DE2320285C2

DE2320285C2 - Verfahren zur Herstellung von Bicycloalkan-Carbonsäuren

Info

Publication number: DE2320285C2
Application number: DE2320285A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. Dahl; Hans Peter Dr. 1000 Berlin Lorenz
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1973-04-18
Filing date: 1973-04-18
Publication date: 1984-03-01
Also published as: DE2320285A1; DD110259A5; CA1030548A

Description

worin π die Ziffern 1 oder 2, R eine Methyl- oder Äthylgruppe, X und Y gemeinsam eine Oxo-, eine Alkylendioxy- oder eine Phenylendioxygruppe oder X ein Wasserstoffatom und Y eine Hydroxy-, eine

-jAIkyloxy- oder eine Acyloxygrupper darstellen, ^rdurch Hydrierung in Gegenwart von paliadium- ^jjder* rhodiumnaltigen Katalysatoren eines Salzes —der allgemeinen Formel II

OD

COOZ

worin n. R. X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen und Z einen einwertigen Basenrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man alsSaIr £der allgemeinen Formel II ein Alkalfmetall-Salz einsetzt, in wäßriger Lösung hydriert und anschließend das Reaktionsgemisch ansäuert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bicycloalkan-Carbonsäuren der allgemeinen Formet!

COOZ

worin n, R, X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen und Z einen einwertigen Basenrest darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Salz der allgemeinen Formel II ein Alkalimetall-Sak einsetzt, in wäßriger Lösung hydriert und anschließend das Reaktionsgemisch ansäuert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert

2p Unter einer Aikylendioxygruppe X und Y soll Vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, deren Älkylenresi 2 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt Als Alkylendioxygruppen seien beispielsweise genannt: die Athylendioxygruppe, die 13-PropyJendioxygruppe, die 22-Dimethylpropylendioxygnippe, die 23-ButyIendiöxygruppe oder die 3,4-HexyIendioxygruppe.

Unter einer Alkyloxygruppe Y soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, deren Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt Als Alkyloxygruppen seien beispielsweise genannt: die Methoxygruppe, die Ätht>xygruppe, die Propyloxygruppe, die Isopropyloxygruppe, die Butyloxygruppe oder die tert-Butyloxygruppe.

Unter einer Acyloxygruppe Y soll voizugsweise eine ^Gruppe verstanden werden, deren Acylrest sich von

rz einer Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ableitet. Als Acyloxygruppen seien beispieisweise genannt: die Formyloxygruppe, die Acetoxygruppe, die /Propionyloxygruppe, die Dimethylacetoxygruppe, die Trimethylacetoxygruppe, üie Butyryloxygruppe, die tert.-Butylacetoxygruppe, die Hexanoyloxygruppe oder die Benzoyloxygruppe.

In den deutschen Offenlegungsschriften 19 49 793 und 19 49 800 werden Verfahren zur Herstellung von Bicycloalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel 1 beschrieben, weiche dadurch gekennzeichnet sind, daß man die den Alkalisalzen der allgemeinen Formel II entsprechenden freien Säuren in einem inerten Lösungsmittel hydriert. Diese vorbekannten Verfahren haben aber den Nachteil, daß neben den Verbindungen der allgemeinen Formel I beträchtlich'. Anteile isomerer Verbindungen der allgemeinen Forme! IH

R Y

(D

(CH₂),

: H
COOH

(Π0

worin π die Ziffern 1 oder 2, R eine Methyl- oder Äthylgruppe, X und Y gemeinsam eine Oxo-, eine Alkyfendioxy- oder eine Phenylendioxygruppe oder X ein Wassersioffatom und Y eine Hydroxy-, eine Alkyloxy- oder eine Acyloxygruppe darstellen, durch Hydrierung in Gegenwart von palladium- oder rhodiworin n, R, X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, gebildet we'rdeit

Da die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und III als jJ-Ketosäuren recht instabil sind, ist die Trennung der isomeren Verbindungen sehr aufwendig, mit beträchtlichen Ausbeuteverlusten verbunden und dem-

zufolge technisch kaum durchfuhrbar.

In anderen Verfahren (Deutsche Offenlegungsschriften 1949 793 und 21 31 230 und J. Org. Chem. USSR 1971, Seite 950 bis 954) wird die Hydrierung von Alkylestern der Verbindungen der allgemeinen Formel II, mit Z in der Bedeutung einer Alkylgiuppe, zu den entsprechenden Alkylestern der Bicycloalkan-Carbonsäuren der allgemeinen Formel I beschrieben, wobei aber die Verseifung der Ester als zusätzliche Stufe erforderlich ist, um die freien Bicycloalkan-Carbonsäuren der allgemeinen Formel I zu erhalten.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, bei dem durch eine einstufige Umsetzung die stereoselektive Bildung der erwünschten Bicycloalkan-Carbonsäuren der allgemeinen Formel I begünstigt und die Bildung der unerwünschten Nebenprodukte der allgemeinen Formel III unterdrückt wird.

Diese Aufgabe wurde überraschenderweise gelöst hindern man als Ausgangsverbindungen nicht die freien ^Säuren, sondern deren Alkalimetallsalze verwendete -und die Hydrierung in wäßriger Lösung durchführte.
~ Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter Verwendung der üblichen palladium- oder rhodium-haltigen Hydrierungskatalysatoren durchgeführt Als Hy-"drierungskatalysatoren seien beispielsweise genannt: 5%iger oder 10%iger Palladium-Tieikohle Katalysator, 10%iger Palladium-Bariumsulfat-KataJysator, 5%iger oder 10%iger PaUadium-Oalciumcarbonat-Katalysator, 5%iger oder 10%iger Rhodium-Koliie Katalysator oder 5%iger oder 10%iger Rhodium-aluminiumoxid Katalysator.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter Verwendung wäßriger Lösungen der Alkalimetallsalze der allgemeinen Formel I durchgeführt Diese Lösungen werden vorzugsweise in der Weise hergestellt, daß man die entsprechenden freien Säuren in wäßr.gem Medium mit 0,9 bis 1,1 Äquivalenten der entsprechenden Basen versetzt Als geeignete Basen seien beispielsweise genannt: wäßrige Lösungen von Natrium- oder "Kaliumbicarbonat Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydroxid. Grundsätzlich ist es möglich, den wäßrigen Lösungen noch zusätzlich wasserlösliche organische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Glykolmonometnyiäthef, Dioxän, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, zuzusetzen. Diese Zusätze haben aber den Nachteil daß die Aufarbeitung der Reaktionsmischungen erschwert wird.

Die Hydrierung kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei niedrigerer oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Für die Durchführung der Reaktion wird vorzugsweise eine Reaktionstemperatur von 0⁰C bis +50° C gewählt

Die Hydrierung kann sowohl unter Normaldruck als auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die

I ICi UIIg CIIUIgI VUI 2

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekanntlich wertvolle Zwischenprodukte, welche vorzugsweise zur Totalsynthese von Steroiden verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung und Überlegenheit des erfindjingsgemäßen Verfahrens erläutern. Zum Zweck des Uberiegenheitsnachweises wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel I jeweils unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens und unter den Bedingungen des bekannten Verfahrens als Rohprodukte hergestellt Die erhaltenen Rohprodukte wurden mittels Gaschromatographie an einer mit Diäthylglykoladipat imprägnierten Säule analysiert

Beispiel 1

Herstellung von

trans-lß-tert-ButyIoxy-5-oxo-7a^-methyl-3a«,4/#,5,6,7,7a-hexahydroindan-4f%-carbonsäüre

stoffdruck von 1 bis 50 Atmosphären.

Nach erfolgter Hydrierung wird die Reaktionsmischun" angesäuert und in üblicher Weise aufbereitet. Zum Ansäuern der Mischung verwendet man zweckmäßigerweise verdünnte Mineralsäuren, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure- oder Phosphorsäure. Anschließend wird die Mischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie zum Beispiel mit Methylenchlorid, Chloroform, Essigester oder Diäthyläther, extrahiert und der Extrakt in üblicher Weise aufgearbeitet

UCl ClIICIIl TT Ü33C1 ä)^5jiach dem erfindungsgemäßen Verfahren:

^1332 g ljS-tert.-Buty!oxy-5-oxo-7ajJ-methyI-

__ ^S.eyya-tetrahydroindan^carbonsäure (5mMol) r - iwerden in 10,6 ml destilliertem Wasser und 5 ml 1 η ^⁵■-;; -^Natronlauge versetzt Dann setzt man der Lösung -- ~ jO-^S 10%igen Palladium-Bariumsulfat Katalysator j- t3zu und hydriert 20 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Normaldruck.

3iiNach Beendigung Jer Hydrierung wird der "Katalysator abfiltriert, das Filtrat unter Eiskühlung :mit 5,OmI In Salzsäure angesäuert und mit Äther [extrahiert Die Älherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Man erhält 135 g eines Rohproduktes, weiches nach gaschromatographischer Analyse aus 95,6% trans- und 3,9%

cis-l^-tert-Butyloxy-5-oxo-7aß-methyl-3a,4A6,7,7a-hexahydroindan-4-carbonsäure besteht

-"' Führt man diese Hydrierung nicht bei Raumtemperatur, sondern bei 0°C durch, so erhüt man 138 g Rohprodukt, welches aus 97,6% trans- und l,8^J/o

cis-ljS-tert-Butyloxy-5-oxo-7a^-methyI-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroindan-4-carbonsäure be- *5 steht

b; nach dem bekannten Verfahren:

1332 g li?-tert-Butyloxy-5-oxo-7aß-methyi-

5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-carbonsäure werden mit 10,6 ml Methanol und 0,2 g 10%tgem Palladium-Bariumsulfat Katalysator versetzt, auf 0°C gekühlt und 45 Minuten lang unter Normaldruck bei 0°C hydriert

Dann filtriert man den Katalysator ab. engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und erhält 138 g eines Rohproduktes, welches nach gaschromato· graphischer Analyse aus 83.4% trans- und 15,8%

cis-ίp-teπ.-Duιyioxy-5-oxo-7ap-meτhyi-Sa/f.S.öJJa-hexahydroindan^-carbonsäüie besteht.

Beispiel 2
Herstellung von

hydroindan^Ä-carborisäure

a) nach dem erfindungsgemaßen Verfahren:

1,05 g l/3.Hydroxy-5-oxo-7aJS-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-carbonsäure (5 mMol) werden mit

5 6

10,6 ml destilliertem Wasser und 5,0 ml In Natron- Sa^AWJa-hexahydroindan^carbonsaure be-

lauge versetzt Dann setzt man der Lösung 02 g steht

I0%igen Palladium-Bariumsulfat Katalysator zu b) nach dem bekannten Verfahren:

und hydriert 15 Minuten lang bei Raumtemperatur 1,05 g l^-Hydroxy-5-oxo-7aj3-meihyI-5,6,7,7a-totra-

unter Normaldruck. ; hydroindan-4-carbonsäure werden mit 10,7 ml

Nach Beendigung der Hydrierung wird der Methanol und 0,2 g 10%igem Palladium-Bariumsul-

Kataiysator abfiltriert, das Filtrat unter Eiskühlung fat Katalysator versetzt und 10 Minuten lang bei

mit 5 ml 1 η Salzsäure angesäuert und mit Essigester 0° C unter Normaldruck hydriert

extrahiert Der Extrakt wird mit natriumchioridhal- Dann filtriert man den Katalysator ab und engt das

tigern Wasser gewaschen, über Natriumsulfat κι Filtrat im Vakuum ein. Man erhält 1,08 g eines

getrocknet und im Vakuum eingeengt Man erhält Rohproduktes, welches nach gaschromatographi-

tjO7g eines Rohproduktes, welches nach gaschro- scher Analyse aus 87,4% trans- und 12,6%

matographischer Analyse aus 95,5% trans- und cis-lß-Hydroxy-5-oxo-7aj3-methyI-3a,4Ä6,7,7a-he-

2,4% cis-lß-Hydroxy-i-oxo-7aj9-methyl- xahydroindan-4-carbonsäure besteht

Beispiel 3

a) nach dem erfindungsgemäf ■ Verfahren: trans- und 19,4% cis-l^-Dioxo-7^-methyI-

^ 1,04 g 14-Dioxo-'ag meiayi-5,6,7,7,7a-telrahy- ,a 3a,4,5,&,7,7a-hexahydroindan-4-carbonsäur·: be-

zzzzzzzzzQroindan^carbonssure (5 mMol) werden mit fEEzz:zzz?^tent- Ξ

ζΞζζ zfo,6 ml destilliertem Wasser und 5,0 ml InNatron- zizzzb)zzsnach Jem bekannten Verfahren: : ^ ζ ζ :

ZZZZ zzjauge versetzt Dann setzt man der Lösung 0,2 g -^ ^i₁(Mg 13-Dioxo-7aj8-niethyl-5,^:.>/,7a-tetrahydröinz£z:lzzzio%igen PaHadiu^m-JBariumsülfat^Käß'ysator zu zzzzzzzzdan^carbonsäure werden mit IC₁?. mlzMethanol zr z: zzjind hydriert 10 Minuten fang bei Räumtemperatur 25zzzzzzzzU^nd OZg 10%igem Palladium-Bariurnsujfat Katalyz—z ^nterNormaldruck, ;S—~^-sator versetzt und 6 Minuten lang bei 0° C unter :

zzzzzzfÄnschließend filtriert -man den Katalysator ab, zzrr zzNormaldruck hydriert z:

kühlt das Eiltrat auf etwaO^ säuert es mit 5,0 ml" - ^-D^nn filtriert man den Katalysator äbzond engt das -szp-TJzzfa Salzsäure an und extrahiert es mit Methylen- zzzzzzzzzzFHtrat im Vakuum ein. Man erhält 1,09 geines Die Methylenchlöridphase wird mit nalri-j^=^~~R"öhprodük;tes, welches nach gaschfömätographi-

:=3zä_mchlorid-haltigem Wasser gewaschen, über Natri- zzzz scher Analyse aus 52,4% trans- und 29,1% ζ ^zzz^ümsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt j£^ cis-l^-Dioxo-7a^-methyl-3a,4:"'

^: Man erhält i,02g eines Rohproduktes, welches zzz zzdroindan-4-carbonsäurebesteht

^i^ nach gaschromatographischer Analyse aus 70^% ££ ^: - ^

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Bicycloalkan-Carbonsäuren der allgemeinen Formel I

umhaltigea Katalysatoren eines Salzes der allgemeinen Formelll

(Π)