DE2515039A1

DE2515039A1 - Verfahren zur herstellung von 2-cyanopropionatestern

Info

Publication number: DE2515039A1
Application number: DE19752515039
Authority: DE
Inventors: Ronald James Hurlock; Albert Edward Kaye; Alan Cyril Tucker
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1974-04-26
Filing date: 1975-04-07
Publication date: 1975-11-13
Also published as: FR2268793A1; US3956357A; GB1443125A; FR2268793B1; BE828187A; NL7504449A

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-IN G. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.« ING. S. STAEGER

Patentanwalt« Or. Finde« ■ Bohr ■ Staeger . 8 MDnchtn S · MOIIantrafia

a München β, 7. April 1975 MOIIerttraBa 31 F.rnruf: (089)'266060 Telegramms: Claims MGnchen Τ·Ι·χΐ 5 239 03 claim d

Mapp.No. 23719 - Dr.F/v Bett« in d«r Antwort angeben

Case Dr 26946

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED London / Großbritannien

"Verfahren zur Herstellung von 2-Cyanopropionatestern"

Priorität; 26. April 1974 - Großbritannien*- Nr. 18372/74

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Cyanopropionatestern, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Stoffen wertvoll sind.

Erfindungsgemäß wird bei einem Verfahren zur Herstellung

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von 2-Cyanopropionatestern derart vorgegangen, daß In Gegenwart eines Hydrogenierungskatalysators eine Mischung von Cyanoessigsäureester, Formaldehyd und einem Kondensationskatalysator hydrogeniert wird.

.Als Hydrogenierungskatalysatoren sei irgendein üblicher Hydrogenierungskatalysator genannt, welcher bei mittleren Temperaturen für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet ist. Geeignete Katalysatoren sind Palladium, Platin, Rhodium, Kobalt oder Ruthenium, die sich auf einem Träger aus Kieselsäure, Aluminiumoxid oder Kohlenstoff befinden, sowie Raney-Nickel. Im Falle eines 3 % Palladium enthaltenden Katalysators, der sich auf einem Träger aus Kohlenstoff befindet, sind Mengen von 1 bis 10 Gew.-5? Formaldehyd und Cyanoessigsäureester besonders brauchbar.

Als Cyanoessigsäureester seien genannt: Cycloalkyl-, wie Cyclohexyl-, substituierte Alkyl-, wie 2-Hydroxyäthyl-, 2-Cyanoäthyl- und insbesondere niedere Alkyl-, insbesondere Äthylester.

Formaldehyd kann in Form eines Gases, einer wäßrigen Lösung, wie als Formalin, oder als irgendeines seiner Derivate verwendet werden, welches sich unter den Ar beitsbedingungen des Verfahrens unter Bildung von Formaldehyd zersetzt, beispielsweise Polymere, wie Paraforraaldehyd oder Derivate, wie Diäthy!formaldehyd.

Als Kondensationskatalysatoren sei irgendein Katalysator erwähnt, der üblicherweise verwendet wird, um Umsetzungen von Aldehyden mit aktiven Methylengruppen herbeizuführen, beispielsweise basische Katalysatoren,

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wie Ammoniak oder Amine, z.B. Piperidin oder Diäthylamin, die gegebenenfalls in Form von Salzen mit organischen Säuren, wie Essig-, Butter- oder Oxalsäure, vorliegen, basische Ionenaustauschharze und saure Katalysatoren, wie Essigsäure,und Metallsalze, einschließlich Katalysatoren der Friedel-Crafts-Type, wie Zinkchlorid, Zinkacetat, Magnesiumchlorid, Bariumchlorid, FerriChlorid, Aluminiumchlorid.

Die Menge an zu verwendendem Katalysator hängt von der jeweiligen Art desselben ab. Basische Katalysatoren werden üblicherweise in einer Menge zwischen 0,5 % und 10 % (berechnet als freie Base) oder vorzugsweise zwischen 2 % und 6 ί, bezogen auf die Gewichtsmenge des vereinigten Formaldehyds und Cyanoessigsäureesters, angewendet. Saure Katalysatoren werden vorzugsweise in etwas größeren Mengen angewendet, und es ist häufig zweckmäßig, eine Lösung eines Salzes, wie Zinkchlorid in Essigsäure, zu verwenden.

Das Verfahren kann zweckmäßig bei irgendeiner Temperatur zwischen 15°C und etwa 80⁰C durchgeführt werden. Es können auch höhere Temperaturen angewendet werden, jedoch treten hierbei leicht Nebenreaktionen auf. Es wird häufig vorgezogen, die Umsetzung bei einer niedrigen Temperatur, beispielsweise von 20 bis 30⁰C, zu beginnen und dann die Hydrogenierung bei einer Temperatur in der Nähe von 70°C zu beenden.

Das Verfahren erfordert äquimolekulare Mengen an Formaldehyd und Cyanoessigsäureester, jedoch wird es häufig vorgezogen, einen geringen Überschuß, beispielsweise einen solchen bis zu 5 %> an Formaldehyd zu verwenden,

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um eine vollkommene Umsetzung des Cyanoessigsäureesters zu erreichen. Mit einem gewissen Verlust an Wirksamkeit können auch hiervon abweichende Mengen verwendet werden.

Das Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, daß die Reaktipnsstoffe und Katalysatoren vermischt und gleichzeitig der Wasserstoff zugesetzt wird, jedoch wird es häufig vorgezogen, den Wasserstoff vor dem Formaldehyd einzuführen. Es ist häufig vorteilhaft, die Reaktion dadurch zu steuern, daß entsprechend dem Fortschreiten der Reaktion ein geregelter Zusatz von entweder den Reaktionsstoffen oder vom Kondensationskatalysator erfolgt. Der Wasserstoff kann durch die Reaktionsmischung hindurchgeleitet werden, oder die Reaktionsmischung kann unter einer Wasserstoffatmosphäre, vorzugsweise bei überatmosphärischem Druck, gerührt werden, wobei erforderlichenfalls weiterer Wasserstoff zugesetzt wird, um den Druck aufrechtzuerhalten.

Gewünschtenfalls können den Reaktionsstoffen Stabilisatoren, wie Antioxidationsmittel oder Polymerisationsinhibitoren, zugesetzt werden, um das Auftreten von unerwünschten Nebenreaktionen zu verringern. Geeignete Stabilisatoren sind Anthrachinon, Hydrochinone und Alkylphenole, wie 2,4-Dimethyl-6-t-butylphenol. Diese. Stabilisatoren werden gewöhnlich in Mengen zwischen 0,1 und 5*0 %_t vorzugsweise zwischen 0,2 und 2,0 %, des Gesamtgewichtes von vereinigtem Formaldehyd und Cyanoessxgsäureester zugesetzt.

Gewünschtenfalls kann das Verfahren in einem Lösungs-

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mittel, wie Äthanol oder Essigsäure, durchgeführt werden, wobei ein Lösungsmittel der letztgenannten Type auch als Kondensationskatalysator wirkt. Bei der Umsetzung kann auch Wasser zugegen sein, wenn beispielsweise Formaldehyd in Form von Formalin verwendet wird.

Gewünsentenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, das im wesentlichen mit Wasser nicht mischbar ist, wie Hexan und Toluol. Dieses mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel kann allein oder in Verbindung mit Wasser oder einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verwendet werden.

Das Produkt kann beispielsweise dadurch isoliert werden, daß der unlösliche Hydrogenxerungskatalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter verringertem Druck destilliert wird.

Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher erläutert, ohne hierauf beschränkt zu sein. Die Teile- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, wenn nichts anderes vermerkt ist.

Beispiel 1

3 Teile Paraformaldehyd, 20 Teile Eisessig, 0,6 Teile Zinkacetat, 1,5 Teile eines 3 Jigen Palladiumkatalysators auf Kohle, 0,5 Teile Anthrachinon und 11,3 Teile Äthylcyanoacetat werden zusammen unter einer Wasserstoff atmosphäre bei 40 bis 45°C verrührt. Nach 19

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Stunden wird kein Wasserstoff mehr aufgenommen. Die Mischung wird filtriert, mit 40 Teilen Wasser verdünnt und dreimal aufeinanderfolgend mit 20 Teilen Äther extrahiert. Nach Abdestillieren des Ätherextraktes unter verringertem Druck werden 1,8 Teile Äthyl-2-cyanopropionat mit einem Siedepunkt von 99 bis 102⁰C bei-13 mm Quecksilbersäule erhalten.

Beispiel 2

22,6 Teile Äthylcyanoacetat, 1,5 Teile eines 3 Palladiumkatalysators auf Kohle, 2 Teile Piperidin, 3 Teile Eisessig und 0,5 Teile eines Stabilisators, der unter der Bezeichnung "Topanol A" als eingetragenes Warenzeichen vertrieben wird, werden bei 20 bis 25°C unter einer Wasserstoffatmosphäre verrührt. Im Verlauf von 37 IM Stunden werden 10,8 Teile Formalin (36 % Formaldehyd) mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, die der Wasserstoffaufnähme proportional ist. Nach weiteren 6 3/4 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Die Reaktionsmischung wird filtriert und dreimal nacheinander mit 20 Teilen Chloroform extrahiert. Durch Destillation unter verringertem Druck werden 9 Teile eines Destillats erhalten, das bei bis 152°C/11 mm Hg siedet und 7,6 Teile Äthy1-2-cyanopropionat enthält.

Beispiel 3

Wenn das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren mit 0,5 Teilen m-Dinitrobenzol anstelle von Topanol A durchgeführt wird und 11,8 Teile Formalin im Verlauf von ^5

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Stunden zugesetzt werden, so werden 9,7 Teile Äthyl-2-cyanopropionat erhalten.

Beispiel 4

22,6 Teile Äthylcyanoacetat, 1,5 Teile eines 3 ?igen Palladiumkatalysators auf Holzkohle und 10 Teile Wasser werden .unter einer Stickstoffatmosphäre vermischt und auf 60°C erwärmt. Der Stickstoff wird durch Wasserstoff ersetzt, und 20 Teile einer Lösung, die hergestellt worden ist aus 20 Teilen Formalin (56 Ϊ), 1,7 Teilen Piperidin, 1,5 Teilen Essigsäure und Wasser, um insgesamt 30 Teile zu ergeben, werden im Verlauf von 5 1/2 Stunden mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, die der Wasserstoffaufnahrne äquivalent ist. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, filtriert und nacheinander dreimal mit je 20 Teilen Äther extrahiert. Durch Destillation des Ätherextraktes unter verringertem Druck werden 9,8 Teile Äthyl-2-cyanopropionat mit einem Siedepunkt von 80 bis 95 C/9 mm Hg erhalten.

Beispiel 5

11,3 Teile Äthylcyanoacetat, 200 Teile Toluol, 0,25 Teile Hydrochinon, 1,5 Teile eines 3 #igen Palladiumkatalysators auf Holzkohle und 0,25 Teile Piperidin werden unter einer Wasserstoffatmosphäre verrührt. 8,6 Teile einer Mischung von 10 Teilen Formalin (36 ?) und 0,85 Teile Piperidin, 0,75 Teile Eisessig und Wasser, um insgesamt eine Menge von 15 Teilen zu ergeben, wird in Portionen von 0,2 Teilen innerhalb von 11 3/4 zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird

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im Verlauf der ersten Stunde des Zusatzes auf 6O°C erhöht und hierbei während des weiteren Zusatzes gehalten. Die Reaktionsmischung wird filtriert und die Toluolschicht abgeschieden. Durch Destillation der Toluolschicht werden 5*4 Teile Äthyl-2-cyanopropionat mit einem Siedepunkt von 86 bis 100⁰C/14 mm Hg erhalten. -.

Beispiel 6

11,3 Teile Äthylcyanoacetat, 200 Teile Äthanol, 0,25 Teile eines unter der Bezeichnung "Topanol A" vertriebenen Stabilisators, 0,25 Teile Piperidin und 1,5 Teile eines 3 £igen Palladiumkatalysators auf Holzkohle werden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 30⁰C verrührt. 12 Teile einer Mischung von Formalin, Piperidin, Wasser und Essigsäure, ähnlich wie im Bei3piel 5 beschrieben, werden im Verlauf von 10 3/4 Stunden zugesetzt. Während der ersten 4 Stunden des Zusatzes wird die Temperatur auf 40°C erhöht und hierbei im Verlauf des weiteren Zusatzes gehalten. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Äthanol unter verringertem Druck destilliert. 100 Teile Wasser und 100 Teile Toluol werden dem Rest zugesetzt. Die Toluolschicht wird abgeschieden, zweimal mit 50 Teilen einer 5 $igen Natriumbisulfitlösung und einmal mit Wasser gewaschen. Durch Destillation der Toluollösung unter verringertem Druck werden 4 Teile Äthyl-2-cyanopropionat mit einem Siedepunkt von 80 bis 110°C/l6 bis 19 mm Hg erhalten.

Beispiel 7

22,6 Teile Äthylcyanoacetat, 0,5 Teile Formalin, 0,2 Teile

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Piperidin, 0,4 Teile Eisessig und 1,5 Teile eines 3 /iigen Palladiumkatalysators auf Holzkohle sowie 200 Teile Wasser werden unter einer Wasserstoffatmosphäre vermischt. 10 Teile Formalin werden im Verlauf von 30 Stunden bei einer Temperatur von 30⁰C innerhalb der ersten 11 Stunden und bei 40⁰C für den weiteren Zusatz zugegeben. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, 50 Teile Äther werden zugesetzt und filtriert. Nach Abscheiden der wäßrigen Lösung wird das Filtrat mit-weiteren 20 Teilen Äther extrahiert. Durch Destillation der vereinigten Ätherlösungen unter verringertem Druck wurden 9,9 Teile eines bei 84 bis l48°C710 mm Hg siedenden Destillats erhalten, das 6,9 Teile Äthyl-2-cyanopropionat enthielt.

Beispiel 8 ·

Die Arbeitsweise des Beispiels 5 wurde wiederholt, und zwar unter Weglassen der 0,25 Teile Piperidin und 0,025 Teile Hydrochinon, und es wurden 9,6 Teile der Formalin-, Piperidin- und Essigsäurelösung anstelle der 8,6 Teile des Beispiels 5 iin Verlauf von 5 1/4 Stunden zugesetzt. Hierbei wurdem 6,8 Teile Äthyl-2-cyanopropionat mit einem Siedepunkt von 82 bis 9O°C/8 mm Hg erhalten.

Beispiel 9

904 Teile Äthylcyanoacetat, 10 Teile Hydrochinon, 4,3 Teile Piperidin, 45 Teile eines 3 /Sigen Palladiumkatalysators auf Holzkohle und 65OO Teile Toluol wurden bei 6O⁰C unter einer Wasserstoffatmosphäre vermischt, wobei ein Druck von

2
2,1 kg/cm aufrechterhalten wurde. 1000 Teile einer Lösung

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aus 1000 Teilen Formalin (36 %), 75 Teilen Essigsäure, 86 Teilen Piperidin und Wasser zu einer Gesamtmenge von 1500 Teilen wurde mit gleichmäßiger Geschwindigkeit im Verlauf von drei Stunden zugesetzt, wobei die Temperatur auf 60 bis 65°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert und die Toluolschicht abgeschieden. ..Durch Destillation der Toluolschicht unter verringertem Druck wurden 374,7 Teile Äthyl-2-cyanopropionat mit .einem Siedepunkt von 91 bis 118°C/2O mm Hg erhalten..

Beispiel 10

Das im Beispiel 9 beschriebene Verfahren wurde mit 3616 Teilen Äthylcyanoacetat, 10 Teilen Hydrochinon, 4,3 Teilen Piperidin, 45 Teilen eines 3 %igen Palladiumkatalysators auf Holzkohle und 6500 Teilen Toluol durchgeführt, und zwar vier Stunden lang mit 4000 Teilen einer Lösung von 3000 Teilen Formalin (3β %)_t 225 Teilen Eisessig, 258 Teilen Piperidin und Wasser, um eine Gesamtmenge von 45ΟΟ Teilen zu ergeben. Es wurden 1488 Teile rohes Äthyl-2-cyanopropionat erhalten, das nach dem ümdestillieren 1198,5 Teile eines gereinigten Produktes mit einem Siedepunkt von 83 bis 85°C/12 bis 13 mm Hg ergab,.

Beispiel 11

Unter Anwendung des im Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens wurden I808 Teile Ithylcyanoaeetat, 10 Teile Hydrochinon, 4,3 Teile Piperidin, 45 Teile eines 3 #igen Palladiumkatalysators auf Holskohle' und 65ΟΟ Teile Toluol

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10 Stunden lang mit 2000 Teilen einer Lösung von 2000 Teilen Formalin, 150 Teilen Eisessig, 172 Teilen Piperidin und Wasser verrührt, um eine Gesamtmenge von 3000 Teilen zu ergeben, wodurch 1330,5 Teile rohes
Äthyl-2-cyanopropionat erhalten wurden, woraus durch Umdestillieren 1239 Teile eines reinen Produkts erhalten wurden, das bei 83 bis 84°C/13 nun Hg siedet.

Patentansprüche:

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

^~Λ
1./Verfahren zur Herstellung von 2-Cyanopropionat-

estern, dadurch gekennzeichnet, daß in Gegenwart
eines Hydrogenierungskatalysators eine Mischung
eines Cyanoessigsäureesters, Formaldehyds und
eines Kondensationskatalysators hydrogeniert
wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Hydrogenierungskatalysator aus Palladium,
Platin, Rhodium, Kobalt, Ruthenium oder Raney-Nickel besteht.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator aus Palladium besteht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Formaldehyd in Form eines
Derivats zugesetzt wird, das Formaldehyd unter den Reaktionsbedingungen ergibt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Kondensationskatalysator
ein basisches Material ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Kondensationskatalysator aus Ammoniak oder einem Amin oder einem organischen sauren Salz desselben oder einem basischen Ionenaustauschharz besteht.

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7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Kondensationskatalysator ein saures Material ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Kondensationskatalysator eine organische Säure oder "ein Metallsalz ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Kondensationskatalysator ein Friedel-Crafts-Katalysator ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9_S dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 15 bis 80 C durchgeführt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Antioxidations- oder Polymerisationsinhibitors erfolgt .

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