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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion (4) als Zwischenstufe,
sowie Verfahren zur Herstellung von Medroxyprogesteronacetat (1)
(17α-Acetoxy-6α-methylpregn-4-en-3,20-dion) und
Megestrolacetat (2) (17α-Acetoxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion) über
diese Zwischenstufe (4).
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DE 3004508 beschreibt die
direkte 6-Methylenierung von 3-Oxo-Δ
4-Steroiden
mittels einem Formaldehydacetal in Gegenwart von Phosphoroxychlorid.
EP 0326340 , der nächstliegende
Stand der Technik, beschreibt die Nachteile der direkten 6-Methylenierung
und die Vorteile der Mannich-Reaktion zur 6-Methylenierung von Androsta-4-en-3,17-dionen.
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Der
Gegenstand der vorliegenden Erfindung unterscheidet sich von dem
des
EP 0326340 dadurch, dass
das zu 6-methylenierende Steroid das 17α-Acetoxypregn-4-en-3,20-dion
ist (durch die 17-Substituenten).
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein alternatives
Verfahren zur Herstellung von 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion
(4) als Zwischenstufe, sowie Verfahren zur Herstellung von Medroxyprogesteronacetat
(1) (17α-Acetoxy-6α-methylpregn-4-en-3,20-dion)
und Megestrolacetat (2) (17α-Acetoxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion) über
diese Zwischenstufe (4) zur Verfügung zu stellen.
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Die
Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung
der Zwischenstufe 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion
(4)
umfassend die Schritte
- a) die Umsetzung von 17α-Acetoxypregn-4-en-3,20-dion
(3) in einer Mannich-Reaktion
und
- b) anschließende Hofmann-Eliminierung.
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Des
weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung
von 17α-Acetoxy-6α-methylpregn-4-en-3,20-dion
(1),
aus 17α-Acetoxypregn-4-en-3,20-dion
der Formel (3),
umfassend die Schritte a) und b), wobei nach
dem Schritt b) die Verbindung der Formel (4) im Schritt c) hydriert wird.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
von 17α-Acetoxy-6-methyl-pregna-4,6-dien-3,20-dion (2)
umfassend die Schritte a)
und b), wobei nach dem Schritt b) die Verbindung der Formel (4)
im Schritt d) isomerisiert wird.
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Bevorzugt
werden gemäß vorliegender Erfindung die Reagenzien
in der Mannich-Reaktion in Ethylenglykoldimethylether oder reinem
Tetrahydrofuran gelöst oder suspendiert. Die in
EP 0326340 beschriebene
Lösungsmittel, wie zum Beispiel (z. B. Dioxan, Methanol,
Ethanol), vermögen es nicht, Nebenreaktionen wie die Bis-Mannich-Reaktion
(es erfolgt die 2,6-Dimethylenierung von (3)) und die Retro-Mannich-Reaktion
(es bildet sich wieder die Ausgangsverbindung (3)) zu unterdrücken.
Die dabei entstehenden Nebenprodukte sind nur äußerst
schwer oder nur durch aufwendige Säulenchromatographie
von den Verbindungen (1) oder (2) zu trennen.
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Die
bevorzugte Durchführungsvariante hat ferner den Vorteil,
dass sie eine Isolierung und damit eine spezifische Vorreinigung
der im Schritt a) gebildeten 6-Methylaminoverbindung als Vorstufe
der Hofmann-Eliminierung (im Schritt b) ermöglicht, die
mit den in
EP 0326340 beschriebenen
Lösungsmitteln sonst nicht möglich wäre.
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Im
erfindungsgemäßen Verfahren weist das Zwischenprodukt
(4) ohne chromatographische Reinigung bereits eine Reinheit von
mindestens 97,5 % im Gegensatz zu den in den bekannten Verfahren
(
DE 3004508 ,
EP 0 326 340 A2 )
erzielbaren Qualitäten (Reinheit unter 95,5 %). Die höhere
Reinheit des Zwischenproduktes (4) bewirkt zusätzlich,
dass dieses mit deutlich geringeren Katalysatormengen vollständig
zur Verbindung (1) hydriert bzw. zur Verbindung (2) isomerisiert
werden kann, und dass dabei 17α-Acetoxy-6α-methyIpregn-4-en-3,20-dion
(1) und 17α-Acetoxy-6-methyl-pregna-4,6-dien-3,20-dion
(2) in höchster Reinheit erhalten werden können.
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Zur
Durchführung der Mannich-Reaktion (Schritt a) kann man üblicherweise
primäre oder sekundäre Amine anwenden (
Synthesis
1973, 703–775). Geeignete Amine sind beispielsweise
solche der Formel (5),
worin R
2 und
R
3 gemeinsam die Gruppierung -(CH
2)
2-Q-(CH
2)
2-, mit Q in der
Bedeutung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, einer Methylengruppe
oder eines Sauerstoffatoms, oder worin R
2 eine
Alkylgruppe mit bis zu acht Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe
oder einen gegebenenfalls durch bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende
Alkylgruppe oder Alkoxygruppen und/oder Fluoratome oder Chloratome
substituierten Phenylrest bedeutet und R
3 die
gleiche Bedeutung wie R
2 besitzt oder ein
Wasserstoffatom symbolisiert.
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Bei
den bislang durchgeführten Mannich-Reaktionen wurde das
N-Methylanilin als Aminkomponente verwendet. Es eignen sich aber
ebenfalls andere Amine, wie zum Beispiel das Pyrrolidin, das Piperidin,
das Morpholin, das Diethylamin, das Diisopropylamin oder das N-Methylbenzylamin.
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Die
Hofmann-Eliminierung (Schritt b) wird vorzugsweise in Gegenwart
von Säuren als Katalysatoren (z. B. Mineralsäuren,
wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure
oder vorzugsweise starken organischen Säuren, wie Trifluoressigsäure,
Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure)
durchgeführt. Bevorzugt wird im Schritt b) das isolierte
und gegebenenfalls gereinigte Zwischenprodukt aus Schritt a) in
Ethylenglykoldimethylether oder reinem Tetrahydrofuran gelöst
oder suspendiert der Hofmann-Eliminierung unterzogen. Der Reinheitsgrad
der 6-Methylenverbindung der Formel (4) ist so hoch, dass man für
die nachfolgende Hydrierung zu der Verbindung der Formel (1) bzw.
für die Isomerisierung zu der Verbindung der Formel (2)
im Vergleich zum Vilsmeier-Verfahren nur geringste Katalysatormengen
(Pd/C) benötigt.
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Die
Hydrierung des Zwischenproduktes der Formel (4) zu der Verbindung
der Formel (1) erfolgt durch Wasserstoff-Transfer von Cyclohexen
in Gegenwart eines Palladium/Kohle Katalysators (Chem. Soc., London; 1954,
3578f.). Zur Durchführung der Hydrierung werden die Komponenten
in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, gelöst
oder suspendiert. Nach der Aufarbeitung erhält man in guter
Ausbeute 17α-Acetoxy-6α-methylpregn-4-en-3,20-dion
der Formel (1) in hervorragender Reinheit (Es sei auf die Gehaltsbestimmung
im unten aufgeführten Beispiel 1 verwiesen).
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Die
Isomerisierung des Zwischenproduktes der Formel (4) erfolgt ähnlich
wie die Hydrierung, jedoch in Gegenwart einer katalytischen Menge
an 4-Methyl-1-cyclohexen anstelle von Cyclohexen. Nach der Aufarbeitung
erhält man in guter Ausbeute 17α-Acetoxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion
der Formel (2) der ebenfalls sehr hohen Reinheitsanforderungen genügt
(Es sei auf die Gehaltsbestimmung im unten aufgeführten
Beispiel 2 verwiesen).
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Durch
die erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Medroxyprogesteronacetat
(1) und Megestrolacetat (2) in einer Reinheit von ≥ 99,0%
herstellen.
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Die
nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung
des erfindungsgemäßen Verfahrens.
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Experimenteller Teil
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Beispiel 1
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Verfahren
zur Herstellung von Medroxyprogesteronacetat (1):
- i.)
Eine Suspension von 17α-Acetoxypregn-4-en-3,20-dion in
2 Teilen Ethylenglykoldimethylether und 0,6 Teilen Triethylorthoformiat
wird unter erwärmen gerührt, mit 0,05 Teilen Methansulfonsäure
versetzt und bis zum vollständigen Umsatz nachgerührt.
Nach Zugabe von 0,3 Teilen N-Methylanilin und 4 Teilen Ethylenglykoldimethylether
werden 0,23 Teile Formaldehyd (etwa 37%ig) innerhalb von 30 Minuten
zudosiert. Das Reaktionsgemisch wird dann bei mindestens 40°C
gerührt. Nach vollständigem Umsatz kühlt
man ab, dosiert 4,8 Teile Wasser hinzu und rührt bis zur
vollständigen Fällung nach. Die abgetrennte Feuchtsubstanz wird
in 2,8 Teilen Diisopropylether ausgerührt, isoliert und
mit Diisopropylether gewaschen. Die erhaltene 6-Methylaminoverbindung
wird in 4 Teilen Ethylenglykoldimethylether suspendiert, und in
der Kälte mit einem Teil konz. Salzsäure versetzt.
Nach vollständigem Umsatz bei Raumtemperatur wird die Festsubstanz abgetrennt,
mit Ethylenglykoldimethylether und anschließend mit Methanol
gewaschen. Die feuchte Substanz wird in 1,4 Teilen Dimethylformamid
in der Wärme suspendiert. Bei Raumtemperatur wird das Kristallisat
abzentrifugiert und mit Dimethylformamid und anschließend
mit Wasser gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 0,83
Teile 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion vom Schmelzpunkt 239–240°C;
[α]D 20 =
+226° (Chloroform). Gehalt: 99,3% (HPLC).
- ii.) Eine Suspension von 0,03 Teilen Palladium/Kohle (Typ E101
N/W) und 0,02 Teilen Natriumacetat in einem Gemisch aus 5 Teilen
Ethanol, 0,2 Teilen Wasser und 2 Teilen Cyclohexen wird zum Sieden
erhitzt. Man stellt eine Suspension von 1 Teil 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion
in 5 Teilen Ethanol and 0,16 Teilen Wasser her und fügt
diese Suspension der Katalysator-Suspension hinzu. Das Ende der
Hydrierung wird gaschromatographisch ermittelt. Nach vollständigem
Umsatz wird angekühlt, 3 Teile Methylenchlorid zugegeben
und über ein beheiztes Druckfilter filtriert. Der Filterrückstand
wird mit warmem Methylenchlorid und mit warmem Ethanol gewaschen.
Die Waschlösungen werden dem Filtrat zugefügt.
Das Filtrat wird durch Zugabe von konz. Salzsäure auf einen
pH-Wert von 1 eingestellt und unter reduziertem Druck auf eine Restsumpfmenge
von 3,5 Teilen eingeengt.
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Zur
vollständigen Fällung werden 5 Teile Wasser zugefügt
und nachgerührt. Bei Raumtemperatur wird das Kristallisat
abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Feuchtprodukt wird in einem
Gemisch aus 5 Teilen Ethanol/Wasser (1/1) und 0,01 Teilen konz,
Salzsäure in der Hitze suspendiert und nach Abkühlen
abgetrennt. Das Kristallisat wird mit einem Gemisch aus Ethanol/Wasser
(1/1; V/V) und danach mit Wasser gewaschen. Man isoliert 0,82 Teile
Medroxyprogesteronacetat, Schmelzpunkt 206–208°C;
[α]D 20 =
+48° (Chloroform). Gehalt: 100,3% (HPLC).
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Beispiel 2
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Verfahren
zur Herstellung von Megestrolacetat (2)
- i.)
Die Herstellung von 17αxy-6-m-Acetoethylenpregn-4-en-3,20-dion
(4) erfolgt wie im Beispiel 1 (i.) beschriebenen Verfahren.
- ii.) Eine Suspension aus einem Teil 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion,
0,1 Teilen Natriumacetat und 0,06 Teilen Palladium/Kohle in 10 Teilen
Ethanol und 0,01 Teilen 4-Methyl-1-Cyclohexen wird unter Rühren
am Rückfluss erhitzt und dünnschichtchromatographisch
die Vollständigkeit der Isomerisierung bestimmt. Man fügt
1,5 Teile Ethanol hinzu und filtriert in der Wärme den
Katalysator ab, der mit Ethanol gewaschen wird. Vereinigte Waschlaugen
und Filtrat werden auf 3 Teile eingeengt. Zur vollständigen
Fällung werden 7,5 Teile Wasser hinzugefügt, das
Kristallisat abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung
erhält man 0,98 Teile Megestrolacetat roh, die in 12 Teilen
Methanol in der Wärme gelöst werden. Man engt
auf eine Restsumpfmenge von 2,4 teilen ein, kühlt ab und
zentrifugiert. Die Feuchtsubstanz wird in 12 Teilen Methanol in
der Wärme gelöst und nach Einengung auf ein Restvolumen
von 2 Teilen abgekühlt. Die Festsubstanz wird abgetrennt,
mit Methanol gewaschen und in 8 Teilen Acteon gelöst. Nach
Zugabe von 0,05 Teilen Aktivkohle wird zum Sieden erhitzt, die Aktivkohle
abfiltriert und das Filtrat auf eine Restsumpfmenge von 1 Teil eingeengt.
Die Suspension wird abgekühlt, das Kristallisat abgetrennt
und mit Aceton gewaschen. Man isoliert nach der Trocknung 0,85 Teile
Megestrolacetat mit einem Schmelzpunkt von 217–220°C
und [α]D 25 =
+11° (Chloroform).
Gehalt: 100,3% (HPLC).
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - DE 3004508 [0002, 0010]
- - EP 0326340 [0002, 0003, 0008, 0009]
- - EP 0326340 A2 [0010]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - Synthesis
1973, 703–775 [0011]
in einer Mannich-Reaktion, und b) anschließende Hofmann-Eliminierung.
