DE2750812A1 - Anthracyclinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Anthracyclinderivate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
Dlpl.-ino. P. WIRTH · tJi. V. SCHMIED-KOWARZIK
Dipi-ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEI NHO LD · Dr. D. GUDEL
SHJCFBICDSTI^SSE
Tl1I EHON- (089)
3Ί5Ο25 8000 MÖNCHEN
Case G-372
Societä Farmaceutici Italia S.p.A.
1/2 Largo Guido Donegani I- 20121 Mailand / Italien
Anthracyclinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
809820/0982
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Antitumormittel
und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Analoga der Antxtuinoranthracycline der allgemeinen Formel
NHR-. OH 3
, (D
worin R. nied.Alkyl mit 2 bis" 4 C-Atomen oder Cycloalkyl mit
3 bis 6 C-Atomen, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Methoxy, Amino oder Dimethylamino substituiert, oder eine gegebenenfalls
substituierte Phenylalky!gruppe der Formel
X-Phe-(CH2)n-
(II)
bedeutet, wobei X Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro darstellt und η 1 oder 2 ist, R1 weiterhin Thiazyl, Pyridyl,
Pyrazyl u.dgl., darstellt, R2 Wasserstoff, Hydroxyl oder Acyloxy
(R-COO-) bedeutet, wobei R Alkyl mit 1 bis 11 C-Atomen darstellt,
und R3 Wasserstoff oder Trifluoracetyl ist.
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- le -
Gemäß don obigen Definitionen ist z.B.
R4. Äthyl, Isopropyl, n-Propylf n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl,
tert.-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.
R Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl,
Octyl, Isooctyl, Decyl, Undecyl.
Halogen Cl, Br, F oder J.
Die Erfindung besteht weiterhin in einem völlig neuen Verfahren zur Herstellung von neuen Aglyconen, d.h. neuen Analoga
von Daunomycinon der allgemeinen Formel
809820/0982
"OH
, (HD
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, welche bei anschließendem
Kondensieren mit einer Zuckergruppe die Antitumorverbindungen der Formel (I) (R_ = H) ergeben. Diese Verbindungen
können gemäß einem Verfahren, das bereits auf das Daunomycinmolekül
selbst angewendet wurde, in Verbindungen (I) übergeführt werden, worin R_ Hydroxy oder Acyloxy ist (F. Arcamone,
G. Franceschi, S. Penco, US-PS 3 803 124).
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
(VI)
(VII)
(III)
OR1
OCOOR. OH 4
(VIII)
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worin R. die obige Bedeutung hat und R. Alkyl sein kann.
Es wurde gefunden, daß das Daunomycinon der Formel (IV)
durch Umsetzen mit einem Alkylchloroformiat bei Raumtemperatur in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, glatt in sein 6,7,11-Trialkoxycarbonylderivat
(V) übergeführt wird. Die Behandlung der Verbindung (V) mit Aluminiumtribromid in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Benzol u.dgl., ergibt die Demethylanaloga der Formel (VI), die das
Hauptzwischenprodukt der Gesamtsynthese darstellen. Tatsächlich ergibt die Umsetzung der Verbindungen (VI) mit einem Halogenid
der allgemeinen Formel
worin R. die obige Bedeutung hat und Y Chlor, Brom oder Jod darstellt,
in Anwesenheit einer Base, wie Silberoxyd, Kaliumcarbonat u.dgl., in einem organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur
von 10 bis 1OO°C die neuen Verbindungen der Formel (VII).
Letztere ergeben bei Behandlung mit einer schwachen organischen Base, vorzugsweise einem sek.Amin, wie Morpholin, Methylpiperazin
u.dgl., die Derivate der Formel (VIII), wobei lediglich die Phenolschutzgruppen entfernt wurden. Der Endschritt besteht in
einer milden Hydrolyse mit einer verdünnten anorganischen Base der Verbindungen (VIII) zu den neuen Aglyconen der Formel (III)·
Die biologisch aktiven Glycoside (I) (R- = H) der vorliegenden Erfindung werden aus den Aglyconen (III) gemäß dem in der
eigenen US-PS 4»O46,878 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Somit werden die Aglycone der Formel (III) mit 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-2-L-lyxo-pyranosylchlorid
in Anwesenheit eines Silbersalzes oder Silberoxyds zu den Zwischenprodukten der Formel
(IX)
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kondensiert, die bei Behandlung mit Methanol in die gewünschten Verbindungen (I) (R = H, R- = CF-CO) übergeführt werden. Anschließende
milde Hydrolyse dieser Verbindungen der Formel (I) mit verdünnten alkalischen Basen ergibt die entsprechenden Glycoside
(I) (R2 = H, R3 = H).
Letztere Produkte werden entsprechend dem Verfahren, das für die Funktionalisierung der Stellung 14 von Daunomycin angewendet
wird und in der US-PS 3 803 124 beschrieben ist, in Verbindungen der Formel (I) übergeführt, worin R Hydroxy oder Acyloxy
und R- Wasserstoff darstellen.
Die neuen Verbindungen der Formel (I), worin R1, R„ und R-die
obige Bedeutung haben, zeigen antimytotische Wirksamkeit und sind als therapeutische Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen
verwendbar.
Die folgenden Beispiele-sollen die vorliegende Erfindung
näher erläutern, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken.
6 7 11
Beispiel 1:0,0,0 -Triäthoxycarbonyldaunomycinon
Beispiel 1:0,0,0 -Triäthoxycarbonyldaunomycinon
20 ml Äthylchlorcarbonat wurden tropfenweise während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 10 g Daunomycinon in 50 ml
Pyridin zugesetzt. Nach 1 Stande wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit 1N Salzsäure neutralisiert. Der
Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, in Chloroform gelöst und über wasserfreiem Na_S0. getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Benzol '. kristallisiert, wobei 13 g der im Titel genannten Verbindung erhalten
wurden.
NMR (CDCl3): 1,45 6 (t, 3CH3-C(H2)), 2,33 6 (s, CH3-CO), 3,90 δ
NMR (CDCl3): 1,45 6 (t, 3CH3-C(H2)), 2,33 6 (s, CH3-CO), 3,90 δ
(s, CH3O), 4,40 6 (q, 3CH2-C(H3)), 6,15 6 (m, C-7-H),
7,03-7,76 6 (m, aromatische Protonen).
Beispiel 2: 4-Demethoxy-4-hydroxy-0 ,0 ,0 -triäthoxycarbonyldaunomycinon
Eine Lösung von 10 g 0 ,0 ,0 -Triäthoxycarbonyldaunomycinon in 500 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde gründlich mit Stickstoff
gespült, wobei 20 g Aluminiumtribromid während 2 Stunden zugesetzt wurden. Nach einer weiteren Stunde wurde die Reaktions-
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mischung in eine Lösung von 80 g Oxalsäure in 1 1 Wasser gegossen.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na„SO. getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, Chloroform), wobei 6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten
wurden.
NMR (CDCl3): 1,16-1,76 δ (m, 3CH3-C(H3)), 2,40 6 (s, CH3-CO),
NMR (CDCl3): 1,16-1,76 δ (m, 3CH3-C(H3)), 2,40 6 (s, CH3-CO),
3,86-4,66 δ (m, 3-0-CH2-C(H3)), 6,16 δ (m, C-7-H),
7,0-7,8 δ (m, aromatische Protonen), 12,20 δ (s, phenolisches OH).
Beispiel 3: 4-Demethoxy-4-äthoxy-0 ,0 ,0 -triäthoxy-
carbonyldaunomycinon
Eine Lösung von 5 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-0 ,0 ,0 -trjäthoxycarbonyldaunomycinon
in 200 ml Dichlormethan wurde mit 8 ml Äthyljodid und 4 g Silberoxyd behandelt und 3 Stunden lang am
Rückfluß gehalten. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei
4,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. NMR (CDCl3): 1,20-1,80 δ (m, 4CH3-C(H2)), 2,38 δ (s, CH3-CO),
3,86-4,66 δ (m, 4-CH2-C(H3)), 6,20 δ (m, C-7-H),
7,0-7,8 δ (m, aromatische Protonen).
Beispiel 4: 4-Demethoxy-4-äthoxy-7-0-äthoxycarbonyl-
daunomycinon
Eine Lösung von 5 g 4-Demethoxy-4-äthoxy-0 ,0 ,0 -triäthoxycarbonyldaunomycinon
wurde mit 30 ml methanolischem 0,5M Morpholin 3 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Dann wurde das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform auf genommen, und mit einer lösung von Oxalsäure in Wasser und dann
mit destilliertem Wasser gewaschen. Das Chloroform wurde abdestilliert und der kristalline Rückstand mit Diäthyläther aufgenommen
und durch Filtration gesammelt, wobei 3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCl3): 1,36 und 1,60 δ (zwei t, 2 CH3-C(H3)-), 2,43 δ (s, CH3-CO), 4,26 δ (q, 2 CH2-C(H3)), 6,30 δ (m# C-7-H), 7,13-8,03 δ (m, aromatische Protonen), 13,10 und 13,75 δ (zwei s, 2 phenolische OH).
NMR (CDCl3): 1,36 und 1,60 δ (zwei t, 2 CH3-C(H3)-), 2,43 δ (s, CH3-CO), 4,26 δ (q, 2 CH2-C(H3)), 6,30 δ (m# C-7-H), 7,13-8,03 δ (m, aromatische Protonen), 13,10 und 13,75 δ (zwei s, 2 phenolische OH).
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Beispiel 5: 4-Demethoxy-4-äthoxydaunomycinon
Zu einer Lösung von 1 g ^Demethoxy^-äthoxy-T-O-äthoxycarbonyldaunomycinon
in 20 ml Dimethylformamid wurden 100 ml wässerige 0,05N NaOH tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur
zugesetzt. Nach Ansäuern mit wässeriger Oxalsäure und Extrahieren mit Chloroform wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen
und zur Trockene eingedampft. Der Rücksand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel - Chloroform/Aceton 95/5 V/V) gereinigt,
wobei 0,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCl3): 1,53 6 (t, CH3-C(H2)), 2,43 6 (s, CH3-CO), 4,20 δ (q, CH2-C(H3)), 5,08 6 (breites s, C-7-H), 7,03-7,93 (m, aromatische Protonen), 12,86 und 13,56 6 (zwei s, phenolische OH).
NMR (CDCl3): 1,53 6 (t, CH3-C(H2)), 2,43 6 (s, CH3-CO), 4,20 δ (q, CH2-C(H3)), 5,08 6 (breites s, C-7-H), 7,03-7,93 (m, aromatische Protonen), 12,86 und 13,56 6 (zwei s, phenolische OH).
Beispiel 6: 4-Demethoxy-4-äthoxy-N-trifluoracetyl-
daunomycin
Zu einer Lösung von 1,5 g 4-Demethoxy-4-äthoxydaunomycinon und 1,25 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyla-L-lyxopyranosylchlorid
in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde eine Lösung von 0,95 g Silbertrifluormethansulfonat in
wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit
wässerigem NaHCO. gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wurde in Methanol, enthaltend 1 Tropfen Triäthylamin, gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das
Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, Chloroform/Aceton 95/5 V/V), wobei 0,9 g
der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. NMR (CDCl3): 1,59&(t, CH3-C(H2)), 2,43 6(s, CH3O), 5,18 6 (m,
C-7-H), 5,50 6 (m, C-V-H), 7,1-8,O5*»(m, aromatische
Protonen), 13,23 und 14,O6 6 (zwei s, 2 phenolische OH) .
Beispiel 7: 4-Demethoxy-4-äthoxydaunomycinhydrochlorid
500 mg 4-Demethoxy-4-äthoxy-N-trifluoracetyldaunomycin
wurden in 30 ml wässeriger 0,15N NaOH gelöst und 1 Stunde bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Ansäuern mit Oxalsäure und rascher Neutralisation mit wässerigem NaHCO3 wurde das Produkt
mit Wasser extrahiert und zur Trockene eingedampft. Der Rück-
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stand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 1 HCl-Ä'quivalent
in Methanol behandelt. Durch Zusetzen von Diäthylather fielen
350 mg der im Titel genannten Verbindung aus und wurden durch Filtrieren gesammelt.
Beispiel 8: 4-Demethoxy-4-isopropyloxy--0 ,0 ,0 —tri-
äthoxycarbonyldaunomycinon
Eine Lösung von 7 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-0 ,0 ,0 -triäthoxycarbonyldaunomycinon
in 200 ml Chloroform wurde mit 10 ml Isopropyljodid und 6 g Silberoxyd behandelt und 4 Stunden am Rückfluß
gehalten. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei 5 g
der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. NMR (CDCl,): 1,1-1,7 δ (m, CH^-C(H_) und ^!!3;C (H) ) , 2,32 δ (s,
CH3CO), 4,1-4,6 δ (m, CH2-C(H3T), 6,25 δ (breites
s, C-7-H), 7,15-7,9 δ (m, 3 aromatische Protonen).
Beispiel 9: 4-Demethoxy-4-isopropyloxy-7-0-äthoxycar-
bonyldaunomycinon
Eine Lösung von 5 g 4-Demethoxy-4-isopropyloxy-0 ,0 ,0 triäthoxycarbonyldaunomycinon in 200 ml Dichlormethan wurde mit
30 ml einer 0,5M Morpholinlösung in Dichlormethan bei Raumtemperatur 3 Stunden lang unter Rühren behandelt.
Nach Ansäuern mit wässeriger Oxalsäure und Extrahieren mit Dichlormethan wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diäthyläther kristallisiert, wobei 2,8 g der im Titel genannten Verbindung
erhalten wurden.
Beispiel 10: 4-Demethoxy-4-isopropyloxydaunomycinon
Zu einer Lösung von 1 g 4-Demethoxy-4-iscpropyloxy~7-0-äthoxycarbonyldaunomycinon
in 20 ml Aceton wurden 100 ml wässerige 0,05M NaOH tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach
Ansäuern mit wässeriger Oxalsäure und Extrahieren mit Chloroform wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SiliJtagel, Chloroform/Aceton 95/5) gereinigt, wobei
0,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
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NMR (CDCl3): 1,37 δ (d, ^3^C(H)-), 2,25 6 (s, CH3CO), 4,67 6
(m, -0-CH(CH3J2), 5,20 6 (breites s, C-7-H), 7,1-8,0
6 (m, 3 aromatische Protonen), 12,95 und 13,85 (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen).
Beispiel 11: 4-Demethoxy-4-isopropyloxy-N-trifluor-
acetyldaunomycin
Zu einer Lösung von 1 g 4-Demethoxy-4-isopropyloxydaunomycinon
und 0,95 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyla-L-lyxopyranosylchlorid
in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde eine Lösung von 0,8 g Silbertrifluormethansulfonat in
wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit
wässerigem NaHCO3 gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wurde in Methanol, enthaltend 1 Tropfen Triäthylamin, gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das
Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, Chloroform/Aceton 95/5 V/V), wobei 0,6 g
der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. NMR (CDCl,): 1,33 6 (d, CH--C-5'), 1,53 6 (d, ^„3^ C (H)-) , 2,43
(s, CH3CO), 4,74 6 (m, -0-CH(CH3)2)f 5,20 6 (breites
s, C-7-H), 5,49 6 (breites s, C-T-H), 7,1-8,1 6
(m, 3 aromatische Protonen), 13,15 und 14,05 6 (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen).
Beispiel 12: 4-Demethoxy-4-isopropyloxydaunomycin-
hydrochlorid
0,5 g 4-Demethoxy-4-isopropyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin wurden in 10 ml Aceton und 30 ml wässeriger 0,15M NaOH gelöst
und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Nach Ansäuern mit Oxalsäure und rascher Neutralisation mit wässerigem NaHCO3 wurde das Produkt mit Wasser extrahiert und
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Mcthylenchlorid
gelöst und mit 1 Salzsäurcäquivalcnt in Methanol behandelt. Durch Zusatz von Diäthyläther wurden 0,2 g der im Titel genannten
Verbindung ausgefällt und durch Filtrieren gesammelt.
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Beispiel 13: 4-Demethoxy-4-benzyloxy-0 ,0 ,O -tri-
äthoxycarbonyldaunomycinon
Eine Mischung von 8 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-0 ,0 ,0 -triäthoxycarbonyldaunomycinon,
8 g Silberoxyd und 8 ml Benzylbromid in 200 ml Dichlormethan wurde 4 Stunden am Rückfluß gehalten.
Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, Dichlormethan),
wobei nach Kristallisieren aus Benzol 7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCl3): 1,1-1,8 δ (m, 3CH3-C(H2)), 2,36 δ (s, CH3CO), 4,0-4,65
δ (m, 3 CH2-C(H3)), 5,20 δ (s, CH2O), 6,25 6 (breites
s, C-7-H), 7,0-7,9 δ (m, 8 aromatische Protonen).
Beispiel 14: 4-Demethoxy-4-benzyloxy-7-0-äthoxycarbonyl-
daunomycinon
Zu einer Lösung von 6 g 4-Demethoxy-4-benzyloxy-0 ,0 ,0 -triäthoxycarbonyldaunomycinon
in 20 ml Chloroform und 80 ml Benzol wurden tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur 50 ml
benzolisches 0,5M Morpholin zugesetzt.
Die Mischung wurde in Benzol aufgenommen und mit wässeriger Oxalsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diäthylather kristallisiert, wobei 3 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCl3): 1,36 δ (t, CH3-C(H2)), 2,40 δ (s, CH3CO), 4,27 6
NMR (CDCl3): 1,36 δ (t, CH3-C(H2)), 2,40 δ (s, CH3CO), 4,27 6
(q, CH2-C(H3)), 5,10 δ (s, CH2-O), 6,15 δ (breites
s, C-7-H), 7,O-7,9S(m, 8 aromatische Protonen),· 13,00 und 13,75 δ (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen)
.
Beispiel 15: 4-Demethoxy-4-benzyloxy-daunomycinon Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, wobei aus 3 g 4-
Demethoxy-7-benzyloxy-7-0-äthoxycarbonyl-daunomycinon 2,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCl3): 2,33 δ (s, CH3CO), 5,10 δ (s, CH2-O), 6,9-7,8 δ
(m, 8 aromatische Protonen), 12,85 und 13,70 δ (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen).
809820/0982
daunomycin
Es wurde wie in Beispiel 6 verfahren, wobei aus 1 g 4-Demethoxy-4-benzyloxydaunomycinon
0,35 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCl3):1,31 6
<d, CH3-C(H), 2,38 δ (s, CH3-CO), 4,95 6
(s, CH2-O), 5,20 6 (breites s, C-7-H), 5,45 6
(breites s, C-T-H), 6,7-8,0 δ (m, 8 aromatische Protonen), 12,95 und 13,90 δ (zwei s, phenolische
Hydroxylgruppen).
Beispiel 17: 4-Demethoxy-4-benzyloxydaunomycinhydro-
chlorid
0,5 g 4-Demethoxy-4-benzyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin
wurden gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren mit verdünnter NaOH behandelt, wobei 0,2 g der im Titel genannten Verbindung
erhalten wurden.
6 7 11 Beispiel 18: 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxy-0 ,0 ,0 -
triäthoxycarbonyldaunomycinon
Eine Mischung von 9 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-0 ,0 ,0 -triäthoxycarbonyldaunomycinon
und 10 g Silberoxyd und 10 ml Cyclohexyljodid in 200 ml Chloroform wurden 4 Stunden lang am Rückfluß
gehalten. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, Dichlormethan),
wobei 6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CCl4): 1,0-2,3 δ (m, CH3-C(H2) und Cyclohexan CH2), 3,8-4,7
δ (m, CH2-C(H3)), 6,0 6 (breites s, C-7-H),
6,8-7,7 δ (m, 3 aromatische Protonen).
ca rbonyldaunomyci non
6 g 4-Dcmcthoxy-4-cyclohexyloxy-0 ,0 ,O -triäthoxycarbonyldaunomycinon
wurden mit Morpholin entsprechend dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei 3,1 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten wurden.
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NMR (CDCl3): 1,0-2,3 6 (m, Cyclohexan CH2 und CH-C(H2)), 2,44 δ
(s, CH3CO), 4,25 δ (q, CH2-C(H3)), 6,25 δ (breites
s, C-7-H), 7,15-8,05 δ (m, 3 aromatische Protonen), 13,0-14,0 δ (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen).
Beispiel 20: 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxydaunoraycinon
3.1 g 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxy-7-0-äthoxycarbonyldaunomycinon
wurden entsprechend dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren mit verdünnter NaOH hydrolysiert, wobei 1,7 g der im Titel
genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCl3): 1,0-2,5 δ (m, Cyclohexan CH2), 2,42 δ (s, CH3CO),
3,82 δ (breites s, Cyclohexan CH), 5,33 δ (breites s, C-7-H), 7,25-8,16 δ (m, 3 aromatische Protonen),
13,20 und 14,15 δ (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen)
.
Beispiel 21: 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxy-N-trifluor-
acetyldaunomycin
1.2 g 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxydaunomycinon wurden mit
2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchlorid
entsprechend dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren kondensiert, wobei 0,5 g der im Titel genannten Verbindung
erhalten wurden.
NMR (CDCl3): 1,0-2,6 δ (m, Cyclohexan CH3), 2,44 δ (s, CH3CO),
5,10 δ (breites s, C-7-H), 5,46 δ (breites s, C-1'-H), 6,85-8,00 δ (m, 3 aromatische Protonen),
13,10 und 14,20 δ (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen) .
Beispiel 22: 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxydaunomycinhydro-
chlorid
Es wurde wie in Beispiel 7 verfahren, wobei aus 0,5 g 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin 0,18 g
4-Demethoxy-4-cyclohexyloxydaunomycinhydrochlorid erhalten
wurden.
Beispiel 23: 4-Demethoxy-4-n-propyloxy-0 ,0 ,0 -tri-
äthoxycarbonyldaunomycinon
Eine Lösung von 7 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-0 ,0 ,0 -triäthoxycarbonyldaunomycinon
in 200 ml Chloroform wurde mit 10 ml n-Propyljodid und 6 g Silberoxyd behandelt und 4 Stunden am Rück-
80 9 820/0982
fluß gehalten. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum
entfernt und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei 4,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 24: 4-DemethOxy-4-n-propyloxy-7-0-äthoxy-
carbonyldaunomycinon
Eine Lösung von 4,5 g 4-Demethoxy-4-n-propyloxy-06,0 ,0 -triäthoxycarbonyldaunomycinon in 200 ml Dichlormethan wurde
mit 30 ml einer O,5M Morpholinlösung in Dichlormethan bei Raumtemperatur 3 Stunden lang unter Rühren behandelt. Nach Ansäuern
mit wässeriger Oxalsäure und Extraktion mit Dichlormethan wurde
die organische Schicht mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Diäthylather kristallisiert, wobei
2,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
mycinon in 40 ml Aceton wurden 200 ml wässerige 0,05M Na(XI tropfenweise unter
Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt.
Nach Ansäuern mit wässeriger Oxalsäure und Extrahieren mit Chloroform wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Chloroform/Aceton 95/5 V/V) gereinigt, wobei 1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten
wurde.
acety!daunomycin
Zu einer Lösung von 1 g 4-Demethoxy-4-n-propyloxydaunomycinon und 0,95 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyla-L-lyxopyranosylchlorid
in 1OO ml wasserfreiem Dichlormethan wurde eine Lösung von 0,8 g Silbertrifluormethansulfonat in
wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur
zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit wässerigem NaHCO. gewaschen und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde in Methanol, enthaltend 1 Tropfen Triäthylamin,
gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand
chromatographiert (Silikagel, Chloroform/Aceton 95/5 V/V), wobei
809820/0982
0,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 27: ^Demethoxy-^n-propyloxydaunomycinhydro-
chlorid
0,5 g 4-Demethoxy-4-n-propyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin
wurden in 10 ml Aceton und 30 ml wässeriger 0,15M NaOH gelöst
und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Ansäuern mit Oxalsäure und Neutralisieren mit wässerigem NaHCO- wurde
das Produkt mit Wasser extrahiert und die wässerige Lösung im Vakuum zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 1 Äquivalent HCl in Methanol behandelt. Durch Zusetzen
von Diäthyläther wurden 0,180 g der im Titel genannten Verbindung ausgefällt und durch Filtrieren gesammelt.
ß 7 11 Beispiel 28: 4-Demethoxy-4-n-butyloxy-0 ,0 ,0
triäthoxycarbonyldaunomycinon
6 7 11
5 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-0 ,0 ,0 -triäthoxycarbonyldaunomycinon wurden mit n-Butyljodid und Silberoxyd auf die in Beispiel
3 beschriebene Weise behandelt, wobei 3,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 29: 4-Demethoxy-4-n-butyloxy-7-0-äthoxycarbo-
nyldaunomycinon
3 g 4-Demethoxy-4-n-butyloxy-0 ,0 ,0 -triäthoxycarbonyldaunomycinon
wurden mit einer 0,5M Morpholinlösung gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei 1,7 g der
im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 30: 4-Demethoxy-4-n-butyloxydaunomycinon
1,7 g 4-Demethoxy-4-n-butyloxy-7-0-äthoxycarbonyldaunomycinon wurden mit verdünnter NaOH, wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt,
wobei 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten
wurden.
Beispiel 31: 4-Demethoxy-4-n-butyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin
1,5 g 4-Demethoxy-4-n-butyloxydaunomycinon wurden mit 1,45 g
2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyi-a-L-lyxopyranosylchlorid
in wasserfreiem Dichlormethan und in Anwesenheit von 1,2 g Silbertrifluormethansulfonat nach dem in Beispiel 6
beschriebenen Verfahren umgesetzt.
809820/0982
Es wurden 0,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Beispiel 32: 4-Demethoxy-4-n-butyloxydaunomycinhydro-
chlorid
0,8 g 4-Demethoxy-4-n-butyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin
wurden mit wässeriger 0,15M NaOH-Lösung, wie in Beispiel 7 beschrieben,
hydrolysiert, wobei 0,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
äthoxycarbonyldaunomycinon
4 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-0 ,0 ,0 -triäthoxycarbonyldaunomycinon wurden mit sek.Butyljodid und Silberoxyd, wie in Beispiel
3 beschrieben, behandelt, wobei 2,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 34: 4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-7-0-ath.oxy-
carbonyldaunomycinon
2,4 g 4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-0 ,0 ,0 -triäthoxycarbonyldaunomycinon
wurden mit einer 0,5M Morpholinlösung, wie in Beispiel 4 beschrieben, behandelt. Es wurden 1,3 g der
im Titel genannten Verbindung isoliert.
Beispiel 35: 4-Demethoxy-4-sek.butyloxydaunomycinon
1,2 g 4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-7-0-triäthoxycarbonyldaunomycinon
wurden mit verdünnter NaOH, wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt, wobei 0,5 g der im Titel genannten Verbindung
erhalten wurden.
acetyldaunomycin
0,4 g 4-Demethoxy-4-sek.butyloxydaunomycinon wurden mit
0,39 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoracetyla-L-IyxopyranosyIchlordd
in Anwesenheit von 0,3 g Silbertrifluormethansulfonat, wie in Beispiel 6 beschrieben, umgesetzt,
wobei 0,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 37: 4-Demethoxy-4-sek.butyloxydaunomycin-
hydrochlorid
0,15 g 4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin wurden mit einer wässerigen 0,15M NaOH-Lösung, wie in Beispiel 7
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beschrieben, behandelt, wobei 0,05 g der im Titel genannten Verbindung
erhalten wurden.
Beispiel 38: 4-Demethoxy-4-isobutyloxy-0 ,0 ,0 —tri-
äthoxycarbonyldaunomycinon
6 7 11 8 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-0 ,0 ,0 -triäthoxycarbonyldauno-
mycinon wurden mit Isobutyljodid und Silberoxyd, wie in Beispiel
3 beschrieben, behandelt, wobei 5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 39: 4-Demethoxy-4-isobutyloxy-7-0-äthoxy-
carbonyldaunomycinon
4 g 4-Demethoxy-4-isobutyloxy-0 ,0 ,0 -triäthoxycarbonyldaunomycinon
wurden mit einer 0,5M Morpholinlösung, wie in Beispiel 4 beschrieben, behandelt. Dabei wurden 2,0 g der im Titel
genannten Verbindung erhalten.
Beispiel 40: 4-Demethoxy-4-isobutyloxydaunomycinon
1,9 g 4-Demethoxy-4-isobutyloxy-7-0-äthoxycarbonyldaunomycinon
wurden mit verdünnter NaOH, wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt, wobei 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten
wurden.
Beispiel 41: 4-Demethoxy-4-isobutyloxy-N-trifluoracetyl-
daunomycin
0,7 g 4-Demethoxy-4-isobutyloxydaunomycinon wurden mit 0,63 g 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-trifluoracetyl-a-L-lyxopyranosylchlorid
in Anwesenheit von 0,5 g Silbertrifluormethansulfonat, wie in Beispiel 6 beschrieben, behandelt, wobei 0,3 g
der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 42: 4-Demethoxy-4-isobutyloxydaunomycinhydro-
chlorid
0,25 g 4-Demethoxy-4-isobutyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin
wurden mit wässeriger 0,15M NaOH-Lösung, wie in Beispiel 7 beschrieben,
behandelt, wobei 0,08 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Die 4-Alkoxy (oder Aryloxy)-daunomycinanaloga wurden nach
den Vorschriften des N.C.I.-National Institute of Health,
Bethesda, Md (USA) gegen lymphocytische Leukämie P38Q gemäß
dem in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Bd. 3, S. 9 (1972)/
809820/0982
beschriebenen Verfahren getestet. Die folgende Tabelle zeigt die Antitumorwirksamkeit einiger der neuen Anthracycline.
Die neuen Verbindungen wurden in einem Versuch, bei dem
mit Tumorzellen infizierten Mäusen am 5., 9. und 13. Tag, beginnend
am 5. Tag nach der Tumortransplantation Injektionen verabreicht wurden (4 Tage-Intervall zwischen jeder Injektion),
mit Daunomycin verglichen.
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- 17 -
| Verbindung | Schema der Behandlung |
Dosis (mg/kg) |
T/C % |
| in Tagen (i.p.) | |||
| Daunomycin . HCl | |||
| NSC 82151 | 5, 9, 13 | 32.0 | 101 |
| I6.O | 119 | ||
| 8.0 | 144 | ||
| 4.0 | 122 | ||
| 2.0 | 112 | ||
| 4-^emethoxy-4-ci thoxy- | 50.0 | 119 | |
| d aunomycin . HCl | 25.0 | 131 | |
| Mar 54 - NSC 281629 D | 5, 9, 13 | 12.5 | 119 |
| 6.25 | 110 | ||
| 3.13 | 91 | ||
| 4-Demethoxy-4-i sopro- | 50.0 | 89 | |
| pyloxy-d aunomycin . HCl | 25.0 | 135 | |
| Mar 63 - NSC 28316 D | 5, 9, 13 | 12.5 | 162 |
| 6.25 | II8 | ||
| 3.13 | 126 | ||
| 4-Demethoxy-4-benzyloxy- | 50.0 | 155 | |
| daunomycin . HCl | 25.O | 99 | |
| Mar 64 - NSC 286628 D | 5, 9, 13 | 12.5 | 107 |
| 6.25 | 107 | ||
| 3.13 | 105 | ||
| 4-Demethoxy-4-cyclohexyl- | 50.0 | 122 | |
| oxy-daunomycin . HCl | 25.0 | 110 | |
| Mar 67 - NSC 286631 | 5, 9, 13 | 12.5 | 103 |
| 6.25 | 109 | ||
| 3.13 | 108 |
809820/0982
Claims (18)
1. / Eine Verbindung der allgemeinen Formel
O OH
, (D
worin R. nied.Alkyl mit 2 bis 4 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis
6 C-Atomen, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Methoxy, Amino oder Dimethylamine substituiert, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe der Formel
X-Phe-(CH2)n-
(ID
bedeutet, wobei X Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino oder Nitro
darstellt und η 1 oder 2 ist, R. weiterhin Thiazyl, Pyridyl, Pyrazyl u.dgl., darstellt, R2 Hasserstoff, Hydroxyl oder Acyloxy
(R-COO-) bedeutet, wobei R Alkyl mit 1 bis 11 C-Atomen darstellt, und R3 Wasserstoff oder Trifluoracetyl ist.
2. 4-Denethoxy-4-äthoxy-N-trifluoracetyldaunomycin.
3. 4-Demethoxy-4-äthoxydaunomycinhydrochlorid.
4. 4-Demethoxy-4-isopropyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin.
5. 4-Deιnethoxy-4-isopropyloxydaunomycinhydrochlorid.
6. 4-Demethoxy-4-benzyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin.
809820/0982
- Vf-
7. 4-Demethoxy-4-benzyloxydaunomycinhydrochlorid.
8. 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin.
9. 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxydaunomycinhydrochlorid.
10. 4-Demethoxy-4-n-propyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin.
11. 4-Demethoxy-4-n-propyloxydaunomycinhydrochlorid.
12. 4-Demethoxy-4-n-butyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin.
13. 4-Demethoxy-4-n-butyloxydaunomycinhydrochlorid.
14. 4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin.
15. 4-Demethoxy-4-sek.butyloxydaunomycinhydrochlorid.
16. 4-Demethoxy-4-isobutyloxy-N-trifluoracetyldaunomycin.
17. 4-Demethoxy-4-isobutyloxydaunomycinhydrochlorid.
18. Verfahren zur Herstellung von neuen Daunomycinonanaloga der allgemeinen Formel
. X ^ JL
, (in)
•OH
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch
gekennzeichnet, daß man das Daunomycinon selbst bei Raumtemperatur mit einem Alkylchlorformiat in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin,
zum 6,7,11-Trialkoxycarbonylderivat umsetzt, das anschließend
mit Aluminiumtribromid in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform
oder Benzol, bei Raumtemperatur zum 4-Demethoxy-4-hydroxy-6,7,11-trialkoxycarbonyldaunomycinon
umgesetzt wird, worauf dieses an seiner freien phenolischen Hydroxylgruppe in Stellung 4 mit
einem Halogenid der allgemeinen Formel
R1 - Y ,
worin R1 die obige Bedeutung hat und Y Chlor, Brom oder Jod bedeutet,
in Anwesenheit einer Base, wie Silberoxyd oder Kaliumcarbonat, in einem organischen Lösungsmittel und bei einer Tempera-
809820/0982
tür von 10 bis 1OO°C alkyliert wird und schließlich die dabei
erhaltene neue Zwischenverbindung zuerst mit einer schwachen organischen Base, vorzugsweise einem sek. Amin, wie Morpholin
oder Methylpiperazin zur Entfernung der phenolischen Schutzgruppen in Stellung 6 und 11 behandelt und anschließend mit einer
verdünnten organischen Base, wie 0,05N NaOH zur Entfernung der letzten Schutzgruppe von der alkoholischen Hydroxylgruppe in
Stellung 7 einer milden Hydrolyse unterworfen wird.
809820/0982
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