DE2006372C3 - Verfahren zur Herstellung von Hexahydrobenzopyran-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Hexahydrobenzopyran-DerivatenInfo
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Description
Als Reduktionsmittel für die selektive Reduktion in der zweiten Verfahrensstufe eignen sich beispielsweise
Wasserstoff in Gegenwart üblicher Metallkatalysatoren, wie Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladiumkatalysatoren
sowie gebräuchliche Metallhydride, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid.
Die Reduktion wird in alkalischer Lösung, beispielsweise in wäßriger oder alkoholischer Natronlauge,
durchgeführt
In fast quantitativer Ausbeute werden die Verbindungen
der Formel I erhalten, wenn man die betreffenden 2-(3-Oxoalkyl) cyclohexan-l,3-dione in wäßriger Alkalihydroxydlösung,
beispielsweise in Natronlauge mit Wasserstoff und Raney-Nickel, bei 20°C 100°Cund 1 bis
100 atm. Druck reduziert und anschließend das Reaktionsgemisch ansäuert. Eine weitere Möglichkeit mit
fast quantitativer Ausbeute besteht darin, daß die Reduktion der betreffenden 2-(3-Oxoalky!)-cyclohexan-1,3-diofce
mit Natriumborhydrid bei -200C bis +500C
durchgeführt wird.
Man kann zur Reduktion auch andere Metallhydride, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid verwenden, jedoch
ist eine solche Arbeitsweise aufwendiger und kostspieliger als die vorstehend genannten Reduktionsmethoden.
Die Hexahydrobenzopyran-Derivate der angegebenen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur
Synthese pharmakologisch wirksamer Substanzen, insbesondere von Steroidhormonen der Androstan- und
Pregnanreihe sowie der 19-Nor-steroide.
1,3-Cyclohexandion das aus 250 g Resorcin durch
Hydrierung gemäß (Org Synth. Coil. Voll. Ill, S. 278 [1955]) erhalten worden ist, wird in 2400 ecm Wasser
gelöst. Man gibt zu der Lösung 225 ml Methylvinylketon in 1000 ml Wasser zu und läßt die klare Lösung 24
Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen. Zum Entfernen des überschüssigen Methylvinylketon
wird die Lösung im Vakuum bei 30—4O0C gerührt, dann
mit Natriumchlorid gesättigt, mit Chloroform extrahiert und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird in quantitativer Ausbeute als Rückstand ein Öl
erhalten, das leicht kristallisiert
Nach Umkristallisation aus Äther erhält man
·> 2-(3-OxobutyO-cyclohexandion-1,3 vom F. 100 — 104° C.
4,2 g des oben erhaltenen rohen 2-(3-Oxobutyl)-cyclo-
hexandions-1,3 werden mit 80 ml Methanol und 20 ml in
Natriumhydrid versetzt und das Ganze wird auf — 100C
abgekühlt und innerhalb einer Stunde mit 0,4 g
ίο Natriuniborhydrid portionsweise versetzt. Man rührt
danach eine Stunde bei - 100C und hierauf eine Stunde bei Raumtemperatur. Dann säuert man unter Kühlung
mit Eisessig langsam auf pH 5—6 an, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend ab und stellt
nach Aufnehmen in Wasser mit konzentrierter Salzsäure auf dH 1 —2 ein. Die Lösung wird mit Natriumchlorid
gesättigt, mit Chloroform ausge.schüttelt und die organische Phase tr.it Natriumbiajrbonatlösung und
Wasser gewaschen. Nach Trocknen; mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum'
erhält man ein Rohprodukt, das' nach einmaliger Destillation im Vakuum beim Kp.0.(n 118—1200C 3,5 g
2-Methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-[5H]-benzopyran-5-on vom F. 29-30° C liefert.
Reduktion durch katalytische Hydrierung
Man löst 330 g des oben erhaltenen rohen 2-(3-Oxobutyl)-cyclohexandions-1,3
in 750 ml 10%iger Natronlauge und hydriert in Anwesenheit von 75 g Raney-Nik-
jo kel bei 46°C und 130 atü. Nach 4 Stunden ist die
Wasserstoffaufnahme praktisch beendet, doch rührt man das Reaktionsgemisch noch weitere 4 Stunden
unter den angegebenen Bedingungen. Nach Abtrennen des Katalysators versetzt man mit konzentrierter
ν-, Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1—2, sättigt mit
Natriumchlorid und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Destillation des Rückstandes im
Vakuum beim Kp.o.oi 118—1200C werden 290 g 2-Methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-[5H]-benzopyran-5-on
erhalten, das beim Stehen kristallisiert und bei 29—300C
schmilzt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Hexahydrobenzopyran-Derivaten der allgemeinen Formel I(Π ίοin welcher R einen niederen Alkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkylvinylketon der allgemeinen Formel IIRCOCH=CH, CD20in der R die obige Bedeutung besitzt in wäßriger Phase in Gegenwart eines Inertgases bei Raumtemperatur bis 6O0C gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels an Cyclohexan-1,3-dion anlagert, dann das erhaltene 2-(3-Oxoalky!-cylohexan-l,3-dion mit einem zur Reduktion von Ketogruppen üblichen Mittel in alkalischer Lösung partiell zum entsprechenden 2-(3-Hydroxyalkyl)-cyclohexan-l,3-dion reduziert und anschließend in Gegenwart einer Säure in üblicher Weise aufarbei- jo tet.Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydrobenzopyran-Derivaten der allgemeinen Formel I(D4r>in welcher R einen niederen Alkylrest darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Alkylvinylketon der allgemeinen Formel IIRCOCH=CH2(H)in der R die obige Bedeutung besitzt, in wäßriger Phase in Gegenwart eines Inertgases bei Raumtemperatur bis 6O0C gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels an Cyclohexan-l^-dion anlagert, dann das erhaltene 2-(3-Oxoalkyl)-cycIohexan-l,3-dion mit einem zur Reduktion von Ketogruppen üblichen Mittel in alkalischer Lösung partiell zum entsprechenden 2-(3-Hydroxyalkyl)-cyclohexan-1,3-dion reduziert und anschließend in Gegenwart einer Säure in üblicher Weise aufarbeitet.Als Alkylreste R kommen vorzugsweise der Methyloder Äthylrest in Frage.Die Addition von Alkylvinylketon an Cyclohexan-1,3-dion ist an sich bekannt, sie wird jedoch nach den bekannten Arbeitsmethoden stets in Gegenwart basischer Katalysatoren durchgeführt. So beschreiben I. N.M)br> N a z a r ο v und S. I. Zav'yalor (Isvest. Akd. Nauk SSSR, Otdel. Khim. Nauk 1957, 207; C. A. 51, [1957], 11 302 a) die Umsetzung von Methylvinylketon mit Cyclohexan-l,3-dion in alkalischer Lösung. Hierbei bildet sich als Hauptprodukt das 2,2-Bis-(3-oxobutyl)-cyclohexan-1,3-dion, während das gewünschte 2-(3-Oxobutyl)-cyclohexan-l,3-dion nur in einer Ausbeute von cq. 30% isoliert wird.Nach der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens gelingt es, das betreffende Alkylvinylketon auch ohne Zusatz von Katalysatoren glatt an Cyclohexan-l,3-dion anzulagern, wobei in praktisch quantitativer Ausbeute nur das 2-(3-Oxoalkyl)-cyclohe*an-1,3-dion gebildet wird. Darüber hinaus werden aufwendige Reinigungsoperationen, wie sie beispielsweise bei dem oben beschriebenen bekannten Verfahren notwendig sind, vermieden.Dieser glatte Ablauf der ersten Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend. Der Fachmann weiß nämlich, daß die Addition von Vinylketonen an 1,3-Diketone in der Weise erfolgt, daß die Methylgruppe des 1,3-Diketons in Gegenwart von Basen ein Carbanion bildet; an dieses Carbanion lagen sich dann die positiv polarisierte terminale Methylengruppe des Vinylketons an. Man konnte also nicht erwarten, daß sich die Alkylvinylketone in Abwesenheit basischer Katalysatoren an Cyclohexan-1,3-dion anlagern wurden. Noch weniger konnte erwartet werden, daß man bei der Umsetzung der betreffenden Alkylvinylketone mit Cyclohexan-l.S-dion die Ausbeute an 2-(3-Oxoalkyl)-cyclohexan-13-dion etwa verdreifachen würde, wenn die Reaktion in Abwesenheit von Katalysatoren durchgeführt wird.Über die in der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens durchzuführende Reduktion des betreffenden 2-(3-Oxoalkyl)-cyclohexan-1,3-dions ist bisher nichts bekannt. Da diese Verbindungen drei Kelogruppen enthalten, war zu erwarten, daß man bei der Reduktion Gemische unterschiedlicher Reduktionsprodukte oder die entsprechenden Trihydroxyverbindungen erhalten würde.Überraschenderweise ist dies aber nicht der Fall, sondern die betreffenden 2-(3-Oxoalkyl-cyclohexan-l,3-dione werden mit den zur Reduktion von Ketogruppen üblichen Mitteln selektiv zu den entsprechenden 2-(3-Hydroxyalkyl)-cyclohexan-1,3-dionen reduziert. Die gebildeten 2-(3-Hydroxyalkyl)-cyclohexan-l,3-dione lagern sich dann in Gegenwart von Säuren direkt in die Hexahydrobenzopyran-Derivate der Formel I um.Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird beispielsweise so durchgeführt, daß man beide Reaktionskomponenten in Vv asser löst, die Lösung bei Raumtemperatur etwa 5 bis 30 Stunden aufbewahrt und das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufarbeitet, indem man beispielsweise die wäßrige Phase mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahieri: und die organische Phase im Vakuum einengt.Man erhält dann einen Destillationsrückstand von fast reinem 2-(3-Oxoalkyl)-cyclohexan-l,3-dion. Diese: einfache Arbeitsweise läßt sich selbstverständlich auch variieren, indem man die Reaktion bei einer Temperatur bis 6O0C durchführt und dem Reaktionsgemisch zusätzlich noch polare Lösungsmittel wie Methanol oder Aceton als Lösungsvermittler zusetzt. Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen wird die Reaktion unter Ausschluß von Luftsauerstoff in Gegenwart eines Inertgases wie Stickstoff, durchgeführt.
Priority Applications (12)
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