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Verfahren zur selektiven HydrierLing der 3-Ketogruppe des Pregnan-3,
11, 20-trions Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur selektiven
Hydrierung von Pregnan-3,ii,2o-trion in Gegenwart eines Raney-Nickelkatalysators,
und zwar ,vird die
3 -Ketogruppe des Pregnan-3,ii,2o-trions in die
3 ß-Oxygrtippe übergeführt. Das als Ausgangsmaterial verwendete Pregnan-3,
ii, 2o-trion der folgen-
| den Strukturformel: CH, |
| 0 C 0 |
| % CH3# |
| CH, |
| H |
wird. in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Raney-Nickelkatalysators zu
3 ß-Oxypregnan-ii, 2o-dion hydriert.
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Bei den bisher angewendeten Verfahren zur Hydrierung der 3-Ketosteroide
in Gegenwart anderer Katalysatoren oder durch Reduktion entstehen Produkte, in welchen
alle Ketogruppen hydriert werden, oder Gemische, die sich aus der nichtspezifischen
Hydrierung ergeben. Bei den bisher angewendeten Verfahren, bei welchen die spezifische
Hydrierung der 3-KetogruPPe erfolgt, entstand die 3a-Konfiguration oder ein Gemisch
aus der a- und der ß-Konfigaration.. In auffallendem Gegensatz dazu werden bei der
Hydrierung des Pregnan-3, ii, 2o-trions mit Wasserstoff in Gegenwart eines Raney-Nickelkatalysators
Ausbeuten von über 95 0/, au 3 ß - Oxypregnanii,2o-dion erzielt.
Das
erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung von Steroidverbindungen mit
einem an das n-Kohlenstoffatorn gebundenen Sauerstoffatom. Diese Verbindungen und
ihre Derivate sind von besonderem Interesse, da diese Steroide bekanntlich eine
von der Wirksamkeit der nichtoxydierten Steroide erheblich abweichende biologische
Wirksamkeit aufweisen.
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Das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete
Pregnan-3,ii,2o-trion ist eine bekannte Verbindung, die nach dem Verfahren von Reichstein
-und Fuchs, Helv.Chim. Acta, Bd.26, 1943, S. 721, hergestellt werden kann.
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Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Isopropyläther und deren Gemische. Das bevorzugte Lösungsmittel
ist absolutes Methanol.
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Der verwendete Hydrierungskatalysator ist Raney-Nickel. Die Menge
des zu verwendenden Raney-Nickels kann über einen weiten Bereich schwanken, wobei
Mengen, die zwischen Spuren und einem großen Überschuß über die Menge des als Ausgangsmaterial
verwendeten Steroids liegen, wirksam sind. Aus Gründen der Zweckmäßigkeit werden
vorzugsweise kleine Mengen, d. h. solche von etwa o,oi bis 50 "/,
des Katalysators, bezogen auf die Gewichts'-menge Ausgangssteroid, verwendet. Die
wirksamen Mengen des Katalysators sind bei der Hydrierung anderer organischer Verbindungen
bekannt und eignen sich auch für das erfindungsgemäße Verfahren.
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Die Hydrierung wird bei einem Wasserstoffdruck von etwa o bis
6,3 kg/cm2, und vorzugsweise von o,7 bis 1,05 kg/cm2, durchgeführt. Das erfindungsgemäße
Verfahren kann zwar unter-normalen atmosphärischem Druck durchgeführt werden, wobei
je-
doch die zur Erzielung einer praktisch vollständigen Hydrierung der 3-Ketogruppe
erforderliche Zeit etwas größer ist als diejenige, die beim Arbeiten unter einem
Druck von beispielsweise etwa 0,7 bis _I,05 kg/cm2 erforderlich ist. Die
Hydrierung mit Wasserstoff wird vorzugsweise so lange fortgesetzt, bis etwa i Mol
Wasserstoff absorbiert worden ist. Wird weniger als i Mol Wasserstoff absorbiert,
so bleibt die Umwandlung der 3-Ketogruppe unvollständig, während bei Absorption
von Wasserstoffmengen, die erheblich größer.sind als i Hol, die Hydrierung sich
auch auf die anderen reduzierbaren Ketogruppen des Pregnan-3,ii,2o-trions erstreckt.
Während dies für gewisse Zwecke nicht unerwünscht ist, besteht die bevorzugte Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Reduktion der 3-Ketogruppe allein. Als Temperaturen
sind solche verwendbar, die zwischen, etwa o' und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches
liegen. Bevorzugt wird Raumtemperatur. Die zur Vollendung der Reaktion erforderliche
Zeit hängt teilweise vom Druck, unter welchem die Hydrierungsreaktion ausgeführt
wird, der angewendeten Temperatur und der Menge des verwendeten Raney-Nickelkatalysators
ab. Im allgemeinen ist die Reaktionsdauer eine Funktion des Druckes und der Temperatur.
Die Hydrierung wird gewöhnlich so lange fortgesetzt, bis i Mol Wasserstoff absorbiert
worden ist.
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Das Reaktionsprodukt, nämlich 3 P-Oxypregnanii, --o-dion, wird
in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, beispielsweise durch Abfiltrieren
des Katalysators, Waschen des Füterkuchens mit einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,
beispielsweise einem der oben angeführten Lösungsmittel, vorzugsweise mit Methanol,
und Eindampfen der Lösung, wobei das 3 ß-Oxypregnan-ii, 2o-dion in Form eines
öligen Rückstandes erhalten wird, aus welchem die reine Verbindung durch Kristallisation
aus einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgernisch, z. B. Äthylessigester,
Äthylessigester-Hexan, Kohlenwasserstoffgernischen, Aceton-Äther-Gemischen, Petroläther,
Isopropyläther, Äthanol, erhalten wird. Als Lösungsmittelgemisch für die Kristallisation
wird vorzugsweise ein Gemisch von Äthylessigester und Hexan verwendet. Der das
3 ß-Oxypregnan-ii,2o-dion enthaltende ölige Rückstand kann auch chromatographisch
oder durch eine ähnliche Methode und anschließende Kristallisation in üblicher Weise
gereinigt werden.
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Die Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Beispiel i Man
versetzt eine Lösung von 8,6 g (o,026 Mol) Pregnan-3, ii, 2o-trion in 2oo
CM3 absolutem Methanol mit 6 g Rahey-Nickelkatalysator und hydriert das Gemisch
bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von etwa o,7 bis 1,05 kg/cm2 so
lange, bis i Mol Wasserstoff absorbiert worden ist. Man entfernt den Katalysator
durch Filtrieren und - wäscht den Filterkuchen mit 2oo cm3 siedendern Methanol.
Man vereinigt die Filtrate und dampft das Methanol ab. Der ölige Rückstand wird
dann getrocknet und aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexanen (bekannt
unter dem Namen » Skellysolve B «)
kristallisiert. Man. erhält zuerst
7 9 3 ß-Oxypregnani:i,2o-dion und eine zusätzliche Menge von 1,18
g.
Die Gesamtausbeute beträgt 95 Durch wiederholtes Umkristallisieren
aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexanen -wird praktisch reines
3 ß-Oxypregnan-ii,2o-dion erhalten. Die optische Drehung [a] 24 beträgt
+ 96' (Chloroform).
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D
| Für C,1 H32 0, berechnet: C 75,86, H 9,7o
0/0 |
| gefunden: C 75,ig, H 9,43 0/0 |
| 9,5211/0 |
Das Produkt wird noch durch Überführung in sein bekanntes Acetat (britische Patentschrift
594878),
durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin, identifiziert.
Das auf diese Weise hergestellte
3 ß-Acetoxypregnan-ii,2o-clion hat einen
Schmelzpunkt von 164 bis 165' (unkorrigiert) und eine spezifische Drehung von [a]
11 = +
990 (Chloroform).
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Beispiel 9,
In der im Beispiel i beschriebenen
Weise werden o,o3 Mol Pregnan-3,11,20-triOn in absolutem Alkohol in Gegenwart von
2g Raney-Nickelkatalysator bei 400 hydriert. Die Hydrierung wird so lange
fortgesetzt, bis etwa i Mol Wasserstoff absorbiert worden ist. Durch Abtrennung
in der im Beispiel i: beschriebenen
Weise wird nach mehrmaligem
Umkristallisieren aus Aceton praktisch reines 3 fl-Oxypregnan-ii, 2o-dion
erhalten. Seine optische Drehung beträgt [aj " = + 96'
D
(Chloroform).
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Beispiel 3
In der im Beispiel i beschriebenen Weise werden 0,04
MOI Pregnan-3, ii, 2o-trion in Isopropyläther mit Wasserstoff in Gegenwart von i?,g
Raney-Nickelkatalysator bei etWa 50' und bei etwa Atmosphärendruck hydriert,
bis iMol Wasserstoff absorbiert worden ist. Die Reinigung des rohen 3 ß-Oxypregnanii,2o-dions
erfolgt in der im Beispiel i beschriebenen Weise unter Verwendung von Petroläther
zur Kristallisation. Man erhält praktisch reines 3 P-Oxypregnanii,2o-dion,
dessen spezifische Drehung [a] 21 + 96'
D
(Chloroform)
beträgt.