DE2131230A1

DE2131230A1 - Verfahren zur Herstellung von Hexahydroindan-4-carbonsaeure-Derivaten

Info

Publication number: DE2131230A1
Application number: DE19712131230
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Eder; Dr Lorenz Hans Peter
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1971-06-18
Filing date: 1971-06-18
Publication date: 1972-12-21
Also published as: DD96481A5; CH562189A5; FR2141997B1; US3761507A; SE383334B; GB1398314A; DK138447B; DK138447C; BE785022A; AT317195B; NL7208377A; CS168591B2; FR2141997A1; ES403646A1; HU164520B

Description

Verfahren zur Herstellung von Hexahydroindan-4-carbonsäure-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydroindanr-4-carbonsäure-Berivaten der allgemeinen Formel I _R

COOR,

worin R-, eine niedere Alkylgruppe und Rp Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, ...

durch Hydrierung eines Tetrahydroindan-4-earbonsäure-Derivats der allgemeinen Formel II

(II),

in der R^ und Rg die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,

mit Wasserstoff in Gegenwart eines palladium- oder rhodium-

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,ο,οοπ SCHERiNGAG

haltigen Hydrierungskatalysators, dadurch gekennzeichnet,

daß man die Hydrierung in Gegenwart eines tertiären Amins durchführt.

Unter den niederen Alkylresten R-, sollen vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel der Methyl-,. Äthyl-, Propyl- oder Butylrest verstanden werden.

Unter den Kohlenwasserstoffresten Rp sollen vorzugsweise Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Diese Kohlenstoffreste können geradkettige oder verzweigte Alkylreste, 5- oder 6gliedrige Cycloalkylreste oder Arylreste sein; als Kohlenwasserstoffreste seien beispielsweise genannt: der Methyl-, Ä'thyl-, n-Propyl-, Cyclopentyl-, n-Hexyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, n-Heptyl-, p-Tolyl- oder n-Oktylrest. -

Es ist bekannt, daß die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Totalsynthese pharmakologisch wertvoller Steroide, wie zum Beispiel östron, östradiol, 18-Methylöstradiol, Equilin, Equilenin, Testosteron, 18-Methyltestosteron, 17a-Ä'thinyl-19-nor-testosteron oder 17a-Ä'thinyl-l8-methyl-19-testosteron sind.

Ferner ist bekannt; daß man die Carbonsäuren der Formel Γ oder deren Ester durch Hydrierung von Verbindungen der Formel II mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren herstellen

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SCHERING AG

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kann ( Russischer Urheberschein Nr. 216 685; Bull. Soc chim. France 1968, j5664). Diese bekannten Hydrierungsverfahren sind aber für eine technische Herstellung von Verbindungen der Formel I wenig geeignet, denn sie verlaufen nicht stereospezifisch

In dem Ausführungsbeispiel 2 des russischen Urheberscheins Nr.-216 685 wird die Hydrierung einer Verbindung der Formel II mit R-j in der Bedeutung von Methyl und Rp in der Bedeutung von Äthyl beschrieben (Verbindung Ha des nachfolgenden Formelschemas). Führt man den dort beschriebenen Versuch durch, so erhält man ein Umsetzungsprodukt mit den gleichen physikalischen Konstanten, die in dem russischen Urheberschein angegeben werden. Dieses Produkt M; aber keine einheitliche Verbindung, sondern es besteht aus mindestens zwei Substanzen (Verbindung Ia und

Verbindung III des nachfolgenden Formelschemas): ™5Ϊ

(Ha)

(Ia)

(III)

Das dies der Fall ist, erkennt man bei einer genauen Untersuchung des gebildeten Umsetzungsproduktes: Chromotographiert man das Umsetzungaprodukt.an einer Kieselgel-Dünnschichtplatte unter Verwendung von Cyclohexan-Esslgester 1+1 als Laufmittel,

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BAD ORiGfNAL

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so trennt sich das Hydrierungsprodukt in zwei Komponenten auf. Untersucht man das Umsetzungsprodukt mittels UV-Spektroskopie» so erhält man eine starke Abs or pt ions bande bei 27O m//* dies ist die Bande der enolisierten Ketogruppe in der 5-Stellung. Die Verbindung der Formel Ia besitzt keine solche Absorptionsbande, da sie nicht eholisiert, während die Verbindung Illdiese Bande besitzt, da sie fast ausschließlich in enolisierter Form vorliegt. Die NMR-spektroskopische Untersuchung zeigt ebenfalls eindeutig, f daß das erhaltene Umsetzungsprodukt ein Gemisch der beiden Substanzen Ia und III ist.

Die Auftrennung des erhaltenen Gemisches durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation ist äußerst aufwendig und führt in der*Regel zu hohen AusbeuteVerlusten; deshalb sind die literaturbekannten Verfahren wenig geeignet, um die Verbindungen der Formel I in technischem Maßstab herzustellen.

Es wurde nun gefunden, daß man bei der Hydrierung der Tetrahydroindan-4-carbonsäure—Derivate der allgemeinen Formel II mit Wasserstoff in Gegenwart von palladium-oder rhodiumhaltigen Katalysatoren überraschenderweise die gewünschten Hexahydroindan-4-carbonsäure-Derivate der Formel I in fast quantitativen Ausbeuten herstellen kann, wenn man die Hydrierung in Gegenwart eines tertiären Amins durchführt.

. · Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich vorzugsweise tertiäre Amine der allgemeinen Formel NR-JURf- , in der die Substituenten R,, Rj. und R,- jeweils einen Kohlenwasser-

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Stoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Substituenten R₂,'und R₁-* gegebenenfalls über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder eine Alkylaminogruppe,ringgeschlossen sein können. Besonders geeignet sind solche Amine der Formel NRJFtJFL·, in denen mindestens ein Substituent eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt. Als tertiäre Amine, die sich zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen, seien beispielsweise genannt: Trimethylamin, Triäthylamin, Methyldi-iso-propylamin, Tri-n-butyl-amin, Dimethyl-cyclopentylamin, Dimethylcyclohexylamin, Dimethy!anilin, Dimethylbenzylamin, Methyl-diisooktyl-amin, N-Me thy !pyrrol, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methylimidazol, N-Methylpiperidin oder N-Methy1-morpholin.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann grundsätzlich in der Weise durchgeführt werden, daß man das tertiäre Amin als alleiniges Lösungsmittel verwendet. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die Reaktion in den für Hydrierungsreaktionen üblichen Lösungsmitteln unter Zusatz von 1 bis 20$ tertiären Amin durchführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Di-isopropylather, Di-n-butylather, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glycoll-dimethyläther, Ester, wie Essigester,oder Alkohole wie Methanol, Äthanol, iso-Propanol oder n-Butanol.

Die Hydrierung kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei niedrigerer oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Für die Durchführung der Reaktion wird vorzugsweise eine Reaktionstemperatur

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von -10° C bis.+50⁰C gewählt.

Die Hydrierung kann sowohl unter Normaldruck als auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 50 Atmosphären.'

Die Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren können beispielsweise wie folgt synthetisiert werden.

1 Mol j5-Keto-4-pent ensäureester wird in etwa 400 ml Dioxan und 400 ml Wasser suspendiert, mit 1,15 Mol 2-Alkyl-cyclopentan-1,3-dion versetzt und 6 Stunden lang in einer Argon-Atmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Dann entfernt man das Dioxan durch Vakuumdestillation, verdünnt die wässrige Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und extrahiert sie mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt durch Kristallisation gereinigt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens: .

Beispiel 1:

6,1 g 7aß-Methyl-l,5-dioxo~5»6.7«7a-tetrahydroindan-4-carbonsäureäthylester (Schmelzpunkt 94 - 95j5° ^c aus Äthanol) werden in 100 ml Benzol und 10 ml Triäthylamin gelöst, mit 0,5 g Palladiumtierkohle (l0$ig) versetzt und unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Nach einer Stunde ist die Wasserstoffauf-

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nähme beendet. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum ein, kirstallisiert den Rückstand aus Diisopropyläther um und erhält 5*7 g trans-7aß-Methyl-l,5-dioxo 3aa_st4ß.5.6.7.7a-hexahydroindan~4oc-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 54,5° - 56° C.

Beispiel 2:

3,4 g 7aß-Methyl-1.5-dioxo-5.6.7.7a-tetrahydroindan-4-carbonsäuremethylester (Schmelzpunkt 8l - 83° aus Äthanol) werden in 50 ml Toluol und 1 ml Triäthylamin gelöst, mit 0,2 g Palladium-Tierkohle (5$ig) versetzt und unter Normaldruck bei Raumtempera tur 2 1/2 Stunden lang hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Düsopropylather um und erhält 3.»°6 g trans-7aß-Methy1-1.5~dioxo-3a oc.4ß · 5 · 6.7 · 7a-hexahydroindan-4a~carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 93° - 95° C.

Beispiel 3:

2,5 g 7aß-Äthyl-1.5-dioxo-5.6.7.7a-tetrahydroindan-4-carbonsäureäthylester (Schmelzpunkt 69° - 71° C aus Äthanol) werden in 25 ml Benzol und 5 ml Triäthylamin gelöst, mit 0,3 g Palladium-Calziumcarbonat versetzt und 1 l/2 Stunden lang unter Normaldruck bei Raumtemperatur hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab, engt die Lösung im.Vakuum ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule und erhält 2,20 g 7aß-Äthy1-1.5-dioxo-3aa.4ß.5·6.7·7a-hexahydroindan-4a-carbonsäureäthylester als farbloses öl. IR^-Banden bei 5,74 u und 5,87 u.

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Claims

Patemtans pruch

Verfahren zur Herstellung von Hexahydroindan-4-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I

(D,

OOOIL

worin PL eine niedere Alkylgruppe und R₂ Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten,

durch Hydrierung eines Tetrahydroindan-4-carbonsäure-Derivats .der allgemeinen Formel II

(II),

in der R₁ und R₀ die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,

mit Wasserstoff in Gegenwart eines palladium- oder rh cüiumhaltigen Hydrierungskatalysators, dadurch gekennzeichnet,

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Patentabteilung

daß man die Hydrierung in Gegenwart eines tertiären Amins durchführt.

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ORIGINAL fNSPHCTED