DE2800929C2 - (1α,-2α,4α,6α)-3-Oxatricyclo[4.2.0.0↑2↑↑,↑↑4↑]octan-7-on sowie dessen Ketale und Thioketale und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

(1α,-2α,4α,6α)-3-Oxatricyclo[4.2.0.0↑2↑↑,↑↑4↑]octan-7-on sowie dessen Ketale und Thioketale und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

sowie dessen Ketale oder Thioketale der Formel II
/M
(Π)
in der Y' und Y2 zusammen eine Gruppe der Formel -A-R'-A— bilden, worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R1 eine C2_6-Alkylengruppe darstellen, oder in der Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Gruppe -AR2 bilden, worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R2 eine Ci_6-Alkylgruppe bedeutet.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Y1 und Y2 gleich sind und Methoxy- oder Butoxygruppen darstellen.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) in an sich bekannter Weise Halogenwasserstoff aus einer Verbindung der Formel III
b)
HO
Hai
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, oder eineip Derivat davon, in dem die Ketogruppe durch die Substituenten Y1 und Y2 geschützt ist, eliminiert, oder daß man
zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, die Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem entsprechenden Alkohol, Thiol, Dithiol oder Glycol umsetzt.
Die Erfindung betrifft (lff,2a,4ff,6«)-3-Oxatricyclo[4.2.0.02i4]octan-7-on sowie dessen Ketale und Thioketale, die wertvoll zur stereospezifischen Synthese von natürlich vorkommenden Prostaglandinen und ihren Analogen sein können.
Die Prostaglandine stellen eine Klasse von natürlich auftretenden Cyclopentanderivaten dar, deren Bedeutung in der Medizin rasch anwächst. Sie sind biologisch aktiv in vielen physiologischen Systemen, und sie oder Substanzen, die ihre Wirkungen antagonisieren, weisen eine potentielle medizinische Anwendbarkeit auf, beispielsweise bei der Steuerung der Fruchtbarkeit, des Blutdrucks und von Entzündungen, wobei die vorwiegende Art der Aktivität von der genauen chemischen Struktur abhängt. Eine genauere Zusammenstellung ihrer verschiedenen Aktivitäten ist in der GB-PS 13 96 206 beschrieben.
Es wurden bedeutende Anstrengungen nicht nur auf dem Gebiet der Synthese von natürlichen Prostaglandinen, sondern auch beim Versuch zur Herstellung von Analogen davon mit einer erwünschten Agonisten- oder Antagonistenaktivität unternommen. Wegen der schwierigen Stereochemie des Prostaglandinmoleküls sind Synthesen, wie sie entwickelt wurden, kompliziert, umfassen eine große Anzahl von Stufen, und es besteht daher ein Bedürfnis nach Mitteln, die die Schwierigkeit derartiger Synthesen verringern können. Insbesondere besteht ein Bedürfnis nach Methoden, die, trotzdem sie auf die Herstellung von natürlichen Prostaglandinen anwendbar sind, auch auf die Herstellung der Analogen anwendbar sind. Es wurde nun die Möglichkeit gefunden, mit einigen wenigen einfachen Reaktionen ein Zwischenprodukt herzustellen und zu isolieren, das anschließend stereospezifisch sowohl in natürliche Prostaglandine als auch in deren Analoga umgewandelt werden kann. ' ·
28 OO 929
Die Erfindung betrifft daher das (la^ff,4a,6flr)-3-Oxatricyclo[4.2.0.02-4]octan-7-on der Formel I
H O
und dessen Derivate, in denen die Ketogruppe geschützt ist.
Die Derivate der Verbindung der Formel I, in denen die Ketogruppe geschützt ist, umfassen die Ketale und Thioketale der allgemeinen Formel II
HY1
worin Y1 und Y2 zusammen eine Gruppe - A - R1 - A -, worin A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R1 eine C2_6-Alkylengruppe bedeutet. Vorzugsweise sind die beiden Gruppen A mittels einer Kette R1 überbrückt, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Es ist auch bevorzugt, daß Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Gruppe - AR2 darstellen, worin A wie vorstehend definiert ist und R2 eine C1 _6-Alkylgruppe bedeutet. In besonders bevorzugten Verbindungen sind Y1 und Y2 gleich und stellen Methoxy- oder Butoxygruppen dar oder bilden zusammen einen 1,3-Dioxolan-, 1,3-Dioxan oder 1,3-Dithianring.
In den Formeln I und II der vorliegenden Beschreibung bedeutet eine unterbrochene Linie —-, die mit einem Ringsubstituenten verbunden ist, daß, wenn sich der Ring im wesentlichen in der Ebene der Seite befindet, der Substituent unter der Ebene des Ringes liegt; ein Keil-^bedeutet, daß der Substituent, an den er gebunden ist, über der Ebene des Ringes liegt. Derartige Formeln, wie sie hier verwendet werden, sollen beide optischen Isomeren jeder der betroffenen Verbindungen sowie die Gemische dieser Isomeren, einschließlich der Racemate, darstellen, selbst wenn die genaue aufgezeichnete Struktur nur ein optisches Isomeres betrifft.
Die Verbindung der Formel I sowie die Derivate davon, worin die Ketogruppe geschützt ist, können erfindungsgemäß hergestellt werden durch Eliminieren von Halogenwasserstoff aus einer Verbindung der Formel III
HO Hai
H O
(worin Hai ein Brom-, Chlor- oder Jodatoni darstellt) oder einem Derivat davon, in dem die Ketogruppe durch die Substituenten Y1 und Y2 geschützt ist.
Die Eliminierung kann beispielsweise in Anwesenheit einer Base erfolgen. Geeignete Basen umfassen beispielsweise Alkalimetallalkoxide, z. B. Natriummethoxid oder Natriumbutoxid. Man bewirkt die Eliminierung vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols, z. B. von Methanol oder t-Butanol oder einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus Verbindungen der Formel III hergestellt werden, worin die Ketogruppe zuerst durch Reaktion mit einem Reagens geschützt wird, das zur Einführung der Keton-Schutzgruppe dient.
In gleicher Weise kann zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II eine Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, mit einem Reagens umgesetzt werden, das zur Einführung der Keton-Schutzgruppe dient.
Geeignete Verfahren zur Einbringung von Keton-Schutzgruppen sind bekannt. Sie umfassen die Bildung von cyclischen und acyclischen Ketalen und Thioketalen durch Umsetzung mit einem Alkohol, Thiol, Dithiol oder Glycol. Der Schutz mit Äthylenglycol ist bevorzugt. Eine derartige Reaktion führt man vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch, das gegenüber den Reaktionsbedingungen inert ist, wie beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, und vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z. B. von p-Toluolsulfonsäure. Vorzugsweise verwendet man Lösungsmittel, wie Benzol und Methylenchlorid, die die Entfernung von bei dieser Reaktion gebildetem Wasser in Form eines Azeotrops ermöglichen.
Die Verbindung der Formel III, worin Hai ein Bromatom darstellt, ist aus der Literatur bekannt [S. M. Roberts, J. CS. Chem. Comm. 1·' 74,948]. Die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin Hai ein anderes Halogen darstellt, können in analogen Verfahren oder durch Halogen-Austauschreaktionen hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können als Zwischenprodukte bei der stereospezifischen Synthese von Prostaglandinen Verwendung finden.
15 20
30 35 40 45 50 55 60 65
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So können aus den Verbindungen der Formel II Verbindungen der allgemeinen Formel IV
HO H Y1
hergestellt werden (worin Y1 und Y2 wie vorstehend definiert sind und R3 eine gegebenenfalls substituierte Ci-12-aliphatische Gruppe darstellt), indem eine Verbindung der Formel II mit einem organometallischen Reagens umgesetzt wird, das zur Einführung der Gruppe R3 dient.
Die regiospezifische Öffnung des Epoxids der Formel II unter Bildung von hauptsächlich der gewünschten Verbindung der Formel IV anstelle des ungewünschten Isomeren konnte nicht vorhergesehen werden und stellt ein besonders wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung dar. Das Epoxid der Formel II ist so ein besonders wertvolles Zwischenprodukt.
Die Verbindung der Formel IV kann dann mit einer Verbindung umgesetzt werden, die zum Schutz der Hydroxylgruppe geeignet ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel V
R7O H Y1
(worin Y1, Y2, R3 wie vorstehend definiert sind und R7 eine Hydroxylschutzgruppe ist) und die Verbindung der Formel V, die so erhalten wurde, kann anschließend gegebenenfalls unter Bildung einer Verbindung der Formel VI
R7O H
von der Schutzgruppe befreit werden.
Die Verbindungen der Formel VI können einer Oxidation vom Baeyer-Villiger-Typ unterworfen werden, und man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel VII
R7O
R3 H
k> 45 worin R3 und R7 wie vorstehend definiert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind allgemein in der Literaturals Zwischenprodukte für die Synthese von Prostaglandinen bekannt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 8,56 gKaliumjodat in 2CmI 2 η-Schwefelsäure und 150 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 21,6 g BicycIo[3,2,0]hept-2-en-6-on in 100 ml Dioxan bei 50-600C gefüllt, worauf portionsweise 20,3 g Jod zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde 4 Std. bei 50-60°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 4 X 250 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 500 ml Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert unter Bildung eines gelben Öls. Dieses Material kristallisierte aus Äther/Petroläther (Kp. 60-80°) unter Bildung von 26,0 g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen vom Fp. = 101-1020C.
vmax (CHBr3 Lösung) 3585 (O-H Streck), 1780 (C = O Streck), 1090, 1060, 985, 760 cm"1.
r(CDCl3 Lösung) 5,25 (IH, Multiplett, C-3 Proton), 5,70 (1 H, Singulett, C-2 Proton),6,0-7,0 (4H, Komplex), 7,0-7,9 (3 H, Komplex).
28 OO 929
Beispiel 2
Ein Gemisch von 1 n-Natriumhyporchlorit in 478 ml Ο,ΐη-Natriumhydroxyd und 425 ml 2n-Schwefelsäure wurde zu einer Lösung von 23,0 g Bicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-on in 500 ml Aceton gefügt. Die resultierende Lösung wurde 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
Aceton wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 250 ml 8% Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Wasser neutralisiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 3 x 500 ml Äthylacetat extrahiert. Durch Entfernen des Lösungsmittels nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat erhielt man ein blaßgelbes Öl, das aus Petroläther (Kp. 60-80 °)/Äthylacetat unter Bildung von 12,95 g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen kristallisiete; Fp. = 69-71°.
vmax (CHBr3 Lösung) 3580 (frei O-H Streck), 1775 (C = O Streck), 1065, 990, 912, 788 cm"1.
T(CDCI3 Lösung) 5,49 (IH, Dublett, C-3 Proton), 5,9-6,4 (IH, Multiplen, C-5 Proton), 6,5-7,0 (3H, Komplex), 7,2-8,0 (3H, Komplex), 5,71 (IH Singulett, C-2 Proton).
Beispiel 3
(la,2a-,3ji?,5ff)-2-Jod-spiro-(bicyclo[3,2,0]heptan-6,2'-[l,3]dioxan)-3-ol
Eine Lösung von 22,0 g des Produkts des Beispiels 1 in 66,3 g Propan-l,3-diol, 2,14 g Trimethylorthoameisensäureester und 830 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 24 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml 8% Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit 4 x 250 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 200 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man 30,0 g der Titelverbindung.
Eine analytische Probe wurde durch Destillation von Kolben zu Kolben gereinigt.
vmax (flüssiger Film) 3440, (O-H Streck), 2960, 2860, 1290, 1255, 1155, 1100, 1022, 960, 845, 820 cm"1.
T(CDCl3) 5,4 (1H, Dublett, C-3 Proton), 5,7 (IH, Singulett, C-2 Proton), 5,9-6,3 (5H, Multiplett, Komplex), 6,6-7,0 (2H, Komplex), 7-8,8 (6H, Komplex).
Beispiel 4
(la,2<r,3jö,5a)-2-Chlor-6,6-dirnethoxy-bicyclo[3,2,0]heptan-3-ol
Eine Lösung von 2,0 g des Produkts von Beispiel 2 in 2,65 g Trimethylorthoameisensäureester, 4,0 g Methanol und 114 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde in 25 ml 8% wäßriges Natriumbicarbonat und 20 ml Wasser gegossen und mit 4 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Konzentrieren unter verringertem Druck erhielt man 2,7 g der Titel verbindung als gelbes Öl. Die spektroskopischen Daten erhielt man für eine analytische Probe durch Reinigung durch Dünnschichtchromatographie an Siiiciumdioxidgel (50% Äthylacetat-Petroläther vom Kp. = 60-80° ais Eluiermittel, Rf. = 0,4).
v„ax (CHBr3 Lösung) 3430 (intramolekular gebundenes O-H Streck), 1240,1040,915,848,825,790,760 cm"'.
T(CCl4 Lösung) 5,75 (1H, Multiplett, C-3 Proton), 5,97 (1H, Multiplett, C-2 Proton), 6,45 (1H, breites Singulett, -OH), 6,7-7,5 (8H, Komplex), 7,5-8,2 (4H, Komplex).
Beispiel 5
Eine Lösung von 4,0 g (la^a^jß.SaJ^-brom-S-hydroxybicycloP^OJheptan-o-on und 1,84 g Äthan-l,2-dithiol in 50 ml Benzol wurde mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt und 8 Std. unter Rückfluß erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in 50 ml 8% Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit 4 x 50 ml Äthylacetat extrahiert. Durch Konzentrieren unter verringertem Druck nach Trocknen über Natriumsulfat erhielt man 3,9 g der Titelverbindung in Form eines fast weißen kristallinen Feststoffs vom Fp. = 73-75°.
vmax (CHBr3 Lösung) 3590 (O-H Streck), 1450, 1268, 1040, 1030, 945, 853, 775, 750 cm"1.
T(CCl4 Lösung) 5,5 (1H, Multiplett, C-3 Proton), 5,9 (IH, Singulett, C-2 Proton), 6,7-7,5 (9H, Komplex einschließlich OH), 6,85 (Multiplett, -CH3S-), 7,5-7,7 (2H, Multiplett, C-4 Proton).
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Beispiel 6
(l«,2a,3y?,5a)-2-Brom-6,6-dimethoxibicyelo[3,2,0]heptan-3-ol
10,25 g (la^ff^^a^-Brorn-S-hydroxibicycloP^Olheptan-S-on, Trimethylorthoameisensäureester und 0,19 g 4-Toluolsulfonsäure wurde 72 Std. in 100 ml Methanol gerührt. Methanol wurde unter verringertem Druck entfernt, das Produkt wurde in 100 ml Äther gelöst, mit 2 x 100 ml SVoNatriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 11,7 g eines viskosen Öls, von dem eine Probe von 0,61 g einer Kugelrohrdestillation bei 0,267 mbar (0,2 Torr)/130°C destilliert wurde unter Bildung von 0,485 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
vmax (CHBr3 Lösung) 3420 (intramolekular wasserstofTgebundenes O-H), 1050 cm"1.
τ (CDCl3-LoSg.) 5,53 (1H, Dublett, CH-O-), 5,80 (1H, breites Singulett, CHBr), 6,2 (iH, breites Singulett, OH), 6,83 (6 H, Singulett, 2 x OCH3).
Beispiel 7
(la,2ur,3A5a)-2-Brom-spiro(bicyclo[3,2,0]heptan-6,2'-[l,3]dioxolan)-3-ol
125,0 g (lff,2«,3jS,5ff)-2-Brom-3-hydroxy-bicyclo[3,2,0]-heptan-6-on, 57,0 g Äthylenglykol und 1,2 g p-Toiuolsulfonsäure wurden in 1200 ml trockenem Benzol unter einer Stickstoffatmosphäre während 18 Std. unter Rückfluß erwärmt. Wasser wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle entfernt.
Die gelbe Lösung wurde anschließend mit 4 x 500 ml 8% Natriumbicarbonatlösung und 2 x 500 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Benzols unter verringertem Druck erhielt man 148 g der Titelverbindung.
vmov (flüssiger Film) 3460 (breites O - H Streck), 2950,2890,1420,1320,1300,1180,1120,1022,948,915,840, 820, 779, 700 cm"1.
r (CDCl3 Lösung) 5,5 (IH, breites Triplett, C-3 Proton), 5,75 (IH, Singulett, C-2), 5,9-6,1 (5H, Komplex -OCH2CH2O- und -OH), 6,5-7,75 (5H, Komplex), 7,95 (IH, breites Dublett, C-4 α Proton).
Beispiel 8
(rar,2'ff,4'ff,6'a)-Spiro(l,3-dioxan-2,7'-[3']oxatricyclo[4,2,0,02'4]octan
Eine Lösung von 4,45 g Natriumhydroxid in 80 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 15,0 g des Produkts von Beispiel 3 in 30 ml Methanol gefügt, und das Gemisch wurde 40 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml Wasser gegossen und mit 4 X 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei man ein Öl erhielt. Der Versuch wurde wiederholt, und die vereinten Produkte wurden von Kühler-zu-Kühler bei 80-900C 0,133-0,67 mbar (0,1-0,5 Torr) destilliert unter Bildung von 9,0 g der Titelverbindung.
vmax (flüssiger Film) 3010, 2960, 2860, 1320, 1290, 1260, 1150, 1105, 1073, 971, 850, 840 cm"1.
r(CDCl3 Lösung) 6,0-6,7 (6H, Komplex, 2 X -CH2-O- und CH-O-), 6,8-8,8 (8H, Komplex).
Beispiel 9
(la,2a,4ff,6ff)-7,7-Dimethoxy-3-oxatricyclo[4,2,0,02-'1]octan
(a) 2,76 g Natriummetall wurden zu 100 ml Methanol gefügt, und das Gemisch wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß erwärmt und anschließend auf-5° gekühlt. Eine Lösung von 10 g des Produkts von Beispiel 6 in 30 ml Methanol wurde langsam zugesetzt, und das Gemisch konnte sich während 24 Std. auf 20° erwärmen. Die Lösung wurde unter verringertem Druck auf ein geringes Volumen von 20 ml verdampft, mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 3 Χ 100 ml Äther extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft unter Bildung von 5,5 g der Titelverbindung in Form eines gelben Öls. Durch Kugelrohrdestillation bei 0,0133 mbar (0,01 Torr)/100° erhielt man 4,28 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
vmax (CHBr3 Lösung) 2830, 1255, 1035, 850, 840 cm"1.
r(CDCl3 Lösung) 6,32 (IH, Triplett, CH-O), 6,48 (IH, Triplett, CH-O), 6,83 (3H, Singulett, OCH3), 6,92 (3 H, Singulett, OCH3).
(b) (la,2e,4ff,6a-)-7,7-Dirnethoxy-3-oxatricycIo[4,2,0,02-4]octan
Eine Lösung von 0,89 g Natriumhydroxid in 15 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 2,0 g des Produkts von Beispiel 4 in 5 ml Methanol gefügt, und das Gemisch wurde 24 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Wasser gegossen und mit 4 X 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
vereinten organischen Schichten wurden einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Konzentrieren unter verringertem Druck erhielt man 1,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl, iden-
28 OO 929
tisch mit dem Produkt von Beispiel 9(a).
Beispiel 10
(r«,2'a,4'a,6'ir)-spiro-(l,3-Dioxolan-2,7'-[3]oxatricyclo[4,2,0,02'4]octan
Eine Lösung von Natriummethoxid [aus 40,5 g Natriummetall und 1,2 1 analysenreinem Methanol] wurde auf 00C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 147,0 g des Produkts von Beispiel 7 in 21 Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt, in 2 I Wasser gegossen und mit 5 X 500 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 250 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 85,0 g derTitelverbindung als blaßgelbes Öl. Durch Destillation von Kühler-zu-Kühler bei 100°/0,2 mbar (0,15 Torr) erhielt man eine analytische Probe.
vmax (flüssiger Film) 3000, 2950, 2885, 1320, 1288, 1188, 850 cm"1.
τ(CDCl3 Lösung) 6,0-6,5 (6H, -OCH2CH2O- und -CH-O-CH-), 6,8 (1 H, breites Multiplen, C-6'« Proton), 7,2-7,7 (3H, Komplex), 7,7 (IH Quartett, C-5'j!?Proton), 8,2 (IH Octett, C-5'α Proton).
Beispiel 11
(1 ff,2ff,4a,6ff)-7,7-Dibutoxy-3-oxatricyclo[4,2,0,02-4]octan
Eine Lösung von 4,0 g (lff^u^.ÄSaO^-Brom-S-hydroxy-bicycloPAOJheptan-o-on, 14,45 g n-Butanol und 200 mg p-Toluolsulfonsäure wurde unter Rückfluß in 60 ml trockenem Benzol während 24 Std. unter Anwendung einer Dean-Stark-Falle gekocht.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend gekühlt, mit 25,29 g Tetrabutylammoniumhydroxid (40%ige Lösung in Wasser) behandelt und 23 Std. bei 20° gerührt. Die benzolische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 4 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit. 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen.
Das verbleibende Öl, erhalten nach Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck, wurde durch eine Säule von 100 g Siliciumdioxidgel filtriert, wobei mit 11 Äther eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat entfernt, und das resultierende braune Öl wurde destilliert unter Anwendung einer Kolben-zu-Kolben-Destillationsvorrichtung bei 130°/l mbar (0,75 Torr) unter Bildung von 4,3 g der Titelverbindung.
Man erhielt eine analytische Probe durch Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel (50% Äthylacetat-Petroläther vom Kp. 60-80° als Eluiermittel, RF. = 0,5).
vmax (flüssiger Film) 3020, 2965, 2940, 2880, 1315, 1252, 1203, 1180, 1140, 1070, 845 cm"1.
τ (CCl4 Lösung) 6,5 (IH, Triplett, C-2 Proton), 6,7 (IH, Triplett, C-4 Proton), 8,9-9,3 (6H, Multiplen, 2 X RCH2CH3).
Beispiel 12
(1 ur,2a,4a,6a)-3-Oxatricyclo[4,2,0,02-4]octan-7-on
2,1 g Natrium wurden in 50 ml Methanol gelöst, und die resultierende Lösung wurde tropfenweise bei 0° zu einer gerührten Lösung von 1,0 g (lff^a^SffH-Brom-S-hydroxybicyclo-P^Olheptan-o-on in 15 ml Methanol gefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten bei 0° und anschließend 45 Minuten bei 20° gerührt. 50 ml Wasser wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde anschließend mit 3 x 50 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und verdampft, und der Rückstand durch Kolben-zuKolben-Destillation bei 65°/0,0067 mbar (0,005 Torr) destilliert unter Bildung von 0,58 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
vmax (flüssiger Film) 1780 cm"1.
r(CDCl3 Lösung) 6.4 (3H, Komplex) 7,1 (2H, Komplex), 7,65 (IH, Dublett, C-5jS Proton), 8,15 (IH, Dublett von Dubletts, C-Sa Proton).
Erläuterungen zu den NMR-Spektren:
s = Singulett
d = Dublett
dd = Doppeldublett t = Triplett
q = Quartett
m = Multiple«
br = breit

Claims (1)

  1. 28 OO 929
    Patentansprüche:
    1. (lff,2tr,4a,6a)-3-Oxatricyclo[4.2.0.02'!]octan-7-on der Formel I
    H O
    Ö'
    (D
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