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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Daunomycinonderiva- ten der allgemeinen Formel
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worin R, Alkyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen oder Phenylalkyl der Formel
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Daunomycinon der Formel
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bei Raumtemperatur mit einem Alkylchlorformiat in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, zum zo 0', 0' -Trialkoxycarbonyldaunomycinon der allgemeinen Formel
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worin R, Alkyl mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, umsetzt, das anschliessend mit Aluminiumtribromid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Benzol, bei Raumtemperatur zum 4-Demethoxy-4-hydroxy-6, 7, ll-trialkoxycarbonyldaunomycin der allgemeinen Formel
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worin R,, die obige Bedeutung hat, umgesetzt wird,
worauf dieses an seiner freien phenolischen Hydroxylgruppe in Stellung 4 mit einem Halogenid der allgemeinen Formel Ri - Y worin R, die obige Bedeutung hat und Y Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in Anwesenheit einer Base, wie Silberoxyd, in einem organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur von 10 bis 1000C alkyliert und schliesslich die dabei erhaltene Zwischenverbindung der Formel
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worin R, 1 und R, die obige Bedeutung haben, zuerst mit einer schwachen organischen Base, vorzugsweise einem sek. Amin, wie Morpholin, zur Entfernung der phenolischen Schutzgruppen in Stellung 6 und 11 behandelt und die erhaltene Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
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Beispiel 1 : a) 06,07,011-Triäthoxycarbonyldaunomycinon
20 ml Äthylchlorcarbonat wurden tropfenweise während 30 min zu einer gerührten Lösung von 10 g Daunomycinon in 50 ml Pyridin zugesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit 1 n Salzsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde durch
Filtrieren gesammelt, in Chloroform gelöst und über wasserfreiem Na. SO, getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei 13 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCIs) : 1.45 #[t, 3CH3-C(H2)], 2.33 # (s, CH-CO), 3, 90s (s, CH, 0), 4, 40 #[q, 3CH2-C(H3)], 6,15 # (m, C-7-H), 7, 03-7, 76 ô (m, aromati- sche Protonen).
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rend 2 h zugesetzt wurden. Nach einer weiteren Stunde wurde die Reaktionsmischung in eine Lösung von 80 g Oxalsäure in 1 l Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na 2 SO,, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, Chloroform), wobei 6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDC1,) : 1.16-1.76 # [m, 3CH3-C(H2)], 2.40 # (s, CH, -CO), 3, 86-4, 66ô[m,
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200 ml Dichlormethan wurde mit 8 ml Äthyljodid und 4 g Silberoxyd behandelt und 3 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wo bei 4, 5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDC1J : 1, 20-1, 80 5 [m, 4CH,-C (H,)], 2, 38 6 (s, CH3-CO), 3,86-4,66 #[m, 4-CH. -C (H,) ], 6, 20 ô (m, C-7-H), 7, 0-7, 8 6 (m, aromatische Protonen).
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mit 30 ml methanolischem 0, 5M Morpholin 3 h bei Raumtemperatur behandelt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit einer Lösung von Oxalsäure in Wasser und dann mit destilliertem Wasser gewaschen.
Das Chloroform wurde abdestilliert und der kristalline Rückstand mit Diäthyläther aufge- nommen und durch Filtration gesammelt, wobei 3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCI,) : 1, 36 und 1, 60 #[zwei t, 2 CH3-C (H )-], 2, 43 6 (s, CH-CO).
4, 26 6 [q, 2 CH. -C (H,) ], 6, 30 ô (m, C-7-H), 7, 13-8, 03 ô (m, aromatische
Protonen), 13, 10 und 13, 75 ô (2 s, 2 phenolische OH). e) 4-Demethoxy-4-äthoxydaunomycinon
Zu einer Lösung von 1 g 4-Demethoxy-4-äthoxy-7-0-äthoxycarbonyldaunomycinon in 20 ml
Dimethylformamid wurden 100 ml wässerige 0, 05n NaOH tropfenweise unter Rühren bei Raum- temperatur zugesetzt. Nach Ansäuern mit wässeriger Oxalsäure und Extrahieren mit Chloro- form wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel-Chloroform/Aceton 95/5
V/V) gereinigt, wobei 0, 6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
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200 ml Chloroform wurde mit 10 ml Isopropyljodid und 6 g Silberoxyd behandelt und 4 h am Rückfluss gehalten. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei 5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
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in 200 ml Dichlormethan wurde mit 30 ml einer 0,5M Morpholinlösung in Dichlormethan bei Raumtemperatur 3 h lang unter Rühren behandelt.
Nach Ansäuern mit wässeriger Oxalsäure und Extrahieren mit Dichlormethan wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diäthyläther kristallisiert, wobei 2, 6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. c) 4-Demethoxy-4-isopropyloxydaunomycinon
Zu einer Lösung von 1 g 4-Demethoxy-4-isopropyloxy-7-O-äthoxycarbonyldaunomycinon in
20 ml Aceton wurden 100 ml wässerige 0, 05M NaOH tropfenweise unter Rühren bei Raum- temperatur zugesetzt. Nach Ansäuern mit wässeriger Oxalsäure und Extrahieren mit Chloro- form wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Chloroform/Aceton 95/5) ge-
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Beispiel 3 : a) 4-Demethoxy-4-benzyloxy-0', 07, 011 -triäthoxycarbonyldaunomycinon
Eine Mischung von 8 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-O6,O7,O11-triäthoxycarbonyldaunomycinon,
8 g Silberoxyd und 8 ml Benzylbromid in 200 ml Dichlormethan wurde 4 h am Rückfluss gehalten. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, Dichlormethan), wobei nach Kristallisieren aus Benzol
7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
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in 20 ml Chloroform und 80 ml Benzol wurden tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur 50 ml benzolisches 0,5M Morpholin zugesetzt.
Die Mischung wurde in Benzol aufgenommen und mit wässeriger Oxalsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diäthyläther kristallisiert, wobei 3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
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matische Protonen), 13, 00 und 13, 75 6 (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen).
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Eine Mischung von 9 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-O6,O7,O11-triäthoxycarbonyldaunomycinon und 10 g Silberoxyd und 10 ml Cyclohexyljodid in 200 ml Chloroform wurden 4 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, Dichlormethan), wobei 6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CCI) : 1, 0-2, 36 [m, CHa-C (H,) und Cyclohexan CH2], 3,8-4,7 # [m, CH2-C(H3)],
6, OS (breites s, C-7-H), 6, 8-7, 7 6 (m, 3 aromatische Protonen).
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4-Demethoxy-4-cyclohexyloxy-7-0-äthoxycarbonyldaunomycinonMorpholin entsprechend dem in Beispiel l d) beschriebenen Verfahren behandelt, wobei 3, 1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCIa) : 1,0-2,3 # [m, Cyclohexan CH2 und CHI-C (Hg) 1, 2, 44 6 (s, CH3OO), 4, 256 [q, CH :-C (HJ]. 6, 256 (breites s, C-7-H), 7, 15-8, 05 ô (m, 3 aro-
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0-14, 0 6 (zwei3, 1 g 4-Demethoxy-4-cyclohexyloxy-7-O-äthoxycarbonyldaunomycinon wurden entsprechend dem in Beispiel 1 e) beschriebenen Verfahren mit verdünnter NaOH hydrolysiert, wobei
1,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCIa) : 1,0-2,5 # [m, Cyclohexan CH2), 2,42 # (s, CH, CO), 3, 82S (breites s,
Cyclohexan CH), 5, 33 6 (breites s, C-7-H), 7, 25-8, 16 6 (m, 3 aromatische
Protonen), 13, 20 und 14, 15 ö (zwei s, phenolische Hydroxylgruppen).
Beispiel 5 :
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200 ml Chloroform wurde mit 10 ml n-Propyljodid und 6 g Silberoxyd behandelt und 4 h am Rückfluss gehalten. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei 4, 8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
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in 200 ml Dichlormethan wurde mit 30 ml einer 0,5M Morpholinlösung in Dichlormethan bei Raumtemperatur 3 h lang unter Rühren behandelt. Nach Ansäuern mit wässeriger Oxal- säure und Extraktion mit Dichlormethan wurde die organische Schicht mit Wasser gewa- schen und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Diäthyläther kristallisiert, wobei 2,7 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten wurden. c) 4-Demethoxy-4-n-propyloxydaunomycinon
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40 ml Aceton wurden 200 ml wässerige, 0, 05M tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt.
Nach Ansäuern mit wässeriger Oxalsäure und Extrahieren mit Chloroform wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Chloroform/Aceton 95/5 V/V) gereinigt, wobei 1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurde.
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jodid und Silberoxyd auf die in Beispiel 1 c) beschriebene Weise behandelt, wobei 3, 4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
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Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 7 :
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jodid und Silberoxyd, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, behandelt, wobei 2, 5 g der im
Titel genannten Verbindung erhalten wurden. b) 4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-7-O-äthoxycarbonyldaunomycinon
2, 4 g 4-Demethoxy-4-sek.butyloxy-O6 ,O7 ,O11-triäthoxycarbonyldaunomycinon wurden mit einer 0, 5M Morpholinlösung, wie in Beispiel l d) beschrieben, behandelt. Es wurden
1,3 g der im Titel genannten Verbindung isoliert. c) 4-Dernethoxy-4-sek. butyloxydaunomycinon
1, 2 g 4-Demethoxy-4-sek. butyloxy-7-O-triäthoxycarbonyldaunomycinon wurden mit verdünn- ter NaOH, wie in Beispiel 1 e) beschrieben, behandelt, wobei 0, 5 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten wurden.
Beispiel 8 : a) 4-Demethoxy-4-isobutyloxy-O6,O7,O11-triäthoxycarbonyldaunomycinon
8 g 4-Demethoxy-4-hydroxy-O6,O7,O11-triäthoxycarbonyldaunomycinon wurden mit Isobutyl- jodid und Silberoxyd, wie in Beispiel 1 c) beschrieben, behandelt, wobei 5 g der im
Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
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4-Demethoxy-4-isobutyloxy-7-0-äthoxycarbonyldaunomycinon0, 5M Morpholinlösung, wie in Beispiel l d) beschrieben, behandelt. Dabei wurden 2, 0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
EMI6.5
NaOH, wie in Beispiel 1 e) beschrieben, behandelt, wobei 0, 8 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten wurden.