-
Verfahren zur Herstellung von 1-(o-Oxyphenyl)-1-oxy-2-aralkylamino-propanen
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
bemerkenswerte und therapeutisch wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
-
In der Formel bedeutet R einen Rest aus zwei bis fünf Methylengruppen,
also -CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-usw. Diese Reste können auch verzweigt, d. h. durch
Alkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen, substituiert sein, also die Form
haben, wobei aber auch in diesem Falle die Zahl der in dem Rest R enthaltenen Kohlenstoffatome
nicht höher als 5 sein soll.
-
Der rechte Benzolkern kann außerdem noch durch Kohlenwasserstoffreste,
z. B. Alkylreste, substituiert sein.
-
Die Darstellung der neuen Verbindungen kann auf verschiedenen Wegen
erfolgen.
-
So kann man von den entsprechenden Ketonen der allgemeinen Formel
ausgehen, in denen R die oben angegebene Bedeutung hat, und diese
durch Reduktion in die gewünschten Verbindungen überführen. Für die Reduktion kommen
die bekannten, in der Literatur für die Reduktion analoger Ketone beschriebenen
Methoden in Frage.
-
Man kann mit Metallen, z. B. mit Aluminiumamalgam, reduzieren; vorzugsweise
kommt aber die katalytische Hydrierung der freien Basen oder ihrer Salze durch Schütteln
der Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Alkohol, mit Wasserstoff
bei Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel,
in Betracht, die in glatter Reaktion die gesuchten Verbindungen liefert.
-
Man kann aber auch von Verbindungen der allgemeinen Formel
ausgehen, in denen R die eingangs erwähnte Bedeutung hat und R1 einen Phenylmethylrest,
z. B. den Benzylrest, oder den Rest einer Sulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure,
oder auch den Rest einer Carbonsäure bedeutet, und diese nach an sich bekannten
Methoden in die gesuchten Verbindungen mit freier phenolischer Hydroxylgruppe überführen.
Ein Phenylmethylrest läßt sich z. B. durch katalytische Hydrierung mit einem Palladiumkatalysator,
ein Sulfonsäure-oder Carbonsäurerest durch Verseifung, z. B. mit Alkali, abspalten.
-
Die Ausgangsmaterialien für dieses Verfahren kann man z. B. dadurch
erhalten, daß man durch Umsetzung von entsprechend durch R, am phenolischen Hydroxyl
substituierten i-(o-Oxyphenyl)-2-halogenpropanonen-(i) mit Aralkylaminen, z. B.
ß-Phenyläthylamin, y-Phenyl-propylamin, y-Phenyl-isobutylamin usw., Ketone der allgemeinen
Formel
herstellt, in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und diese nach
bekannten Methoden, z. B. mit Metallen nach Meerwein-Ponndorf oder durch katalytische
Hydrierung zu den Alkoholen reduziert. _ Im Falle der Phenylmethyl-, z. B. der Benzyläther
(R, = C,H5 - CH2 -) kann man die Reduktion der Ketogruppe und die Abspaltung des
Phenyhmethylrestes auch in einer Operation z. B. durch katalytische Hydrierung der
Salze mit einem Palladiumkatalysator vornehmen und so unmittelbar von Ketonen der
Formel (IV) zu den gewünschten Verbindungen (I) kommen.
-
Man kann ferner das durch Hydrierung von o-Benzyloxy-isonitroso-propiophenon
leicht zugängliche i - (o - Oxyphenyl) - 2 - amino - propanol - (i) der Formel (o)
HO-C,H4-CHOH-CH(CH3)-NH2 (V) (britische Patentschrift 368 613; Chem. Zentralblatt,
1932 1I, gi) zusammen mit einem Aralkyl- oder Aralkylen-aldehyd oder -keton, z.
B. Hydrozimtaldehyd, Zimtaldehyd, Benzyl- oder Benzalaceton usw. der Reduktion,
vorzugsweise der katalytischen Hydrierung unterwerfen. Hierbei kann man ebensogut
von dem i-(o-Oxyphenyl)-2-amino-propanon-(i) der Formel (o) HO-CsH4-CO-CH(CH3)-NH2
(VI) ausgehen. In beiden Fällen entstehen über Aldehydammoniake Schiffsche Basen
der allgemeinen Formel
in denen die N = R-Doppelbindung und in (VIII) auch die C 0-Doppelbindung reduziert
wird. Man kann hierbei auch so vorgehen, daß man die Verbindungen (V) bzw. (VI)
zunächst z. B. durch Erwärmen in Alkohol mit Aralkyl- oder Aralkylenaldehyden oder
-ketonen umsetzt und anschließend erst reduziert.
-
Geht man bei dem zuletzt beschriebenen Verfahren von den am phenolischen
Hydroxyl durch einen Phenylmethylrest substituierten Verbindungen aus, so kann man
bei der katalytischen Hydrierung mit Palladiumkatalysatoren in einer Operation auch
den Phenylmethylrest abspalten und so zu den gesuchten Verbindungen kommen.
-
Verwendet man Derivate der Verbindungen (V) und (VI), die am phenolischen
Hydroxyl durch Sulfon-oder Carbonsäurereste substituiert sind, so erhält man Verbindungen
der Formel (III), deren Aufspaltung zu den gesuchten Verbindungen oben geschildert
ist.
-
Man kann schließlich auch vom i-(o-Oxyphenyl)-propandion-(i, 2) der
Formel (o) HO-C,114-CO-CO-CH, (IX) oder vom i-(o-Oxyphenyl)-propanol-(i)-on-(2)
der Formel (o) HO-CEH4-CHOH-CO-CH3 (X) vorzugsweise aber von ihren an der phenolischen
Hydroxylgruppe durch einen Phenylmethyl-, Sulfonsäure- oder Carbonsäurerest substituierten
Derivaten ausgehen und diese zusammen mit einem Aralkylamin der Reduktion vorzugsweise
durch katalytische Hydrierung unterwerfen. Auch bei diesem Verfahren entstehen über
Aldehydammoniake nicht isolierte Schiffsche Basen der Formel
die gleichzeitig oder wie im vorstehenden Falle auch anschließend an die Kondensation
an der C - N-Doppelbindung
und in (XII) auch in der C 0-Doppelbindung
reduziert werden. Etwa an den phenolischen Hydroxylgruppen befindliche schützende
Gruppen können nachträglich abgespalten werden.
-
Geht man von den am phenolischen Hydroxyl durch einen Phenylmethyl-,
z. B. den Benzylrest, substituierten Derivaten von (IX) und (X) aus, so kann man
bei der katalytischen Hydrierung mit Palladiumkatalysatoren in einer Operation auch
diesen abspalten und so zu den gesuchten Verbindungen (I) kommen. Beispiele i. i-(o-Oxyphenyl)-2-(ß-phenyl-äthylamino)-propanol-(i).
3,5g Hydrobromid des i-(o-Oxyphenyl)-2-(ß-phenyl-äthylamino)-propanons-(i) vom Schmelzpunkt
2io bis 211° werden in So ccm Methanol mit o,i g Platinoxyd bei Zimmertemperatur
und Atmosphärendruck unter Wasserstoff geschüttelt, wobei rasch die i Mol entsprechende
Menge Wasserstoff (23o ccm, korr.) aufgenommen wird. Man filtriert vom Katalysator,
dampft die Lösung auf dem Wasserbad zur Trockne und erhält als Rückstand in quantitativer
Ausbeute das Hydrobromid des i-(o-Oxyphenyl)-2-(ß-phenyl-äthylamino)-propanols-(i),
das durch Umkristallisieren aus 5o°,!oigem '.Methanol völlig rein mit dem Schmelzpunkt
216 bis 218° gewonnen wird. Die in üblicher Weise gewonnene freie Base schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus 5o°/oigem Methanol bei 9i bis 92°. Man kann die Hydrierung
ebensogut auch mit der alkoholischen Lösung der freien Base durchführen.
-
Das Ausgangsmaterial wird erhalten, indem man 6,2g o-Benzyloxy-a-brom-propiophenon
vom Schmelzpunkt 35° in 5,o g ß-Phenyl-äthylamin einträgt, wobei starke Selbsterwärmung
auf 75° eintritt. Nach dem Abkühlen fällt man durch Zusatz von wasserfreiem Äther
4,0 g Hydrobromid des Ausgangsamins aus, filtriert und versetzt das Filtrat mit
ätherischer Bromwasserstoffsäure, die das Hydrobromid des i-(o-Benzyloxy-phenyl)-2-(ß-phenyl-äthylamino)-propanons-(i)
ausfällt, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 168 bis 169° schmilzt.
Zur Abspaltung des Benzylrestes löst man in reinem Methanol und schüttelt mit i°/,
des Substanzgewichtes an 5°/oigem Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat-Katalysator unter
Wasserstoff, wobei im Laufe von 30 Minuten die i Mol entsprechende Menge
Wasserstoff aufgenommen wird. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das Hydrobromid
des i-(o-Oxyphenyl)-2-(ß-phenyl-äthylamino)-propanons-(i) in praktisch quantitativer
Ausbeute erhalten und durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt.
-
2. i-(o-Oxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-propanol-(i). 4,5 g bei
159 bis 16o° schmelzendes Hydrobromid des i-(o-Benzyloxy-phenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-propanons-(i)
werden in 6o ccm reinem Methanol mit 2 g eines io°/oigen Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat-Katalysators
oder mit 1 g sehr aktivem Palladiumohrs unter Wasserstoff geschüttelt, wobei die
i Mol entsprechende Menge Wasserstoff sehr rasch, das zweite Mol Wasserstoff langsamer
im Laufe von etwa io Stunden aufgenommen wird. Man filtriert vom Katalysator und
erhält durch Einengen im Vakuum das Hydrobromid des i-(o-Oxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-propanols-(i),
das nach zweimaligem Umkristallisieren aus 5o°/Qigem Methanol bei 192 bis 194° schmilzt.
Die in üblicher Weise in Freiheit gesetzte Base schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Methanol bei 105 bis io6°.
-
Man kann die Hydrierung auch so durchführen, daB man die obige Ausgangsverbindung
zunächst in Methanol mit o,2 g Platinoxyd unter Wasserstoff schüttelt, wobei die
i Mol entsprechende Menge Wasserstoff zur Hydrierung der Ketogruppe verbraucht wird,
und dann die vom Katalysator abfiltrierte Lösung mit i g io°/oigem Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat-Katalysator
versetzt, wobei beim weiteren Schütteln unter Wasserstoff ein zweites Mol Wasserstoff
zur Abspaltung des Benzylrestes verbraucht wird. Man erhält nach der üblichen Aufarbeitung
dasselbe bei 192 bis 194° schmelzende Hydrobromid.
-
Das Ausgangsmaterial wird erhalten, indem man 6,2g o-Benzyloxy-a-brom-propiophenon
in 149 y-Phenyl-propylamin einträgt, wobei Selbsterwärmung eintritt. Nach dem Stehen
über Nacht neutralisiert man unter Kühlung mit 48°/oiger Bromwasserstoffsäure und
versetzt mit viel Wasser. Das in Wasser schwer lösliche Hydrobromid des i-(o-Benzyloxy)-2-(y-phenyl-propylamino)-propanons-(i)
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 159 bis 16o°.
-
3. i-(o-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-propanol-(i).
3,0 g Hydrobromid des i-(o-Oxyphenyl) - 2 - (a - methyl - y - phenyl - propylamino)
- propanons-(i) vom Schmelzpunkt 216 bis 217° werden wie im Beispiel i hydriert.
Die übliche Aufarbeitung ergibt das Hydrobromid des i-(o-Oxyphenyl)-2-(a-methyly-phenyl-propylamino)-propanols-(i),
das nach dem Umkristallisieren aus 5o°/oigem Methanol bei 216 bis 218° schmilzt.
Die freie Base schmilzt bei 98 bis 99°, das Hydrochlorid bei 222 bis 223°.
-
Das Ausgangsmaterial wird erhalten, indem man 2o g o-Benzyloxy-a-brom-propiophenon
in 35 g i-Phenyl-3-amino-butan einträgt und das Gemisch 5 Stunden bei Zimmertemperatur
aufbewahrt. Man neutralisiert dann mit Bromwasserstoffsäure, füllt mit Wasser auf
1 1 auf, dekantiert von dem ungelösten, öligen Hydrobromid der gesuchten Verbindung
ab, löst das Öl in Methanol und versetzt in Anteilen mit Äther, wobei ein Hydrobromid
auskristallisiert, das abgesaugt wird und das unscharf zwischen 140 und 15o° (Sintern
ab 135°) schmilzt. Es stellt ein Gemisch der Hydrobromide der beiden theoretisch
möglichen stereoisomeren Racemate des i-(o-Benzyloxy-phenyl)-2- (a-methyl-y-phenyl-propylamino)
- propanons- (i) dar. Zur Abspaltung des Benzylrestes wird das Gemisch in Methanol
gelöst, mit 1 °/o seines Gewichtes an 5°/oigem Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat-Katalysator
versetzt und unter Wasserstoff geschüttelt, wobei im Laufe von 4o Minuten die i
Mol entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Man filtriert vom Katalysator,
dampft ein und kristallisiert das so erhaltene Hydrobromid, das ein bei Zoo bis
2o8° (Sintern ab igo°) schmelzendes Gemisch der beiden
theoretisch
möglichen stereoisomeren Hydrobromide des z-(o-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-propanons-(r)
darstellt, fraktioniert aus Alkohol unter Zusatz von Äther um. Der schwerer lösliche
Anteil ist das als Ausgangsmaterial verwandte Hydrobromid vom Schmelzpunkt 216 bis
2x7°. Aus der Mutterlauge läßt sich das zweite stereoisomere Hydrobromid mit dem
Schmelzpunkt r98 bis 2or° rein erhalten.