DE925475C

DE925475C - Verfahren zur Herstellung von 1-(m-Oxyphenyl)-1-oxo-2-aralkylamino-propanen

Info

Publication number: DE925475C
Application number: DET6537A
Authority: DE
Inventors: Clemens Dr Schoepf
Original assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Current assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Priority date: 1951-08-17
Filing date: 1951-08-17
Publication date: 1955-03-21

Description

Verfahren zur Herstellung von 1-(m-Oxyphenyl)-1-oxo-2-aralkylamino-propanen Es wurde gefunden, da13 Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bemerkenswerte und therapeutisch wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. In der Formel bedeutet R einen Rest aus zwei bis fünf Methylengruppen, also -C H2 C H2 , -C H2 C H2 C He-- usw. Diese Reste können auch verzweigt, d. h. durch, Alkylgruppen, vorzugsweise Meühylgruppen, -subisibituiert :sein, also die, Fommel haben, wobei aber auch in diesem Fall die Zahl der in dem Rest R enthaltenen Kohlenstoffatome nicht höher als 5 sein muß.
Die Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in der R1 einen Phenylmethyl-Sulfonsäure- oder Carbonsäurerest bedeutet, nach an sich bekannten Methoden in die Verbindungen mit freien phenolischen Hydroxylgruppen überführt. Der Phenylmethylrest, z. B. ein Benzylrest, läßt sich durch katalytische Hydrierung mit Palladiumkatalysatoren abhydrieren, deren Aktivität jedoch nicht- so groß sein darf, daß auch die Carbonylgruppe hydriert wird. Ferner kann man den Phenylmethylrest durch Erwärmen -mit Mineralsäure abspalten. Sulfonsäure- oder Carbonsäurereste kann man durch Verseifung mit Alkali abspalten.
Ein anderer Weg, um die neuen Verbindungen herzustellen, besteht darin, daß man veresterte oder verätherte i-(m-Oxyphenyl)-2-Halogen-Propanone-(i) der Formel (III) (m) R, O - Co H9 - C O - C H-Halogen - C H3, (1i1) mit Aralkylaminen der allgemeinen Formel H2 N-R-C6 H5 umsetzt und den Rest R1 abspaltet. Für die Abspaltung kommen die bereits erwähnten Methoden in Frage. Als Aralky lamine verwendet man beispielsweise ß-Phenyl-äthylamin, y-Phenyl-propylamin oder y-Phenyl-isobutylamin.
Beispiele i. i-(m-Oxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylarnino)-propanon-(i) m-Benzyloxy-benzaldehyd wird in bekannter Weise mit Hydroxylamin in sodaalkalischerLösung in das Oxim vom Schmp. 79 bis 8i° übergeführt, das beim 5stündigen Kochen mit 5 Mol Essigsäureanhydrid quantitativ in das bei 4o bis 41' schmelzende m-Benzyloxybenzonitril übergeht. Letzteres wird in Äther mit 3 Mol Äthylmagnesiumbromid umgesetzt, die Ätherlösung einige Stunden am Rückfluß gekocht, mit verdünnter Salzsäure versetzt, zur Hyrolyse des primär entstehenden Imins 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und aus dem Äther durch Abdampfen und Hochvakuumdestillation des Rückstandes das m-Benzyloxypropiophenon vom Sdp. 174 bis 177°o,4 Torr in ausgezeichneter Ausbeute gewonnen. Die bisher nur als öl beschriebene Verbindung (vgl. Patentschrift 581 331) wird auf dem beschriebenen Weg völlig rein' vom Sclimp..3o° erhalten. 36 g dieser Verbindung werden anschließend in 200 cms Kohlenstofftetrachlorid mit 75 g feingepulvertem Kaliumkarbonat turbiniert und zu der heißen Lösung die Lösung von 25 g Brom in 5o cm3 Kohlenstofftetrachlorid zugetropft. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Filtrats im Vakuum wird das zurückbleibende m-Benzyloxy-a-brompropiophenon im Hochvakuum destilliert; Sdp. 182 bis i86°/o,i Torr.
13 g dieser Verbindung werden im Laufe von io Minuten in 14 g y-Phenyl-propylamin unter Rühren eingetragen, wobei die Temperatur auf 55° steigt. Man läßt unter Kohlensäureausschluß 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, säuert unter Kühlung mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure an und verreibt das Gemisch der Hydrobromide mit insgesamt Zoo cm3 Wasser. Man saugt ab, trocknet, kocht mit 8o cm3 wasserfreiem Aceton aus, saugt nach dem Abkühlen ab und kristallisiert aus Methanol um. Das so erhaltene Hydrobromid des i-(m-Benzyloxyphenyl)-2-(y-phenylpropylamino)-propanons-(i) schmilzt konstant bei 176 bis i77°. 6 g dieses Hydrobromids werden in 2o ccm Methanol mit o,9 g eines io/oigen Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat-Katalysators unter Wasserstoff bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck geschüttelt. DieHydrierung, die sichnachAufnahrne von i Mol Wasserstoff sehr stark verlangsamt und fast zum Stillstand kommt, wird nach 6 Stunden abgebrochen; es sind dann i,i Mol Wasserstoff aufgenommen worden. Man filtriert vom Katalysator, dampft die Lösung ein und kristallisiert das zurückbleibende Hydrobromid der in der überschrift genannten Base aus verdünnter Bromwasserstoffsäure um. Das Hydrobromid schmilzt zufällig bei der gleichen Temperatur wie das Hydrobromid seines Benzyläthers, nämlich bei 176 bis i77°, gibt mit diesem aber eine starke Schmelzpunkterniedrigung auf 155 bis i65°.
Die in üblicher Weise in Freiheit gesetzte, in Alkali leicht lösliche Base schmilzt bei 115 bis 117'.
2. i-(m-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-ß-phenyläthylamino)-propanon-(i) Das Hydrobromid des Benzyläthers dieser Verbindung wird analog wie im Beispiel i durch Umsetzung von 7,3 g m-Benzyl.oxy-a-brom-propiophenon mit 8 g a-Methyl-ß-phenyl-äthylamin., Ansäuern mit Bromwasserstoffsäure, Verreiben des rohen Hydrobromids mit insgesamt Soo cm3 Wasser, Absaugen und zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol mit dem Schmp. i8o bis 18a° erhalten. Zur Abspaltung des Benzylrestes werden 2,2 g dieses Hyrobromids in 2o cm3 Methanol mit o,2 g eines il/eigen Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat-Katalysators wie im Beispiel i unter Wasserstoff geschüttelt; wobei sich die Hydrierung nach Aufnahme von i Möl Wasserstoff sehr stark verlangsamt. Sie - wird nach Aufnahme von, insgesamt i,i MolWasszrstoff abgebro-chen,und eswirdwie im Beispiel i aufgearbeitet. Das Hydrobromid der in der Überschrift. genannten Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol unter Zusatz von Äther bei i8o bis 18j°. Es besteht aus einem Gemisch der Hydrobromide der beiden theoretisch möglichen Stereoisomeren.
3. i-(m-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropylamino)-propanon-(i) Das Hydrobromid des Benzyläthers dieser Verbindung wird analog wie im Beispiel i durch. Umsetzung von 12gm-Benzyloxy-a.-brom-propiophenon mit 28 g a-Methyl-y-phenyl-propylamin, Ansäuern mit Bromwasserstoffsäure, Verreiben des rohen Hydrobromids mit insgesamt iooo cm3 Wasser, Absaugen, Auskochen mit 6o cm3 Aceton und Umkristallisieren aus Äthanol mit dem Schmp. 166 bis 167° erhalten. Zur Abspaltung des Benzylrestes werden 18 g dieses Hydrobromids in ioo cm3 Methanol mit 2 g eines io/oigen Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat-Katalysators wie im Beispiel i unter Wasserstoff geschüttelt. und die Hydrierung nach Aufnahme von i,15 11lol Wasserstoff abgebrochen. Es wird wie dort aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt wird bei Anreiben mit Äther kristallin; nach dem Trocknen bei 8o° im Vakuum, wobei Kristallösungsmittel entweicht, schmilzt das Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindung bei 17o bis igo°. Es besteht aus einem Gemisch der beiden theoretisch möglichen Stereoisomeren, die folgendermaßen getrennt werden können: Durch mehrfache Kristallisation aus Alkohol erhält man als schwerlösliche Fraktion das Hydrobromid des einen Stereoisomeren mit dem Schmelzpunkt 215 bis 216°. Aus den leichtlöslichen Fraktionen fällt man mit Ammoniak die freie Base des zweiten Stereoisomeren, die nach dem Umkrista.llisieren aus Essigester bei i2o bis 121° schmilzt. Ihr in üblicher Weise dargestelltes Hydrobromid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünnter Bromwasserstoffsäure bei i8o bis 182°. ,4. i-(m-Oxyphenyl)-2-(c"-methyl-b-phenylbutylamino)-propanon-(i) Das Hydrobromid des Benzyläthers dieser Verbindung wird erhalten, indem man 6 g m-Benzyloxy-a-brom-propiophenon in der im Beispiel i beschriebenen Weise mit 8 g a-Methyl-d-phenylbutylamin umsetzt und wie dort aufarbeitet. Es schmilzt nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol konstant bei igi bis 192°. Zur Abspaltung des Benzylrestes werden 5 g dieses Hydrobromids in 40 cm3 Methanol mit o,5 g Palladiumkatalysator wie im Beispiel i unter Wasserstoff geschüttelt, wobei die Hydrierung nach Aufnahme von i,o5 Mol Wasserstoff zum Stillstand kommt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält das Hy drobromid der in der Überschrift genannten Verbindung als Gemisch der beiden theoretisch möglichen Stereoisomeren mit dem Schmelzpunkt 107 bis 115° nach zweimaligem Umkristallisieren _ aus Isopropylalkohol.
5. i-(m-Oxyphenyl)-2-(ß=phenyl-äthylamino)-propanon-(i) Das Hydrobromid des Benzyläthers dieser Verbindung wird erhalten, indem man 13 g m-BenzYloxy-a-brom-propiophenon wie im Beispiel i mit 25 g ß-Phenyl-äthylamin umsetzt und nach dem Ansäuern mit Bromwasserstoffsäure wie dort aufarbeitet. io g dieses bei 1g9 bis 2o1° schmelzenden Hydrobromids werden in ioo cm3 Methanol mit 3 g eines io/oigen Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat-Katalysators wie im Beispiel i unter Wasserstoff geschüttelt, wobei die Hydrierung nach Aufnahme von i,o5 Mol Wasserstoff praktisch zum Stillstand kommt. Man arbeitet wie üblich auf, reibt den Abdampfrückstand mit Methyläthylketon an und kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol um. Das Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindung schmilzt bei 2o8 bis 21o°.
6. i-(m-Oxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-propanon-(i) 2 g Hydrobromid des Benzyläthers der in der Überschrift genannten Verbindung, das nach Beispiel i dargestellt wurde, werden mit einem Gemisch aus io cm3 Eisessig in 5 cm3 48o/oiger Bromwasserstoffsäure 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht, bis eine Probe sich in überschüssiger Natronlauge klar löst. Man dampft dann im Vakuum ein und kristallisiert das zurückbleibende Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindung aus verdünnter Bromwasserstoffsäure um; die Verbindung schmilzt bei 175 bis 177°, die in üblicher Weise darauf dargestellte freie Base bei 116 bis 117°. Die Verbindungen sind identisch mit den nach Beispiel i gewonnenen.
7. i-(m-Oxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-propanon-(i) Das Hydrochlorid der Toluolsulfoverbindung der in der Überschrift genannten Verbindung wird durch Bromieren des aus p-Toluolsulfochlorid und m-Oxy-propiophenon in Pyridin erhältlichen, bei 58 bis 59° schmelzenden p-Toluolsulfosäureesters des m-Oxy-propiophenons zu der nach dem Umkristallisieren aus Eisessig bei 65 bis 66° schmelzenden a-Bromverbindung, istündiges Kochen der a-Bromverbindung mit 2 Mal y-Phenyl-propylamin in wenig Benzol, Abfiltrieren vom ausgeschiedenen Hydrobromid des Ausgangsamins und Abscheidung des Hydrochlorid des p-Toluolsulfoesters des i-(m-Oxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-propanons-(i) mit ätherischer Salzsäure dargestellt. Das so gewonnene Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 18o bis 182°. o,5 g dieses Hydro,chlo,ridis werden mit 5 cm3 2n-methanolischer Kalilauge 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert, und es wird mit Södalösung die in der überschrift genannte Base gefällt und durch Ausäthern gewonnen. Das aus der Ätherlösung in üblicher Weise dargestellte Hydrobromid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünnter Bromwasserstoffsäure bei 175 bis z77°. Es ist identisch mit der nach Beispiel i hergestellten Verbindung (Mischprobe).

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von i-(m-Oxyphenyl)-i-oxo-2-aralkylamino-propanen der allgemeinen Formel worin R einen zweiwertigen Rest von zwei bis fünf Methylengruppen bedeutet, der auch Alkylreste, vorzugsweise Methylreste, tragen kann, insgesamt aber nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthält, und worin der an R gebundene Benzolkern noch durch Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1 einen Phenylmethyl-, Sulfonsäure-oder Carbonsäurerest bedeutet, nach an sieh bekannten Methoden, wenn R1 ein Phenylmethylrest ist durch Erwärmen mit Mineralsäure oder durch katalytische Hydrierung mit Palladiumkatalysatoren nicht zu großer Aktivität, wenn R1 ein Sulfon- oder Carbonsäurerest ist durch Verseifen, in die Verbindungen mit freien phenolischen Hydroxylgruppen überführt oder veresterte oder verätherte i-(m-Oxyphenyl)-2-halogen-propanone-(i) der Formel (m) R, 0-C. H4-C 0-C H-Halogen-C H3, in der R1 die obigen; Bedeutungen hat, mit Aralkylaminen der allgemeinen Formel H2 N-R-C6 H5, in denen R die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise umsetzt und danach den Rest R, wie oben abspaltet.