WO2008148473A2 - Verfahren zur herstellung von 17 alpha-acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3, 20-dion, medroxyprogesteronacetat und megestrolacetat - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 17 alpha-acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3, 20-dion, medroxyprogesteronacetat und megestrolacetat Download PDF

Info

Publication number
WO2008148473A2
WO2008148473A2 PCT/EP2008/004156 EP2008004156W WO2008148473A2 WO 2008148473 A2 WO2008148473 A2 WO 2008148473A2 EP 2008004156 W EP2008004156 W EP 2008004156W WO 2008148473 A2 WO2008148473 A2 WO 2008148473A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dione
acetoxy
ene
parts
acetate
Prior art date
Application number
PCT/EP2008/004156
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2008148473A3 (de
Inventor
Klaus Annen
Thomas Linz
Karl-Heinz Neff
Rolf Bohlmann
Henry Laurent
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Ag filed Critical Bayer Schering Pharma Ag
Publication of WO2008148473A2 publication Critical patent/WO2008148473A2/de
Publication of WO2008148473A3 publication Critical patent/WO2008148473A3/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 17 ⁇ -acetoxy-6-methylenepregn-4-ene-3,20-dione (4) as an intermediate, and to a process for the preparation of medroxyprogesterone acetate (1) (17 ⁇ -acetoxy-6 ⁇ -methylpregn- 4-ene-3,20-dione) and megestrol acetate (2) (17 ⁇ -acetoxy-6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dione) via this intermediate (4).
  • DE 3004508 describes the direct 6-methylenation of 3-oxo- ⁇ 4 -teroids by means of a formaldehyde acetal in the presence of phosphorus oxychloride.
  • EP 0326340 the closest prior art, describes the disadvantages of direct 6-methylenation and the advantages of the Mannich reaction for 6-methylenation of androsta-4-ene-3,17-diones.
  • the object of the present invention differs from that of EP 0326340 in that the steroid to be 6-methylenated is the 17 ⁇ -acetoxypregn-4-ene-3,20-dione (by the 17-substituents).
  • the object of the present invention is therefore to provide an alternative process for the preparation of 17 ⁇ -acetoxy-6-methylenepregn-4-ene-3,20-dione (4) as an intermediate, and to a process for the preparation of medroxyprogesterone acetate (1) (17 ⁇ - Acetoxy-6 ⁇ -methylpregn-4-ene-3,20-dione) and megestrol acetate (2) (17 ⁇ -acetoxy-6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dione) via this intermediate (4) to deliver.
  • the object has been achieved by a process for preparing the intermediate 17 ⁇ -acetoxy-6-methylene-pregn-4-ene-3,20-dione (4)
  • the present invention relates to processes for the preparation of 17a-acetoxy-6 ⁇ -methylpregn-4-ene-3,20-dione (1),
  • step c) from 17 ⁇ -acetoxypregn-4-ene-3,20-dione of the formula (3), comprising the steps a) and b), wherein after step b) the compound of the formula (4) is hydrogenated in step c).
  • the present invention also relates to a process for the preparation of 17 ⁇ -acetoxy-6-methyl-pregna-4,6-diene-3,20-dione (2)
  • step b) comprising the steps a) and b), wherein after step b) the compound of the formula (4) is isomerized in step d).
  • the reagents are dissolved or suspended in the Mannich reaction in ethylene glycol dimethyl ether or pure tetrahydrofuran.
  • the solvents described in EP 0326340 such as (eg dioxane, methanol, ethanol), are not capable of side reactions such as the bis-Mannich reaction (2,6-dimethylenation of (3)) and the retro-Mannich Reaction (it forms again the starting compound (3)) to suppress.
  • the resulting by-products are extremely difficult or only by complex column chromatography of the compounds (1) or (2) to separate.
  • the preferred embodiment also has the advantage that it allows isolation and thus a specific pre-purification of the 6-methylamino compound formed in step a) as a precursor of Hofmann elimination (in step b), which otherwise would not be possible with the solvents described in EP 0326340 would.
  • the intermediate (4) without chromatographic purification already has a purity of at least 97.5%, in contrast to the qualities obtainable in the known processes (DE 3004508, EP 0 326 340 A2) (purity below 95.5%).
  • the higher purity of the intermediate (4) additionally has the effect that it can be completely hydrogenated to compound (1) with significantly smaller amounts of catalyst or be isomerized to compound (2), and that 17 ⁇ -acetoxy-6 ⁇ -methylpregn-4-ene 3,20-dione (1) and 17 ⁇ -acetoxy-6-methyl-pregna-4,6-diene-3,20-dione (2) can be obtained in the highest purity.
  • step a For carrying out the Mannich reaction (step a) one can usually use primary or secondary amines (Synthesis 1973, 703-775). Suitable amines are, for example, those of the formula (5)
  • R 2 and R 3 together are the moiety - (CH 2 ) 2 -Q- (CH 2 ) 2 -, with Q meaning a carbon-carbon bond, a methylene group or an oxygen atom, or wherein R 2 is an alkyl group is up to eight carbon atoms, a benzyl group or an optionally substituted by up to 4 carbon atoms containing alkyl group or alkoxy groups and / or fluorine atoms or chlorine atoms substituted phenyl and R 3 has the same meaning as R 2 or symbolizes a hydrogen atom.
  • step b is preferably carried out in the presence of acids as catalysts (eg mineral acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid or phosphoric acid or preferably strong organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid).
  • acids as catalysts eg mineral acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid or phosphoric acid or preferably strong organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
  • step b) the isolated and optionally purified intermediate from step a) in ethylene glycol dimethyl ether or pure tetrahydrofuran is dissolved or suspended and subjected to Hofmann elimination.
  • the degree of purity of the 6-methylene compound of formula (4) is so high that for the subsequent hydrogenation to the compound of formula (1) or for the isomerization to the compound of formula (2) compared to the Vilsmeier method only lowest Catalyst (Pd / C) required.
  • the hydrogenation of the intermediate of formula (4) to the compound of formula (1) is carried out by hydrogen transfer of cyclohexene in the presence of a
  • the processes according to the invention make it possible to prepare medroxyprogesterone acetate (1) and megestrol acetate (2) in a purity of> 99.0%.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17α-Acetoxy-6- methylenpregn-4-en-3,20-dion (4) als Zwischenstufe, sowie Verfahren zur Herstellung von Medroxyprogesteronacetat (1) (17α-Acetoxy-6α-methylpregn-4-en- 3,20-dion) und Megestrolacetat (2) (17α-Acetoxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion) über diese Zwischenstufe (4).

Description

Verfahren zur Herstellung von 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion, Medroxyprogesteronacetat und Megestrolacetat
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17α-Acetoxy-6- methylenpregn-4-en-3,20-dion (4) als Zwischenstufe, sowie Verfahren zur Herstellung von Medroxyprogesteronacetat (1) (17α-Acetoxy-6α-methylpregn-4-en- 3,20-dion) und Megestrolacetat (2) (17α-Acetoxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion) über diese Zwischenstufe (4).
DE 3004508 beschreibt die direkte 6-Methylenierung von 3-Oxo-Δ4-Steroiden mittels einem Formaldehydacetal in Gegenwart von Phosphoroxychlorid. EP 0326340, der nächstliegende Stand der Technik, beschreibt die Nachteile der direkten 6- Methylenierung und die Vorteile der Mannich-Reaktion zur 6-Methylenierung von Androsta-4-en-3,17-dionen.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung unterscheidet sich von dem des EP 0326340 dadurch, dass das zu 6-methylenierende Steroid das 17α- Acetoxypregn-4-en-3,20-dion ist (durch die 17-Substituenten). Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein alternatives Verfahren zur Herstellung von 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion (4) als Zwischenstufe, sowie Verfahren zur Herstellung von Medroxyprogesteronacetat (1) (17α-Acetoxy- 6α-methylpregn-4-en-3,20-dion) und Megestrolacetat (2) (17α-Acetoxy-6- methylpregna-4,6-dien-3,20-dion) über diese Zwischenstufe (4) zur Verfügung zu stellen.
Die Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion (4)
Figure imgf000002_0001
umfassend die Schritte a) die Umsetzung von 17α-Acetoxypregn-4-en-3,20-dion (3)
Figure imgf000003_0001
in einer Mannich-Reaktion und b) anschließende Hofmann-Eliminierung.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von 17a- Acetoxy-6α-methylpregn-4-en-3,20-dion (1),
Figure imgf000003_0002
aus 17α-Acetoxypregn-4-en-3,20-dion der Formel (3), umfassend die Schritte a) und b), wobei nach dem Schritt b) die Verbindung der Formel (4) im Schritt c) hydriert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von 17α- Acetoxy-6-methyl-pregna-4,6-dien-3,20-dion (2)
Figure imgf000003_0003
umfassend die Schritte a) und b), wobei nach dem Schritt b) die Verbindung der Formel (4) im Schritt d) isomerisiert wird.
Figure imgf000004_0001
a) und b)
Figure imgf000004_0002
Bevorzugt werden gemäß vorliegender Erfindung die Reagenzien in der Mannich- Reaktion in Ethylenglykoldimethylether oder reinem Tetrahydrofuran gelöst oder suspendiert. Die in EP 0326340 beschriebene Lösungsmittel, wie zum Beispiel (z.B. Dioxan, Methanol, Ethanol), vermögen es nicht, Nebenreaktionen wie die Bis- Mannich-Reaktion (es erfolgt die 2,6-Dimethylenierung von (3)) und die Retro- Mannich-Reaktion (es bildet sich wieder die Ausgangsverbindung (3)) zu unterdrücken. Die dabei entstehenden Nebenprodukte sind nur äußerst schwer oder nur durch aufwendige Säulenchromatographie von den Verbindungen (1) oder (2) zu trennen. Die bevorzugte Durchführungsvariante hat ferner den Vorteil, dass sie eine Isolierung und damit eine spezifische Vorreinigung der im Schritt a) gebildeten 6- Methylaminoverbindung als Vorstufe der Hofmann-Eliminierung (im Schritt b) ermöglicht, die mit den in EP 0326340 beschriebenen Lösungsmitteln sonst nicht möglich wäre.
Im erfindungsgemäßen Verfahren weist das Zwischenprodukt (4) ohne chromatographische Reinigung bereits eine Reinheit von mindestens 97,5 % im Gegensatz zu den in den bekannten Verfahren (DE 3004508, EP 0 326 340 A2) erzielbaren Qualitäten (Reinheit unter 95,5 %). Die höhere Reinheit des Zwischenproduktes (4) bewirkt zusätzlich, dass dieses mit deutlich geringeren Katalysatormengen vollständig zur Verbindung (1) hydriert bzw. zur Verbindung (2) isomerisiert werden kann, und dass dabei 17α-Acetoxy-6α-methylpregn-4-en-3,20- dion (1) und17α-Acetoxy-6-methyl-pregna-4,6-dien-3,20-dion (2) in höchster Reinheit erhalten werden können.
Zur Durchführung der Mannich-Reaktion (Schritt a) kann man üblicherweise primäre oder sekundäre Amine anwenden (Synthesis 1973, 703-775). Geeignete Amine sind beispielsweise solche der Formel (5),
/R2
HN g
worin R2 und R3 gemeinsam die Gruppierung -(CH2)2-Q-(CH2)2-, mit Q in der Bedeutung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung , einer Methylengruppe oder eines Sauerstoffatoms, oder worin R2 eine Alkylgruppe mit bis zu acht Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder einen gegebenenfalls durch bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe oder Alkoxygruppen und/oder Fluoratome oder Chloratome substituierten Phenylrest bedeutet und R3 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt oder ein Wasserstoffatom symbolisiert.
Bei den bislang durchgeführten Mannich-Reaktionen wurde das N-Methylanilin als Aminkomponente verwendet. Es eignen sich aber ebenfalls andere Amine, wie zum Beispiel das Pyrrolidin, das Piperidin, das Morpholin, das Diethylamin, das Diisopropylamin oder das N-Methylbenzylamin. Die Hofmann-Eliminierung (Schritt b) wird vorzugsweise in Gegenwart von Säuren als Katalysatoren (z.B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder vorzugsweise starken organischen Säuren, wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure) durchgeführt. Bevorzugt wird im Schritt b) das isolierte und gegebenenfalls gereinigte Zwischenprodukt aus Schritt a) in Ethylenglykoldimethylether oder reinem Tetrahydrofuran gelöst oder suspendiert der Hofmann-Eliminierung unterzogen. Der Reinheitsgrad der 6-Methylenverbindung der Formel (4) ist so hoch, dass man für die nachfolgende Hydrierung zu der Verbindung der Formel (1 ) bzw. für die Isomerisierung zu der Verbindung der Formel (2) im Vergleich zum Vilsmeier- Verfahren nur geringste Katalysatormengen (Pd/C) benötigt.
Die Hydrierung des Zwischenproduktes der Formel (4) zu der Verbindung der Formel (1) erfolgt durch Wasserstoff-Transfer von Cyclohexen in Gegenwart eines
Palladium/Kohle Katalysators (Chem. Soc, London; 1954, 3578f.). Zur Durchführung der Hydrierung werden die Komponenten in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, gelöst oder suspendiert. Nach der Aufarbeitung erhält man in guter Ausbeute 17α-Acetoxy-6α-methylpregn-4-en-3,20-dion der Formel (1) in hervorragender Reinheit (Es sei auf die Gehaltsbestimmung im unten aufgeführten Beispiel 1 verwiesen).
Die Isomerisierung des Zwischenproduktes der Formel (4) erfolgt ähnlich wie die Hydrierung, jedoch in Gegenwart einer katalytischen Menge an 4-Methyl-1- cyclohexen anstelle von Cyclohexen. Nach der Aufarbeitung erhält man in guter Ausbeute 17α-Acetoxy-6-methylpregna-4,6-dien-3,20-dion der Formel (2) der ebenfalls sehr hohen Reinheitsanforderungen genügt (Es sei auf die Gehaltsbestimmung im unten aufgeführten Beispiel 2 verwiesen).
Durch die erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Medroxyprogesteronacetat (1) und Megestrolacetat (2) in einer Reinheit von > 99,0% herstellen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Experimenteller Teil
Beispiel 1
Verfahren zur Herstellung von Medroxyprogesteronacetat (1):
i.) Eine Suspension von 17α-Acetoxypregn-4-en-3,20-dion in 2 Teilen Ethyleπglykoldimethylether und 0,6 Teilen Triethylorthoformiat wird unter erwärmen gerührt, mit 0,05 Teilen Methansulfonsäure versetzt und bis zum vollständigen Umsatz nachgerührt. Nach Zugabe von 0,3 Teilen N- Methylanilin und 4 Teilen Ethylenglykoldimethylether werden 0,23 Teile Formaldehyd (etwa 37 %ig) innerhalb von 30 Minuten zudosiert. Das Reaktionsgemisch wird dann bei mindestens 400C gerührt. Nach vollständigem Umsatz kühlt man ab, dosiert 4,8 Teile Wasser hinzu und rührt bis zur vollständigen Fällung nach. Die abgetrennte Feuchtsubstanz wird in 2,8 Teilen Diisopropylether ausgerührt, isoliert und mit Diisopropylether gewaschen. Die erhaltene 6-Methylaminoverbindung wird in 4
Teilen Ethylenglykoldimethylether suspendiert, und in der Kälte mit einem Teil konz. Salzsäure versetzt. Nach vollständigem Umsatz bei Raumtemperatur wird die Festsubstanz abgetrennt, mit Ethylenglykoldimethylether und anschließend mit Methanol gewaschen. Die feuchte Substanz wird in 1 ,4 Teilen Dimethylformamid in der Wärme suspendiert. Bei Raumtemperatur wird das Kristallisat abzentrifugiert und mit Dimethylformamid und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 0,83 Teile 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion vom Schmelzpunkt 239-240 0C; [α]D 20 = +226° (Chloroform). Gehalt: 99,3% (HPLC).
ii.) Eine Suspension von 0,03 Teilen Palladium/Kohle (Typ E101 N/W) und
0,02 Teilen Natriumacetat in einem Gemisch aus 5 Teilen Ethanol, 0,2 Teilen Wasser und 2 Teilen Cyclohexen wird zum Sieden erhitzt. Man stellt eine Suspension von 1 Teil 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion in 5 Teilen Ethanol and 0,16 Teilen Wasser her und fügt diese Suspension der Katalysator-Suspension hinzu. Das Ende der Hydrierung wird gaschromatographisch ermittelt. Nach vollständigem Umsatz wird angekühlt, 3 Teile Methylenchlorid zugegeben und über ein beheiztes Druckfilter filtriert. Der Filterrückstand wird mit warmem Methylenchlorid und mit warmem Ethanol gewaschen. Die Waschlösungen werden dem Filtrat zugefügt. Das Filtrat wird durch Zugabe von konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und unter reduziertem Druck auf eine Restsumpfmenge von 3,5 Teilen eingeengt. Zur vollständigen Fällung werden 5 Teile Wasser zugefügt und nachgerührt. Bei Raumtemperatur wird das Kristallisat abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Feuchtprodukt wird in einem Gemisch aus 5 Teilen Ethanol/Wasser (1/1) und 0,01 Teilen konz, Salzsäure in der Hitze suspendiert und nach Abkühlen abgetrennt. Das Kristallisat wird mit einem Gemisch aus Ethanol/Wasser (1/1 ;V/V) und danach mit Wasser gewaschen. Man isoliert 0,82 Teile Medroxyprogesteronacetat, Schmelzpunkt 206-208 0C; [α]D 20 = +48° (Chloroform). Gehalt: 100,3% (HPLC).
Beispiel 2
Verfahren zur Herstellung von Megestrolacetat (2)
i.) Die Herstellung von 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion (4) erfolgt wie im Beispiel 1 (i.) beschriebenen Verfahren.
ii.) Eine Suspension aus einem Teil 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20- dion, 0,1 Teilen Natriumacetat und 0,06 Teilen Palladium/Kohle in 10 Teilen Ethanol und 0,01 Teilen 4-Methyl-1-Cyclohexen wird unter Rühren am Rückfluss erhitzt und dünnschichtchromatographisch die Vollständigkeit der Isomerisierung bestimmt. Man fügt 1 ,5 Teile Ethanol hinzu und filtriert in der Wärme den Katalysator ab, der mit Ethanol gewaschen wird. Vereinigte Waschlaugen und Filtrat werden auf 3 Teile eingeengt. Zur vollständigen Fällung werden 7,5 Teile Wasser hinzugefügt, das Kristallisat abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung erhält man 0,98 Teile Megestrolacetat roh, die in 12 Teilen Methanol in der Wärme gelöst werden. Man engt auf eine Restsumpfmenge von 2,4 teilen ein, kühlt ab und zentrifugiert. Die Feuchtsubstanz wird in 12 Teilen Methanol in der Wärme gelöst und nach Einengung auf ein Restvolumen von 2 Teilen abgekühlt. Die Festsubstanz wird abgetrennt, mit Methanol gewaschen und in 8 Teilen Acteon gelöst. Nach Zugabe von 0,05 Teilen Aktivkohle wird zum Sieden erhitzt, die Aktivkohle abfiltriert und das Filtrat auf eine Restsumpfmenge von 1 Teil eingeengt. Die Suspension wird abgekühlt, das Kristallisat abgetrennt und mit Aceton gewaschen. Man isoliert nach der Trocknung 0,85 Teile Megestrolacetat mit einem Schmelzpunkt von 217-220 0C und [α]D 25 = +11° (Chloroform). Gehalt: 100,3% (HPLC).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion (4)
Figure imgf000009_0001
umfassend die Schritte a) die Umsetzung von 17α-Acetoxypregn-4-eπ-3,20-dion (3)
Figure imgf000009_0002
in einer Mannich-Reaktion, und b) anschließende Hofmann-Eliminierung.
2. Verfahren zur Herstellung von 17α-Acetoxy-6α-methylpregn-4-en-3,20- dion (1),
Figure imgf000009_0003
CH,
nach Anspruch 1 , wobei nach dem Schritt b) die Verbindung (4) im Schritt c) hydriert wird.
3. Verfahren zur Herstellung von 17α-Acetoxy-6-methylpregna-4,6-dien- 3,20-dion (2)
Figure imgf000010_0001
nach Anspruch 1 , wobei nach Schritt b) die Verbindung (4) im Schritt d) isomerisiert wird.
4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) die Reagenzien in Ethylenglykoldimethylether oder reinem
Tetrahydrofuran gelöst oder suspendiert werden.
5. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass die Mannich-Reaktion im Schritt a) mit N-Methylanilin, einer Formaldehydlösung, Orthoameisensäure-triethylester und Methansulfonsäure durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt a) das Zwischenprodukt isoliert und gereinigt wird.
7. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt b) Ethylenglykoldimethylether oder reines Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet wird.
PCT/EP2008/004156 2007-06-06 2008-05-24 Verfahren zur herstellung von 17 alpha-acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3, 20-dion, medroxyprogesteronacetat und megestrolacetat WO2008148473A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007026636.9 2007-06-06
DE102007026636A DE102007026636A1 (de) 2007-06-06 2007-06-06 Verfahren zur Herstellung von 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion, Medroxyprogesteronacetat und Megestrolacetat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2008148473A2 true WO2008148473A2 (de) 2008-12-11
WO2008148473A3 WO2008148473A3 (de) 2009-06-04

Family

ID=39942161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2008/004156 WO2008148473A2 (de) 2007-06-06 2008-05-24 Verfahren zur herstellung von 17 alpha-acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3, 20-dion, medroxyprogesteronacetat und megestrolacetat

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102007026636A1 (de)
WO (1) WO2008148473A2 (de)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014067127A1 (zh) * 2012-11-02 2014-05-08 Huang Yunsheng 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法
CN106810585A (zh) * 2016-12-03 2017-06-09 丽江映华生物药业有限公司 6α‑甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮的合成方法
CN106866766A (zh) * 2017-02-14 2017-06-20 岳阳环宇药业有限公司 一种醋酸甲羟孕酮的制备方法及制备系统
CN109627277A (zh) * 2018-12-19 2019-04-16 上海新华联制药有限公司 一种醋酸甲羟孕酮的制备方法
CN110590890A (zh) * 2019-09-27 2019-12-20 台州仙琚药业有限公司 17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备方法
CN110655548A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 天津药业研究院有限公司 一种6β-甲基甾体化合物的制备方法
CN111187326A (zh) * 2020-01-14 2020-05-22 上海灏翔生物科技有限公司 一种醋酸诺美孕酮的制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2664101C1 (ru) * 2017-06-30 2018-08-15 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ получения 6-метиленгидрокортизона или его эфиров из 21-ацетата гидрокортизона
RU2663893C1 (ru) * 2017-07-14 2018-08-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ получения 6-дегидро-6-метилгидрокортизона или его эфиров из 21-ацетата гидрокортизона
RU2663483C1 (ru) * 2017-12-29 2018-08-06 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ получения 6-(n-метил-n-фенил)аминометил-гидрокортизона или его эфиров из 21-ацетата гидрокортизона

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3004508A1 (de) * 1980-02-05 1981-08-06 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von 6-methylensterioden
US4544555A (en) * 1974-05-21 1985-10-01 Gastaud Jean M 3,20-Diketo, 6-methyl, 17-alpha-hydroxy 19-norpregna 4,6-diene, its esters and the uses thereof
EP0326340A2 (de) * 1988-01-26 1989-08-02 FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. Synthese von 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion-Derivate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4544555A (en) * 1974-05-21 1985-10-01 Gastaud Jean M 3,20-Diketo, 6-methyl, 17-alpha-hydroxy 19-norpregna 4,6-diene, its esters and the uses thereof
DE3004508A1 (de) * 1980-02-05 1981-08-06 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von 6-methylensterioden
EP0326340A2 (de) * 1988-01-26 1989-08-02 FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. Synthese von 6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion-Derivate

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BURN, D. ET AL.: TETRAHEDRON, Bd. 21, 1965, Seiten 1619-1624, XP002513719 *
SCHNEIDER, F. ET AL.: HELVETICA CHIMICA ACTA, Bd. 56, Nr. 7, 1973, Seiten 2396-2404, XP002513720 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014067127A1 (zh) * 2012-11-02 2014-05-08 Huang Yunsheng 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法
CN106810585A (zh) * 2016-12-03 2017-06-09 丽江映华生物药业有限公司 6α‑甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮的合成方法
CN106866766A (zh) * 2017-02-14 2017-06-20 岳阳环宇药业有限公司 一种醋酸甲羟孕酮的制备方法及制备系统
CN106866766B (zh) * 2017-02-14 2018-03-20 岳阳环宇药业有限公司 一种醋酸甲羟孕酮的制备方法及制备系统
CN110655548A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 天津药业研究院有限公司 一种6β-甲基甾体化合物的制备方法
CN110655548B (zh) * 2018-06-29 2022-05-17 天津药业研究院股份有限公司 一种6β-甲基甾体化合物的制备方法
CN109627277A (zh) * 2018-12-19 2019-04-16 上海新华联制药有限公司 一种醋酸甲羟孕酮的制备方法
CN110590890A (zh) * 2019-09-27 2019-12-20 台州仙琚药业有限公司 17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备方法
CN111187326A (zh) * 2020-01-14 2020-05-22 上海灏翔生物科技有限公司 一种醋酸诺美孕酮的制备方法
CN111187326B (zh) * 2020-01-14 2022-04-19 上海灏翔生物科技有限公司 一种醋酸诺美孕酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE102007026636A1 (de) 2008-12-11
WO2008148473A3 (de) 2009-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008148473A2 (de) Verfahren zur herstellung von 17 alpha-acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3, 20-dion, medroxyprogesteronacetat und megestrolacetat
US20090012321A1 (en) Process for preparing 17alpha-acetoxy-6-methylenepregn-4-ene-3,20-dione, medroxyprogesterone acetate and megestrol acetate
Bonini et al. Minor and trace sterols in marine invertebrates. 41. Structure and stereochemistry of naturally occurring 9, 11-seco sterols
DE2458164A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen
WO2008061270A1 (de) Neues verfahren zur herstellung von 4,4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazindion)
DE2932925C2 (de)
DE1795193A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Morphinanderivaten
EP0570764A2 (de) Asymmetrische Hydrierung
DE19843672A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Chromanol-Derivaten
DE112021003885T5 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON (3α,5α)-3-HYDROXY-3-METHYL-PREGNAN-20-ON (GANAXOLON)
EP0252353A1 (de) 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetamid, dessen Herstellung und Verwendung
EP0201452B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren
EP0656358A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinderivaten
CH626096A5 (de)
DE3718589A1 (de) Neue mono- und polyhydroxyacyl-derivate polyoxygenierter labdane, ein verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als medikamente
DE3036717A1 (de) Verfahren zur herstellung von trans-1,4-disubstituierten cyclohexanverbindungen
DE60004054T2 (de) Neue verfahren zur herstellung von 17beta-hydroxy-17alpha-methyl-2-oxa-5alpha-androstane-3-on
WO1999048907A1 (de) Verfahren zur herstellung von stanolen
DE3712586C2 (de)
DE2312234A1 (de) Verfahren zur herstellung des n,n'bis-eckige klammer auf 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyaethyl eckige klammer zu -hexamethylendiamins und seiner saeureadditionssalze
DE2749104C2 (de) Verfahren zur Herstellung von δ↑15↑ -Steroiden
DE1793595C3 (de) Zwischenprodukte zur Herstellung von 17 alpha-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl-13 beta-alkylgon-4- oder -5(10)-en-17 beta-ol-3-onen
DE2433563C2 (de) Verfahren zur Herstellung von C22- Alkyl-Derivaten des Digoxins
DE966024C (de) Verfahren zur Herstellung von Py-Tetrahydro-ª‰-carbolinen
EP0175264B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-cyano-5-dialkoxymethyl-pyrazinen und Zwischenprodukte für dieses Verfahren

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08758747

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2