CN110590890A - 17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种17α‑乙酰氧基‑6‑亚甲基孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮的制备方法，以如式(I)所示的17α‑羟基黄体酮醋酸酯为起始原料，在管式反应器中经醚化反应、Mannich反应及消除反应制得如式(II)所示的产物17α‑乙酰氧基‑6‑亚甲基孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮，反应式如下：本发明采用近似平推流的管式反应方式，反应流程中物料几乎没有返混，传质传热效率好，显著地减少了副反应的发生，同时具有产品收率及纯度高、操作简单及三废少等优点，易于工业化生产。

Description

17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种醋酸甲羟孕酮关键中间体17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮是合成甾体激素类药物醋酸甲羟孕酮的重要中间体。临床上，醋酸甲羟孕酮除可用于治疗痛经、月经不调及先兆流产等疾病外，还可应用于包括乳腺癌、肾癌及前列腺癌等肿瘤的辅助治疗。
17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备方法主要可分为以下两种：第一种是通过Vilsmier反应在6位引入甲酰基，并经还原实现6-位次甲基化(例如，Tetrahedron,1964,20:597-609；Chem.Pharm.Bull.2003,51:1132-1136.)。该方法存在着Vilsmier工艺条件难以控制、反应重复性差等系列问题，对于工业化生产带来一定困难。第二种方法是通过醚化、Mannich反应在6-位引入叔胺基团后，再经消除反应实现6-位次甲基的引入(例如，CN106977569A；CN105949259A；CN102153609B)。该方法步骤更简单，成本较低，是工业上制备17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的主要方法，具体反应式如下：
然而，工业上利用第二种方法制备17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮均是通过传统的间隔釜式反应实现的，该生产方式普遍存在以下的缺陷：(1)在线反应的物料量大，使用的原甲酸三乙酯等试剂遇水易分解，存在一定的生产安全隐患，釜式反应条件控制较为严格；(2)容易导致物料返混，从而使反应选择性较差，后处理操作繁琐；(3)酸性试剂用量较大，含酸废水处理困难，三废量大，增加环保成本。
发明内容
本发明的目的是为克服目前17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的生产工艺在线反应物料量大、反应选择性差及废液量大的技术问题。
为实现以上发明目的，本发明提供一种17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备方法，包括如下步骤：(1)将式(I)所示的原料17α-羟基黄体酮醋酸酯和催化剂溶于第一有机溶剂并配制成溶液A；用第二有机溶剂稀释原甲酸三乙酯并配成溶液B；将所述溶液A和溶液B分别经计量泵输送至反应管内进行混合，混合液连续进入第一管式反应器(R1)进行醚化反应；(2)将醚化反应后的物料与经计量泵输送的Mannich试剂C进行混合，混合后的反应液进入第二管式反应器(R2)进行Mannich反应；(3)经Mannich反应后的物料与经计量泵输送的酸液D混合后，混合液进入第三管式反应器(R3)进行消除反应，经消除反应后的混合液通过后处理即制备得到如式(II)所示的17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮；上述制备方法的反应式如下：
进一步地，步骤(1)中所述的催化剂为浓硫酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐中的一种，原料17α-羟基黄体酮醋酸酯与催化剂的质量比为1:0.01～0.2，优选1:0.01～0.05。
进一步地，步骤(1)中所述第一有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种，优选四氢呋喃；所述第二有机溶剂为乙醇。
进一步地，步骤(1)中所述原料17α-羟基黄体酮醋酸酯与原甲酸三乙酯的质量比为1:1～3，优选1:1～2。
进一步地，步骤(1)中所述醚化反应的温度为20～60℃，优选20～40℃，保留时间为15mins～1.5h，优选15mins～1h。
进一步地，步骤(2)中所述Mannich试剂为N-甲基苯胺、N-甲基对甲氧基苯胺和二苯胺三者中任意一种与甲醛及多聚甲醛二者中任意一种的反应混合物，且以下三者的质量比如下：所述原料17α-羟基黄体酮醋酸酯：所述反应混合物中的胺类化合物：所述反应混合物中的醛类化合物的＝1:1～1.5:1～2，优选1:1～1.2:1～1.5。
进一步地，步骤(2)中所述的Mannich反应温度为20-80℃，优选20～50℃；保留时间为15mins～2h，优选15mins～1h。
进一步地，步骤(3)中所述的酸液D为浓硫酸、盐酸及磷酸中的一种；所述原料17α-羟基黄体酮醋酸酯与酸液D的质量之比为1:1～1.5，优选1:1～1.2。
进一步地，步骤(3)中所述的消除反应温度为0～80℃，优选20～50℃；保留时间为30mins～2h，优选30mins～1h。
进一步地，步骤(3)中所述的后处理方法为：将消除反应后的混合液加水水析，过滤析出的淡黄色固体，水洗并烘干即制得产物17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)用连续化管式反应技术代替现有的间隔釜式反应制备17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮，可以实现工艺参数的精确控制，且由于反应体积小，传质及传热效率高，反应体系的温度更易控制，显著减少了副反应的发生；而传统釜式反应的传热及传质效果较差，容易出现反应器内温度不均，导致反应选择性较差，副产物较多。(2)管式反应采用平推流的进样方式，反应器中物料几乎无返混，显著地减少了多步反应之间串联副产物的生成；而釜式反应器内的物料返混严重，同步反应间的反应物与产物、异步反应间原料与原料均极易接触，生成一系列难以分离的杂质，影响产品的纯度。(3)连续管式反应的在线反应量小，提高了工艺的本质安全，且生产工艺连续进行，中间不间隔，容易实现工艺自动化，大大缩短生产周期，提高生产效率。
利用连续流管式反应制备17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮，大大减少了在线反应量，提高了工艺的安全性，并对工艺过程进行强化，有效地避免了前一步未反应完全的物料与后续wittig试剂等物料混合产生的交叉副产物，提高了产品的纯度与收率。因此，采用连续管式反应制备17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮与普通的间隔釜式反应有本质的区别，本发明采用的连续流管式技术具有良好的反应效果。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
以下实施例均采用如下的反应式：
实施例1
按照图1所示的工艺流程，将17α-羟基黄体酮醋酸酯(100mmol,37.2g)，对甲苯磺酸(2mmol,0.34g)及300mL四氢呋喃配成溶液A并置于1L单口反应瓶；将原甲酸三乙酯(120mmol,17.8g)溶于100mL乙醇配成溶液B，并置于500mL单口烧瓶中。溶液A及溶液B的物料分别通过计量泵输送，进入第一混合器中进行混合，通过计量泵调节流量使进入混合器中的17α-羟基黄体酮醋酸酯、对甲苯磺酸及原甲酸三乙酯的摩尔流量比为1：0.02：1.2，第一混合器内的混合液再进入第一管式反应器，于25℃下进行醚化反应，在管式反应器中停留0.5h后，醚化反应后的物料从第一管式反应器流出。
将N-甲基苯胺(120mmol,12.9g)与9mL37％甲醛溶液(120mmol)混合配成溶液C，并通过计量泵输送进入第二混合器中，同时第一管式反应器流出的醚化反应后的物料进入第二混合器中，在第二混合器中进行混合，控制进入第二混合器中N-甲基苯胺、甲醛和上述进入第一混合器中17α-羟基黄体酮醋酸酯摩尔流量的比为1.2:1.2:1，第二混合器内的混合液再进入第二管式反应器，于30℃下进行Mannich反应，在管式反应器中停留时间为45分钟，随后物料从第二管式反应器流出。
将10mL浓盐酸(120mmol)作为溶液C，并通过计量泵输送进入第三混合器中，同时第二管式反应器流出的物料进入也第三混合器中，同时控制进入第三混合器中浓盐酸与进入第一混合器中17α-羟基黄体酮醋酸酯摩尔流量的比为1.2:1，随后混合液进入第三管式反应器，于25℃下进行消除反应，在管式反应器中停留时间为45分钟，随后物料从第三管式反应器流出并进入收集瓶内，加水水析并过滤得到粗品，粗品经水洗、烘干后得到31.1g的淡黄色固体即为产物17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮，收率81％。
经检测，产物的具体特性如下：
熔点：243.2-244.5℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.93(d,J＝4.4Hz,1H),5.11-5.05(m,1H),4.99-4.93(m,1H),3.02-2.88(m,1H),2.55-2.35(m,3H),2.13(d,J＝3.2Hz,3H),2.06(d,J＝3.2Hz,3H),2.03-1.28(m,12H),1.26-1.15(m,1H),1.11(d,J＝3.2Hz,3H),0.68(d,J＝3.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ203.9,199.7,170.7,168.7,145.6,121.8,114.4,96.6,51.8,51.3,46.8,39.9,39.0,35.6,35.2,33.8,30.9,30.3,26.4,23.8,21.3,20.7,17.1,14.4.
检测结果表明，产物的核磁谱图和熔点数据与17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的文献数据一致，证明产物即为17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮。
实施例2
按照图1所示的工艺流程，将17α-羟基黄体酮醋酸酯(100mmol,37.2g)，对甲苯磺酸(5mmol,0.86g)及350mL四氢呋喃配成溶液A并置于1L单口反应瓶；将原甲酸三乙酯(150mmol,22.2g)溶于120mL乙醇配成溶液B，并置于500mL单口烧瓶中。溶液A及溶液B的物料分别通过计量泵输送，进入第一混合器中进行混合，通过计量泵调节流量使进入混合器中的17α-羟基黄体酮醋酸酯、对甲苯磺酸及原甲酸三乙酯的摩尔流量比为1：0.05：1.5，第一混合器内的混合液再进入第一管式反应器，于30℃下进行醚化反应，在管式反应器中停留45分钟，醚化反应后的物料从第一管式反应器流出。
将N-甲基苯胺(100mmol,10.7g)与9mL37％甲醛溶液(120mmol)混合配成溶液C，并通过计量泵输送进入第二混合器中，同时第一管式反应器流出的醚化反应后的物料进入第二混合器中，在第二混合器中进行混合，控制进入第二混合器中N-甲基苯胺、甲醛和上述进入第一混合器中17α-羟基黄体酮醋酸酯摩尔流量的比为1:1.2:1，第二混合器内的混合液再进入第二管式反应器，于20℃下进行Mannich反应，在管式反应器中停留时间为45分钟，随后物料从第二管式反应器流出。
将6mL98％浓硫酸(110mmol)作为溶液C，并通过计量泵输送进入第三混合器中，同时第二管式反应器流出的物料进入也第三混合器中，同时控制进入第三混合器中浓硫酸与进入第一混合器中17α-羟基黄体酮醋酸酯摩尔流量的比为1.1:1，随后混合液进入第三管式反应器，于25℃下进行消除反应，在管式反应器中停留时间为30分钟，随后物料从第三管式反应器流出并进入收集瓶内，加水水析并过滤得到粗品，粗品经水洗、烘干后得到27.3g的淡黄色固体即为产物17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮，收率71％。
实施例3
按照图1所示的工艺流程，将17α-羟基黄体酮醋酸酯(100mmol,37.2g)，对甲苯磺酸吡啶盐(2mmol,0.5g)及300mL四氢呋喃配成溶液A并置于1L单口反应瓶；将原甲酸三乙酯(200mmol,29.6g)溶于120mL乙醇配成溶液B，并置于500mL单口烧瓶中。溶液A及溶液B的物料分别通过计量泵输送，进入第一混合器中进行混合，通过计量泵调节流量使进入混合器中的17α-羟基黄体酮醋酸酯、对甲苯磺酸吡啶盐及原甲酸三乙酯的摩尔流量比为1：0.02：2，第一混合器内的混合液再进入第一管式反应器，于30℃下进行醚化反应，在管式反应器中停留30分钟，醚化反应后的物料从第一管式反应器流出。
将二苯胺(100mmol,16.9g)与多聚甲醛(120mmol,3.6g)混合配成溶液C，并通过计量泵输送进入第二混合器中，同时第一管式反应器流出的醚化反应后的物料进入第二混合器中，在第二混合器中进行混合，控制进入第二混合器中二苯胺、多聚甲醛和上述进入第一混合器中17α-羟基黄体酮醋酸酯摩尔流量的比为1:1.2:1.2，第二混合器内的混合液再进入第二管式反应器，于20℃下进行Mannich反应，在管式反应器中停留时间为1小时，随后物料从第二管式反应器流出。
将8mL85％磷酸(120mmol)作为溶液C，并通过计量泵输送进入第三混合器中，同时第二管式反应器流出的物料进入也第三混合器中，同时控制进入第三混合器中磷酸与进入第一混合器中17α-羟基黄体酮醋酸酯摩尔流量的比为1.2:1，随后混合液进入第三管式反应器，于25℃下进行消除反应，在管式反应器中停留时间为1小时，随后物料从第三管式反应器流出并进入收集瓶内，加水水析并过滤得到粗品，粗品经水洗、烘干后得到25.7g的淡黄色固体即为产物17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮，收率67％。
实施例4
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将催化剂改为浓硫酸，溶剂改为乙二醇二甲醚；步骤(2)中的N-甲基苯胺改为N-甲基对甲氧基苯胺，得到淡黄色固体20g，收率为52％。
实施例5
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将溶剂改为1,4-二氧六环，保留时间改为15分钟；步骤(2)中甲醛用量改为1.5当量，保留时间改为25分钟；步骤(3)中将盐酸改为硫酸，保留时间改为20分钟，得到24.6g淡黄色固体，收率为64％。
实施例6
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(2)中将将甲醛改为多聚甲醛，用量为1.5当量；步骤(3)中将盐酸的用量改为1.5当量，得到28.4g淡黄色固体，收率为74％。
实施例7
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中将催化剂用量改为1mol％；步骤(2)中的保留时间改为1小时，得到29.6g淡黄色固体，收率为77％。
实施例8
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于步骤(1)中醚化反应的温度改为40℃；步骤(2)中Mannich反应温度改为50℃，得到23g淡黄色固体，收率为60％。
实施例9
按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将步骤(2)中甲醛用量改为1个当量，保留时间改为1小时；步骤(3)中消除反应温度改为50℃，保留时间改为30分钟，得到26.9g淡黄色固体，收率为70％。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式(I)所示的原料17α-羟基黄体酮醋酸酯和催化剂溶于第一有机溶剂并配制成溶液A；用第二有机溶剂稀释原甲酸三乙酯并配成溶液B；将所述溶液A和溶液B分别经计量泵输送至反应管内进行混合，混合液连续进入第一管式反应器(R1)进行醚化反应；
(2)将醚化反应后的物料与经计量泵输送的Mannich试剂C进行混合，混合后的反应液进入第二管式反应器(R2)进行Mannich反应；
(3)经Mannich反应后的物料与经计量泵输送的酸液D混合后，混合液进入第三管式反应器(R3)进行消除反应，经消除反应后的混合液通过后处理即制备得到如式(II)所示的17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮；
上述制备方法的反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的催化剂为浓硫酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐中的一种，原料17α-羟基黄体酮醋酸酯与催化剂的质量比为1:0.01～0.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述第一有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种；所述第二有机溶剂为乙醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述原料17α-羟基黄体酮醋酸酯与原甲酸三乙酯的质量比为1:1～3。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述醚化反应的温度为20～60℃，保留时间为15mins～1.5h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述Mannich试剂为N-甲基苯胺、N-甲基对甲氧基苯胺和二苯胺三者中任意一种与甲醛及多聚甲醛二者中任意一种的反应混合物，且以下三者的质量比如下：
所述原料17α-羟基黄体酮醋酸酯：所述反应混合物中的胺类化合物：所述反应混合物中的醛类化合物的＝1:1～1.5:1～2。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的Mannich反应温度为20-80℃，保留时间为15mins～2h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的酸液D为浓硫酸、盐酸及磷酸中的一种；所述原料17α-羟基黄体酮醋酸酯与酸液D的质量之比为1:1～1.5。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的消除反应温度为0～80℃，保留时间为30mins～2h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的后处理方法为：将消除反应后的混合液加水水析，过滤析出的淡黄色固体，水洗并烘干即制得产物17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮。
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