DE2616749A1 - 0-2,6-diamino-2,3,6-trideoxy-alpha- d-ribo-hexopyranosyl-(1 groesser als 4)- 0-eckige klammer auf 5-amino-5-deoxy- beta-d-xylofuranosyl-(1 groesser als 5) eckige klammer zu - n 1 hoch - eckige klammer auf (s)-4-amino-2-hydroxy-1-oxobutyl eckige klammer zu - 2-deoxystreptamin) und dessen saeureadditionssalze - Google Patents
0-2,6-diamino-2,3,6-trideoxy-alpha- d-ribo-hexopyranosyl-(1 groesser als 4)- 0-eckige klammer auf 5-amino-5-deoxy- beta-d-xylofuranosyl-(1 groesser als 5) eckige klammer zu - n 1 hoch - eckige klammer auf (s)-4-amino-2-hydroxy-1-oxobutyl eckige klammer zu - 2-deoxystreptamin) und dessen saeureadditionssalzeInfo
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Description
0-2,6-Diamino-2,3 , 6-trideoxy-a-D-ribo-hexopyranosyl- _
(1 S>4)-0-/5-amino-5-deoxy-ß-D-xylofuranosyl-(1 ->5)-7-
Ή -/rs)-4-amino-2-hydroxy-1-oxobutyIL7-2-deoxystreptamin)
und dessen Säureadditionssalze»
Die Erfindung betrifft 0-2,6-Diainino-2,3,6-trideoxy-a-D-ribo-hexopyranosyl-(1
-*4)-0-/5-amino-5-deoxy-ß-D-xylofuranosyl-(1
->5)_7-N -/"(S)-4-amino-2-hydroxy-1-oxobutyl7-2-deoxystreptamin),
das auch als 5"-Amino-3', 5"-dldeo-xybutirosin bezeichnet werden kann und dessen
Säureadditionssalze. 5"-AmXnO-S1, 5"-dideoxybutirosin (I)
kann entweder durch die Formel Ia oder Ib dargestellt werden.
609844/1 101
— 2 —
lA-47 799
CH-O
CH2NH2
CH-
CH2 H-C-OH
CH2NH2 HO-C-H H-C^
CH2NH2
Ia
0 OH
R I
NH-C-C-CH2CH2NH2
1 Η" " "
Ib
Außerdem "betrifft die Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung von 5"-Amino-3'^"-dideoxybutirosin A (I)
aus einer H-gesehützten Arylthio-dideoxyburirosin A-Yerbindung
und deren Salzen.
Die Erfindung "betrifft die Herstellung von 5"
5"-dideoxy"bubirosin A (I) durch Reduktion einer 5"-Aminopenta-ii-gesohützten-3
' -arylthio-3 ' ,5"-dideoxy"bu±irosin~
A-Terbindung der Eormel
B O 9 8 U / 1 1 O 1
lA-47 799
CH2NHZ
CE
CH2NHZ
II
H-C-OH
HO-C-H
H-C
HO-C-H
H-C
CH2KHZ
in der Z eine durch Reduktion leicht abspaitbare Schutzgruppe,
vorzugsweise eine Gruppe der Formel
(I
Ar1-GH2O-G-, ist, wobei Ar1 eine Aryl-Gruppe ist wie eine Gruppe der Formel
Ar1-GH2O-G-, ist, wobei Ar1 eine Aryl-Gruppe ist wie eine Gruppe der Formel
in der X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hitro-, niedere Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen usw. "bedeuten.Me bevorzugte Gruppe der
Formel ' 0
Ar'-CH2O-C-
6 0 9 8 U / 1 1 0 1
1A-4Y 799
ist eine Carboxybenzylgruppe und Ar ist eine solche Gruppe, daß die Gruppe ArS leicht durch Reduktion
abgespalten werden kann. Torzugsweise "bedeutet Ar eine
Arylgruppe der Formel
oder
in der X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hitrogruppe, eine niedere Alky!gruppe mit
1 "bis 4' Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxygruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen usw. bedeuten. Die bevorzugte Gruppe Ar ist eine Phenylgruppe.
Die Reduktion kann katalytisch oder chemisch durchgeführt werden.
Die katalytische Reduktion wird durchgeführt unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators
wie Platin, Palladium usw, gegebenenfalls auf einem Träger wie Aktivkohle oder Bariumsulfat. Der
bevorzugte Katalysator ist Palladiumoxid auf Bariumsulfat, das durch Wasserstoff in PaHadium-Meta11 auf
Bariumsulfat übergeführt wird.
Der Wasserstoffdruck,unter dem die Reaktion durchgeführt
wird, ist nicht kritisch und im allgemeinen werden Drücke von ungefähr 1 bis ungefähr 3 Atmosphären angewandt.
609844/1 101
- 5 - lA-47 799
Die meisten der üblicherweise für katalytische Reduktionen
angewandten Lösungsmittel können angewandt werden, obwohl mit Wasser mischbare nicht-reagierende
Lösungsmittel bevorzugt sind. Diese umfassen niedere Alkanole mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedere Alkansäuren
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Tetrahydrofuran, Dioxan und deren Gemische. Ein bevorzugtes Lösungsmittel
ist ein Gemisch von Methanol und Essigsaure. Das Vorhandensein einer Säure in dem Reaktionsgemisch ist günstig
so daß das Fortschreiten der Reaktion durch die Kohlendioxidentwicklung gemessen werden kann, die ein Zebhen
ist für die reduktive Abspaltung der Carbobenzoxy-Gruppe.
Während die Reaktionstemperatur und -zeit nicht kritisch sind, wird die Reaktion im allgemeinen bei Raumtemperatur
(20-300C) durchgeführt bis unter sauren Bedingungen
keine Kohlendioxidentwicklung mehr auftritt und die Entfernung der Phenylthiο-Gruppe vollständig ist, wie
durch Dünnschicht-Chromatographie gezeigt werden kann (ungefähr 10 bis ungefähr 30 h).
Während mindestens ausreichend Wasserstoff erforderlich ist, um die Carbobenzoxygruppe und die Phenylthiogruppe
vollständig reduktiv abzuspalten, ist eine große Menge Katalysator erforderlich, im allgemeinen 300 bis 500 $,
bezogen auf das Gewicht der Verbindung II.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel Ia kann in
Form der freien Base isoliert werden oder durch Umsetzung mit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Pamoasäure, Kohlensäure usw. in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt und als solches
isoliert werden.
- 6 609844/1101
- 6 - lA-47 799
Ein anderes Verfahren zur Umwandlung eines 5"-Aminopenta-H-gesGhützten-3l-ArS-3l,5"-dideoxybutirosins
A (II) in eine Verbndung der Formel I kann durchgeführt
werden unter Verwendung von natrium in flüssigem Ammoniak.
Diese Reaktion wird im allgemeinen beim Siedepunkt (-330O) des flüssigen Ammoniaks durchgeführt. Es können
jedoch auch niedrigere Temperaturen angewandt werden, wie die Temperatur eines Trockeneis-Aceton-Bades (ungefähr
-6O°C}.
Fatrium wird zugesetzt bis eine vorübergehende blaue
Parbe auftritt, die mindestens 30 Sekunden bis zu einer
Minute bestehen bleibt.
Das Produkt kann wieder in Form der freien Base isoliert werden oder durch Umsetzung mit einer Säure, wie Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Pamoasäure usw.
in das Säureadditionssalz übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II werden hergestellt aus den entsprechenden O-geschützten Verbindungen der Formel III
CH2NHZ
A ο
C CH-O
HO\H
I/
9 c
S-Ar NHZ
HN\OAc η /Η
I 9 9
O=C H 0
CHOAc CH-
CH2 H-C-OAc ^-0
CH2NHZ AcO-C-H ^
CH2NHZ - 7 -
609844/1 101
- 7 - 1Δ-47 799
in der Ar und Z die oben angegebene Bedeutung haben und
Ag eine Acetylgruppe ist.
Das Tetra-0-acetyl-5ll-amino-penta-N-geschütze~3'-ArS-3l ,5"-dideoxybutirosin
A (III) wird in wasserfreiem Methanol gelöst. Dann wird wasserfreier Ammoniak ungefähr 8 Minuten
in die Lösung geleitet, wobei die Temperatur ungefähr bei O0C gehalten wird. Die Lösung wird dann ungefähr 18 Stunden
bei O0C stehen gelassen and anschließend das Lösungsmittel
entfernt, wobei man das Ausgangsprodukt der Formel II erhält.
Die Verbindungen der Formel III werden hergestellt aus
einem Gemisch bestehend aus einem größeren Anteil eines Tetra -0-a ce tyl-5 " -amino-penta -IT -geschützt en-5 " -deoxy-3
·-()-( trifluormethansulfonyl)butirosins A (IV) und
einer kleineren Menge eines Tetra-O-acetyl-5"-amino-penta-N-geschützen-5"-deoxy-4-l-0-(trifluormethansulf
onyl)-butirosins A (V), wobei schließlich die Verbindungen
der Formel III aus den Verbindungen der Formel IV gebildet werden.
Neben der Bildung der Verbindung III wird eine zweite Verbindung der Formel VI gebildet.
609844/1 101
-S-lA-47
CH NHZ
η/η
HON^O-SO2CF3H/
"9
NHZ
CH-O
ΗΝ\ OAc
O=C H
fHOAc CH2
fHOAc CH2
Niß\
yl
ςΗ«
. _ H-C-OAc^
η-ά
CH2NHZ IV
:ο
Η/Η. H
H^ HN\0Ac
CH NHZ Π-2
NHZ
H ?
CH-O
O=C H CHOAc
CH2
CH2NHZ AcO-C-H H-O
Y1
CH-O
H-C-OAc Cti^NHZ AcO-C-H
CH2NHZ'
VI
609844/1 Q _
■ 9 - lA-47 799
2616743
wobei Ar, Z und Ac die für die Verbindungen der Formel III angegebene Bedeutung haben.
Das G-emisoh,enthaltend Verbindungen der Formeln IV und V,
bei dem die Verbindungen der Formel IV den größeren Teil des Gemisches ausmachen, wird zu einem Natriumthiophenol
in trockenem Dimethylformamid bei -50C zugegeben
und dann 16h bei 5°C gerührt. Nach dem Neutralisieren
mit Essigsäure und Verdünnen mit Chloroform wird das Reaktionsmedium filtriert, im Vakuum zu einem
Syrup eingedickt, in Chloroform gelöst, mit Wasser, wäßriger Batriumbicarbonatlösung, Wasser.und gesättigter
wäßriger latriumchloridlösung gewaschen und getrocknet.
Die entstehende Lösung wird durch eine Silicagel .-Säule
geleitet, die anschließend mit 2 tfo Methanol in Chloroform
eluiert wird, wobei man zwei Fraktionen erhält, von denen die eine eine Verbindung der Formel III und
die andere eine Verbindung der Formel VI ist.
Das Gemisch, das die Verbindungen der Formeln IV und V enthält, bei dem die Verbindung IV den Hauptteil des
Gemisches ausmacht, wird hergestellt aus 2",2nl , 3",6-rfetra-0-acetyl-5"-amino-penta-N--geschützten-5"-deoxybutirosin
A der Formel
B 0 9 B U/ 1 101 - 10 -
10 - lA-47 799
CH NHZ
CH2NHZ
VII
Triiluormethansulfonsäure-anhydrid in Dichiormethan
wird zu einem Gemisch der Yerbindung VII und Pyridin
in Dichiormethan innerhalb von ungefähr 2 h zugegeben,
wobei die Temperatur bei ungefähr -5 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird mit weiterem Diohlormethan
verdünnt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, gesättigter llatriumbicarbonatlösung, "Wasser und gesättigter
ITa tr ium chlor idlü sung gewaschen. liach dem Trocknen und Entfernen
des Lösungsmittels erhält man ein Produkt, das ein Gemisch der Verbindungen IV und V ist.
6 O 9 8 U / 1 1 O 1
Verbindungen der Formel VII werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
Eine 2",2m,3",6-Tetra-0-acetyl-5"-amino-penta-N-geschützte-31,4t-0-cyclohexyliden-5"-deoxybutirosin
A-Verbindung der Formel
qn-
H-C-OAc^
CH2NHZ AcO-C-H H-C
OH2NHZ
VIII
in der Z und Ac die oben für Verbindungen der Formel III
und VI angegebene Bedeutung haben,in Eisessig wird durch Zugabe von V/asser bei 20 bis 3O0G ungefähr 5 h hydrolysiert.
Dieses Verfahren ist in der US-Anmeldung Ir. 503 beschrieben.
-12-609844/ 1
- 12 - lA-47 799
Dort ist auch die Herstellung einer Verbindung der
Formel VIII beschrieben. Die Gruppe Z kann irgendeine leicht abspaltbare Schutzgruppe sein, die hergestellt
(bzw. eingeführt) wird nach an sich bekannten Verfahren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden Säureadditionssalze mit einer Vielzahl anorganischer und organischer
Säuren. Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze werden gebildet mit Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Maieinsäure, Apfelsäure,
Kohlensäure, G-luconsuure, Pamoasäure und ähnlichen.
Die Erfindung umfaßt auch andere Säureadditionssalze, da die toxischen Salze leicht in die freie Base oder ein
pharmazeutisch geeignetes Salz umgewandetl werden können. Die freie Base und die Säureadditionssalze sind durch
Einstellung des pH-Wertes oder durch Anwendung von Ionenaustauscherharzen ineinander umwandelbar. Sie unterscheiden
sich in der Löslichkeit, aber werden sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke als äquivalent angesehen.
Die erfiridungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze
können auch in wasserfreier Form sowie solvatisierter einschließlich hydratisierter Form vorliegen. Im allgemeinen
sind die hydratisierten und mit pharmazeutisch
geeigneten Lösungsmitteln solvatisierten Formen den wasserfreien oder nicht-solvatisierten Eormen für die
erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.
Die erfindungsgeraäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze
besitzen antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen Aktivität, wenn sie mit Hilfe bekannter in vitro Versuche
zur Bestimmung der antibakteriellen Wirksamkeit untersucht werden. In der folgenden Tabelle sind typische
Ergebnisse angegeben, die bei derartigen Verfahren er-
609844/1 101 - 13 -
- 1? - IA-47 799
halten worden sind, ausgedrückt in Werten für die minimale Konzentration, die erforderlich ist, um das
Wachstum jedes von zahlreichen repräsentativen Bakterienarten zu hemmen.
Damit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre
Säureadditionssalze wertvoll aufgrund ihrer antibakteriellen Eigenschaften gegenüber einer Anzahl von Mikroorganismen
und besonders gegen Pseudomonas aeruginosa und bestimmte
gegen Butirosin resistente Mikroorganismen. Sie können
parenteral oder topisch verabreicht werden. Sie können auch zur Wirkung/Gastrointestinaltrakt oral verabreicht
werden.
Aufgrund ihres breiten antibakteriellen Spektrums sind die erfindungsgemaßen Verbindungen auch geeignet als
antibakterielle Mittel für in vitro Anwendungen, die zur Sterilisierung von Laborinstrumenten und Oberflächen,
von pharmazeutischen Produkten und zur Aufrechterhaltung
steriler Bedingungen während pharmazeutischer Herstellungsverfahren. Zur Sterilisierung von Laborinstrumenten und
Oberflächen und ähnlichen in vitro Anwendungen können, die Verbindungen in Porm einer 0,1 bis· Ifo-lgen wäßrigen
Lösung angewandt werden.
-H-
Butirosin resistant
Butirosin ,yn£ Gentamicin, resistenc
lA-47 799
| Butirosin | I Garbonatr . | |
| H2SO^ | ||
| Staph auretis Sl8713S | 100 | 6,3 |
| Klebs« pneumoniae MGH-I | 3/1 | 25 |
| Serr. cmrcescens IMM-5 | 25 | 6,3 |
| Eatero. cloacae IMM-50 | 3,1 | 1,6 |
| Pseudo. aerug.f/>v28 | 12,5 | 3fl |
| !s VAD12-7-7 | 12T5(6f3) | 3,1 |
| " IhC-I | 25 (12;5) | 3;1 · |
| 133 | 12,5 | |
| IA-3399 | 100 (50) | |
| ÜI-1S | 25 (12;5) | 12,5 |
| Aquila^ | > 200 | • 12,5 |
| 25 (50) | 3;I | |
| 5S.35 | 12j5 (25) | 25 |
| Esciic coif, ■JEü—'jQeS, | > 200 | 6/3 |
| Pseuds, aerag. IJG | 25 | |
| i4iii.ro ti trat ioc in TSE | ||
CGentasiciii resistant
- 15 - 1A-4Y 799
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
.Beispiel 1
Eine Aufschlämmung von 69 mg 20$ Palladiumoxid auf
Bariumsulfat in 1 ml Methanol(mit Wasserstoff gesättigt) wurde SU. einer Lösung von 318 mg 5"-Aminopenta-ltf-carbobenzoxy-31
-phenyl thio-31 ,5"-dideoxybutirosin
A in 7 ml Methanol und 2 ml 2n Essigsäure in 1 ml Methanol(mit Wasserstoff gesättigt)gegeben. Das
Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt,während Wasserstoff
durchgeleitet wurde, bis die Kohlendioxidentwicklung
beendet war. Dann wurden weitere 50 mg 2O'/S
Palladiumoxid auf Bariumsulfat in 1 ml Methanol [gesättigt mit Wasserstoff)zugegeben und die Hydrogenolyse
fortgesetzt. Die Zugabe von 50 mg 20% Palladiumoxid
auf Bariumsulfat in 1 ml Methanol und anschließende Hydrogenolyse wurden mehrmals wiederholt bis keine
Kohlendioxidentwicklung mehr eintrat und bis die Dünnschicht-Chromatographie die Abwesenheit einer UV-absorbierenden
Komponente zeigte, was ein Zeichen ist für die vollständige Reaktion. Der Katalysator wurde
abfiltriert und das Eiltrat durch eine 26 ml-Säule mit
einem Carboxymethyldextran (Carboxymethyl Sephadex)
in Ammoniumform geleitet. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit Ammoniak mit einem Gradienten von
0,2n bis 0,8n eluieri. Das Eluat wurde in Fraktionen von ungefähr 5 ml gesammelt. Diejenigen Fraktionen, die
beim Phenol-Schwefelsaure-Test eine positive Reaktion
ergaben, wurden zusammengegeben unfcer vermindertem Druck
eingedampft und gefriergetrocknet. Man erhielt 5"-Amino-31,5"-dideoxybutirosin
A.
- 16 4/1101
- 16 - IA-47 799
Die freie Säure wurde in Wassser gelöst und festes Kohlendioxid bis zu einem pH-Wert von 6,8 zugegeben.
Die entstehende Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei man als Rückstand das Carbonatsalz erhielt. Die optische
Drehung einer 1^-igen Lösung in Wasser ergab folgende
Werte:
Λ 589 578 546 436 365 ry 25 +18 +18,5 +22,4 +36T4 +48,4
Eine Lösung von 35»4 mg der freien Base in 1 ml Wasser
wurde mit 0,1 η Schwefelsäure (ungefähr 2,5 ml) bis zu einem pH-Wert von 6,28 behandelt. Die optischen Drehungen
einer 0,94$-igen Lösung in Wasser waren folgende:
589 578 546 436 365 25 +13,8 +15,5 +17,6 +28,8 +42,3
Prisch geschnittene Stücke von metallischem Natrium wurden
unter Rühren zu einer Lösung von 200 mg 5"-Ämino-penta-Ii-carbobenzo:xy-5f-phenylthio-5'
,5"-dideoxybutirosin A in 40 ml flüssigem Ammonia gegeben bis die blaue Farbe ungefähr
30 s. "bestehen blieb. Dann wurde festes Amraoniuraclilorid
(107 mg) zugegeben und der überschüssige Ammoniak bei Raumtemperatur abgedampft und die letzte Spur unter vermindertem
Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, der pH-Wert mit Salzsäure auf 6 bis 7 eingestellt
und die Lösung mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde durch eine Säule von 10 ml eines schwachen Kationenaustauscherharzes
(Amberlit IRC-50) in Ammoniumform geleitet. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit
einer 1n wäßrigen Ammoniaklösung eluiert. Das Eluat wurde
unter vermindertem Druck eingeengt und gefriergetrocknet. Man erhielt 5"-Amino-3',5"-dideoxybutirösm A.
609844/1 101 - 17 -
- 17 - lA-47 799
Aus Gründen der Einfachheit and Klarheit sind verschiedene
in diesem Abschnitt beschriebene Zwischenprodukte durch die "Butirosin" Terminologie wie oben erklärt identifiziert.
Zu einer lösung von 5,006 g Aminodeoxybutirosin A
(US-PS 3 784 541) in 18,75 ml Wasser von O0O wurden unter
Rühren 35 ml Methanol und anschließend 10,111 g Natriumbicarbonat
gegeben. Das Gemisch wurde im Eis-Wasser-Bad gerührt, während 12,0 ml Benzylchlorformiat (95$) innerhalb
von 30 min. in Anteilen von je 1 ml zugetropft wurden und nach, jeder Zugabe 5 ml kaltes Methanol. Das Gemisch
wurde weitere 5 h bei 5 0 gerührt und dann durch Zutropfen von 6,0 ml Pentylamin unter Rühren bei 50O
16 h behandelt. Eine Lösung von 3,0 ml Essigsäure in 13,5 ml Methanol wurde dann langsam zugegeben
und das Gemisch filtiriert und der Filterkuchen mit Methanol gewaschen. Das Piltrat und die Waschflüssigkeiten
wurden zusammengegeben und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl wurde einige Male
mit Äther verrieben und dann in 150 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde einige Male mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt
5"-Araino-penta-2i-oarbobenzoxy-5"-deoxybutirosin A.
Die Dünnschicht-rChromatographie (10% Methanol in Chloroform)
auf Silicagel -Platte (Quanta Q111, 10 cm lang)
zeigte einen Hauptfleck, Rf = 0,50.
Zu einer Lösung von 2,692 g 5"-Amino-penta-Ii-carbobenzoxy-5"-deoxybutirosin
A in 27 ml trockenem Dimethylformamid in einem Rundkolben mit einem Seitenarm wurden
160 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 2,0 ml 1,1-Dimethoxycyolohexan
gegeben. Der Kolben war mit einem Schlangenkühler versehen, dessen oberes Ende über einen
Stopfen mic einem Yak^-uum von 15 ram verbunden war.
4 4/1101
·■ 18 - lA-47 799
In den Seitenarm war eine sehr feine Kapillare eingeführt,
durch die trockene Luft in die Lösung gelangen konnte. Der Kolben wurde unter einem Druck von 15 mm Hg
34 min. auf 5O0C erwärmt und dann 10 min.· bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Das Vakuum wurde aufgehoben und nach 40 min. wurden 0,5 ml Triäthylarain
zugegeben. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 9 ml Chloroform gelöst.
Dio Chloroformlösung wurde über eine Silicagel-Saule
(54 g, 1,9 x 44 cm) in Chloroform chromatographiert. Die Säule wurde nacheinander mit den folgenden Lösungsmitteln
eluiert:
1) 190 ml Chloroform
2) 200 ml Y/o Methanol in Chloroform
5) 200 ml 2'Jä Methanol in Chloroform
4) 200 ml 4-fo Methanol in Chloroform
5) 200 ml 6fo Methanol in Chloroform
6) 250 ml 8σ/0 Methanol in Chloroform und
7} 250 ml 12^ Methanol in Chloroform
Das JDluat wurde in Fraktionen von ungefähr 20 ml aufgefangen.
Diejenigen Fraktionen, die einen einzigen I1IeGk1Rf = 0,65,bei der Dümisehicht-Chrornatographie
(SiIi cagel -Platte - Quanta Qiil, 10 cm lang) unter
Verwendung von 10?ί Methanol in Chloroform ergaben,
wurden susammengegeben und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von 5"-Aminopent3-!T-carbobeiiz-Qxy-5!,
4' -O-cyclohexyliden-5" -Deoxybutirosin
A.
Eine Lösung von 417 mg 5"-Amino-penta-Ii-carboben.zoxy-3' ,
4t-0-c:<:olonexyliden-5II-deoxybutirosin A in 3,2 ml
Pyridin und 0,8 ml Essigsäureanhydrid wurde 23 h bei
Raumtemperatur stehen gelassen und unter vermindertem
Druck eingedampft. De. Rückstand von 2" ,2 !!1,3" , 6-Tetra-0-ace&yi-5"-an]irio-psnta-Lr-carbobenzoxy-3'
,4'-0-cyclohexyliderL-5"-deoxybu'i;irosin
A wurde unter vermindertem
£ 0 9 ö Λ 4 / 1 1 Q 1
- Vj -
- 19 - lA-47 799
Druck über Kaliumhydroxid getrocknet.
0,8 ml Wasser wurden unter Rühren zu einer Lösung von
491 mg 2»,2'",3",6-Tetra-O-acetyl-5"-amino- penta-ϊϊ-carbobenzoxy-31,4'-0-CyClOlIeXyliden-5"-deoxyt>utirosin
A in 3,2 ml Eisessig zugegeben. (Die angegebene Ausgangsverbindung
ist die Verbindung einer oben angegebenen Formel, bei der Z eine (Pheny line thoxy) carbonyl-Gruppe,
Ac eine Acetylgruppe und η 5 ist). Das G-emisch wurde 4,7 h bei 20 bis 3O0C stehen gelassen und dann unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von 2", 21", 3" , 6-Tetra-0-acetyl-5"-amino-penta-B"-carbobenzoxy-5"-deoxybutirosin
A$er unter vermindertem Druck über Kaliumhydroxid getrocknet wurde.
Die Dünnschicht-Ohr oma tographie (3°/° Methanol in Chloroform)
auf Silicagel .-Platten (Quanta Q1E, 10 cm lang) zeigte
einen Hauptfleck, Rf = 0,28. Der beobachtete Schmelzbereich betrug 69 bis 1120C. Beim IR-Spektrum in einer
KBr-Tablette wurden Maxima beobachtet bei: 605, 700, 740,
778, 915, 1030 (Schulter), 1043, 1068 (.Schulter), 1135,
1240, 1308, 1342, 1375, 1458, 1500 (Schulter), 1532, 1588, 1710, 1745 (Schulter), 2945, 3035, 3068, 3092 und 3360-3430.
Die optischen Drehungen einer 1,03^-igen Lösung in Methanol
waren:
λ 9„ 589 578 546 436 365
/α/ ° +16,9 +17,5 +19,8 +34,2 +54,7
Tetra -O-acetyl-5" -amino-penta -IT-oar bobenzoxy-5" -deoxy-3t -Q-(trifluormethansulfonyl)butirosin A und Tetra-O-acetyl-5 "-amino-penta-IT-carbobeiizoxy-5"-de oxy-4'-Q-C tr if luormethansulfonyl)butirosin A.
Eine Lösung von 2,18 ml Trifluormethansulfonsäure-anhydrid
in 70 ml Dichlorraethan wurde zu einer Lösung von 6,66- g
2»,2'",3*,6-Tetra-O-acetyl-5"-amino-penta-U-carbobenzoxy-
609844/1 101
- 20
-20 - lA-47 799
2616743
5 "-de oxy "butirosin in A in 70 ml Di chlorine than und 12 ml
Pyridin unter Rühren "bei -5°C innerhalb von 1,75 h zugetropft.
Die Lösung wurde eine weitere Stunde bei -5°C gerührt und dann mit 250 ml Dichlormethan verdünnt. Die
entstehende Lösung wurde nacheinander mit 25 ml Wasser, 2,On Salzsäure bis zur sauren Reaktion, 50 ml Wasser,
40 ml gesättigter wäßriger Uatriumbicarbonatlösung, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen Rückstand
bestehend aus einem größeren Anteil Ietra-O-acetyl-5"-araino-penta-N-carbobenzoxy-5"-deoxy-3'-0-(trifluormethansulf
onyl) butirosin A und einem kleineren Anteil Tetra-O-acetyl-5"-aiDino-penta-N-carbobenzoxy-5"-deoxy-4l-0-(trifluormethansulfonyl)butirosin
A.
Tetra-0-acetyl-5''-amino-penta-N-carbobenzoxy-:5!-phenylthio·-
5!,5"-dideoxybutirosin A und Tetra-O-acetyl-5"-amino-penta-II-carbobenzoxy-41-phenyl thio-4',5"-dideoxybutirosin A.
Eine Lösung von 1,5 g einer 50$-igen Mineralöldispersion von
Ifatriumhydrid in 15 ml trockenem Dimethylformamid wurde durch
Zutropfen von 4,5 ml Thiophenol unter Stickstoff bei 5°C
behandelt. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt,
auf -5 G abgekühlt und 7»2 g eines Gemisches, bestehend aus
einem größeren Anteil Tetra-0-acetyl-5"-amino-penta-U"-carbobenzoxy-5"-deoxy-3f-0-(trifluormethansulfonyl)butirosin
A und einem kleineren Anteil Tetra-0-acetyl-5"-araino-penta-N-carbobenzoxy-5"-deoxy-4l-0-(trifluormethansulfonyl)butirosin
A zugegeben. Die Lösung wurde mit 16 ml Dimethylformamid verdünnt
und 16h bei 50C gerührt. Das entstehende Gemisch wurde mit
2 ml Essigsäure behandelt, mit 200 ml Chloroform verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck
eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die
- 21 609844/1101
~ 21 - IA-47 799
Chloroformlösang wurde nacheinander mit Wasser, wäßriger
Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wäßriger
Uatriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Die Lösung
wurde über eine SiIicagel -Säule (150 g) geleitet und
die Säule mit Chloroform gewaschen bis sie thiophenolfrei war. Die Säule wurde mit 2$ Methanol in Chloroform eluiert
und das Bluat in Fraktionen von ungefähr 3 ml gesammelt.
Diejenigen Fraktionen, die bei der Dünnschicht-Chromatographie
(Silicagel -Platte - Quanta Q1I1, 10 cm lang),
unter Verwendung von Z°/o Methanol in Chloroform einen einzigen pleck Rf = 0,50 ergaben, wunleu zusaramengegeben
und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt einen Rückstand von Tetra-0-acetyl-5"-amino-penta-Il~
carbobenzoxy-3'-phenyl-thio-3',5"-dideoxybutirosin A.
Diejenigen Zwischenproduktfraktionen, die die beiden .komponenten enthielten, wurden zusammengegeben und durch
präparative Dünnschicht-Ghromatographie auf SiIicag el-Platten
weiter gereinigt. Man erhielt Tetra-O-acetyl-5"-amino-penta-H-carbobenzozy-3'-phenyl-thio-3',
5"-dideoxybutirosin A (Rf 0,50).
5"-Arflino-penba-I'i~-carbobenzoxy-3l-phenylthio-5',5"dideoxybutirosin A.
Wasserfreier Ammoniak wurde 8 min. lang in eine Lösung von 307 mg Tetra-0-acetyl-5"-amino-penta-ii-carbobenzoxy-3 '-phenylthio-3f,5"-dideoxybutirosin
A in 20 ral wasserfreiem Methanol bei O0C geleitet. Die Lösung wurde 18 h bei O0O
stellen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft« Man erhielt 5"-Ainino-penta-H-carbobenzoxy-3I phenylthio-3 ' ,5"-dideoxybucirosin
A.
B π Q 8 '<
A / "i i Π 1
Claims (5)
- DR. ING. F. WUESTHOFF DR. E. ν. PECHMASNDIt. ING. D. BEHRKXS DIPL·. ING. R. GOETZPATENTANWÄLTE8 MÜNCHEN OO SOHWEIOEBSTRASSE TELEFON" (OSO) ββ 20 öl TElXJ 5 24 070ΤΕΓ.ΕΟΠΛΜΜΕ : PBOTECTI'ATEXT MUJfCHKNlA-47 799Pa tentansprüc h e0-2,6-Diarnino-2,5, ö-trideoxy-a-D-ribo-hexopyranosyl-(1 ->4)-0-/™5-amino-5-deoxy-ß-l)-xyloiuranc>syl-(1 -? 5) J-Ii -^ (S)-4-amino-2-h.ydroxy-1-oxobatyl7-2-deoxystreptarain und dessen Säureadditionssalze.
- 2. Yerfafaren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der PormelCH2NHZCH0NHZ HO-C-H ^ H-C "IICH2NHZr Π Q q /(in der Z eine Schutzgruppe ist und Ar eine Arylgruppe "bedeutet, reduziert und das Produkt als freie Base oder Säureadditionssalz gewinnt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man von einer "Verbindung ausgeht, bei der Z eine Garbobenzoxygruppe und Ar eine Phenylgruppe ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man als Reduktionsmittel molekularen Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators verwendet.
- 5. Verfahren nach Ansprch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Natrium in flüssigem Ammoniak verwendet.609 8 44/1101 / ORlGiNALKsiSPECTED
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