DE2834880A1 - Totalsynthese von a,19-dinor- 3(5)-oestren-derivaten - Google Patents

Totalsynthese von a,19-dinor- 3(5)-oestren-derivaten

Info

Publication number
DE2834880A1
DE2834880A1 DE19782834880 DE2834880A DE2834880A1 DE 2834880 A1 DE2834880 A1 DE 2834880A1 DE 19782834880 DE19782834880 DE 19782834880 DE 2834880 A DE2834880 A DE 2834880A DE 2834880 A1 DE2834880 A1 DE 2834880A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
derivs
seco
formula
dione
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782834880
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Dr Eder
Gregor Dr Haffer
Guenter Dr Neef
Gerhard Dr Sauer
Rudolf Prof Dr Wiechert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19782834880 priority Critical patent/DE2834880A1/de
Publication of DE2834880A1 publication Critical patent/DE2834880A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/215—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing singly bound oxygen containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten
  • Gegenstände.
  • Die A,19-Dinor-3(5)-östren-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannte Verbindungen, über deren pharmakotogische Wirksamkeit von J. Canceill et al. in C.R. Acad. Sc.
  • Paris, t. 285 (1977)1 SerieC-37 berichtet wurde.
  • Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das in dem französischen Patent Nr. 11i79 241 beschrieben ist, liefert nicht, wie beschrieben, das A,19-Dinor-3(5)-östren, sondern das isomere A,19-Dinor-1(10)-östren, das in so geringen Ausbeuten anfällt, dass nach diesem Verfahren eine technische Darstellung dieser wichtigen pharmakologischen Verbindung nicht ermöglicht wird.
  • Nach den erfindungsgeInassen Verfahren werden ausgehend von gut zugänglichen Ausgangsverbindungen in wenigen Reaktionsschritten und in so guten Ausbeuten die gewünschten A,19-Dinor-3(5)-östren-derivate hergestellt, dass eine ökonomische l-lerstellung dieser Verbindungen ermöglicht wird.
  • Unter einer niederen Alkylgruppe R1 soll eine Alkylgruppe mit 1-« C-Atomen verstanden werden1 wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, wobei die Methyl und Äthylgruppe bevorzugt ist.
  • Bedeutet R2 eine niedere oder mittlere Alkylgruppe, sind insbesondere mittlere Alkylgruppen, zum Beispiel mit 4-8 C-Atomen im Alkylrest, geeignet. Besonders zweckmässig ist der Hexylrest. Verwendbar sind jedoch auch niedere Alkylgruppen mit 1-« C-Ato!nen im Alkylrest.
  • Liegt R2 in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten Arylrestes vor, so ist der Phenylrest als bevorzugt anzusehen.
  • Der Phenylrest kann auch zusätzlich substituiert sein, vorzugsweise durch eine Methylgruppe.
  • Bedeutet X' eine funktionell geschützte Hydroxymethylengruppc, so kommen Ester und Ätherreste als Schutzgruppen in Betracht, die im alkalischen oder schwach sauren Milieu beständig sind. Vorzugsweise seien als funktionell geschützte Hydroxymethylengruppen Alkoxymethylengruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest genannt wie beispielsweise der Methoy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxyrest, wobei der tert.Butylocyrest bevorzugt ist.
  • Der niedere Alkylrest R3, der den Reaktionsablauf nicht beeinflusst, leitet sich insbesondere von niederen Alkoholen mit 1-4 Kohlenstoffatomen ab wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol. Butanol.
  • Als Schutzgruppen in Z sind die bekannten Ketoschutzgruppen geeignet. Insbesondere sind unter Z Alkylendioxy-methylengruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest zu verstehen, wie beispielsweise 1,2-Äthylendioxymethylen, 1,3-Propylendioxymethylen, 2,3-Butylendioxymethylen, 2,4-Pentylendioxymethylen, 1,2-Phenylendioxymethylen u.a.
  • Im Reaktionsschritt a) wird die Kondensation in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels vorgenommen. Als Deprotonierungs mittel sind starke Basen geeignet wie beispielsweise Triphenylmethylkalium, Alkalihydride, Alkalialkoholate, Alkaliamide u.a. wobei Alkalihydride wie Natrium-, Kalium- und Lithiumhydrid bevorzugt sind.
  • Geeignete Lösungsmittel sind unpolare Lösungsmittel wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol u.a.) oder polare Lösungsmittel wie beispielsweise Alkohole (z.B.
  • Methanol, Äthanol, Butanol u.a.) und Äther. (z.B. 1,2-Dimeth oxyäthan; 2,2'-Dimethoxydiäthyläther, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan1 u.a.) oder dipolare aprotische Lösungsmit tel wie beispielsweiSe Dimethylformamid, N,N'-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon u.a.. Selbstverständlich ist es auch mög- 1 ich Losllngsmittelgetnische aus obengenannten Lösungsmitteln anzuwenden.
  • Die Kondensation kann bei Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels bevorzugt zwischen + 100C bis + 60 OC vorgenommen werden.
  • Das erhaltene Reaktionsgemisch kann ohne Reinigung cyclisiert werden.
  • Die Cyclisierung erfolgt zweckmässigerweise, um eine Ketalspaltung zu vermeiden, unter Zugabe von basischen Cyclisierungs mitteln wie beispielsweise Alkalihydroxyden oder Alkalialkoholaten wie Natrium-, Kalium-, Lithiumhydroxyd oder Na-, K-Salze von niederen Alkoholen (z.B. Methanol, Äthanol u.a.). Als bevorzugt sind Alkalihydroxyde anzusehen.
  • Die Cyclisierung kann bei Raumtemperatur bis zur Siedetezaperatur des Lösungsmittels vorgenommen werden, vorzugsweise bei + 100 bis 1000 Für die Cyclisierung sind besonders protische Lösungsmittel geeignet wie beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, i-Propanol, Butanol u.a. Es können jedoch auch Ketone wie z.B. Aceton, Methyläthylketon u.a. oder dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Nethylpyrrolidon u.a. als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die anschliessende Abspaltung der Ketoschutzgruppe erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden wie beispielsweise durch Säuren, vorzugsweise Mineralsäuren, wobei das Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur fiir den Reaktionsablauf nicht ausschlaggebend sind.
  • Die im Reaktionsschritt b) vorgenommene Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt katalytisch. Als Katalysatoren kommen unter anderem Schwermetallkatalysatoren wie Palladium und Platin, gegebenenfalls auf Trägern wie Calciumcarbonat, Aktivkohle oder Bariumsulfat verteilt oder Raney Nickel infrage.
  • Die Hydrierung kann sowohl bei Raumtemperatur als auch niedrigerer oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
  • Piir die Durchführung der Reaktion wird vorzugsweise eine Reaktionstemperatur von OOC bis 500C gewählt.
  • Die Hydrierung kann sowohl bei Normaldruck als auch bei erhöhtem Drunk durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von 1-30 Atmosphären.
  • Die Hydrierung kann in protischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, zum Beispiel Methanol, Äthanol, i-Propanol, n-Propanol, n-Butanol u.a. oder in unpolaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Toluol, Benzol u.a. oder in polaren Lösungsmitteln wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran u.a. durchgeführt werden.
  • Vortelhafterweise fügt man dem Hydrierungsgemisch eine schwa che Base zu wie beispielsweise Mono-, Di- oder Tri-nieder-Alkylamine 1 vorzugsweise tert. Amine, um das gewünschte 1OPJH-Isomere selektiv zu erhalten. Als tert. Amine seien beispielsweise genannt Triäthylamin, Trimethylamin, Tri-n-propylamin, Isopropyl-diathylenamin etc.
  • Werden Verbindungen mit einer 17-Ketogruppe cyclisiert, so isoliert man überraschenderweise selektiv die gewünschten ,3(5)-17-Keto-östren-derivate in Ausbeuten von ca. 80 %.
  • Cyclisiert man Verbindungen mit einer funktionell geschützten Hydroymethylengruppe, so isoliert man ein Gemisch von A3(5)-und A1(10)-Östren-derivaten, aus dem mit geeigeton Aufarbeitungsmethoden das gewünschte Isomere mit ca. 80%iger Ausbeute erhalten wird.
  • Beispielsweise kann die 1(10) -Östrenverbindung aus dem Isomerengemisch auskristallisiert werden und anschliessend überraschenderweise sauer oder baisch isomerisiert werden, wobei wieder ein Gleichgewichtsgemisch von A1(10)-und A3(5)-Isomeren erhalten wird, aus dem erneut die A1(10)-Verbindung auskristallisiert. Selbstverständlich ist dieser Vorgang erncut durchführbar.
  • Alternativ kann die Mutterlauge, die die A3(5)-Östrene enthält, in bekannter Weise z.B. mit Cr03 in 17-Stellung oxidiert werden. Aus dem Gemisch der 17-Keto-A3(5)- und 17-Keto-A1(10)-Östrene erhält man durch Auskristallisation das reine 17-Keto-83(5) östren-derivat.
  • Die neuen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man beispielsweise IIexan-S,5-dion selektiv in 5-Stellung ketalisiert und anschliessend die Estergruppe einführt Herstellung der Ausgangsverbindungen: a) 223.3 g Hexan-2,5-dion und 229 g 2,2-Dimethyl-propan-1,3-diol werden in 1140 ml Methylenchlorid und 296,4 g Orthoameisensäuretriethylester gelöst, mit 2Q0 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und für 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 2 ml Pyridin zu, rührt 5 Minuten, giesst 16C ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zu, riihrt heftig für 10 Minuten, trennt die Wasserphase ab und trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat. Anschliessend wird mit einer 30 cm-Füllkörperkolonne im Vakuum (zuerst Wasserstrahlpumpenvakuum, dann Hochvakuum) destilliert.
  • Die bei 65-680C/0,l Torr siedende Fraktion ist sauberes 5,5-t2', 9 Z -Dimethyl-propylendioxy)-hexan-5-on. Ausbeute 110.3 g farbloses 01.
  • b) Zur Suspension von 34.4 g NaH in 65,4 ml Dimethylcarbonat und 95 ml Toluol wird bei 700 innerhalb von 5 Stunden eine Lösung von 104 g 5,5-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-hexan-5-on in 190 ml Toluol zugetropft. Nach 3 Stunden bei 700C, wird auf 0°C gekühlt und eine Mischung von 55 ml Methanol und 55 ml Toluol zugetropft. Anschliessend giesst man die die Reaktionsmischung auf 600 ml eiskalte lproz. wässrige Essigsäure und extrahiert mit Toluol. Nach Neutralwachen und Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum destilliert.
  • Der Rückstand (163.8 g) wird in drei Teilen im Hochvakuum destilliert, man erhält 125,6 g 6,6-(2'-2'-Dimethylpropylendioxy)-3-oxo-heptamsäure-methylester vom Siedepunkt 130-134°/ 0.05 Torr als farbloses 01.
  • Beispiel 1: 17ß-t-Butoxy-2,2-(2',2'-dimethylpropylendioxy)-A-nor-3,5-seco-9-östren-5-on 5 22,5 g 6,6-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-3-oxo-heptansäure methylester, gelöst in 75 ml absolutem Toluol, werden bei Raumtemperatur innerhalb von 6n Minuten zu 2 g Natriumhydrid in 150 ml Toluol getropft. Es wird 30 Minuten nachgerührt (klare Lösung) und anschliessend eine Lösung von 15 g 1ß-t-Butoxy-7aß-methyl-4α-phenylsulfonylmethyl-3aαH-perhydroindan-5-on (Schmelzpunkt 118-120°C, [α]DRT = + 53.8°C) in 225 ml Toluol innerhalb von 1,5 Stunden zugetropft.
  • Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur werden 450 ml gesättigte, eiskalte Natriumdihydrogenphospatlösung zugegeben, mit Essig ester extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
  • Das Rohprodukt (44 g hellgelbes Öl) wird in 150 ml Methanol und 150 ml 10% Natronlauge für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ansäuern mit Essigsäure bis pH 5 wird mit Essigester extrahiert, mit halbgesättigter Natriumchloridlösung dreimal ausgewaschen und nach Trocknen das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt (33 g) wird in 225 ml Benzol gelöst und für 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Benzols verbleiben 26, 95 g Rohprodukt. Durch Hochvakuum-Destillation bei 1300/0,1 Torr und anschliessende Chromatographie des Destillationsrückstandes werden 14,02 g (85.5% d.Th.) öliges 17ß-t-Butoxy-2,2-(2',2' dimethylpropylendioxy)-A-nor-3,5-seco-9-östren-5-on erhalten.
  • UV:#max= 250 ( s= 13800).
  • Beispiel 2: ( - ) -17fS-tert-But oxy-A-nor- , 5-seco-9-östren-2, 5-dion -30,9 ; gereinigtes Produkt aus Beispiel 1 werden in 400 ml Aceton gelost und nach Zugabe von 90 ml ln Schwefelsäure für 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird in 2,3 Liter Eiswasser, Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser neutralgewaschen und das Lösungsmittel nach Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodulct (26,3 g) wird aus Methanol kristallisiert, dabei erhält man 23,21 S (-)-l7ßtert-Butoxy-A-nor-3,5-seco-9-östren-2,5-dion vom Schmelzpunkt 142,5 - l450C..; UV: max 249 (#=14050), [α]DRT=-33,8° (c=0,5, CHCl3) 3.
  • Beispiel 3: (-)-17ß-tert-Butoxy-A-nor-3,5-seco-östran-2,5-dion 10,3 g Produkt aus Beispiel 2 werden in 100 ml Ethanol und 2,5 ml Triethylamin gelöst und nach Zugabe von 700 mg Pd-Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und Normaldruclc hydriert.
  • Innerhalb von 55 Minuten werden 910 ml Wasserstoff aufgenommen. Nach Abfiltrieren vom Katalysator und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird das Produkt aus Diisopropylether kristallisiert, dabei erheilt man 9,51 g (-)-17ßtert-Butoxy-A-nor-3,5-seco-östran-2,5-dion vom Schmelzpunkt 123 - 12,50C und @@RT 6,30 (c= 0,5, CHC13).
  • Bespiel 4: 17ß-Hydroxy-A-nor-3(5)-östren-2-on 8 und 17ß-Hydroxy-A-nor-5α-östr-1(10)-2-on a) 13,3 g (-)-17ß-tert-Butoxy-A-nor-3,5-seco-östren-2,5-dion werden in 133 ml Ethanol gelöst. Nach Entgasen des Lösung mittels und Spülen mit Argon werden 1,33 S NaOCH3 zugefügt und für 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. - Nach dem Abkühlen gibt man 20 ml gesättigte Natriumdihydrogen-phosphat-Lösung zu, destilliert das Ethanol im Vakuum ab und extrahiert -den Rückstand mit Essigester. Das nach Abdestillation des Essigesters erhaltene Rohprodukt (12.7 g) -wird in 250 ml Dioxan mit 51.4 ml 4n Salzsäure für 1 Stunde gekocht. Aus der üblichen Aufarbeitung resultieren 10,9 g Rohprodukt, die durch Chromatographie gereinigt werden. Das erhaltene, dünnschichteinheitliche Produkt (9,31 g) stellt nach dem Gaschromatogramm ein Gemisch aus 53.554 17n-Hydroxy-A-nor-3(5)-östren-2-on und 40,1% 17ß-Hydroxy-A-nor-5α-östr-1(10)-en-2-on dar.
  • b) 6,7 g Produkt aus Beispiel 3 werden in 134 ml Toluol mit 2.7 g Kalium-tert-butylat cyclisiort. Reaktionszeit 2 Stunden. Das erhaltene Cyclisierungsprodukt (6,72 g) wird wie unter a) beschrieben mit Dioxan - 4n Salzsäure behandelt Die Isomerenverteilung bei dem durch Chromatographie erhaltenen Reinprodukt («,23 g) entspricht den bei a) erhaltenen Werten Beispiel 5: (-)-17ß-Hydroxy-A-nor-5α-östr-1(10)-en-2-on Die Kristallisation der aus Beispiel 4a/b erhaltenen Gemische (13,5 g) aus Diisopropylether ergibt 4,82 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 181 - 183 C, UV7: max 232 mm (£= 18300) und [α]DRT = -186,3° (c= 0,2, Ethanol).
  • Da alle physikalischen Daten keine Unterscheidung zwischen den Isomeren erlauben, wurde das A Isomere mit Acetanhydrid-Pyridin zum (-)-17ß-Acetoxy-A-nor-5α-östr-1(10)-en-2-on (Schmelzpunkt 132 - 133 C, [α]DRT ~ 2000 (c= 0,8, Ethanol) acetyliert. Die anschliessende Ozonisierung und oxidative Aufarbeitung führte zu der Ketocarbonsäure Å, die durch physikalische Messungen eindeutig bestätigt wurde.
  • Schmelzpunkt 194 - 1990 (Aceton), CD-Spektrum: @@@ 305 (## + 0,72), 297 (+1.08), 290 (+1,03). - Beispiel 6: a) Saure Isomerisierung des (-)-17ß-Hydroxy-A-nor-5α-östrl(10)-en-2-ons 4,67 g Kristallisat aus Beispiel 5 werden in 100 ml Dioxan und 5 ml 4n Salzsäure für 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.
  • Das nach Abdestillieren des Dioxans i, Vak. und üblicher Aufarbeitung erhaltene Produkt (4,53 g) weist nach dem G-schromatographen eine Verteilung von 17ß-Hydroxy-A-nor-3(5)-östren-2-on 8 und 17ß-Hydroxy-A-nor-5α-östr-1(10)-2-on wie 60:40 auf. Durch Kristallisation aus Diisopropylether werden 1,49 g saubere Titelverbindungen abgetrennt.
  • b) Alkalische Isomerisierung 632 mg Kristallisat aus Beispiel 5 in 15 ml Ethanol werden nach Zugabe von 200 mg Natriummethylat fttr 6 Stunden gekocht. Das Rohprodukt weist nach der Aufarbeitung die gleiche Isomerenverteilung wie bei a) auf.
  • Beispiel 7: Die vereinigten Mutterlaugen aus. Beispiel 5 und Beispiel 6n (zusammen 11,85 g) werden aus 95 proz. Methanol kristallisiert.
  • Man erhält 9,32 g 17ß-Hydroxy-A-nor-3(5)-östren-2-on vom Schmelzpunkt 136 - 139°, UV:#max 233 nm (# = 16200).
  • Beispiel 8: 3,06 g 17ß-Hydroxy-A-nor-3(5)-östren-2-on-werden in 65 ml Aceton gelöst, auf 0°C abgekühlt und innerhalb von 10 Minuten mit 2,75 ml 8n Chromsäurelösung (Jones-Reagenz) versetzt.
  • Nach weiteren 10 Minuten wird der Überschuss an Oxidationsmit tel durch Zugabe von 2 ml 2-Propanol zerstört, mit 200 ml Ether versetzt und mit halb gesättigter Kochsalzlösung neutralgewaschen. Das Rohprodukt (3,12 g) wird aus Diisopropylether kristallisiert, man erhält 2,61 S A-Nor-3(5)-östren-2,17-dion vom Schmelzpunkt 188 - 189 C, [α]DRT = +25° (c=0,5, CHC1-).
  • ' Beispiel 9: 7,8 g Mutterlauge aus Beispiel 5 oder Beispiel 6a werden nach Beispiel 8 mit 8n Chromsäurelösung oxidiert. Die Kristallisa tion liefert 5,03 g A-Nor-3(5)-östren-2,17-dion vom Schmelz punkt 183 - 1870 (Diisopropylether)-.
  • Beispiel 10: Herstellung von 2,2-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-A-nor-3,5-seco-9-östren-5,17-dion.
  • 6,51 g 6,6-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-3-oxo-heptansäuremethylester werden mit 3,67 g (+)-7aß-Methyl-4α-phenylsulfonylmethyl-3aαH-perhydroindan-1,5-dion (Schmelzpunkt 95 - 96°, [α]DRT = 118° (c=l, CHCl3)) in der im Beispiel 1 angegebenen Weise kondensiert. Man erhält 7,53 g rohes 2.2-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-A»nor-3,5-seco-9-östren-5,17-dion, die direkt in die nächste Stufe eingesetzt werden.
  • Beispiel 11: 7,53 g aus Beispiel 10 werden analog Beispiel 2 in die Ketalspaltung eingesetzt. Man erhält 4,4 g Rohprodukt, die nach Kristallisation aus Diisopropylether, 2,66 g (84,9% d.Th.) (+)-A-Nor-3,5-seco-9-östren-2,5#17-trion vom Schmelzpunkt 112 - 113° lieforn. [α]DRT =+10,9° (c = 0,5, CHCl3).
  • Beispiel 12: Die Lösung von 2,01 g A-Nor-3,5-seco-9-östren-2.5.17-trionin 30 ml Ethanol und 0,81 ml Triethylamin wird nach Zugabe von 0,2 g Pd-Kohle (10%) hydriert. Nach einer Stunde sind 194 ml Wasserstoff aufgenommen. Des nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt (2,07 g) wird aus Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 1,73 g A-Nor-3,5-seco-östran-2,5.17-trion vom Schmelzpunkt 134,5 - 136°C, [α]DRT= +57,80 (c=0,5, CHC1 ).
  • 3.
  • Beispiel 13: 1,53 g Kristallisat aus Beispiel 12 werden in 30 ml absolutem: Toluol gelöst, auf 0° abgekühlt und nach Zugabe von 0,715 g Kalium-tert-butylat für 7 Stunden bei Eiskühlung gerührt. Dann erfolgt die Zugabe von 20 ml gesättigter Natriumdihydrogenphosphatlösung und die Extraktion mit Essigester. Man erhält nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation 1,!X3 g (+)-A-Nor-3(5)-östren-2, 17-dion vom Schmelzpunkt 185 - 1880C (aus Diisopropylether) Beispiel 14: 21,25 g 6,6-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-3-oxo-hoptansäure methylester werden mit 12,5 g (+)-7aß-Ethyl-5α-phenylsulfonlymethyl-3aαH-perhydroindan-1,5-dion (Schmelzpunkt 124 - 125°, [α]DRT = +198° (c = 1, CHCl3) nach Beispiel 1 kondensiert. Man erhält 20,9 g rohes 2.2-(2',2'-Dimethyl-propylendioxy)-13-ethyl-A-nor-3,5-seco-9-gonen-5,17-dion, das so in die nächste Stufe eingesetzt wird.
  • Beispiel 15: 20,9 g Rohprodukt aus Beispiel 14 werden in Aceton mit 1 n Schwefelsäure analog Beispiel 2 umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung und Kristallisation aus Diisopropylether erhält man 9,13 g (α)-13-Ethyl-A-nor-3,5-seco-9-gonen-2.5.17 trion vom Schmelzpunkt 108,5 - 1100, fa;RT = 40,70 (c=0,5 CHCl3).
  • Beispiel 16: Die Hydrierung des (-)-13-Ethyl-A-nor-3,5-seco-9-gonen-2.5.17 trions erfolgt analog Beispiel 12. Aus 6.65 g erhält man 5.93 g (+)-13-Ehtyl-A-nor-3,5-seco-gonan-2,5.17-trion vom Schmelzpunkt 146 - 1480, [α]DRT +15,30 (c=0,5, CHC1 ).
  • ' Beispiel 17: 4,13 g (+)-13-Ethyl-A-nor-3,5-seco-gonan-2.5.17-trion werden nach Beispiel 13 mit Kalium-tert-butylat in Toluol cyclisiert.
  • Ausbeute 2.98 g 13-Ethyl-A-nor-3(5)-gonen-2.17-dion vom Schmelzpunkt 149 - 1510C (aus Diisopropylether).

Claims (1)

  1. Totalsynthese von A,19-Dinor-3(5)-östren-derivaten Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von A,19-Dinor-3(5)-östren-c.erivaten der allgemeinen Formel I worin R1 eine niedere Alkylgruppe und X eine Hydroxymethylengruppe oder eine Carbonylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet1 dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R1 die obige Bedeutung hat und X' eine funktionell geschützte Hydroxymethylengruppe oder eine Carbonylgruppe bedeutet und R2 eine niedere oder mittlere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R3 einen niederen Alkylrest und Z eine funktionell geschützte Carbonylgruppe bedeutet kondensiert und cyclisiert b) die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV orin R1, X' und Z die obige Bedeutung haben, nach stbspaltung der funktionellen Schutzgruppe in Z hydriert, c) die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V worin und X' die obige Bedeutung haben cyclisiert und die Hydroxymethylenschutzgruppe abspaltet.
DE19782834880 1978-08-07 1978-08-07 Totalsynthese von a,19-dinor- 3(5)-oestren-derivaten Withdrawn DE2834880A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782834880 DE2834880A1 (de) 1978-08-07 1978-08-07 Totalsynthese von a,19-dinor- 3(5)-oestren-derivaten

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782834880 DE2834880A1 (de) 1978-08-07 1978-08-07 Totalsynthese von a,19-dinor- 3(5)-oestren-derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2834880A1 true DE2834880A1 (de) 1980-02-21

Family

ID=6046593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782834880 Withdrawn DE2834880A1 (de) 1978-08-07 1978-08-07 Totalsynthese von a,19-dinor- 3(5)-oestren-derivaten

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE2834880A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2523977A1 (fr) * 1981-07-28 1983-09-30 Upjohn Co Procede et composes intermediaires cles pour la preparation de la 19-norandrostenedione

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2523977A1 (fr) * 1981-07-28 1983-09-30 Upjohn Co Procede et composes intermediaires cles pour la preparation de la 19-norandrostenedione

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2008878B2 (de) 3-Keto-l-cyclopentenylessigsäurealkylester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1811693A1 (de) Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen
DE2834880A1 (de) Totalsynthese von a,19-dinor- 3(5)-oestren-derivaten
US4104475A (en) Dibenzo[a,d]cycloheptenes
EP0007515B1 (de) 7a-Methyl-Östrogene und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Weiterverarbeitung
EP0201452A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren
DE2212589C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 13 beta-R-4,9,11-gonatrienen und 13 beta-R-4,5-seco-9,l 1-gonadiene als Z wise henproduk te
DE886900C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthalinderivaten
Ebersole et al. Improved synthesis of 12-substituted 5. beta.-cholanes
DE2749104C2 (de) Verfahren zur Herstellung von δ↑15↑ -Steroiden
EP0007516B1 (de) 7-Alpha-Methyl-Östrogene, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Weiterverarbeitung
DE927268C (de) Verfahren zur Herstellung von Polyhydronaphthalinverbindungen
DE900216C (de) Verfahren zur selektiven Hydrierung der 3-Ketogruppe des Pregnan-3, 11, 20-trions
DE818937C (de) Verfahren zur Synthese von Oestron und seinen Abbauprodukten sowie ihren Derivaten und Isomeren
DE1543418C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2, 3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-6oxo-5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocyclohepten
US4209633A (en) 9-10 Ethanoanthracene derivatives
AT216157B (de) Verfahren zur Herstellung von oxigenierten Steroiden
DE3320140A1 (de) Verfahren zur herstellung von d (+) - biotin
CH373034A (de) Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Ketonen
DE1176125B (de) Verfahren zur Herstellung von Allenestern
CH395965A (de) Verfahren zur Herstellung von Allenestern
DE1008285B (de) Verfahren zur Herstellung von 4b-Methyl-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a-dodecahydrophen-anthren-4-ol-1, 7-dion
DE1109677B (de) Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten Ketonen vom Jonontyp
DE2758896A1 (de) Verfahren zur synthetischen herstellung von vincadifformin und vermittels des verfahrens hergestellte zwischenprodukte
DE2832605A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7 alpha -formyl-oestrogenen

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal