 20 ml Trifluoracetanhydrid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum 55 zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methanol gelöst und mit einer wässerigen gesättigtenNatriumbi-carbonatlösung neutralisiert. Nach 30 Minuten bei Zimmertemperaturwurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die wässerige Lösung mit Chloroform extrahiert, bis die Extrakte 60 nicht mehr gefärbt waren. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, auf ein Volumen von 30 ml eingeengt und mit überschüssigem Petroläther gemischt, wobei 2,3 g reines N-Trifluoracetyl-13-dihydrodaunorubicin C erhalten wurden, Fp. 164 bis 166°C (Zers.); Dünnschichtchromatographie auf Merck Kieselgel 60 F2?4 unter Verwendung eines Chloroform-Aceton-Lösungsmittelsystems (2:1 V/V):Rf 0,25.
Beispiel 2
9-Desacetyl-9-keto-N-trifluoracetyldaunorubicin D (MAR 18)
Eine Lösung von 2,4 g der Verbindung C in 120 ml tert. Butylalkohol wurde mit 1,6 g Natriumperjodat, gelöst in 120 ml Wasser, behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgefällte Verbindung D wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1,4 g reine Verbindung D erhalten, Fp. 200° C (Zers.); Dünnschichtchromatographie auf Merck Kieselgel 60 F 254 unter Verwendung eines Chloroform-Aceton-Lösungsmittelsystems (2:1 V/V):Rf 0,57.
Analyse:
Berechnet für C27H24F3NO10: gefunden:
H 4,18, C 55.9% H 4,26, C 55,6%.
45
50
65
Beispiel 3
9-Desacetyldaunorubicin G (MAR 29) und 9-Desacetyl-9-epi-daunorubicin H (MAR 30)
Eine Lösung von 1,7 g der Verbindung D in 250 ml Dioxan und 50 ml Wasser wurde mit wässeriger IN Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und mit 1 g Natriumborhydridcyanid (NaBH3CN) 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur behandelt, wobei die sauren Bedingungen durch Zusetzen von IN Salzsäure aufrechterhalten wurden. Die Reaktionsmischung wurde mit 300 ml Wasser gemischt und fünfmal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die mit Wasser gewaschene und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Phase wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (lg), der die Verbindungen E undF enthielt, wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Mengen Aceton als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei 0,85 g der reinen VerbindungE, Fp. 204 bis 206°C (Zers.); Dünnschichtchromatographie auf Merck Kieselgel 60 F254 unter Verwendungeines Chloroform-Aceton-Lösungsmittelsystems (2:1 V/V):Rf 0,44 und 0,1g der reinen Verbindung F, Fp. 180 bis 182° C (Zers. ), Rf unter den gleichen Bedingungen wie bei der Verbindung E: 0,3 erhalten wurden. Um die N-Trifluoracetylgruppe zu hydrolisie-ren, wurden die Verbindungen E und F wie folgt behandelt: 50 ml 0, IN Natriumhydroxyd wurden zugesetzt, nach 30 Minuten bei 0° C wurde der pH-Wert mit 0, IN Salzsäure auf 8,4 eingestellt und die Lösung wiederholt mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml eingedampft. Die Lösung ergab bei Zusetzen der stöchiometrischen Menge an methanolischem Chlorwasserstoff und Diäthyläther einen roten Niederschlag, der gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Die Verbindung G hatte einen Fp. von 166 bis 167°C (Zers.); [a] d = 282° (c = 0,15 in Methanol); Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten F254 (Merck) mit einem Chloroform-Äceton-Lösungsmit-telsystem (13:6:1 V/V): Rf 0,55.
Analyse:
Berechnet für C25H27N0<,HC1: H 5,42, C 57,52, N 2,68 % gefunden: H 5,45, C 57,16, N 2,42%
Die Verbindung H hatte einen Fp. von 176°C (Zers.), Rf unter den gleichen Bedingungen wie für die Verbindung G: 0,4.
Tabelle 1
Aktivität von Doxorubicin (NSC123127), 9-Desacetyldaunoru-bicin (G) (NSC 268708) und 9-Desacetyl-9-epi-daunorubicin (H) (NSC 268709) auf P 388 Lymphocytenleukämie bei männlichen C.D.F. Mäusen (Tumorinoculum 10Cl Zellen, i. p.). Behandlung i. p. vom 1. bis zum 9. Taga)
632 769
Verbindung
Dosis mg/kg
T/Cb)
Doxorubicin
4
83
2
180
1
171
0,5
142
0,25
152
G
25
73
12,5
228
6,25
180
3,13
174
1,56
155
H
25
66
12,5
66
6,25
171
3,13
157
1,56
142
Tabelle 2
Aktivität von Doxorubicin (NSC 123127) und 9-Desacetyldaunorubicin (G) (NSC 268708) auf P399-Lymphocytenleukämie bei männlichen CDF,-Mäusen (Tumorinoculum 10fi Zellen, i. p.). s Behandlung am 5., 9. und 13. Taga).
Verbindung
Dosis mg/kg
T/Cb)
10
15
a) Versuch Nr. 4108-Daten wurden nach Vorschrift von NCI erhalten. Apparatur: A.D. Little Inc.
b) mittlere Überlebenszeit, ausgedrückt als % unbehandelter Kontrollen
Duxorubicin
16
120
8
163
4
136
2
125
1
125
G
113
116
75
181
37,5
136
18,8
145
9,4
133
4,7
109
20
a) Versuch Nr. 4832. Daten wurden nach Vorschrift von NCI erhalten. Apparatur: A.D. Little Inc.
b) Mittlere Überlebenszeit, ausgedrückt als % unbehandelter Kontrollen.
M
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
0 OH
OH
CH 0
Ö
HO
\/H \/0H
worin X C v oder .C ^ und R-COCF3 bedeuten, ^ ^OH ^ ^
dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Trifluoracetyl-13-dihy-drodaunorubicin der Formel
0 OH
CHOHCH
OH
,(C)
OH
j_ b kvN
HO X'
N1I-C0CF
2. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte neue Verbindungen der Formel I.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 Verbindungen der Formel I, worin R -COCF3 bedeutet, herstellt und in der erhaltenen epimeren Mischung die einzelnen epimeren Verbindungen durch Chromatographie auf einer Silikagelsäure unter Verwendung von Chloroform mit zunehmenden Mengen Aceton als Eluierungsmittel trennt und die N-Trifluoracetylgruppe der einzelnen epimeren Verbindungen durch Behandlung mit 0, IN Natriumhydroxid während 30 min bei 0° C hydrolysiert, wobei die freien Basen der Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, erhalten werden, die man dann als Hydrochloride isoliert.
3
oxydiert, welches durch Behandlung mit einem Alkalimetallborhydrid oder -borhydridcyanid unter sauren Bedingungen bei Zimmertemperatur während 24 h in eine epimere Mischung der N-Trifluoracetylderivate von 9-Desacetyldaunorubicin und 9-Desacetyl-9-epidaunorubicin übergeführt wird.
3
in tert. Butylalkohol in Anwesenheit von zwei Äquivalenten Natriumperjodat bei Zimmertemperatur zwei Stunden lang unter Bildung des 9-Desacetyl-9-keto-N-trifluoracetyldaunoru-bicins der Formel
OH
0
OH
0
NH -COCF
4.Nach dem Verfahren nach Anspruch 3 hergestellte neue Verbindungen der Formel I.
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |