JPS61501388A - 有機化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 有機化合物類 本発明は、アントラサイクリン類（ａｎｔｈｒａｃｙｃ＋　１ｎｅｓ＞およびア ントラサイクリン類（ａｎｔｂｒａｃｙｃｌｉｎｏｎｅｓ）を含む有機化合物に 関するものである。詳しく述べると、本発明は、ダウノマイシノン（ｄａｕｎｏ ｍｙｃｉｎｏｎｅ　）およびその類縁体類および誘導体を含むカルミノマイジノ ン（ＣａｒｍｉｎＯ＋ｎｙＣｉｎｏｎｅ）およびその類縁体類および誘導体、カ ルミノマイジノンおよびその類縁体および誘導体の合成に有用なｆｒ規な有機化 合物、カルミノマイジノンおよびその誘導体および類縁体の製造にあける価値あ る前駆体である有機化合物の製造方法、ならびにアントラサイクリン類の類縁体 の製造方法に関するものでおる。

種々の化合物および反応経路の機構図でおる添付図面を参照しながら説明する。

下記の置換体骨格により式１の化合物を命名する。３種のグリコシド類が塩類、 通常塩＠塩として分離され、かつ投与される。本明細書および請求の範囲を通じ て全てのアミン化合物が塩および遊離の塩基を含めて考慮される。

Ｒ／　Ｒｒｔ　Ｒ＋　＋　＋ ダウノマイシン　ＣＨ３Ｈα−し一ダウノサミニルアドリアマイミン　ＣＨ３０ Ｈα−Ｌ−ダウノサミニルカルミノマイシン　ＨＨα−し一ダウノサミニルダウ ノマイシノン　ＣＨ３１（１（ アドリアマイシノン　ＣＨ３０ＨＨ カルシミノマイジノン　ＨＨＨ オリゴ糖類を含む異なるグリコシド残塁および異なるアグルコン類で変成された 化合物は公知であり、特にグリコシド融が４′−デオキシ−１４′　−エピ−ま たはＮ−トリフルオロアセチルダウノスアミンであり、かつ／またはアグルコン 類が４または１１位でオキシ置換体を欠いてるものは公知である。

少なくともダウツマインおよびアドリアマイシンは医療上有用でおる。他の化合 物は、少なくとも医薬の製造における中間体として有用性を有している。

本発明は、式ＩＩＩの化合物およびその互変形態を提供するものであり、式中、 Ｒ１−Ｒ４はＨ、アルキル、アリール、アルクアリール、ハロゲン、ヒドロキシ 、アルコキシ、アワールオキシ、アラルオキシ、アシルオキシ、アミノまたはア ルキルアミノ、 ＲａはＨ１ＡＤゲン、アルコキシ、アワールオキシまたはアシルオキシでおり、 また ＲｂはＨ，ｚｓｏゲン、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルオキシで必る 。

Ｒ１−Ｒ４が全てＨでおる場合にはＲｂはＨまたは塩基ではなく、またＲ１−Ｒ ４が全てＨである場合にはＲａは塩素または臭素であり、Ｒｂは塩素ではない。

式ＩＩＩの好ましい化合物は、式中、 （ａ　’）全てのＲＩ〜Ｒ４がＨでなく、（ｂ　）Ｒ４はヒドロキシ、アルコキ シ、アラルコキシまたはアシルオキシ、 （Ｃ）ＲａはＨ，ＢｒまたはＣＱであり、また（ｄ）ＲｂはＨ，Ｓｒ、ＣＱ、メ トキシまたはアシルオキシでおる化合物である。

本発明はまた、式Ｉｖの化合物およびその互変異性体を提供するものでおり、式 中、 Ｒ１はＨ１アルキル、アラルキルまたはアシル、Ｒ２はＨ、ハロゲン、アルコキ シ、アリールオキシまたはアシルオキシであり、また Ｒ３はＨ、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシまたはアシルオキシである。

式ＩＶの好ましい化合物は、式中 （ａ　）　Ｒ＋はＨまたはメチル、□ （ｂ）Ｒ２はＨ，ＢｒまたはＣＱであり、また（Ｃ）Ｒ２はＨ，ＢｒまたはＣＱ である化合物である。

本発明はざらに、式ＩＩの化合物およびその互変異性体を提供するものであり、 式中、 Ｒ１−Ｒ４は前記のとありであり、 Ｒ８は前記Ｒ＋”Ｒ４と同じであるかあるいはグリコジルオキシ、 Ｒ９およびＲ１２は前記Ｒ１〜Ｒ４と同じであるかあるいはアルコキシカルボニ ル、アリールオキシカルボニルまたはカルボキシ、 ＲｘまたはＲｂの一つはヒドロキシで、他はＨ１ハロゲン、アルコキシ、アリー ルオキシまたはアシルオキシ、ＲｈｏおよびＲ＋＋はオキシまたはエチレンオキ シ（Ｒ＋ｏおよびＲ＋＋が共にエチレンジオキシであり、Ｒ４がハロゲンまたは メトキシである場合にはＲｂは水素またはアセトキシではない）または Ｒｈｏはヒドロキシであり、また Ｒｏはヒドロキシアルキルまたはジヒドロキシアルキルまたは一〇０ＲＩ５（た だし、Ｒ＋ｓはＨ、アルキル、アリール、アラルキルまたはヒドロキシアルキル でおる。）である。

式ＩＩの好ましい化合物は、式中、 （ａ　’）全てのＲ１−Ｒ４がＨではなく、（ｂ　）Ｒ４はヒドロキシ、アルコ キシ、アラルコキシまたはアシルオキシ、 （Ｃ）（Ｉ）Ｒ，はヒドロキシ、ＲｂはＨ，８ｒ　、ＣＣまたはメトキシ、 （ｉ）Ｒａ、Ｒ９およびＲ１２はＨであり、またＲｈｏおよびＲ１＋は共にオキ ソ、または （ｉｉ）　Ｒｓはヒドロキシまたはグリコジルオキシ、Ｒ９およびＲ１２はＨ， Ｒｈｏはヒドロキシであり、またＲＩ＋はヒドロキシアルキル、ジヒドロキシア ルキルまたは一〇〇−（Ｃ）（Ｉｌ）ＲｘはＨ，Ｒｂはヒドロキシ、Ｒ８はＨ１ ヒドロキシまたはグリコジルオキシ、Ｒ９およびＲ１２はＨｌＲｈｏはヒドロキ シであり、またＲｎは−Ｃｏ−Ｒ＋ｓ（ただし、ＲＩ５はＨ１アルキル、アリー ル、アラルキル、ヒドロキシアルキルである）、ヒドロキシアルキルまたはジヒ ドロキシアルキルである。

本発明はまた、式ＩＩの化合物またはその互変異性体を提供するものであり、式 中、 （りＲ＋〜Ｒ３はＨｌ Ｒ４およびＲｘはひとまとめとして考えて−０３０２０−１Ｒｂはヒドロキシ、 アルコキシ、アラルコキシまたはアシルオキ、シ、Ｒ８〜ＲＩ５は前記のとおり であるか、あるいは、（ｉｉ＞　Ｒ＋　およびＲｂはひとまとめとして考えて一 ０８ＯＲ２−Ｒ４はＨｌ Ｒ８はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシまたはアシルオキシ、 Ｒ８〜ＲＩ５は前記のとおりである。

本発明はまた、必要によりかつＲ１〜Ｒ＋５、ＲａはまたはＲｂのいずれか一つ またはそれ以上が前記と同じであるもので置換・された反応経路Ｉ、ＩＬＩＩＩ または■の新規な化合物３，４，５，６，７．９，１０．１１，１２，１３゜２ ５を提供するものである。

本発明は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物のＡ環を形成する条件下で置換ブ タジェンと反応させ、かつ式ＩＩＩの１０位でＲｂ基を式ＩＩＩにおける９位の ヒドロキシ基によりアントラサイクリノン発色団と互変異性系に導くヒドロキシ ル基に変換させることによりなるカルミノマイジノンまたはダウンマイジノンま たはその類縁体または誘導体の前駆体を得る方法を提供するものである。

本発明は、式ＩＶの化合物を式１１の化合物のＡ環を形成する条件下で置換ブタ ジェンと反応させ、かつ弐■におけるＲ１基をＨに変換し、架橋５Ｍ酸塩に加水 分解することによりなるカルミノマイジノンまたはその類縁体または誘導体の前 駆体を得る方法を提供するものである。

必要によりこのようにして得られる化合物は、ざらに反応させて式ＩＩの所望の 化合物を得る。

本発明はまた、式ＩＩＩの化合物（ただし、Ｒ４はＨであり、またＲ１−Ｒ３、 Ｒａ　ｈよびＲｂは前記のとおりである）を、式ＩＩの化合物のＡ環を形成する 条件下に置換ブタジエンと反応させ、かつ式ＩＩＩにあける１０位のＲｂ基を式 ＩＩＩにあける９位のヒドロキシ基によりアントラサイクリノン発色団と互変異 性系に導くヒドロキシ基に変換させることよりなる４−デオキシカルミノマイジ ノンの前駆体、すなわち４−デメトキシダウノマイシノンまたはその類縁体また は誘導体を得る方法を提供するものである。

本発明はまた式ＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物（ただし、ＲｂはすてにＨでは なく、Ｈに変えられる）のＡ環を形成する条件下に置換ブタジェンと反応させる ことよりなる１２−デオキシカルミノマイジノンまたは１２−デオキシダウノマ イシノンまたはその類縁体または誘導体の前駆体を得る方法を提供するものであ る。

置換ブタジェンとの反応は、式Ｉｎまたは■の化合物の２位にハロゲン原子１、 好ましくは、臭素または塩素原子がある場合に改良され得る。

反応剤としては、特に興味あるブチジエン類は、１個またはそれ以上の１−Ｒｌ ２−置換基、２−トリアルキルシリルオキシ−１２−アルコキシ−１２−ヒドロ キシアルキル−１２−オキソアルキル−１２−ヒドロキシオキソアルキル−また は２−ジヒドロキジルアルキル−置換基、３−Ｒ９−＠換基または４−Ｒ８置換 基を有するものでおる。

本発明はまた、式Ｉの化合物またはその互変異性体くただし、Ｒ１はＨではない ）の還元または式ＩＩの化合物またはその互変異性体（ただし、Ｒ４はＯＨでは ない）の還元よりなり、いずれの場合も、式ＩＩの化合物（ただし、ＲｘはＨで ある〉を与えることよりなる５−デオキシダウノマイシンまたは５−デオキシア ドリアマイシンまたはその類縁体または誘導体を得る方法を提供するものである 。

叉釡梗路ユ 出発物質として使用される経路■における化合物１は、１．８−ジヒドロキシ− ９，１０−アントラキノン（クリサジン）でおり、比較的安価な染料中間体とし て入手できる。化合物１から化合物２への第１段は、ビーアイオーニス、レポー ト（ＢｉＯ２Ｒｅｐｏｒｔ）１４８４、第２２頁に記載されている方法により行 なわれる。この方法から加水分解工程を省けば化合物２４が生成し、そのメチル 化により化合物２５が得られる。

化合物２の化合物３への変換は、塩化チオニルの存在に影響され、かつ特別の場 合三つの重要な要件（ａ　）〜（Ｃ）を達成する。

（ａ　）その固有の性質からざらに反応を行うことは不適な９．１０−アントラ キノン化合物は、反応性の１，４−アントラキノンに変換される。後者の化合物 の好適な反応性はキノノイド系の不飽和２，３−二重結合をさらすことにより得 られる。

（ｂ　）　１．４−アントラキノン化合物３はレジオ選択的（ｒｅｇｉｏｓｅｌ ｅｃｔｉｖｅｌｙ）に反応する、すなわち２位と３位との間の断定できる区別を もって反応する。これは、このような方法を制御するカルボニル基１および４が それ自身明確に異なり、それぞれヒドロキシ置換体および塩素置換体と隣接して いるからでおる。

＜Ｃ＞化合物２の化合物３への変換は、それ自身レジオ特異的（ｒｅｇｉｏｓｐ ｅｃｉｆｉｃ　）である。不所望の異性体化合物へ導く潜在的な競合工程は、全 くみられなかった。

化合物２から化合物３への操作は、アントラサイクリン類、特に分子の他方の側 から離れた位置する反応中心間（化合物３の２位および３位）で区別する分子の 一方の側（Ｄ環のヒドロキシ基）の置換体を使用し得るアントラサイクリン類の レジオ特異的合成を形成する基本的問題を解決する。

化合物３から化合物４への変換において、化合物３の２個のヒドロキシ基をざら にさらせば、遍択的保護が進行してモノアセテート４が得られる。９位における 不所望のモノアセテート異性体は全くみられなかった。

化合物４におけるようにして、９位における遊離のヒドロキシ基の保持は、後続 する段階にあける直接的な目的、化合物５の２−ブロモ誘導体の変換に必要であ る。不所望の３−ブロモ誘導体異性体は、この段階では全くみられなかった（２ −クロロ誘導体類縁体から化合物５へは同様にして得られ、かつ同様な科学的挙 動を示す）。

ブロモ誘導体化合物５は市販品として容易に入手できる２−トリメチルシリルオ キシブタジェンのレジオ特異的シクロ付加に向って活性化させる。加熱すること によりシクロ付加物である化合物６への円滑な変換が起こる。

シクロ付加物化合物６を処理すると、脱アセチル化を生じ、臭化水素のＬ２−ｆ ｆｌ脱により１，４−キノン化合物７が生じる。後者の生成物を酸で処理すると 、合成における所望の化合物でおるテトラサイクリン系の５．１２−化合物８を 生じる。

化合物７の化合物８への変換は工程上重要な段階で必り、△環の芳香族化を生じ ないような充分穏やかな条件下で塩素を加水分解的に除去させる。この段階は、 前記の化合物２から化合物３への段階に必要な補充を与える。クロロ置換体、特 に化合物３の１０位に位置するクロロ置換体の形で系に制御された区別を導入し たので、その合成は酸装置され、すなわち、いったん正確な配向を有するＡ環が 形成される。この要件は化合物７から化合物８への変換において達成される。

５から６をへて７へ、ざらに７から８への経路を考慮すると、必要により二つの 中間体である化合物６および７を分離することは可能であるが、全工程５から８ を一貫した操作で行うと効果的である。したがって、収率は計算された。

ここで得られるテトラサイクリンケトン化合物８は、天然のダウンマイシンの化 学分解により得られる本物のサンプルと同じでおる。

２から３．３から４．４から５′！３よび５，６への四つの段階はレジオ化学的 考慮は臨界的でおるが、すべては検出できる限界内でレジオ特異的に進行するこ とは留意すべきである。

化合物８はケンデ（Ｋｅｎｄｅ）の方法により（±）−ダウノマイシノンに変換 され、また（±）−力ルミノマイジノン（米国特許第４，０２１，４５７号およ び同第４，０７０．３８２号）にも変換できる。ダウノマイシノンはアドリアマ イシノン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｏ口ｅ〉に変換できる（米国特許第４，０１２ ，４４８号）。これらのラセミアントラサイクリノン類のＬ−ダウノスアミン（ Ｌ　−ｄａｕｎｏｓａｎｉｎｅ　）（自身光学的対掌体で合成されかつ入手でき る）の適当な誘導体によるグリコジル化により天然の光学対掌のアントラサイク リンが得られる。

総括すると、１から８までの変換は８つの操作を含み、全体で２４％の収率で進 行する。

反応経過ＩＩ 化合物８の変形合成法は反応経過ＩＩで示される。

これは新規なシクロ付加物である化合物９を生成するように１．４−アンノラキ ノン化合物３に直接シクロ付加を行なう点で異なっている。これは実施例Ｉで使 用されたアセチル化および臭素化を避けているが、化合物３へのシクロ付加がブ ロモアセテート化合物５に付してよりもざらに苛酷な条件を要するという不利な 点を有している。化合物３へのシクロ付加は、このような系におけるブロモ置換 体が一般に強力な支配的な影響を与えるので、化合物５に対するよりもレジオ特 異的に低く進行するものと思われる。しかしながら、不所望の配向は全くみなれ なかった。

シクロ付加物である化合物９はジヒドロキノンの酸化レベルにある。相当するキ ノン系への酸化は、酸化時にＡ環の芳香族化を阻止するようにアセタール化合物 １０のように化合物９にあける分離されたケト基を最初保護することにより達成 される。塩基触媒使用による化合物１０の空気酸化は、保護されたキノン化合物 １１を生じさせ、経路■の最終段階のようにトリフルオロ酢酸で処理すればテト ラサイクリン系ケトン化合物８を再び生じさせる。

反応経路ＩＨ 変性合成法は、反応経路ＩＩＩに示され、また実質的に排他的にレジオ特異的に 生じてモノメチルエーテル化合物１２を与える条件下で化合物３のメチル化を含 むものである。

化合物１３から化合物１４、ざらに化合物１５、ざらに化合物１６を経由する順 序の次の段階において、モノメチルエーテル化合物１２は、経路Ｉにあけるモノ アセテート化合物４に適用したのと同様な方法で得られる。この方法で得られる テトラサイクリン系メトキケトン化合物１６は、（±）−ダウノマイシノンに変 換される（米国特許第４゜０２１．４５７号；！３よＵ４，０７０．３８２号） 。

タンでの抽出および溶離剤としてクロロホルムを用いてのシリカゲル６０上での 抽出物の調製クロマトグラフィーは、生成品（化合物２４）を与えた。この化合 物のサンプル（１０ｇ）が、酸化銀（３６ｍｑ＞の存在下にクロロホルム（３ｄ ）中の過剰のヨウ化メチルと７２時間、空温で攪拌された。この混合物は次に適 過されそして濾液が蒸発された。この残留物は溶離剤としてクロロホルムを用い てシリカゲル層上でクロマトグラフにかけられ、生成物（化合物２５＞（１０ｍ ｇ、９８％）を与えた。

１．４．５−　トリヒドロキシ−９，１０−アントラセンジオン（化合物２＞（ ６７０ｍ（］）が水分から保護しながら新鮮なＭ留塔化チオニル（７ｄ）中で４ Ｑ時間還流された。この過剰硫化チオニルは蒸発され、そして残留物はジクロロ メタン中に溶解され、そして−晩装置された。分離した結晶は濾別されそして乾 燥された。この母液はシリカゲルタイプ６０のカラムへ入れられそしてクロロホ ルムで次にクロロホルム／アセトン／酢ｉ１！（９５：５：１）で溶離された。

分離された紫色のバンドは上記で得られた結晶へ添加され、紫黒色の生成物（化 合物３）の合併した収率（５８６ｍＬ８１％）を与えた。

実施例３：８−アセトキシ−１０−クロロ−９−ヒドロキシ−１，４−アントラ センジオン（化合物４）の調製１０−クロロ−８，９−ジヒドロキシ−１，４− アントラセンジオン（化合物３）（１８０ｍ（］）が脱水テトラヒドロフラン（ １５ｄ）に、空温にて攪拌しながら溶解された。氷酢酸（２０滴）およびピリジ ン（１５）悶）がこの溶液に添加され、そして次に４８時間造拝された。酸性化 水が添加され、そしてこの懸濁液がジクロロメタンで抽出された。結合層が乾燥 されそして蒸発され、残留物は、溶離剤としてクロロホルム／アセトン混合物を 用いてシリカゲル６０上でカラムクロマトグラフにかけられた。この主要な赤色 バンドが赤色の固形物（１７７ｍｇ、８５％）として生成物（化合物４）を与え た。

８−アセトキシ−１０−クロロ−９−ヒドロキシ−１，４−アントラセンジオン （化合物４）（５２ｍｇ＞が丸底フラスコ内において酢酸（２威）中で暖められ た。この混合物は冷却され、そしてこれに攪拌しながら酢！（０，１７り中の臭 素（２８ｍｑ＞の溶液が添加された。１．５時間後、黄色の溶液は暗黄色の固形 物を与えるまで蒸発され、そしてこれは水浴上で３分間エタノール（！Ｍ）を用 いて煮沸された。赤色の混合物は、冷却され、水で希釈されそしてジクロロメタ ン中へ抽出された。蒸発は赤色の固形物を与え、そしてこれは溶離剤としてクロ ロホルムを用いてシリカゲル６０上でカラムクロマトグラフにかけられた。可動 性の赤色バンドは赤色の結晶性の固形物（６４ｍａ、９８％）としての生成物（ 化合物５）を与えるために回収された。

実施例５　７．１０−ジヒドロ−４，６，１１−トリヒドロキシ−５，９，１２ ［８Ｈ）　−ナフサセントリオン（化合物８）二且息　・ ８−アセトキシ−２−ブロモ−１０−クロロ−９−ヒドロキシ−１，４−アント ラセンジオン（化合物５）　（２０＋ｎｇ）が窒素条件下にベンゼン還流中で２ −トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジェン（７２＋ｎｃ＋）で６時間処理 した。ベンゼンは減圧下で蒸発され、そして残留物（化合物６）が空温にて１０ 分間撹拌しながらトリフルオロメタンスルフォン酸（０，５ｄ＞中に溶解された 。この青色の溶液は次に氷水で急冷されそしてジクロロメタンで抽出された。結 合した有礪抽出物は乾燥され蒸発されて紫色の固形物（化合物７）とされた。こ れはトリフルオロ酢１（５ｒｎ！りに溶解されそして窒素雰囲気下で６０分間遠 還流加熱された。

橙色の溶液は次に水で希釈されそしてジクロロメタンで抽０　：　１０）中の２ ％シュウ酸を含有するシリカゲル層上にクロマトグラフされた。橙色バンドＲｆ ＝０．４６は、赤色の固形物（７，５ｍａ、４．５％）として生成物（化合物８ ）を与えるために回収された。

実施例６：　３．４．４ａ、１２ａ−テトラヒドロ−１１−クロロ−６，７−シ ヒドロキシー２．５．１２（１旧−ナフサセントリ１０−クロロ−８，９−ジヒ ドロキシ−１，４−アントラセンジオン（化合物３）（１００ｍｑ）、２−メト キシ−１，３−ブタジェン（５６４ｎ＋ｃ＋）および脱水ベンゼン（１０ａ２） が密封管中で１３０”Ｃで４時間加熱された。冷却の後、粗製溶液は、溶離剤と してクロロホルムを用いて、シュウ酸（２％）を含有するシリカゲル層上で調製 クロマトグラフにかけられた。主要な黄色バンドは、黄色の結晶性固形物（８５ ｍａ、６８％）として生成物（化合物９）を与えるために回収された。

３、４．４ａ、　１２ａ−テトラヒドロ−１１−クロロ−６，７−シヒドロキシ ー２．５．１２（１旧−ナフサセントリオン（化合物９）（１７ｍＣｌ＞　、ｌ ）−トルエンスルフォン酸（４ｍ（１）およびエチレングリコール（１４０ｍｇ ＞の脱水ベンゼン（５ｄ）中の溶液が還流下で４時間、水の共沸除去を行ないな がら煮沸された。クロロホルムおよび重炭酸ナトリウム水（５％）を用いて分配 をし、有は相を乾燥しそして減圧下で蒸発させることによる生成物の回収はジク ロロメタンおよび石油晶された生成物（化合物１０）を与える。

レンアセタール（化合物１１）の調製 酸素が３．４．４ａ、　１２ａ−テトラヒドロ−１１−クロロ−６，７−シヒド ロキシー２．５．１２（１Ｈ）−ナフサセントリオンのエチレンアセタール（化 合物１０）（１Ｍ水酸化ナトリウム水５ｄ中の１５１１１ｇ）およびジメチルス ルフオキシド（２０ｄ）の溶液を通して３０分間泡立された。この紫色の溶液は 次に酢酸水で酸性化され、そしてクロロホルムで抽出された。

結合した抽出物は、水で洗浄され、残留物を与えるために減圧下で乾燥、蒸発さ れ、この残留物は溶離剤としてトルエン／エチルアセテート（７二３比）を用い てシュウ酸（２％）を含有するシリカゲル層上へクロマトグラフされた。主要な 紫色バンドは、シクロロタタン／石油エーテルから黒色の針状物（１１ｍ！：１ ．７３％）として生成物を与えるために回収された。

実施例９ニア、１０−ジヒドロ−４，６，１１−トリヒドロキシ−５゜９．１２ （８旧−ナフサセントリオン（化合物８）の韮 ３．４−ジヒドロ−１１−クロロ−６，７−シヒドロキシー２゜５．１２（１旧 −ナフサセントリオンのエチレンアセタール（化合物１１）（４ｍｇ）のトリフ ルオロ酢酸（２ｄ＞中の溶液が還流下に１時間８０°Ｃで加熱された。この溶液 は冷却され、蒸留水（１０ｄ＞で希釈されそしてエチルアセテートで抽出された 。結合した有機層は、蒸溜水で洗浄され、乾燥そして蒸発されて、粗製生成物（ 化合物８）を与え、そしてこれは茶色の微結晶（２，５ｍｇ、７４％）としてエ チルアセテートから再結晶された。

実施例１０　：　１０−クロロ−９−ビトロキシ−８−メトキシ−１，４−アン トラセンジオン〈化合物１２〉の調製 １０−クロロ−８，９＝ジヒドロキシ−１，４−アントラセンジオン（化合物３ ）（１００ｍｇ）が＠拝しながら、窒素雰囲気下で脱水ジメチルスルフオキシド （２５ｒｎｉり中に溶解された。水素化ナトリウム（８０％分散液、２８．５ｍ ｇ＞がこの溶液中に、一方の分割物（アリコツト）において、添加された。得ら れた暗青色の溶液は５分間随伴され、次にヨウ化メチル（１５６＋ｎｏ、０．１ ｍ）が一方の分割物において添加された。随伴が１０分間繰返され、そして次に ヨウ化メチルの他方の分割物（０，１ｄ＞がこの混合物に、加えられた。ざらに ５分後に、この暗青色の溶液は水冷リン酸緩衝溶液（ｐＨ７＞で急冷されて赤色 の懸濁液を与え、そしてこれはクロロホルムで抽出された。結合した有機抽出物 は、粗製の固形物を与えるために乾燥および蒸発され、これは溶解剤としてクロ ロホルムを用いてシリカゲル６０のカラム上でクロマトグラフにかけられた。移 動性の赤色バンドは赤色の固形物（８４ｍｑ、８８％）として生成物（化合物１ ２）を与えた。

この収率は出発物質（１０ｍｃ＋）の回収がなされた後に計算された。

（イ合物１３）の調製 １０−クロロ−９−、ヒドロキシ−５−メトキシ−１，４−アントラセンジオン （化合物１２＞　（５０＋ｎｇ）が温めることによって酢酸（５ｄ＞中へ飽和ま で溶解された。混合物は酢酸（０，１５ｄ）中の臭素（２７ｍｃ＋）の添加の前 に、空温まで冷却された。混合物は’１２０分間撹拌され、次に過剰酢酸が減圧 下に蒸発させられた。粗製の固形状二臭化物は三フッ化ホウ素ニーテライト（５ 滴）を含むエタノール（５ｄ）中に溶解され、そして還流で２０分間加熱された 。

得られるいくらかの結晶を析出した赤−紫色の溶液は、冷却されそして蒸溜水（ ２０ｄ）で希釈された。−晩ｔ１ｉ置の後、沈澱した赤黒色の固形物が生成物（ 化合物１３）（５８ｍｇ、９１％）を与えるために濾別された。

実施例１２ニア、１０−ジヒドロ−６，１１−ジヒドロキシ−４−メトキシ−５ ，９，１２（８旧−ナフサセントリオン（化合物１６）の調製 ２−ブロモ−１０−クロロ−９−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，４−アントラ センジオン（化合物１３）（５５ｍｑ）が窒素条件下に還流で脱水ベンゼン中に 溶解された。ベンゼン（０，５ｍ）中の２−トリメチルシリルオキシ−１，３− ブタジェン（２１２ｍｇ）が添加され、そしてこの混合物が総計で１２．５時間 還流された。過剰ベンゼンは暗赤色の固形物（化合物１４）を与えるために減圧 下で蒸発され、そしてこれは窒素雰囲気下で攪拌しながらトリフルオロスルフォ ン酸中に溶解された。２０分後に暗赤色の溶液は氷で急冷されそしてジクロロメ タンで抽出された。結合した有機抽出物は、減圧下で乾燥状態となるまで乾燥お よび蒸発された。残留物（化合物１５）は、トリフルオロ酢潴（５ｄ）中に溶解 されそして窒素条件下に９０分間還流された。暗赤色の溶液は、冷ＭＪ蒸留水で 希釈されそして次にジクロロメタンで抽出された。結合した有機層は乾燥され蒸 発されそして残留物がトルエン／エチルアセテート（８０：　２０＞中の２％シ ュウ酸を含有するシリカゲル層上で調製クロマトグラフにかけられた。赤−橙色 バンドＲｆ＝０．２３〜０．３５は赤色の固形物（２３ｍＬ４５％）として生成 物（化合物１６）を与えるために回収された。

これに代えて、前述の反応から得られた暗赤色の固形物が、酢酸ナトリウム（４ ４０ｎ＋ｃ＋）を含む酢酸（１１ｄ＞中に溶解された。この混合物は窒素条件下 で１０分間至苗温て攪拌されそして次に還流でざらに５分間加熱された。ジクロ ロメタンでの抽出は赤色の固形物として化合物１５を与えた。これは上記のよう にして化合物１６（１４ｍｏ、３０％〉へ転化された。

実施例１３　：　（９ＲＬ　９−アセチル−９，１２−ジヒドロキシ−４−メト キシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６゜１１−ナフサセンジオン（化合物 １９）の調製脱水メタノール（２０ｄ＞中のダウンマイシンヒドロクロライド（ 化合物１７）が水素ガスおよび硫化バリウム（２０ｍｑ）上の５％パラジウムで 、５時間空温にて触媒的に還元された。混合物の大気への曝露は、赤色の溶液を 与え、そしてこれは濾過され、蒸発されモして溶離剤としてクロロホルム／メタ ノール（９８：　２＞を用いてシリカゲル層上で調製クロマトグラフにかけられ た。赤色バンドＲｆ＝０．２８〜０．４３は赤色の固形物（１２ｍｏ、８８％〉 として生成物（化合物１９）を与えた。

実施例１４：　５−デオキシダウノマイシン（化合物２０）および５−デオキシ −１３−ジヒドロダウノマイシン（化合物２１）の調製 クロル酸１（２００ｍｑ＞を含有する脱水メタノール中のダウノマイシンヒドロ クロライド（化合物１７）の溶液が水素およびアダムス［Ａｄａｍｓ　］触媒１ ０ｍ（］と共に５０分間室温にて搬盪された。混合物は次に濾過され、濾液は水 （５０ｍ！りで希釈されそして非配糖体化物質を除去するためにジクロロメタン で洗浄された。水性残留物は、次に重炭酸ナトリウム水を用いてｐＨ８゜５へ調 整された。ジクロロメタンでの抽出および溶離剤としてクロロホルム／メタノー ル／水（１００：２０：１）を用いたシリカゲル６Ｏのカラムにあけるクロマト グラフィーは暗赤色の固形物として５−デオキシダウノマイシン（化合物２０＞ （２６ｍｇ、５７％）を与えた。ざらにクロロホルム／メタノール／水（８０： ２０：１）での溶出は、暗赤色の固形物として５−デオキシ−１３−ジヒドロダ ウノマイシン（化合物２１１Ｒ水メタノール（６ｄ＞中のダウンマイシンヒドロ クライト（化合物１７）（１０，４ｍｇ＞の溶液が、水素およびアダムス触媒（ ８，７ｍｇ）と共に室温で７０分間振盪された。混合物は次に濾過され、濾液は 水（１０ｍ＞で希釈されそして非配糖体化物質を除去するためにジクロロメタン で洗浄された。水性残留物は、次に重炭酸ナトリウム水でｐＨ８，５に調整され た。ジクロロメタンでの抽出は暗赤色の固形物として５−デオキシ−１３−ジヒ ドロキシダウノマイシン（化合物２１＞（６，７ｍｇ、７１％）を与えた。

クロル酢酸（８０ｍｇ＞を含有する脱水メタノール（８戒）中のアドリアマイシ ンヒドロクライト（化合物２６＞（２０ｍＣＩ）の溶液が、水素およびアダムス 触媒（５ｍｇ＞と共に室温で４０分間振盪された。混合物は次に濾過され、濾液 は水（２０ｍｌ）で希釈されそして重炭酸ナトリウム水（２０ｍｌりを用いてｐ Ｈ８，５に調整された。クロロホルムでの抽出および）容離剤としてクロロホル ム／メタノール／水（８０：２０：１）を用いてのシリカゲル６Ｑのカラムにあ けるクロマトグラフィーは、暗赤色の固形物として５−デオキシアドリアマイシ ン（化合物２２＞（７ｍｇ、３８％）を与えた。

アルキル基をそれそのものとして、または例えばアルカリル、アルコキシ、アラ ルコキシ、アルカリルアシルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルモ ノ−もしくはポリ−ヒドロアルキルのような他のラジカルの一部として有する本 発明による化合物は、該アルキル基が飽和または不飽和であり、１〜２０の炭素 原子、好ましくは１〜６の炭素原子を有し、そしてハロゲン、ヒドロキシ、アミ ノ、イミノ、ニトロソ、カルボニル、カルボキシを含む当業界において周知の置 換基ならびに望まれ得るようなおよびＩＵＰＡＣ命名法においてラジカルとして 掲げられているようなその他の置換基を含み得るものであるこれらを包含するも のである。アルキル基をそれ自身として、またはアルカリル、アラルキル ルオキシカルボニルのような他のラジカルの一部として有する本発明による化合 物は、アリル部分がアルキル基に関して上記したような同様の置換基を含み得る 、そして窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子を含み得る単環または多環芳 香族系であるこれらを含有するものである。

請求の範囲は本明細書の開示の一部を形成する。

変更および適合が本明細書中において述べられた新規な特徴および特徴の組合せ を包含する本発明の精神および範囲から逸脱することなく上記に述べたちのへな され１ｑる。

（２６）　Ｒユ　−＜−Ｌ−？−フ／：に了ｚ＝Ｏ＝、−，ｉ、ＨＣＩ　；　Ｒ ２−ＯＨ特許庁長官　宇　買　道　部　殿 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＡＵ８４１００２１４ ２、発明の名称 有機化合物類 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　オーストラリア国　ヴイクトリア州　パーク（ル国　籍　オーストラリ ア国 昭和６０年１１月１４日（発送日：昭和６０年１１月１９日）６、補正の対象 （１）特許法第１８４条の５第１項の規定による言置の「発明の名称」の欄 （２）明細書の翻訳文（１頁） （３）出願人が法人であることを証するもの（４）代理権を証するもの （５）代表者資格を証するもの ７、補正の内容 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１〜Ｒ４はＨ、アルキル 、アリール、アルカリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、 アシルオキシ、アミノまたはアルキルアミノであり、Ｒ８はＲ１〜Ｒ４で示され たものと同様の意味を有すまたは、グリコシルオキシであり、 Ｒ９およびＲ１２はＲ１〜Ｒ４で示されたものと同様の意味を有すまたはこれら に代わりアルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニルもしくはカルボキシで あり、ＲｘまたはＲｂの一方がヒドロキシで、他方がＨ、ハロゲン、アルコキシ 、アリルオキシまたはアシルオキシであり、一まとめとして考えたＲ１０および Ｒ１１は、オキソまたはエチレンジオキシである（一まとめとして考えたＲ１０ およびＲ１１がエチレンジオキシの場合でさらにＲ４が水素またはメトキシであ る場合、Ｒｂは水素またはアセトキシではないことを示す。）、または、 Ｒ１０がヒドロキシであり、かつ、 Ｒ１１がヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキルもしくは−ＣＯ−Ｒ１５（ ここで、Ｒ１５はＨ、アルキル、アリル、アラルキルまたはヒドロキシアルキル である。）である。〕のおよびその互変異性体の化合物。 ２．（ａ）Ｒｌ〜Ｒ４のすべてがＨであることはなく、（ｂ）Ｒ４がＨ、アルコ キシ、アラルコキシまたはアシルオキシであり、 （ｃ）Ｒｘがヒドロキシで、ＲｂがＨ、Ｂｒ、Ｃｌまたはメトキシであり、 （ｉ）Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２がＨでかつ一まとめにして考えたＲ１０およびＲ １１がオキソである、または （ｉｉ）Ｒ８がヒドロキシまたはグリコシルオキシであり、Ｒ９およびＲ１０が Ｈであり、Ｒ１０がヒドロキシであり、そしてＲ１１がヒドロキシアルキル、ジ ヒドロキシアルキルであるもしくはＲ１１が−ＣＯ−Ｒ１５（ここでＲ１５は、 Ｈ、アルキル、アリル、アラルキルまたはヒドロキシアルキルである。）である 、 請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。 ４．（ａ）Ｒ１〜Ｒ４のすべてがＨであることはなく、（ｂ）Ｒ４がヒドロキシ 、アルコキシ、アラルコキシまたはアシルオキシであり、 （ｃ）ＲｘがＨであり、Ｒｂがヒドロキシであり、Ｒ８がＨ、ヒドロキシまたは グリコシルオキシであり、Ｒ９およひＲ１２がＨであるかつＲ１〇がヒドロキシ であり、そしてＲ１１が一ＣＯ−Ｒ１５（ここでＲ１５はＨ、アルキル、アリル 、アラルキル、ヒド口キシアルキル）であるまたはＲ１１がヒドロキシルアルキ ルもしくはジヒドロキシアルキルである、 請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。 ５．Ｒ１〜Ｒ４がＨであり、 Ｒ８がアルキル、アリール、アルカリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、 アリルオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノまたはグ リコシルオキシであり、 Ｒ９およびＲ１２がＲ１〜Ｒ４で示されたものと同様の意味を有すおよびこれに 代りアルコツキカルボニル、アリルオキシカルボニルまたはカルボキシであり、 ＲｘまたはＲｂの一方がヒドロキシであり、他方がＨ、ハロゲン、アルコキシ、 アリルオキシまたはアシルオキシであり、 一まとめにして考えたＲ１０およびＲ１１がオキソもしくはエチレンジオキシで ある、または Ｒ１０がヒドロキシであり、かつ Ｒ１１がヒド□キシアルキル、ジヒドロキシアルキルもしくは−ＣＯ−Ｒ１５（ ここでＲ１５はＨ、アルキル、アリル、アラルキルまたはヒドロキシアルキルで ある。）である 請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。 ６．望まれかつ可能である場合、請求の範囲第１項で定義したＲｌ〜Ｒ１５、Ｒ ｘ、ＲａまたはＲｂの任意の一つまたはそれ以上で置換され得る反応機構Ｉ、Ｉ Ｉ、ＩＩＩまたはＶの新規化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（３），▲数式、化学式、表等があります▼ （４），▲数式、化学式、表等があります▼（５），▲数式、化学式、表等があ ります▼（６），▲数式、化学式、表等があります▼（７），▲数式、化学式、 表等があります▼（９），▲数式、化学式、表等があります▼（１０），▲数式 、化学式、表等があります▼（１１），▲数式、化学式、表等があります▼（１ ２），▲数式、化学式、表等があります▼（１３），▲数式、化学式、表等があ ります▼（１４），▲数式、化学式、表等があります▼（１５），▲数式、化学 式、表等があります▼（１９），▲数式、化学式、表等があります▼（２０）， ▲数式、化学式、表等があります▼（２１），▲数式、化学式、表等があります ▼（２２），▲数式、化学式、表等があります▼（２３），▲数式、化学式、表 等があります▼（２４），および▲数式、化学式、表等があります▼（２５）。 ７．（ｉ）Ｒ１〜Ｒ３がＨであり、 １まとめにして考えられたＲ４およびＲｘがーＯＳＯ２Ｏ−であり、 Ｒｂがヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシもしくはアシルオキシであり、か つ Ｒ８〜Ｒ１５が請求の範囲第１項において定義されたものである、または、 （ｉｉ）１まとめとして考えられたＲ１およびＲｂが一ＯＳＯ２Ｏ−であり、 Ｒ２〜Ｒ４がＨであり、 Ｒｘがヒドロキシ、アルコキシ、アラルコシもしくはアシルオキシであり、かつ Ｒ８〜Ｒ１５が請求の範囲第１項において定義されたものである、 請求の範囲第１項または第２項に記載の一般式ＩＩの化合物。 ８．一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒｌ〜Ｒ４はＨ、アルキ ル、アリール、アルカリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリルオキシ 、アラルコキシ、アシルオキシ、アミノまたはアルキルアミノであり、 ＲａはＨ、ハロゲン、アルコキシ、アリルオキシまたはアシルオキシであり、ま た、 ＲｂはＨ、ハロゲン、アルコキシ、アリルオキシまたはアシルオキシである、 但し、もしＲ１〜Ｒ４およびＲａがすべてＨであれば、ＲｂはＨまたはクロロで はなく、またもしＲ１〜Ｒ４がすべてＨでＲａがクロロまたはブロモであれば、 Ｒｂはクロロではない。〕 のおよびその互変異性体の化合物。 ９．（ａ）Ｒ１〜Ｒ４のすべてがＨということはなく、（ｂ）Ｒ４がヒドロキシ 、アルコキシ、アラルコキシまたはアシルオキシであり、 （ｃ）ＲａがＨ、ＢｒまたはＣｌであり、そして（ｄ）がＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、メト キシまたはアシルオキシである、 請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０．一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ１はＨ、アルキル、アラ ルキルまたはアシルであり、 Ｒ２はＨ、ハロゲン、アルコキシ、アリルオキシまたはアシルオキシであり、ま た、 Ｒ３はＨ、ハロゲン、アルコキシ、アリルオキシまたはアシルオキシである。〕 のおよびその互変異性体の化合物。 １１．Ｒ１がＨまたはメチルであり、 Ｒ２がＨ、ＢｒまたはＣｌであり、また、Ｒ３がＨ、ＢｒまたはＣｌである、 請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １２．請求の範囲第８項または第９項において定義された一般式ＩＩＩの化合物 を置換ブタジエンと、請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１つにおいて定義さ れた一般式ＩＩの化合物のＡ環を形成する条件下で反応させ、そして一般式ＩＩ Ｉの第１０位のＲｂ基を、一般式ＩＩＩの第９位のヒドロキシ基と連れ合ってア ントラシクリノン発色団と互変異性する系へと導くものであるヒドロキシ基に転 化することでなるカルミノマイシノンもしくはダウノマイシノンの前駆物質また はそれらの類似体もしくは誘導体を得る方法、。 １３．請求の範囲第１０項または第１１項において定義された一般式ＩＶの化合 物を置換ブタジエンと一般式ＩＩの化合物のＡ環を形成する条件下で反応させ、 そして一般式ＩＶのＲ１基をＨに転化させまた橋かけ硫酸エステルを加水分解す ることでなるカルミノマイシノン前駆物質またはその類似体もしくは誘導体を得 る方法。 １４．請求の範囲第８項または第９項において定義された一般式ＩＶ（ただしＲ ４はＨでありまたＲ１〜Ｒ３、ＲａおよびＲｂは請求の範囲第８項または第９項 にあいて定義されたものである。）の化合物を置換ブタジエンと、一般式ＩＩの 化合物のＡ環を形成する条件下で反応させ、そして一般式ＩＩＩの第１０位のＲ ｂ基を、一般式ＩＩＩの第９位のヒドロキシ基と連れ合ってアントラシクリノン 発色団と互変異性する系へと導くものであるヒドロキシ基に転化することでなる ４−デオキシカルミノマイシノンの前駆物質、すなわち４−デオキシダウノマイ シンの前駆物質、またはその類似体もしくは誘導体を得る方法。 １５．請求の範囲第８項または第９項において定義された一般式ＩＩＩの化合物 を置換ブタジエンと、一般式ＩＩの化合物のＡ環を形成する条件下で反応させ、 そしてＲｂがすでにＨでない場合は、これをＨに転化させることでなる１２−デ オキシカルミノマイシノンのもしくは１２−デオキシダウミノマイシンの前駆物 質またはこれらの類似体もしくは誘導体を得る方法。 １６．いずれの場合も一般式ＩＩの化合物（但しＲｘはＨである、）を与えるも のである、本明細書において定義される一段式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）のまたはその互変異性体の化合物（但 しＲ１はＨではない。 ）の還元、または本明細書中において定義される一段式Ｈのまたはその互変異性 体の化合物（但しＲ４はＯＨではない。）の還元よりなる５−デオキシダウノマ イシンもしくは５−デオキシアドリアマイシンまたはこれらの類似体もしくは誘 導体を得る方法。 １７．ブタジエンが、１−Ｒ１２−置換基、２−トリアリルシリルオキシー、２ −アルコキシー、２−ヒドロアルキルー、２−オキソアルキルー、２−ヒドロキ シオキソアルキルもしくは２−ヒドロキシアルキルー置換基、３−Ｒ９−置換基 ならびに４−Ｒ８−置換基の１つまたはそれ以上を有しているものである請求の 範囲第１２項〜第１５項のいずれかに記載の方法。 １８．実施例のいずれか１つに関連して前述されたものと実質的に同様の有機化 合物の調製方法。 １９．薬理学上許容され得る希釈剤と組合わせた請求の範囲第１項〜第１１項の いずれか１つに記載の化合物よりなる薬剤化合物。 ２０．本出願の明細書および／または請求の範囲に個々にあるいは集合的に関連 するもしくは表示される条項、事項、部分、成分、段階、特徴、方法、化合物お よび組成物、ならびにこれらのもののいずれか２つないしそれ以上の任意のおよ びすべての組み合わせ。