CN102153609A - 6-亚甲基单酯的化学合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种6-亚甲基单酯的化学合成方法，其特征在于，以17α-羟基黄体酮醋酸酯为原料，用一种硅胶附着一水对甲基苯磺酸作为催化剂，使反应体系发生曼尼烯反应，生成中间体氨甲基单酯，然后将该中间体直接水解转化得6-亚甲基单酯。本发明所使用的催化剂制备方法简单，密封干燥保存可长达3个月，使用时不需要再做处理，在合成6-亚甲基单酯时，对所使用的溶剂也不需要再进行干燥处理，催化剂的催化效果良好，能提高6-亚甲基单酯产率至88.2％，而且含量稳定。本发明方法特别适合工厂化生产。

Description

6-亚甲基单酯的化学合成方法
技术领域
本发明涉及一种化学合成6-亚甲基单酯的方法，特别是一种以单酯为原料合成6-亚甲基单酯的方法。
背景技术
6-亚甲基单酯是安宫黄体酮单酯的前体，经过进一步加氢、异构化可得到安宫黄体酮单酯。
现有技术多以单酯即17α-羟基黄体酮醋酸酯为原料，用甲基苯磺酸作为催化剂，经亚甲基化和6位甲基化反应即可合成6-亚甲基单酯，反应式为：
Figure BSA00000427595000011
在上式第一步亚甲基化反应中，作为催化剂的对甲基苯磺酸须是无水的，其用量对反应的影响也很大，因此无论是在实验操作还是生产操作中，对催化剂的用量计算和称取都得准确，并且所用溶剂还需进行严格的去水处理。而无水对甲基苯磺酸极易吸水，存放和称取都很不方便，这就使得6-亚甲基单酯的合成操作难以稳定控制，而且产率最高也只能达到75.4％。
发明内容
本发明的目的在于提出一种合成6-亚甲基单酯的新方法，以求合成的过程容易操控，并能使合成的产率得以提高，产品的含量稳定。
实现上述目的的技术方案是：一种6-亚甲基单酯的化学合成方法，其特征在于，以17α-羟基黄体酮醋酸酯为原料，用一种硅胶附着一水对甲基苯磺酸作为催化剂，使反应体系发生曼尼烯反应，生成中间体氨甲基单酯，然后将该中间体直接水解转化得6-亚甲基单酯。反应机理为：
Figure BSA00000427595000021
本发明合成方法按下述步骤完成：
(1)硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂的制备
称取一水对甲基苯磺酸1重量份，用丙酮溶解后，再称取在105℃下活化后的硅胶9重量份，将硅胶加入上述溶液中，旋转蒸馏回收溶剂，得质量百分含量为10％的硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂。
(2)单酯亚甲基化产物的合成
(2.1)称取干燥的17α-羟基黄体酮醋酸酯2-4重量份、无水THF10-20重量份、无水乙醇1.6-3.2重量份和原甲酸乙酯1.6-3.2重量份，依次装入反应釜中，通入氮气5min，搅拌加热至38℃，加入(1)所得的硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂0.2-0.4重量份，搅拌至物料全部溶解，溶液为浅黄色，再搅拌1h后加入0.2-0.4重量份(1)所得的催化剂，继续搅拌4h，然后加入0.6-1.2重量份N-甲基苯胺和0.8-1.6重量份的40％甲醛溶液，当溶液变为棕黄色后再搅拌4h，使溶液逐渐变为棕红色，反应结束；
(2.2)将(2.1)反应液温度降到20℃，缓慢加入7.7-15.4重量份浓盐酸，搅拌1h，将反应液倾入适量冰水中搅拌1h后抽滤，滤饼用适量氯仿溶解后抽滤，再用氯仿洗涤滤饼，将洗液与滤液合并，减压蒸馏得到黄色固体；
(2.3)用丙酮洗涤(2.2)所得黄色固体，抽滤，得到浅黄色6-亚甲基单酯产物。
本发明用一种硅胶附着一水对甲基苯磺酸作为催化剂，该催化剂制备方法简单，密封干燥保存即可，保存时间可长达3个月，使用时不需要再做处理，在合成6-亚甲基单酯时，对所使用的溶剂也不需要再进行干燥处理，催化剂的催化效果良好，能提高6-亚甲基单酯产率至88.2％，而且含量稳定。本发明方法特别适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂的制备
称取一水对甲基苯磺酸10kg，用丙酮溶解后，再称取经105℃活化后的硅胶90kg加入上述溶液中，旋转蒸馏回收溶剂，得质量百分含量为10％的硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂。
(2)单酯亚甲基化产物的合成
取20kg干燥的单酯入反应釜，再加入100L THF、16L无水乙醇和16L原甲酸乙酯，搅拌下加热至38℃；待温度稳定后加入(1)所得的硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂2kg，搅拌，使物料全部溶解，溶液变为浅黄色；搅拌1h后，再加入2kg硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂，搅拌2h，溶液颜色加深；加入6L N-甲基苯胺和8L 40％甲醛溶液，溶液变为棕黄色，搅拌4h，搅拌过程中溶液颜色逐渐变为棕红色。然后将反应液温度降到20℃，缓慢加入77L浓盐酸，搅拌1h后将反应液倾入适量冰水中搅拌1h，抽滤，滤饼用适量氯仿溶解，再抽滤，用氯仿洗涤滤饼，洗液与滤液合并，减压蒸馏，将溶剂蒸干，得到黄色固体；最后用丙酮洗涤所得固体，抽滤，得到17.89kg浅黄色亚甲基产物，产率为86.6％。
实施例2
(1)硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂的制备
按实施例1的步骤(1)完成。
(2)单酯亚甲基化产物的合成
取30kg干燥的单酯入反应釜，再加入150L THF、24L无水乙醇和24L原甲酸乙酯，搅拌下加热至38℃；待温度稳定后加入4kg硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂，搅拌，使物料全部溶解，溶液变为浅黄色；搅拌1h后，再加入4kg硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂，搅拌2h，溶液颜色加深；加入9LN-甲基苯胺和12L40％甲醛溶液，溶液变为棕黄色，搅拌4h，搅拌过程中溶液颜色逐渐变为棕红色。然后将反应液温度降到20℃，缓慢加入116L浓盐酸，搅拌1h后将反应液倾入适量冰水中搅拌1h，抽滤，滤饼用适量氯仿溶解，再抽滤，用氯仿洗涤滤饼，洗液与滤液合并，减压蒸馏，将溶剂蒸干，得到黄色固体；最后用丙酮洗涤所得固体，抽滤，得到27.18kg浅黄色亚甲基产物，产率为87.6％。
实施例3
(1)硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂的制备
按实施例1的步骤(1)完成。
(2)单酯亚甲基化产物的合成
取40kg干燥的单酯入反应釜，再加入200L THF、32L无水乙醇和32L原甲酸乙酯，搅拌下加热至38℃；待温度稳定后加入4kg硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂，搅拌，使物料全部溶解，溶液变为浅黄色；搅拌1h后，再加入4kg硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂，搅拌2h，溶液颜色加深；加入12L N-甲基苯胺和16L40％甲醛溶液，溶液变为棕黄色，搅拌4h，搅拌过程中溶液颜色逐渐变为棕红色。然后将反应液温度降到20℃，缓慢加入154L浓盐酸，搅拌1h后将反应液倾入适量冰水中搅拌1h，抽滤，滤饼用适量氯仿溶解，再抽滤，用氯仿洗涤滤饼，洗液与滤液合并，减压蒸馏，将溶剂蒸干，得到黄色固体；最后用丙酮洗涤所得固体，抽滤，得到36.42kg浅黄色亚甲基产物，产率为88.2％。

Claims (2)

1.一种6-亚甲基单酯的化学合成方法，其特征在于，以17α-羟基黄体酮醋酸酯为原料，用一种硅胶附着一水对甲基苯磺酸作为催化剂，使反应体系发生曼尼烯反应，生成中间体氨甲基单酯，然后将该中间体直接水解转化得6-亚甲基单酯。
2.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述合成方法按下述步骤完成：
(1)硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂的制备
称取一水对甲基苯磺酸1重量份，用丙酮溶解后，再称取在105℃下活化后的硅胶9重量份，将硅胶加入上述溶液中，旋转蒸馏回收溶剂，得质量百分含量为10％的硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂；
(2)单酯亚甲基化产物的合成
(2.1)称取干燥的17α-羟基黄体酮醋酸酯2-4重量份、无水THF10-20重量份、无水乙醇1.6-3.2重量份和原甲酸乙酯1.6-3.2重量份，依次装入反应釜中，通入氮气5min，搅拌加热至38℃，加入(1)所得的硅胶附着对甲基苯磺酸催化剂0.2-0.4重量份，搅拌至物料全部溶解，再搅拌1h后加入0.2-0.4重量份(1)所得的催化剂，继续搅拌4h，然后加入0.6-1.2重量份N-甲基苯胺和0.8-1.6重量份的40％甲醛溶液，当溶液变为棕黄色后再搅拌4h；
(2.2)将(2.1)反应液温度降到20℃，缓慢加入7.7-15.4重量份浓盐酸，搅拌1h，将反应液倾入适量冰水中搅拌1h后抽滤，滤饼用适量氯仿溶解后抽滤，再用氯仿洗涤滤饼，将洗液与滤液合并，减压蒸馏得到黄色固体；
(2.3)用丙酮洗涤(2.2)所得黄色固体，抽滤，得6-亚甲基单酯。
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