FI63590B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya antracyklinglykosidfoereningar - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av nya antracyklinglykosidfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI63590B FI63590B FI773433A FI773433A FI63590B FI 63590 B FI63590 B FI 63590B FI 773433 A FI773433 A FI 773433A FI 773433 A FI773433 A FI 773433A FI 63590 B FI63590 B FI 63590B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- demethoxy
- give
- title compound
- room temperature
- hours
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i f i RS^n ΓβΙ ^KUULUTUSjULKAISU / 7 ΓΛΛ
JS&Sq lBJ UTLAGGNINGSSICftIFT 6 5 0 7 U
C Patentti myönnetty 11 07 1903 ^ ” Patent meddelat ^ T ^ ($1) Kv.ik.3/im.CL3 C 0? H 15/24 SUOM I —FI N LAN D (21) P»Mn«lh»k*mu·—MwtwdkiMnf 773433 (22) Hik*mJ»p4lYi — An*eknlngud»g lU.11.77 (23) AlkupUvt—GlMghutadag lU.11.77 (41) Tullut JulklMlal — MMt offantUg 17.05.78 f»««ttti. J. rekisteri hallitu· (44) Nlhttvlkdp™ J. kuuLlullulem pvm.- Qo 8o
Patent- och registentyreieen ' ' AmekM uthgd odi utijkmun pubteurarf J J
(32)(33)(31) Pyydetty «uolkaui--Begird priorHuc l6.11.76
Iso-Britannia-Storbritannien(GB) U76OI/76 (71) Societä Farmaceutici Italia S.p.A., 1/2 Largo Guido Donegani, 20121 Milano, Italia-Italien(lT) (72) Luigi Bernard!, Milano, Paolo Masi, Milano, Antonino Suarato,
Milano, Federico Arcamone, Milano, Italia-Italien(lT) (7*0 Oy Heinänen Ab (5I+) Analogiamenetelmä uusien antrasykliiniglykosidiyhdisteiden valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av nya antracyklingly-, kosidföreningar Tämän keksinnön kohteena op analogiamenetelmä uusien, syövän kemoterapiassa käytettävien antrasykliiniglykosidiyhdisteiden valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava: 0
0 OH II
’ m
Ri° 0 oh ; I) '/oy OH NHR2 jossa R1 on 2-4 hiiliatomia sisältävä a 1kyyliryhmä, 3-6 hiili-atomia sisältävä sykloalkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä ja R2 on vety.
2 .
63590
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään lähtöaineena daunomy3iinijohdannaisia, · joilla on yleinen kaava: 0 OH ° (II) R.O O OH [ * r
OH
jossa Railia on edellä mainittu merkitys. Nämä johdannaiset ovat kondensoitavissa sokeriryhmän kanssa niin, että muodostuu kaavan I mukaisia yhdisteitä (R2=H), joilla on syöpää vastustava vaikutus. Tällöin voidaan käyttää menetelmää, jota on jo käytetty itse daunomysiinimolekyylin yhteydessä (F. Arcamone, G. Franceschi, S. Penco, US-patenttijulkaisu 3 803 124).
Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu seuraavän reaktiokaavan mukaisesti: OH g ^ JL S 0 ocoor4 0 OCH 0 OH OOH 0 I H ^'OCOOR.
ocoor4 4 (III) (IV) i 3 63590 O OCOOR^ g ^ chq _> (V) Γ Oj JOI J OH 3 -> ocoor4 0H 0C00R4 (V) o gcoor4 g 'Nh —* (vn ΓοJT Joi Τ'όη 3 —» T o I H "qcoor4 0R1 DC00R4 evin r<^Vir^kcH3 s (II) —* [OI I OI J 0H —> ' 0 I H 'xqcoor 0R1 OH 4 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4 voi olla alkyyli.
** _ .
4; 63590
On osoittautunut# että Kaavan III mukainen daunomysinoni muuttuu reaktiolla alkyyliklooriformiaatin kanssa huoneen lämpötilassa emäksen, kuten pyridiinin läsnäollessa helposti sen 6,7,11 - trialkoksikarbonyyli johdannaiseksi. Käsittelemällä yhdistettä IV aluminiumtribromidilla sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, kloroformissa, bensee-nissä ja sen tapaisissa, saadaan kaavan V mukaisia demetyyli-analogeja, jotka muodostavat päävälituatteen kokona!ssyntee-sissä. Yhdisteiden V saattaminen reagoimaan yleisen kaavan Rj - Y mukaisen halogenidin, jossa tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on kloori, bromi tai jodi, kanssa emäksen, kuten hopeaoksidin kaliumkarbonaatin tms. läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa ja lämpötilassa 10-100°C tuottaa uusia kaavan IV mukaisia yhdisteitä. Jälkimmäisistä saadaan käsittelemällä heikolla ograanisella emäksellä, sopivimmin sekundäärisellä amiinilla kuten morfoliinilla, metyylipiperatsiini11a ja sen tapaisilla, kaavan VII mukaisia yhdisteitä, jolloin ainoastaan fenolisuojausryhmät poistetaan. Loppuvaiheeseen kuuluu kaavan VII mukaisten yhdisteiden heikko hydrolyysi kaavan II mukaisiksi aglykoneiksi käyttämällä laimeaa epäorgaanista emästä.
Biologisesti aktiivisia glykosideja I (R2 = H) valmistetaan esillä olevan keksinnön mukaan aglykoneista II US-patentti-julkaisussa 404687Θ selostetulla menetelmällä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on siten tunnusomaista se, että kaavan II mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida vedettömässä diklorometaanissa huoneen lämpötilassa 1-2 tunnin aikana 2,3,6 -trideoksi -3- trifluoroasetamido -4-0- trifluor-asetyyli-OC-L-lyksopyranosyylikloridin kanssa käyttäen hopeatri-fluorimetaanisulfonaattia kondensointiaineena, jolloin saadaan N,0 -suojattuja glykosideja, joista metanolin kanssa huoneen lämpötilassa 2-2,5 63590 5 tunnin aikana katalyyttinä toimivan trietyyliamiinin läsnäollessa suoritetun reaktion jälkeen eristetään yleisen kaavan I mukaiset N-trifluoroasetyylisuojatut glykosidit (R2 = -COCF^) , joiden annetaan sen jälkeen reagoida huoneen lämpötilassa 1-1,5 tunnin aikana 0,15 N NaOH - vesiliuoksen kanssa, jolloin saadaan vapaita glykosidiemäksiä (R2=H), joista metyleeniklo-ridiin liuottamalla ja käsittelemällä ekvivalenttisella määrällä HCL:n metano1iliuosta saadaan vastaavia hydroklorideja.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat vaikutukseltaan antimy-toottisia ja käyttökelpoisia terapeuttisina aineina käsiteltäessä syöpäsairauksia.
Keksintöä havainnollistetaan lähemmin seuraavissa esimerkeissä:
Esimerkki 1: 6 7 11 0 , 0 , 0 -trietoksikarbonyylidaunomysinoni 20 ml etyylikloorikarbonaattia lisättiin pisaroittaan 30 min. aikana sekoittamalla liuokseen, jossa oli 10 g daunomysinonia 50 ml:ssa pyridiiniä. Yhden tunnin kuluttua kaadettiin reaktio-seos jääveteen ja neutraloitiin 1N suolahapolla. Sakka otettiin talteen suodattamalla, liuotettiin kloroformiin ja kuivattiin vedettömällä Na2S0^:lla, Liuotin tislattiin pois tyhjössä ja jäännös kiteytettiin bentseenifetä, jolloin saatiin 13 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDC13)s 1,45 S (t, 30^-0(^)), 2,33 b (s, CH3-CO), 3,90¼ (s, CH20), 4,40b (q. 3CH2-C(H3)), 6,156 (m, C-7-H), 7,03-7,76& (m, aromaattisia protoneja)).
Sulamispiste:115-116°C
Esimerkki 2: 6 7 11 4-demetoksi-4-hydroksi-O , 0 , 0 -trietoksikarbonyylidaunomy-sinoni.
6 63590 B 7 11
Liuoksen, jossa oli 10 g 0 , 0,0 - tri etoksikarbonyy1idauno- mysinonia 500 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, lävitse annettiin kuplia typpeä, jolloin 20 g aluminiumtribromidia lisättiin liuokseen 2 tunnin kuluessa. Vielä yhden tunnin kuluttua kaadettiin reaktioseos liuokseen, jossa oli 80 g oksaalihappoa yhdessä litrassa vettä. Orgaaninen kerros poistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä Na2S0^:lla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin (silikageeli, kloroformi) jolloin saatiin 6 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDCI3): 1,16-1,765 (m, 3CH3-C(H2)), 2,40 & (s, CHg-CO), 3.86- 4,66 b im, 3-0-CH2-C(Hg)), 6,165 (m, C-7-H), 7.0 - 7,8 £>(m, aromaattisia protoneja), 12,20 S (s, fenolinen OH).
Sulamispiste: 102 - 105°C
Esimerkki 3: 6 7 11 4-demetoksi-4-etoksi-0 , 0 , O -trietoksikarbonyylidaunomysi- noni .
6 7 11
Liuosta, jossa oli 5 g 4-demetoksi-4-hydroksi-0 -0 -O trietoksikarbonyylidaunomysinonia 200 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 8 mltlla etyylijodidia ja 4 g:lla hopeaoksidia ja pidettiin 3 tuntia kuumennuksessa pystyjäähdyttimen alla. Suodatuksen jälkeen poistettiin liuotin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin benseenistä, jolloin saatiin 4,5 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDC13): 1,20-1,80 5 (m, 40Η3~C(H2)),2,38 k (s, CH3-CO), 3.86- 4,66 b (m, CH2-C(H3)), 6,20 (m, C-7tH), 7.0 - 7,8 ^ (m, aromaattisia protoneja).
Esimerkki 4: 4-demetoksi-4-etoksi-7-0-etoksi karbonyyli-daunomysinoni 6 7 11
Liuosta, jossa oli 5 g 4-demetoksi-4-etoksi-0 , 0 , 0A -trie-toksikarbonyylidaunomysinonia, käsiteltiin 30 mlslla metanoli-pitoista 0,5 M morfoliinia 3 tuntia huoneen lämpötilassa.
11 63590 7 Tämän jälkeen poistettiin liuotin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen kloroformiin sekä pestiin liuoksella, jossa oli ftaalihappoa vedessä, ja sen jälkeen tislatulla vedellä. Kloroformi tislattiin pois ja kiteinen jäännös liuotettiin dietyylieötteriin ja kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 3 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDC13) : 1.36 ja 1,60 b (kaksi t, 2 CH3-C(H2n, 2,43 fc (s, CH3-C0), 4,26 fc> (g, 2CH2-C(H3)), 6,30 & (m, C-7-H), 7,13-8,03^7 (m, aromaattisia protoneja), 13,10 ja 13,75fc> (kaksi 3, 2 fenolista OH). '
Esimerkki 5; 4-demetoksi -4-etoksidaunomysinoni
Liuokseen, jossa oli 1 g 4-demetoksi-4-etoksi-7~0-etoksi-karbonyylidaunomysinonia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain ja sekoittaen huoneen lämpötilassa 100 ml vesipitoista 0,05N NaOH. Happameksi tekemisen jälkeen vesipitoisella oksaalihapolla ja kloroformilla suoritetun uuttamisen jälkeen pestiin orgaaninen kerros vedellä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin pylväskromato-grafisesti (silikageelikloroformi/asetoni 95/5 V/V), jolloin saatiin 0,6 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDC13): 1,536 (t, CHg-C (H2)). 2,436 (s, CH3-C0), 4,20 6 (q, CH2-C(H3)), 5,08 b (leveä s, C-7-H) 7,03-7,93 (m, aromaattisia protoneja), 12,86 ja 13,56b (kaksi s, fenolista OH)
Esimerkki 6: 4-demetoksi-4-etoksi-N-trifluori asetyyli-daunomysiini
Liuokseen, jossa oli 1,5 g 4-demetoksi-4-etoksidaunomysinonia ja 1,25 g 2, 3, 6-trideoksi-3-trifluoriasetamido-4-0-trifluori- 8 63590 asetyyli-c*:-L-lyksopyranosyylikloridia 100 mlrssa vedetöntä diklodrimetaania, lisättiin pisaroittain huoneen lämpötilassa ja sekoittaen liuos, jossa oli 0,95 g hopeatrif1uori-metaanisulfonaattia vedettömässä dietyylieetterissä. Yhden tunnin kuluttua pestiin reaktioseos vedettömällä NaHC03:lla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metanoliin, jossa oli pisara trietyyliaminia, ja se sai olla kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin (silikageeli, kloroformi/asetoni 95/5 V/V), jolloin saatiin 0,9 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDC12) : l,59£>(t. CH3-C(H2)), 2,43¼ (s, CH30), 5,18& (m, C-7-H), 5,50 (m, C-l-H), 7,1-8,05¼ (m, aromaattisia protoneja), 13,23 ja 14,06¼ (kaksi s, 2 fenolista OH).
Esimerkki 7: 4-demetoksi-4-etoksidaunomysiinihydrokloridi 500 mg 4-demetoksi-4-etoksi-N-trifluoriasetyylidaunomysiiniä liuotettiin 30 ml:aan vesipitoista 0,15 N NaOH ja se sai olla yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos tehtiin happamek-si oksaalihapolla ja neutraloitiin nopeasti vesipitoisella NaHC03:lla, minkä jälkeen tuotetta uutettiin vedellä ja se haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metyylikloridiin ja sitä käsiteltiin 1 HCl-ekvivalentilla metanolissa. Lisäämällä dietyylieetteriä saostui 350 mg otsikossa mainittua yhdistettä ja se otettiin talteen suodattamalla.
TLC piigeeli1evyt F254 (Merck) CHC13/CH3OH/H20 (130/60/10) Rf = 0,50 = Liuotinyhdistelmä Esimerkki 8; 6 7 li 4-demetoksi-4-isopropyylioksi-0 , 0 , 0 -trietoksikarbonyyli- daunomysi noni.
6 7 11
Liuosta, jossa oli 7 g 4-demetoksi-4-hydroksi-0 ,0,0 •trietoksikarbonyylimysinonia 200 ml:ssa kloroformia, käsiteltiin 10 ml:lla isopropyylijodi dia ja 6 g:lla hopeaoksidia sekä pidettiin 4 tuntia pystyjäähdyttimen alla. Suodatuksen jälkeen poistettiin liuotin tyhjössä ja jäännö» kiteytettiin • 9 63590 benseenistä, jolloin saatiin 5 g otsikossa mainittua yhdistettä .
CH- NI4R (CDC1-): 1,1-1,7£> (m, CH,-C(H-) ja C(H), 2,32b J 3 Δ pii (s, CH3C0), Ln3 4,1-4,6b (m, CH2-C(H3)), 6,25 b [leveä] s, (C-7-Hi 7, 15-7,9 b (m, 3 aromaattisia protoneja).
Sulamispiste: 96-99°C Esimerkki 9: 4-demetoksi-4-isopropyylioksi-7-0-etoksikarbonyylidaunomysi-noni g
Liuosta, jossa oli 5 g 4-demetoksi-4-isopropyylioksi-0 , O7, 0^-trietoksikarbonyylidaunomysinonia 200 ml:ssa dikloori-metaania, käsiteltiin 20 ml:lla 0,514 morfoliini liuosta dikloorimetaanissa huoneen lämpötilassa 3 tuntia sekoittaen. Seoksen vesipitoisella oksaalihapolla happameksi tekemisen ja di kloorimetani 1 la suoritetun uuttamisen jälkeen pestiin ν’-orgaanista kerrosta vedellä ja se haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin 2,β g otsikossa mainittua yhdistettä.
Sulamispiste 191-195°C
Esimerkki 10: 4-demetoksi-4-isopropyylioksidaunomysi noni
Liuokseen, jossa oli 1 g 4-demetoksi-4-isopropyylioksi-7-0-etoksikarbonyylidaumysinonia 20 ml:ssa asetonia, lisättiin pisaroittaan ja sekoittaen huoneenlämpötilassa 100 ml vesipitoista 0,0514 NaOH. Happameksi tekemisen jälkeen vesipitoisella oksaalihapolla ja kloroformilla suoritetun uuttamisen jälkeen pestiin orgaaninen kerros vedellä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografisesti (sili-kageeli, kloroformi/asetoni 95/5), jolloin saatiin 0,5 g otsikossa mainittua yhdistettä.
10 63590
CHU
NMR (CDC1,): 1,37^ (d, C(H)-). 2,25 b (s, CHqC0)
J ch3^ J
4,67<b (m, -0-CH(CH3)2, 5,20b (leveä s, C-7-H), 7.1- 8,00 (m, 3 aromaattisia protoneja) 1,295 ja 13,85 b (Kaksi s, fenolisia hydro-ksyyliryhmiä).
Sulamispiste: 1B0 - 182°C
Esimerkki 11: 4-demetoksi-4-isopropyylioksi-N-tri fluori asetyyli daunomy-s i i ni
Liuokseen, jossa oli 1 g 4-demetoksi-4-isopropyylioksidauno-mysinonia ja 0,95 g 2,3,6-trideoksi-3-trifluoriasetamido-4-0-trif luoriasetyyli- L-lyksopyranosyylikloridia 100 mlrssa vedetöntä dikloorimetania, lisättiin pisaroittain huoneen lämpötilassa ja sekoittaen liuos, jossa oli 0,8 g hopeatri-fluorimetaanisulfonaattia vedettömässä dietyylieetterissä. Yhden tunnin kuluttua pestiin reaktioseos vesipitoisella NaHCO^illa ja haihdutettiin kui vi i n . 3 äännös liuotettiin meta-noliin, joka siälsi 1 pisaran trietyyliamiinia ja se sai olla 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin (silikageeli, kloroformi/asetDni-95/5 V/V), jolloin saatiin 0,6 g otsikossa mainittua yhdistettä.
CH- NMR (CDClo)s l,33fc (d, CH- -05'), l,53&(d, ^ C(H)-), J - ch3"^ 2,43^ (s, CH3C0), 4,74b (m, -0-CH(CH3) 2), 5,20» (leveä s, C-7-H),5,49 (leveä s, C-l-H), 7.1- 8,1 *
(m, 3 aromaattisia protoneja), 13, 15 ja 14,05?*> (kaksi s, fenolisia hydroksyyliryhmiä . Sulamispiste: 115-120° C
Όι» T '
II
Esimerkki 12: 63590 11 4-demetoksi-4-isopropyylioksidaunomysi ini hydrokloridi 0,5 g 4-demetoksi-4-isopropyylioksi-N-tri fluoriasetyyli--daunomysiiniä liuotettiin 10 ml:aan asetonia ja 30 ml:aan vesipitoista 0,15M NaOH ja liuos sai olla 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa.
Oksaalihapolla suoritetun happameksi tekemisen ja vesipitoisella NaHCO^lla SLjoritetun neutraloinnin jälkeen uutettiin tuotetta vedellä ja se haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja sitä käsiteltiin yhdellä suolahappoekvivalenti1la metanolissa. Lisäämällä dietyyli-eetteriä saostettiin ja kerättiin suodattamalla talteen 0,2 g otsikossa mainittua yhdistettä.
TLC piigeelilevyt F 254 (Merck)
Liuotinyhdistelmä: CHC13/CH30H/H20(130/60/10) Rf = 0,50
Esimerkki 13: 6 7 11 4-demetoksi-4-bensyylioksi-0 .0 ,0 -trietoksikarbonyylidauno-mysinoni 6 7 11
Seosta, jossa oli 8 g 4-demetoksi-4-hydroksi-0 -0 -0 -tri-etoksikarbonyylidaunomysiiniä, 8 g hopeaoksidia ja 8 ml bensyyli-bromidia 200 ml:ssa dikloorimetaania, pidettiin 4 tuntia pysty-jäähdyttimen alla. Suodatuksen jälkeen poistettiin liuos tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin (silikageeli, dikloorimetaani), jolloin benseenistä suoritetun kiteytyksen jälkeen saatiin 7 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDC13): 1,1-1,8 S (m, 3CH3’C(H)2), 2,36 6 (s, CHgCO) 4,0-4,65 6 (m, 30^-0 (H) 3) ), 5,20 6 (s, CH20) 6,25 6 (leveä s, C-7-H), 7,0-7,9 5 (m, 8 aromaattisia protoneja).
♦ 12
Esimerkki 14: 63590 4-demetoksi-4-bensyylioksi-7-O-etoksi karbonyylidaunomysi-noni 6 7
Liuokseen, jossa oli 6 g 4-demetoksi-4-bensyylioksi-0 , 0 , O11 -trietoksikarbonyylidaunomysinonia 20 ml:ssa kloroformia ja BO ml:ssa benseeniä, lisättiin pisaroittain ja sekoittaen huoneen lämpötilassa 50 ml benseenipitoista 0,5M morfoliinia.
Seos liuotettiin "benseeniin ja pestiin vesipitoisella oksaalihapolla. Orgaanista kerrosta pestiin vedellä ja se haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin 3 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR C CDC13) : 1,36¼ (t, CH3-C(H2)), 2,40¼ (s, CH3C0), 4,27¼ (q, CH2-C(H3n, 5,10b (s, Ch^-O), 6,15¾ (leveä s, C-7-H), 7, 0-7,90 (m, 8 aromaattisia protoneja), 13,00 ja 13,75b (kaksi s, fenolisia hydrosyyli-ryhmiä).
Esimerkki 15: 4-demetoksi-4-bensyylioksi-daunomysi noni
Samaa menetelmää kuin esimerkissä 5 käytettiin, jolloin saatiin 3 g:sta 4-demetoksi-7-bensyylioksi-7-0-etoksikarbonyyli-daunomysinonia 2,1 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDCI3): 2,33 (s,CH3C0), 5,10 (s, CHj-O), 6,9-7,8 (m, 8 aromaattisia protoneja), 12,85 ja 13,70 (kaksi s, fenolisia hydroksyyliryhmiä).
*
Esimerkki 16: 63590 13 4-demetoksi-4-bensyylioksi-N-trifluoriasetyy1idaunomysi ini
Samaa menttelytapaa kuin esimerkissä 6 sovellettiin, jolloin 1 g:sta 4-demetoksi-4-bensyylioksidaunomysinonia saatiin 0,35 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDC13) : l,3lfc (d, CHg-CfH), 2,38 b (s, CHg-CO), 4,95 S> (s, £H2-0), 5,20½ (leveä s, C-7-H), 5,45V> (leveä s, C-l-H), 6,7-8,0 b (m, Θ aromaattisia protoneja), 12,95 ja 13,90b (kaksi s, fenolisia hydroksyyliryhmiä).
Esimerkki 17: 4-demetoksi-4-bensyylioksidaunomysiinihydrokloridi 0,5 g 4-demetoksi-4-bensyylioksi-M-trifluoriasetyylidauno-mysiiniä käsiteltiin esimerkissä 7 selostetulla menetelmällä laimealla NaOH:lla, jolloin saatiin 0,2 g otsikossa mainittua yhdistettä.
TLC piigeelilevyt F 254 (Merck)
Liuotinyhdistelmä: CHCl^/CH^OH/F^/ (130/60/10) Rf=0,56 Esimerkki 16: 6 7 11 4-demetoksi-4-sykloheksyylioksi-0 ,0,0 -trietoksikarbo-nyylidaunomysinoni 6 7 11
Seosta, jossa oli 9 g 4-demetoksi-4-hydroksi-0 , 0,0 -trietoksi-karbonyylidaunomysinonia ja 10 g hopeaoksidia sekä 10 ml sykloheksyylijodidia 200 ml:ssa kloroformia, pidettiin 4 tuntia pystyjäähdyttimen alla. Suodatuksen jälkeen poistettiin liuotin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin (silikagee-li, dikloorimetaani), jolloin saatiin 6 g otsikossa mainittua yhdistettä.
63590 14 NMR (CCl^): l,02-2»3b (m, Ch^-CCl·^) ja sykloheksaani CH2), 3,8-4,7b (m, CH2-C(H3)), 6,0fc (leveä s, C-7-H), 6,0-7,7b (m, 3 aromaattisia protoneja).
Esimerkki 19; 4-demetoksi-4-sykloheksyylioksi-7-0-etoksikarbonyylidauno-mysinoni B 7 11 6 g 4-demetoksi-4-sykloheksyylioksi -0 , 0 , 0 -trietoksi-karbonyylidaunomysinonia käsiteltiin morfoliinilla tavalla, joka vastaa esimerkissä 4 selostettua menetelmää, jolloin saatiin 3,1 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDCl^): 1,0-2,3b (m, sykloheksaani CH2 ja CH3-C(H2)), 2,44» (s, CH3C0), 4,25b (q, CH2"C(H3))6,25 £ (leveä s, C-7-H), 7,15-8,05^ (m, 3 aromaattisia protoneja) 3,0-14,0b (kaksi s, fenolisia hydroksyyliryhmfä).
Esimerkki 20: 4-demetoksi-4-sykloheksyylioksidaunomysinoni 31,1 g 4-demetoksi-4-sykloheksyylioksi-7-0-etoksikarbonyyli-daunomysinonia hydrolysoitiin laimealla NaOHrlla käyttämällä menetelmää, joka vastaa esimerkissä 5 selostettua, jolloin saatiin 1,7 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDClg): 1,0-2,5^ (m, sykloheksaani CH2), 2,42^ (s, CH3C0), 3,82K (leveä s, sykloheksaani CH) 5,33^( leveä s, C-7-H), 7,25-8,16b (m, 3 aro maattisia protoneja), 13,20 ja 14,15 k (kaksi s, fenolisia hydroksyyliryhmiä).
15
Esimerkki 21: __ - 63590 4-demetoksi-4-sykloheksyylioksi~N-trifluoriasetyylidauno-mysi ini 1,2 g 4-demetoksi-4-sykloheksyylioksidaunomysinonia kondensoi-tiin 2,3,6,-trideoksi-3-trifluoriasetamido-4-0-trifluori-asetyyli-£t-L-lyksopyranosyylikloridilla käyttämällä menetelmää, joka vastaa esimerkissä 6 selostettua, jolloin saatiin 0,5 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDClg): 1,0-2,6 (m, sykloheksaani CH2), 2,44k (s, CHgCO), 5,10b (leveä s, C-7-H), 5,46 (leveä s, C-l-H), 6,85-8,00 ^ (m, 3 aromaattisia protoneja).
13,10 ja 14,20fc> (kaksi 3 fenolisia hydroksyyli-ryhmiä).
Esimerkki 22: 4-demetoksi-4-sykloheksyylioksidaunomysi i nihydrokloridi ^
Samaa menetelmää kuin esimerkissä 7 käytettiin, jolloin 0,5 g:sta 4-demetoksi-4-sykloheksyylioksi-N-trifluoriasetyyli-daunomysiiniä saatiin 0,18 g 4-demetoksi-4-sykloheksyyli-daunomysiinihydrokloridia.
TLC piigeelilevyt F 254 (Merck)
Liuotinyhdistelmä: CHC13/CH30H/H20 (130/60/10) Rf=D,53 Esimerkki 23: 6 7 11 4-demetoksi-4-n-propyylioksi-0 » 0 , 0 -trietoksikarbonyyli-daunomysinoni.
c y n
Liuosta, jossa oli 7 g 4-demetoksi-4-hydroksi 0 , 0 , 0 -trietoksikarbonyylidaunomysinonia 200 mlsssa kloroformia, käsiteltiin 10 mlslla n-propyylijndidio ja 6 g:lla hopeaoksi-dia sekä pidettiin 4 tuntia pystyjäähdyttimen alla. Suodatuksen jälkeen poistettiin liuotin tyhjössä ja jäännös kitey- _ - 1.
16 63590 tettiin benseenistä, jolloin saatiin 4,B g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 24; 4-demetoksi-4-n-propyylioksi-7-0-etoksi-karbonyylidaunomy-sinoni .
1 6 7
Liuosta, jossa oli 4,5 g 4-demetoksi-4-n-propyylioksi-0 , 0 , 0**_trietoksikar6onyylidaunomysinonia 200 ml:ssa dikloori-metania, käsiteltiin 30 ml:lla 0,5M morfo 1iiniliuosta dik-loorimetanissa huoneen lämpötilassa 3 tuntia sekoittaen.
Kun seos oli tehty happameksi vesipitoisella oksaalihapolla ja kun sitä oli uutettu dikloorimetaani1la, pestiin orgaaninen kerros vedellä ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös kiteytettiin dietyy1ieetteristä, jolloin saatiin 2,7 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 25: 4-demetoksi-4-n-propyylioksi daunomysi noni
Liuokseen, jossa oli 2 g 4-demetoksi-4-n~propyylioksi-7-0-etoksikarbonyylidaunomysinonia 40 ml:ssa asetonia, lisättiin pisaroittaan 200 ml vesipitoista 0,05M NaOH sekoittaen huoneen lämpötilassa.
Vesipitoisella oksaalihapolla happameksi tekemisen jälkeen ja kloroformilla suoritetun uuttamisen jälkeen pestiin orgaanista kerrosta vedellä ja se haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografisesti (silikageeli, kloro-formi/asetoni 95/5 V/V), jolloin saatiin 1 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 26: 63590 17 4-demetoksi-4-n-propyyli oksi-N-tri fluori asetyylidaunomysiini
Liuokseen, jossa oli -1 g 4-demetoksi-4-n-propyylioksidauno-mysinonia ja 0,95 g 2, 3, 6-trideoksi-3-trifluoriasetamido- 4-0-trifluoriasetyyli-Of-L-lyksopyranosyyliklroridia 100 ml: ssa. vedetöntä dikloorimetaania, lisättiin pisaroittain ja sekoittaen huoneen lämpötilassa liuos, jossa oli 0,8 g hopeatrifluorimetaanisulfonaattia vedettömässä dietyylieette -rissä. Yhden tunnin jälkeen pestiin reaktioseos vesipitoisella NaHCO^Ha ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metanoliin, joka sisälsi yhden pisaran trietyyliamiinia, ja seos sai olla 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin (silikageeli, kloroformi/asetoni 25/5 V/V), jolloin saatiin 0,5 g otsikossa mainittua yhdistettä.
NMR (CDC13): 0,9-1,4 b (m, 6H); · 2,40 b (1,3H); 5,21 b (leveä s, 1H, C-7-H); 5,51 b (leveä s, 1H, C-l — H); 13,17b (s, 1H); 14,03 [s, 1H)
Esimerkki 27: 4-demetoksi-4-n-propyyli oksidaunomysi inihydrokloridi 0,5 g 4-demetoksi-4-n-propyylioksi-N-trifluoriasetyylidauno-mysiiniä liuotettiin 10 ml:aan asetonia ja 30 ml:aan vesipitoista 0,1511 NaOH ja se sai olla yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Oksaalihapolla suoritetun happameksi teon jälkeen ja vesipitoisella NaHCO^illa suoritetun neutraloinnin jälkeen uutettiin tuotetta vedellä ja vesipitoinen liuos haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleeni-kloridilla ja sitä käsiteltiin yhdellä ekvivalentilla HC1 me-tanolissa.
Lisäämällä dimetyylieetteriä saostettiin ja kerättiin suodattamalla 0,180 g otsikossa mainittua yhdistettä.
ι'8
Esimerkki 28: 63590 6 7 11 4-demetoksi-4-n-butyylioksi-0 ,0 ,0 -trietoksikarbonyyli-daunomysinoni 6 7 11 5 g 4-demetoksi-4-hydroksi-0 ,0 ,0 -trietoksikarbonyylidauno-mysinonia käsiteltiin n-butyylijodidilla ja hopeaoksidilla sellaisella tavalla, joka on selostettu esimerkissä 3, jolloin saatiin 3,4 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 29: 4-demetoksi-4-n-butyylioksi-7-0-etoksikarbonyy1idaunomysi noni 6 7 11 3 g 4-demetoksi-4-n-butyylioksi-0 , 0 , 0 -trietoksikarbo-nyylidaunomysinonia käsiteltiin 0,5M morfo 1iini1iuoksella käyttämällä esimerkissä 4 selostettua menetelmää, jolloin saatiin 1,7 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 30: 4-demetoksi- 4 -n-butyy1ioksidaunomysinoni 1*7 g 4-demetoksi-4-n-butyy1ioksi-7-0-etoksikarbonyylidaunomy-sinonia käsiteltiin laimealla NaOH:lla samalla tavoin kuin esimerkissä 5 on selostettu, jolloin saatiin 0,8 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 31: 4-demetoksi-4-n-butyy1ioksi-N - tri f1uoriasetyylidaunomysiini 1,5 g 4-demetoksi-4-n-butyylioksidaunomysinonia saatettiin reagoimaan 1,45 g:n kanssa 2, 3, 6-trideoksi-3-trifluoriase-tamido-4-0-trif1uoriasetyyli -Of -L-lyksopyranosyylikloridia vedettömässä dikloorimetaanissa ja 1,2 g:n länsäollessa hopea-fluorimetaanisulfonaattia käyttämällä esimerkissä 6 selostettua menetelmää.
II
63590 19
Saatiin 0,9 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 32: 4-demetoksi-4-n-butyylioksidaunomysi inihydrokloridi 0,8 g 4-demetoksi-4-n-butyylioksi-N - tri fluoriasetyylidauno-mysiiniä hydrolysoitiin vesipitoisella 0,15M NaOH-liuoksella samaan tapaan kuin mitä esimerkissä 7 on selostettu, jolloin saatiin 0,3 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 33; 6 7 11 4-demetoksi-4-sek.butyylioksi-0 , 0 , 0 -trietoksikarbonyy-lidaunomysinoni 6 7 11 4 g 4-demetoksi-4-hydroksi-0 , 0 , 0 -trietoksikarbonyyli - daunomysinonia käsiteltiin sekundäärisellä butyy1ijodidi1la ja hopeaoksidi1 la samaan tapaan kuin mitä esimerkissä 3 on selostettu, jolloin saatiin 2,5 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 34: 4-demetoksi-4-sek.butyy1ioksi-7-0-etoksi karbonyylidaunomysinoni 6 7 11 2,4 g demetoksi-4-sek. butyylioksi-0 , 0 , 0 -trietoksikarbo-nyylidaunomysinonia käsiteltiin 0,5M morfoiiini1iuoksella samaan tapaan kuin mitä esimerkissä 4 on selostettu. 1,3 g otsikossa mainittua yhdistettä saatiin tällöin talteen.
Esimerkki 35: 4-demetoksi-4-sek.-butyylioksidaunomysinoni 1,2 g 4-demetoksi-4-sek. butyylioksi-7-0-trietoksikarbonyyli-daunomysinonia käsiteltiin laimealla Na0H:lla samaan tapaan kuin mitä esimerkissä 5 on selostettu, jolloin saatiin 0,5 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 36 : 6 3 5 9 0 20 4-demetoksi-4-sek. butyylioksi-N-trifluoriasetyylidauno-mysiini 0/4 g 4-demetoksi-4-sek. butyylioksidaunomysinonia saatettiin reagoimaan 0,39 g:n kanssa 2,3, 6-trideoksi-3-trifluoriase-tamido-4-0-tri fluori ase tyyl i ~oi -L- ly ksopyranosyy li kloridia 0,3 g:n länsäollessa hopeatrifiuorimetaanisulfonaattia samaan tapaan kuin esimerkissä 6 on selostettu, jolloin saatiin 0,2 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 37: 4-demetoksi-4-sek.butyylioksidaunomysi inihydrokloridi 0,15 g 4-demetoksi-4-sek. butyy1ioksi-N-tri fluoriasetyyli -daunomysiiniä käsiteltiin vesipitoisella 0,15M NaOH liuoksella samaan tapaan kuin esimerkissä 7 on selostettu, jolloin saatiin 0,05 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 38: B 7 11 4-demetoksi-4-isobutyylioksi-0 , 0 , 0 -trietoksikarbonyyli- 6 7 11 daunomysinoni. 8g 4-demetoksi-4-hydroksi-0 , 0 , 0 -trietoksi-karbonyylidaunomysinonia käsiteltiin isobutyylijodidi11a ja hopeaoksidi1la samaan tapaan kuin esimerkissä 3 on selostettu, jolloin saatiin 5 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 39; 4-demetoksi-4-isobutyylioksi-7-0-etoksi karbonyylidaunomysi noni 6 7 11 4 g 4-demetoksi-4-isobutyy1ioksi-0°, 0 , 0 - trietoksikarbonyy- lidaunomysinonia käsiteltiin 0,5M morfo 1iini1iuokse1la samaan tapaan kuin esimerkissä 4 on selostettu, jolloin saatiin 2,0 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 40: 6 3 5 90 21 4-demetoksi-4-isobutyy1ioksidaunomysinoni 1,9 g 4-demetoksi-4-isobutyylioksi-7-0-etoksikarbonyyli-daunomysinonia käsiteltiin laimealla NaOHtlla samaan tapaan kuin esimerkissä 5, jolloin saatiin 0,0 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 41: 4 - demetoks i-4-isobutyylioksi-IM-trifluoriasetyylidaunomysiini 0,7 g 4-demetoksi-4-isobutyylioksidaunomysinonia käsiteltiin 0,63 g:lla 2, 3, 6-1rideoksi-3-trif1uoriasetamido-4-0 - tri -fluoriasetyyli -<v -L- lyksopyranosyylikloridia 0,5 g:n läsnäollessa hopeatrifluorimetaanisulfonaattia samaan tapaan kuin esimerkissä 6 on selostettu, jolloin saatiin 0,3 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki 42: 4-demetoksi-4-isobutyylioksidaunomysiinihydrokloridi 0,25 g 4-demetoksi-4-isobutyylioksi-N-trifluoriasetyylidauno-mysiiniä käsiteltiin vesipitoisella 0,1514 NaOH liuoksella samaan tapaan kuin esimerkissä 7 on selostettu, jolloin saatiin 0,00 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Biologinen vaikutus i 4-alkoksi- (tai aryylioksi) daunomysiinianalogeja testattiin lymfosyyttistä leukemiaa P-^qq vastaan niiden ohjeiden mukaan, jotka tutkimuslaitos N.C.I. - National Institutes of Health Bethesda, I4d (USA) on antanut koskien menetelmää, joka on selostettu julkaisussa Cancer Chemotherapy Reports, osa 3, nide 3, sivu 9 (1972). Seuraavassa taulukossa on esitetty muutamilla antrasykliinei1lä aikaansaatu syövän vastainen vaikutus .
22 6 3 5 9 0
Uusia yhdisteitä verrattiin eräässä kokeessa daunomysiiniin, jossa kokeessa syöpäsoluilla infektoidut hiiret saivat syöpäsolujen transplantaation jälkeen viidentenä, yhdeksäntenä ja kolmantenatoista vuorokautena alkaen viidennestä vuorokaudesta ruiskeita (4 vrksn jaksot eri ruiskeiden välillä).
TAULUKKO
Yhdiste Käsittelykaavio Annos T/C % vuorokausina (mg/kg)
Daunomysiini HC1 NSC 82151 5, 9, 13 32/0 101 16,0 119 B,0 144 4.0 122 2.0 112 4-demetoksi-4-etoksi- 50,0 119 daunomysiini HC1 25,0 131
Mar 54-NSC 2B1629 0 5, 9, 13 12,5 119 6.25 110 3.13 91 4-demetoksi-4-isopro- 50,0 Θ9 pyylioksi-daunomysiini 25,0 135 HC1 12,5 162
Mar 63 - NSC 2B316 D 5, 9, 13 6,25 11Θ 3.13 126 4-demetoksi-4-bensyyli- 50,0 155 oksi-daunomysiini, HC1 25,0 99
Mar 64 - NSC 2Θ662Θ D 5, 9, 13 12,5 107 6.25 107 3.13 105 4-demetoksi-4-sykloheksyy- 50,0 122 lioksi-daunomysiini HC1 25,0 110
Mar 67 - NSC 2Θ6631 5, 9, 13 12,5 103 6.25 .109
3.13 10B
Claims (5)
- 23 PATENTTIVAATIMUS 635 90 Analogiamenetelmä uusien, syövän kemoterapiassa käytettävien antrasykliiniglykosidiyhdisteiden valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava: 0
- 0 OH M (οφφςτς. R1° 0 OH | 0 OH NHR2 jossa R1 on 2-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 3~6 hiili-atomia sisältävä sykloalkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä ja on vety, tunnettu siitä, että menetelmässä saatetaan yhdiste, jolla on kaava:
- 0 OH ° (Λρο .... R„0 0 OH i 1 . OH jossa R^rllä on edellä mainittu merkitys, reagoimaan vedettömässä diklorometaanissa huoneen lämpötilassa 1-2 tunnin aikana 2,3,6-trideoksi-3-trifluoriasetamido-4-0-trifluoriasetyyli-£6-L-lyksopyranosyylikloridin kanssa käyttäen hopeatrifluorimetaa-nisulfonaattia kondensointiaineena, jolloin saadaan N,0-suo-jattuja glykosideja, joista metanolin kanssa huoneen lämpötilassa 2-2,5 tunnin aikana katalyyttinä toimivan trietyyliamiinin _ - l. 24 63590 läsnäollessa suoritetun reaktion jälkeen eristetään yleisen kaavan I mukaiset N-trifluoriasetyy1isuojatut glykosidit (F^'-COCF^), joiden annetaan sen jälkeen reagoida huoneen lämpötilassa 1-1,5 tunnin aikana 0,15 N NaOH - vesiliuoksen kanssa, jolloin saadaan vapaita glykosidiemäksiä (R2=H), joista metyleenikloridiin liuottamalla ja käsittelemällä ekvivalentilla määrällä HCl:n metano1iliuosta saadaan vastaavia hydroklorideja. » 25 PATENTKRAV 63590 Analogiförfarande för framställning av nya, i kemoterapt av cancer användbara antracyklinglykoeidföreningar mad den allmänna formeln
- 0 OH 9 [O[ jOIT^' '0H tn R1° 0 oh ; * 0 OH NHR2 väri ax* en alkylgrupp med 2-4 kolatomer, en cykloalkylgrupp med 3-6 kolatomer eller bensylgrupp och R2 är väte, k ä n nets c k n a t därav, att i förfarandet omsätts en förening med formeln
- 0 OH jj (II) RaO 0 OH J * r OH väri R^ harden ovannämnda betydelsen, i vattenfri diklormetan vid rumstemperatur under 1-2 timmar med 2,3,6,-trideoxi-3-trifluoracetamido-4-0-trifluoraeety1- Oi -L-lyxopyranosylklorid genom att anvanda silvertrifluormetansulfonat som kondenserings-medel, varvid Ν,Ο-skyddade glykosider erhälls, frän vilka, efter omsattning med metanol vid rumstemperatur under 2-2,5 timmar i närvaro av som katalysator fungerande trietylamin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4760176 | 1976-11-16 | ||
| GB47601/76A GB1567456A (en) | 1976-11-16 | 1976-11-16 | Daunomycin derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773433A FI773433A (fi) | 1978-05-17 |
| FI63590B true FI63590B (fi) | 1983-03-31 |
| FI63590C FI63590C (fi) | 1983-07-11 |
Family
ID=10445564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773433A FI63590C (fi) | 1976-11-16 | 1977-11-14 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya antracyklinglykosidfoereningar |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4166848A (fi) |
| JP (1) | JPS5363366A (fi) |
| AT (1) | AT356268B (fi) |
| AU (1) | AU519681B2 (fi) |
| BE (1) | BE860782A (fi) |
| CA (1) | CA1090787A (fi) |
| CH (1) | CH634336A5 (fi) |
| CS (1) | CS221274B2 (fi) |
| DE (1) | DE2750812C2 (fi) |
| DK (1) | DK148059C (fi) |
| FI (1) | FI63590C (fi) |
| FR (1) | FR2370754B1 (fi) |
| GB (1) | GB1567456A (fi) |
| GR (1) | GR71885B (fi) |
| HU (1) | HU177041B (fi) |
| IE (1) | IE46165B1 (fi) |
| IL (1) | IL53378A (fi) |
| NL (1) | NL7712390A (fi) |
| NO (1) | NO145762C (fi) |
| NZ (1) | NZ185677A (fi) |
| PH (1) | PH14874A (fi) |
| SE (1) | SE435387B (fi) |
| SU (1) | SU897111A3 (fi) |
| YU (1) | YU269977A (fi) |
| ZA (1) | ZA776812B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4316985A (en) * | 1979-01-16 | 1982-02-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclic compounds |
| US4299822A (en) * | 1980-06-09 | 1981-11-10 | Sidney Farber Cancer Institute, Inc. | N-Trifluoroacetyladriamycin-14-O-hemiglutarate and -hemiadipate and therapeutic compositions containing same |
| US4413120A (en) * | 1981-04-06 | 1983-11-01 | Purdue Research Foundation | Process for producing acosamine, daunosamine, 1-thioacosamine and related compounds |
| GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
| US4870058A (en) * | 1982-12-20 | 1989-09-26 | Ohio State University Research Foundation | 14-Acyloxy-2'-halo-anthracycline anti-cancer antibiotics |
| JPS61501388A (ja) * | 1983-10-19 | 1986-07-10 | ザ ユニヴア−シテイ オブ メルボルン | 有機化合物類 |
| US4537882A (en) * | 1984-05-10 | 1985-08-27 | Ohio State University | 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same |
| GB8426672D0 (en) * | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| JPS63106741A (ja) * | 1986-10-24 | 1988-05-11 | Asahi Optical Co Ltd | 色分解光学読取装置 |
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| JPH03502327A (ja) * | 1988-01-19 | 1991-05-30 | ボード・オブ・リージェンツ，ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・システム | ３’‐デアミノドキソルビシンのエステル体、そのリポソーム組成物およびその使用方法 |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| WO1994020114A1 (en) * | 1993-03-12 | 1994-09-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anthracyclines with unusually high activity against cells resistant to doxorubicin and its analogs |
| GB9416007D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Anthracyclinone derivatives |
| GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
| DE102004010219B4 (de) * | 2004-02-27 | 2007-02-01 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | HKI10311129, neues Antibiotikum, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel enthaltend HKI10311129 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3074975A (en) * | 1960-11-07 | 1963-01-22 | American Cyanamid Co | Naphthacenequinones |
| US3201424A (en) * | 1962-10-29 | 1965-08-17 | American Cyanamid Co | Derivatives of 1, 3, 11, 12-tetrahydroxynaphthacene and 1, 3, 6, 11-tetrahydroxynaphtacene-5, 12-quinone |
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
-
1976
- 1976-11-16 GB GB47601/76A patent/GB1567456A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-11-10 NL NL7712390A patent/NL7712390A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-11 YU YU02699/77A patent/YU269977A/xx unknown
- 1977-11-11 AU AU30579/77A patent/AU519681B2/en not_active Expired
- 1977-11-11 AT AT806877A patent/AT356268B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 NZ NZ185677A patent/NZ185677A/xx unknown
- 1977-11-14 DE DE2750812A patent/DE2750812C2/de not_active Expired
- 1977-11-14 FI FI773433A patent/FI63590C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 IL IL53378A patent/IL53378A/xx unknown
- 1977-11-14 US US05/850,933 patent/US4166848A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-14 IE IE2313/77A patent/IE46165B1/en unknown
- 1977-11-14 DK DK502977A patent/DK148059C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 BE BE182583A patent/BE860782A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 SE SE7712861A patent/SE435387B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 GR GR54786A patent/GR71885B/el unknown
- 1977-11-14 NO NO773892A patent/NO145762C/no unknown
- 1977-11-14 FR FR7734123A patent/FR2370754B1/fr not_active Expired
- 1977-11-14 CA CA290,848A patent/CA1090787A/en not_active Expired
- 1977-11-14 SU SU772541702A patent/SU897111A3/ru active
- 1977-11-15 ZA ZA00776812A patent/ZA776812B/xx unknown
- 1977-11-15 CS CS777517A patent/CS221274B2/cs unknown
- 1977-11-15 CH CH1396177A patent/CH634336A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-15 HU HU77SO1201A patent/HU177041B/hu unknown
- 1977-11-15 JP JP13721177A patent/JPS5363366A/ja active Granted
- 1977-11-15 PH PH20433A patent/PH14874A/en unknown
-
1979
- 1979-01-08 US US06/002,072 patent/US4327029A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63590B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya antracyklinglykosidfoereningar | |
| DE2626783C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Daunomycin und dessen im Ring D modifizierten Analoga | |
| SU902666A3 (ru) | Способ получени плевромутилиновых гликозидных производных | |
| DE60222512T2 (de) | Herstellungsverfahren von Vinyletherverbindungen | |
| CH652131A5 (de) | Anthracyclinglycoside und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE2537681C2 (de) | Verfahren zur Isolierung der isomeren 1,4-Dibrom-epoxy-cyclohexene | |
| US3963760A (en) | Selective demethylation of anthracycline derivatives | |
| Ishii et al. | Studies on the chemical constituents of rutaceous plants—XLI: Absolute configuration of rutaretin methyl ether | |
| DE2735455C3 (de) | Daunomycinanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| RU2071463C1 (ru) | Способ получения 4-замещенных антрациклинонов | |
| DE2463173C2 (de) | Zwischenprodukte 1,3-Dithiolanyl(2)- und 1,3-Dithianyl(2)-Verbindungen | |
| EP0112502B1 (de) | Omega,omega-Diacyloxy-2,6-dimethyl-octatriensäureester und -aldehyde, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Synthese von Terpenverbindungen | |
| DE60016204T2 (de) | 4-Methylene-1,3-Dioxolane als Vernetzungsmittel | |
| DE2800929C2 (de) | (1&alpha;,-2&alpha;,4&alpha;,6&alpha;)-3-Oxatricyclo[4.2.0.0&uarr;2&uarr;&uarr;,&uarr;&uarr;4&uarr;]octan-7-on sowie dessen Ketale und Thioketale und Verfahren zu deren Herstellung | |
| Maruyama et al. | Photochemical reaction of 2, 3-dichloro-1, 4-naphthoquinone with enol silyl ethers. | |
| EP0316672A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Glyoxalmonoacetalen | |
| US4429118A (en) | Methyl 3-azido-4-C-cyano-2,3,4,6-tetradeoxy-α-D-arabino-hexopyranoside and processes for its preparation | |
| CA1091657A (en) | New antitumor agent 9-deacetyl-9 ethylene oxyde daunorubicin hydrochloride | |
| AT259535B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Alkoxy-3-methylhexa-1,3-dien-5-inen | |
| Emerson et al. | o-and p-Nitroacetophenones by Liquid Phase Oxidation | |
| US3147282A (en) | Preparation of griseofulvin and analogues thereof | |
| Ulrich et al. | The Decarboxylation of α-Nitrophenylcinnamic Acids | |
| SU979315A1 (ru) | Производные дульцита или ксилита,обладающие цитостатическим действием | |
| CH639082A5 (de) | Bicyclische lactol-methyl-aether und ein verfahren zu ihrer herstellung. | |
| AT360979B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen daunomycinonderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE FARMACEUTICI ITALIA S.P.A |