DE2340189C3

DE2340189C3 - Verfahren zur Herstellung von a1 -tert-Butylaminomethyl-4-hydroxy- m-xylol- a1, a3 - diol

Info

Publication number: DE2340189C3
Application number: DE19732340189
Authority: DE
Inventors: Marian Dipl.- Pharm. Borowka; Wlodzimierz Dipl.- Ing.-Chem. Dr. Daniewski; Wlodzimierz Prof. Dipl.- Ing.-Chem. Daniewski; Zdzislaw Dipl.-Ing.-Chem. Mroczek; Roman Szymanski
Original assignee: Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa SA
Current assignee: Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa SA
Priority date: 1973-08-08
Filing date: 1973-08-08
Publication date: 1980-06-04
Also published as: DE2340189B2; DE2340189A1

Description

Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, die auch als 2-tert-Butylamino-l-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl]-äthanol bezeichnet werden kann und unter dem Namen »Salbutamol« als Heilmittel bei Bronchialasthma bekannt ist, geht von p-Hydroxyacetophenon aus, welches durch Chlormethylierung in 3-Chlormethyl-4-hydroxyacetophenon überführt wird. Durch nachfolgende Einwirkung mit Natriumacetat und Essigsäureanhydrid erhalt man 3-Hydroxymethyl-4-hydroxyacetophenondiacetat. Das letztere wird der Bromierung und das erhaltene ω-Bromid der Reaktion mit Benzyl-tert.-butylamin unterworfen.

Das erhaltene Amin spaltet unter der Einwirkung von Salzsäure die Acetylgruppen ab und gibt ω-tert-Butyl-

amin-S-hydroxy-methyl^-hydroxy-acetophenonhydrochlorid. Diese Verbindung spaltet bei Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium die Benzylgruppe des Amins in Form von Toluol ab. Gleichzeitig unterliegt die Ketogruppe der Reduktion und es entsteht <x'-tert-Butylaminomethyl-4-hydroxym-xylol-«¹, <x³-diol. Die Ausbeuten dieser Reaktionen sind gering, insbesondere deshalb, weil die Bromierungsreaktion nicht selektiv erfolgt, da auch durch Brom disubstituierte Derivate entstehen. Außerdem erfordert die Hydrierung mit Palladium eine lange Zeit und erhöhte Temperatur, wobei das Palladium desaktiviert wird und die Reaktion nicht bis zu Ende abläuft.

Gemäß der Erfindung erlangt man bedeutend bessere Ausbeuten, wenn man wie folgt verfährt: 4-Hydroxy-3-hydroxymethylbenzoesäurediacetat verwandelt man mit Thionylchlorid in das Säurechlorid, wonach letzteres der Reaktion mit Diazomethan unterworfen wird. Man erhält Diazoketon, welches mit Bromwasserstoff im Gegensatz zur bekannten Methode ideal reines w-Brom^-hydroxy-S-hydroxymethylacetophenoacetat vom Schmelzpunkt 41⁰C ohne dibromierte Derivate ergibt Die Anwendung eines reinen Präparates verbessert die Ausbeute der folgenden Umsetzungen mit einem tert-Butylbenzylamin bedeutend.
Wie weitere Forschungen ergeben haben, kann man ein der Hydrogenolyse bedeutend leichter zugängliches Kondensationsprodukt erhalten, wenn man anstatt Benzyl-tert-butylamin dessen im Ring substituierte Derivate, vorzugsweise Alkylderivate, anwendet Wenn man z. B. p-Methylbenzyl-tert-butylamin nimmt, kann

ίο man die Reduktionszeiten von 4 auf 2 Stunden herabsetzen (bei der Hydrogenolyse entsteht p-Xylol anstatt Toluol). Ähnlich erleichtern die Reduktion Alkoxysubstituenten

Eine bezüglich der Herstellung der Monobromid-Zwischenstufen vergleichbare Reaktionsfolge ist im Zusammenhang mit der Herstellung von l-(3,5-Dihydroxyphenyi)-2-alkylaminoäthanolen in der DE-OS 16 43 296 beschrieben. Es sind dort jedoch noch zahlreiche weitere Herstellungsmethoden für die entsprechenden Endprodukte aufgeführt, wobei der Weg über das Diazoketon nicht als besonders vorteilhaft entnehmbar ist. Außerdem wird als geschütztes Derivat der Bisbenzyläther in die Reaktion eingesetzt.

Beispiel

250 g 4-Hydroxy-3-hydroxymethylbenzoesäurediacetat werden mit 150 g Thionylchlorid versetzt und 3 Stunden refluxiert, wonach der Thionylchloridüberschuß abgetrieben und das Reaktionsprodukt mit 35 g Diazomethan in 700 ml Äther oder Methylenchlorid umgesetzt wird. Das ausgeschiedene Diazoketon wird nach Filtration und Waschen mit Äther oder CH₂Cl₂ mit 250 g 40%igem Bromwasserstoff in Gegenwart von 500 ml Benzol erwärmt. Nach Abtreiben des Benzols

ja erhält man 220 g Produkt, das sind etwa 65%, mit einem Schmelzpunkt von 41⁰C. 220 g des erhaltenen Bromiris und 240 g p-Methylbenzyl-tert-butylamin (100 Molprozent Überschuß) in 100 ml Benzol läßt man bei Raumtemperatur 30 Stunden stehen, wonach man das entstandene p-Methylbenzyl-tert-butylaminhydrobromid abfiltriert und mit 300 ml kaltem Benzol wäscht. Die Benzollösung wird mit 0,61 2 η HCl extrahiert, 65 ml konzentriertes HCl werden zugegeben und das Gemisch wird für 48 Stunden gelagert. Danach werden

•15 120 g cu-tert-Butyl-p-methylbenzylamin-O-hydroxymethyl-4-hydroxyacetophenonhydrochlorid durch Filtration gewonnen; Schmelzpunkt 188°C.

120 g Hydrochlorid werden mit 500 ml 10%igem Na₂CO3 und 500 ml Äthylacetat versetzt; nach der Trennung der Acetatschicht wird mit ml Wasser gewaschen, mit Na₂SÜ4 getrocknet und unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Äthanol gelöst und bei 50⁰C in Anwesenheit von 10 g 10%igem Palladium auf Kohle etwa 2 Stunden bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert; das Äthanol wird abgetrieben und man kristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol-Äthylacetat (1 :5). Man erhält das Endprodukt vom Schmelzpunkt 154° C mit einer Ausbeute von bis zu 35% d. Th.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von oc'-tert-Butylammomethyl-4-hydroxy-m-xylol-(x',<x³-diol, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-benzoesäurediacetat nacheinander mit Thionylchlorid, Diazomethan und Bromwasserstoff umsetzt, das erhaltene a-Brom-

S-hydroxymethyM-hydroxyacetophenondiacetat mit einem gegebenenfalls im Kern durch Alkyl oder Alkoxy substituierten Benzyl-tert-butylamin kondensiert und nach Abspaltung der CH₃COO-Gruppen wie üblich katalytisch hydriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das «-Brom-3-hydroxymethyI-4-hydroxyacetophenon-diacetat mit p-Methylbenzyl-tert.-butylamin umsetzt