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Verfahren zur Herstellung von 1-(m-Oxyphenyl)-1-oxy-2-aralkyl-amino-propanen
Es wurde gefunden, da[,') Verbindungen der allgemeinen Formel
bemerkenswerte und therapeutisch wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
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In der Formel bedeutet R einen Rest aus 2 bis 5 Methylengruppen, also
-CHZ-CH2-, -CH2-CH2-CHZ-, usw. Diese Reste können auch verzweigt, d. 1i. durch Alkylgruppen,
vorzugsweise Methylgruppen, substituiert sein, also die Form
haben, wobei aber auch in diesem Fall die Zahl der in dem Rest R enthaltenen Kohlenstoffatome
nicht höher als 5 sein soll.
Der rechte Benzolkern kann außerdem
noch durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. Alkylreste, substituiert sein.
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Die Darstellung der neuen Verbindungen kann auf verschiedenen Wegen
erfolgen.
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So kann man von den entsprechenden Ketonen der allgemeinen Formel
ausgehen, in denen R die oben angegebene Bedeutung hat, und diese durch Reduktion
in die gewünschten Verbindungen überführen. Für die Reduktion kommen die bekannten,
in der Literatur für die Reduktion analoger Ketone beschriebenen Methoden in Frage.
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Man kann mit Metallen, z. B. mit Aluminiumamalgam, reduzieren, vorzugsweise
kommt aber die katalytische Hydrierung der freien Basen oder ihrer Salze durch Schütteln
der Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Alkohol, mit Wasserstoff
bei Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. F. Platin, Palladium oder Raney-Nickel,
in Betracht, die in glatter Reaktion die gesuchten Verbindungen liefert.
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Man kann aber auch -\-on Verbindungen der Formel
ausgehen, in denen R die eingangs erwähnte Bedeutung hat und R1 einen Phenylmethylrest,
z. B. den Benzylrest, oder den Rest einer Sulfonsäure, z. B, der p-Toluolsulfonsäure,
oder auch den Rest einer Carbonsäure bedeutet und diese nach an sich bekannten Methoden
in die gesuchten Verbindungen mit freier phenolischerI-Ivdrowlgruppeüberführen.
EinPhenylmethylrest läßt sich z. B. durch katalytischeHydrierung mit einem Palladiumkatalysator,
ein Sulfonsäure-oder Carbonsäurerest durch Verseifung, z. B. mit Alkali, abspalten.
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Schließlich kann man bei Ketonen der allgemeinen Formel
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R1 den Phenylmethyl-, z. B. den Benzylrest
bedeutet, die Reduktion der Ketogruppe und die Abspaltung des Phenylmethylrestes
auch in einer Operation, z. B. durch katalytische Hydrierung der Salze mit einem
Palladiumkatalysator, vornehmen und so unmittelbar von Ketonen der Formel (IV) zu
den gewünschten Verbindungen (I) kommen.
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Man kann ferner das durch Hydrierung von m-Benzyloxy-isonitroso-propiophenon
leicht zugängliche i-(m=Oxyphenyl)-2-amino-propanol-(i) derFormel (m) HO -C,H_,-CHOH-CH(CH3)-NH@
(V) (britische Patentschrift 368 b13; Chemisches Zentralblatt, i932 II, gi)
zusammen mit einem Aralkyl-oder Aralkylenaldehyd oder -keton, wie Hydrozimtaldehyd,
Zimtaldehyd, Benzyl- oder Benzalaceton usw., der Reduktion, vorzugsweise der katalytischen
Hydrierung, unterwerfen. Hierbei kann man ebensogut vomi-(m-Oxyphenyl)-2-amino-propanon-(i)
der Formel (m) HO--C,H4-CO-CH(CH3)-NH2 (VI) ausgehen. In beiden Fällen entstehen
über Aldehydammoniake Schiffsche Basen der Formel
in denen die N7 = R-Doppelbindung und in (V III) auch die CO-Doppelbindung reduziert
werden. Man kann hierbei auch so vorgehen, daß man die Verbindungen (V) bzw. (VI)
zunächst z. B. durch Erwärmen in Alkohol mit Aralkyl- oder Aralkylenaldehyden oder
-ketonen umsetzt und anschließend reduziert.
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Geht man bei dem zuletzt beschriebenen Verfahren von den am phenolischen
Hydroxvl durch einen Phenylmethylrest substituierten Verbindungen aus, so kann man
bei der katalytischen Hydrierung mit Palladiumkatalysatoren in einer Operation auch
den Phenylmethylrest abspalten und so zu den gesuchten Verbindungen kommen.
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Verwendet man Derivate der Verbindungen (V) und (VI), die am phenolischen
Hydroxyl durch Sulfon-oder Carbonsäurereste substituiert sind, so erhält man Verbindungen
der Formel (III), deren Aufspaltung zu den gesuchten Verbindungen oben geschildert
ist.
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Man kann schließlich auch vom i-(m-Oxyphenyl)-propandion-(i, 2) der
Formel (m) HO -C,H4-CO-CO--CH-# (IX) oder vom i-(m-Oxyphenyl)-propanol-(i)-on-(2)
der Formel =(m) HO -CSH.;-CHOH--CO-CH, (X) vorzugsweise aber von ihren an der phenolischen
Hydroxylgruppe durch einen Phenylmethvl-, Sulfonsä.ure- oder Carbonsäurerest substituierten
Derivaten ausgehen und diese zusammen mit einem Aralkylamin der Reduktion, vorzugsweise
durch katalytische Hydrierung, unterwerfen. Auch bei diesem Verfahren entstehen
über Aldehydammoniake nicht isolierte Schiffsche Basen der Formel
die gleichzeitig oder wie im vorstehenden Fall auch anschließend an die Kondensation
an der C = N-Doppelbindung und in (XII) auch an der CO-Doppelbindung reduziert werden.
Etwa an den phenolischen
Hydroxylgruppen befindliche schützende
Gruppen können nachträglich abgespalten werden.
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Geht man von den am phenolischen Hydroxyl durch einen Phenylmethyl-,
z. B. den Benzylrest substituierten Derivaten von (IX) und (X) aus, so kann man
bei der katalytischen Hydrierung mit Palladiumkatalysatoren in einer Operation auch
diesen abspalten und so zu den gesuchten Verbindungen (I) kommen.
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Da die Verbindung (X) durch Umsetzung von m-Oxy-benzaldehyd mit gärender
Hefe nach der deutschen Patentschrift 555 40=1 (Chemisches Zentralblatt, 1932 1I,
2528) leicht in optisch aktiver, links drehender Form zugänglich ist, so können
von ihr ausgehend auch optisch aktive Verbindungen der Formel (I) dargestellt werden.
Beispiel i i-(m-Oxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-propanol-(i) 4,59 Hydrobromid
des i-(m-Benzyloxyphenyl)-2-(,,-phenyl-propylamino)-propanons-(i) vom Schmp. 177'
werden in 45 ccm Methanol mit 1,4 g eines ioprozentigen Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat-Katalysators
bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck unter Wasserstoff geschüttelt. Im Verlauf
von 3 Stunden wird die für 2 Mol berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen; die Hydrierung
kommt zum Stillstand. '.Man filtriert vom Katalysator, dampft das Filtrat im Vakuum
ein, löst den zunächst amorphen Rückstand in wenig 5oprozentigem Methanol und fällt
mit wäßriger Sodalösung die Base, die sich kristallin abscheidet und die nach einigem
Stehen in Eiswasser abgesaugt wird. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
5oprozentigem Methanol konstant bei io8 bis io9'.
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Das in üblicher Weise dargestellte Hydrochlorid schmilzt nach dem
Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 98 bis ioo'.
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Beispiel 2 i-(m-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-ß-phenyl-äthylamino)-propanol-(i)
30g Hydrobromid des i-(m-Benzyloxyphenyl)-2-(a-methyl-/3-phenyl-äthylamino)-propanons-(i)
vom Schmp. 182' werden in 30 ccm Methanol mit o,9 g eines ioprozentigen Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat-Katalysators
wie in Beispiel i unter Wasserstoff geschüttelt. Nach 2 Stunden ist die für 2 Mol
berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden und die Hydrierung zum Stillstand
gekommen. Man arbeitet wie im Beispiel i auf und erhält die in der Überschrift genannte
Base nach dem Umkristallisieren aus 5oprozentigem Methanol rein mit dem Schmp. 153
bis 154'.
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Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol
bei 216 bis 217'. Beispiel 3 i-(m-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropylamino)-propanol-(i)
4,6g Hydrobromid des i-(m-Benzyloxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-propanons-(i)vom
Schmp. i67° werden in 5o ccm Äthanol mit i g eines ioprozentigen Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat-Katalysators
wie im Beispiel i unter Wasserstoff geschüttelt. Man arbeitet, wenn nach 3 Stunden
die für 2 Mol berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wurde und die Hydrierung
zum Stillstand kam, wie in Beispiel i auf und erhält die in der Überschrift genannte
Base nach dem Umkristallisieren aus 5oprozentigem Äthanol mit dem konstanten Schmp.
134 bis i35'. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei
211 bis 212'.
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Beispiel 4 i-(m-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-ö-phenylbutylamino)-propanol-(i)
i,6 g Hydrobromid des i-(m-Benzyloxyphenyl)-2-(ri-methyl-ö-phenyl-butylamino)-propanöns-(i)
vom Schmp. 192' werden in 15 ccm Methanol mit o,5 g eines ioprozentigen Palladiumhydroxyd-Bariumsulfat-Katalysators
wie in Beispiel i unter Wasserstoff geschüttelt. Wenn in 2 Stunden die für 2 Mol
berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wurde und die Hydrierung zum Stillstand
kam, wird filtriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand
aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das Hydrobromid der in der Überschrift
genannten Verbindung vom Schmp. 222 bis 224'. Die daraus mit Sodalösung in Freiheit
gesetzte Base schmilzt bei io6 bis 1o7'. Beispiel 5 i-(m-Oxyphenyl)-2-(ß-phenyl-äthyiamino)-propanol-(i)
io,5 g Hydrobromid des i - (m - Oxyphenyl) -2 - (,R - phenyl - äthylamino) - propanons-
(i) vom Schmp. 2io' werden in 5o ccm Methanol mit 0,5 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur
und Atmosphärendruck unter Wasserstoff geschüttelt. Innerhalb von 30 Minuten
wird etwas mehr als die i Mol entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert
vom Katalysator, dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und fällt
mit Sodalösung 7,5 g der in der Überschrift genannten Base, die nach dem Umkristallisieren
aus 5oprozentigem Methanol konstant bei 125 bis 126' schmilzt.
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Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren auf Methyläthylketon
bei 115 bis 117'. Beispiel 6 i-(m-Oxyphenyl)-2-(R-methyl-y-phenyl-propylamino)-propanol-(i)
3,8 gHydrobromiddes i-(m-Oxyphenyl)-2-(rc-methyly-phenyl-propylamino)-propanons.(i)
vom Schmp.216' werden in 2o ccm Methanol mit o,1 g Platinoxyd unter Wasserstoff
geschüttelt. Die Hydrierung kommt nach Aufnahme von etwas mehr als i Mol Wasserstoff
zum Stillstand. Man filtriert vom Katalysator, dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand
in 5oprozentigem Methanol auf und fällt mit wäßriger Sodalösung die freie Base,
die nach zweimaligem Umkristallisieren aus 5oprozentigem Alkohol in einer Ausbeute
von 50,1 '!o der Theorie mit dem konstanten Schmp. 134 bis 135' erhalten
wird. Die Base ist
identisch mit der im Beispiel _3 beschriebenen
Verbindung.
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Beispiel 7 i-(m-Oxy phenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-propanol-(i)
i,5 g Hydrobromid des i-(m-Benzyloxyphenyl)-2 - (y - phenyl - propylamino) - propanols
- (i) vom Schmp. 18.3' «erden in 15 ccm Methanol mit 0,5 eines ioprozentigen
Palladiumhydroxyd-Baritrmsulfat-Katalysators unter Wasserstoff geschüttelt. Nach
Aufnahme von i Mol Wasserstoff wird filtriert irnd durch Eindampfen des Filtrats
das Hydrobromid der in der L`berschrift genannten Verbindung erhalten. Die daraus
in Freiheit gesetzte Base schmilzt bei io8 bis io9'; die ist identisch mit der in
Beispiel i beschriebenen Verbindung.
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Das Ausgangsmaterial wird erhalten, indem man in dem in Beispiel i
erwähnten i-(m-Benzyloxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-propanon-(i) die Ketogruppe
zur Oxygruppe reduziert. Dies gelingt z. B. in der Weise, daß man 3 g des bei 177°
schmelzenden Hydrobromids dieser Verbindung in 2.9 ccm Methanol mit o,i g Platinoxyd
unter Wasserstoff schüttelt, wobei nur i Mol Wasserstoff aufgenommen wird. Man filtriert,
dampft im Vakuum ein und erhält durch Umkristallisieren des Rückstands aus Alkohol
das Hydrobromid des i-(m-Benzvloxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-propanols-(i)
vom konstanten Schmp. 182 bis 18;'. Beispiel 8 i-(m-Oxyphenyl)-2-(y-phenpl-propylamino)-propanol-(i)
2 g des an der phenolischen Oxygruppe durch den p-Toluolsulforest substituierten
i-(rr.-Oxyphenyl)-2-(y-phenyl-propylamino)-propanols-(i) werden mit überschüssiger
ioprozentiger alkoholischer Kalilauge über Nacht auf der Schüttelmaschine geschüttelt.
Es darf dann auf Zusatz von Wasser keine von unverändertem Ausgangsmaterial herrührende
Trübung mehr auftreten. Man verdünnt mit Wasser, dampft den Alkohol im Vakuum ab,
versetzt die alkalische Lösung mit Ammoniumchlorid und äthert aus. Der Ätherrückstand
wird in üblicher Weise in das Hydrochlorid übergeführt, das nach dem Umkristallisieren
aus Methyläthylketon bei 98 bis ioo' schmilzt. Beispiel 9 i-(m-Oxyphenyl)-2-(;,-phenyl-propylantino)-propanol-(i)
2 g Hydrochlorid des i-(m-Oxyphenyl)-2-aminopropanols-(i) vom Schmp. i8o bis 181'
werden in 2o ccm '.Methanol mit 2 g Hydrozimtaldehyd und o,7 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur
und Atmosphärendruck unter Wasserstoff geschüttelt. Wenn nach etwa 6 Stunden die
Wasserstoffaufnahme zum Stillstand gekommen ist, filtriert man vom Katalysator,
dampft im Vakuum zur Trockne, nimmt in Wasser auf und schüttelt zur Entfernung von
Neutralkörpern mehrfach mit Äther durch. Aus der wäßrigen Schicht wird durch Zusatz
von konzentrierter Salzsäure das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung
zunächst amorph gefällt. Man dekantiert die Mutterlauge ab, trocknet im Exsikkator
und kristallisiert aus Methyläthylketon um; Schmp. 98 bis 99'. Die Verbindung ist
identisch mit der in den Beispielen i, ; und 8 beschriebenen Substanz.
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Das als Ausgangsmaterial verwandte Hydrochlorid des i-(m-Oxyphenyl)-2-aminopropanols-(i)
wird nach der deutschen Patentschrift 552 244 oder auch in der Weise dargestellt,
daß man das dort beschriebene, nach dem Umkristallisieren aus Benzol -Petroläther
rein bei 94 bis 95'schmelzende m-Benzyloxy-isonitroso-propiophenon in Methanol unter
Zusatz von 1,5 Äquivalenten methanolischer Salzsäure mit Palladiumhydroxyd auf Bariumsulfat
unter Wasserstoff schüttelt und die Lösung wie üblich aufarbeitet.
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An Stelle des Hydrochlorids des i-(m-Oxyphenyl)-2-aminopropanols-(i)
kann man auch das Hydrochlorid des entsprechenden Ketons, an Stelle von Hydrozimtaldehyd
kann man auch Zimtaldehyd verwenden. Es wird dann nur jeweils i3lol Wasserstoff
mehr aufgenommen. Beispiel io i-(m-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-l3-phenyl-äthylamino)-propanol-(i)
i g Hydrochlorid des i-(m-Oxyphenyl)-2-aminopropanols-(i) vom Schmp. i8o bis 181'
werden in 15 ccm Methanol mit 1,4 g Phenylaceton und o,o5 g Platinoxyd wie im Beispiel
9 unter Wasserstoff geschüttelt. Wenn die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand gekommen
ist, wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der
Rückstand zunächst mit viel Äther, der N eutralkörper aufnimmt, und dann mit 6 ccm
Methyläthylketon ausgekocht. Das Methyläthylketon läßt etwas unverändertes Ausgangsamin
ungelöst, von dem abgesaugt wird. Das Filtrat wird mit Äther versetzt, die Fällung
in io ccm Wasser gelöst und durch Zusatz von 3 ccm konzentrierter Salzsäure das
Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Base gefällt. Die daraus in Freiheit
gesetzte Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 5oprozentigem Methanol bei
152 bis 15q.'; sie ist identisch mit der im Beispiel 2 beschriebenen Verbindung.
Beispiel ii i-(m-Oxyphenv 1) -2- «i-methyl-,j-phenyl-butv ia.mino)-propanol-(i)
i g Hydrochlorid des i-(m-Oxyphenyl)-2-aminopropanols-(i) vom Schmp. iL9o bis 18i`
werden mit 1,7 g i-Phenyl-pentanon-(4) und o,o5 g Platinoxyd in 15 ccm :Methanol
wie im Beispiel 9 unter Wasserstoff geschüttelt. Wenn nach 24 Stunden die Hydrierung
zum Stillstand gekommen ist, filtriert man vom Katalysator, dampft das Filtrat im
Vakuum ein, kocht den Rückstand mehrmals mit Äther aus, der N eutralkörper aufnimmt,
löst ihn in 2o ccm Wasser und fällt durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure das
Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung, das als Rohprodukt bei
193 bis 194' schmilzt. Die daraus in Freiheit gesetzte Base schmilzt nach zweimaligem
Umkristallisieren aus 5oprozentigem Alkohol
bei 121 bis 1221; sie
ist ein Stercoisomeres der in I')eispiel4 beschriebenen Verbindung vom Schmp. 107-,
mit der sie eine starke Schmelzpunktsdepression gibt. Beispiel 12 Optisch aktives
i-(m-Oxyphenyl)-2-(13-phenyläthylamino)-propanol-(i) 6 g linksdrehendes, nach der
deutschen Patentschrift 555404 dargestelltes i-(m-Oxyphenyl)-propanol-(i)-on-(2)
(m-Oxyphenyl-acetyl-carbinol) vom Schmp. 126° werden mit 4,6 g ß-Phenyl-äthylamin
in 25 ccm reinem Methanol unter Zusatz von 0,2 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur
unter Wasserstoff vom Atmosphärendruck geschüttelt. Wenn im Laufe von 4 Stunden
etwas mehr als die i Mol entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen wurde, wird
vom Katalysator filtriert, das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in
Äther aufgenommen und aus der Ätherlösung das Hydrochlorid der in der Überschrift
genannten Base mit ätherischer Salzsäure gefällt. Durch Auskochen des kristallisierten
Rohprodukts mit io ccm Aceton werden 7,3 g rohes Hydrochlorid vom Schmp. 141 bis
146` erhalten, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Dioxan konstant bei 145
bis 1.I6° schmilzt.
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Das erhaltene Hydrochlorid unterscheidet sich durch seine optische
Aktivität von dem in Beispiel 5 beschriebenen Hydrochlorid derselben Konstitution
vom Schmp. 115 bis 117°.
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An Stelle des optisch aktiven m-Oxyphenyl-acetylcarbinols kann bei
dem vorstehenden Ansatz auch das i-(m-Oxyphenyl)-propan-dion-(i, 2) verwandt werden.
Man erhält dann unter Aufnahme der 2 Mol entsprechenden Menge Wasserstoff das Hydrochlorid
der racemischen Verbindung vom Schmp. 115 bis 117°. Beispiel 13 Optisch aktives
i-(m-Oxypheny 1)-2-(a-methyly-phenyl-propylamino)-propanol-(i) j g linksdrehendes
m-Oxyphenyl-acetyl-carbinol werden mit 4,79 a-Methyl-y-phenyl-propylamin in 25 ccm
Methanol mit o,ij g Platinoxyd wie in Beispiel 12 unter Wasserstoff geschüttelt.
Wenn nach Aufnahme der i Mol entsprechenden Menge Wasserstoff die Hydrierung zum
Stillstand gekommen ist, wird wie in Beispiel 12 aufgearbeitet. Das rohe Hydrochlorid
wird mit einem Gemisch von gleichen Teilen Äther und Aceton angerieben, wobei es
kristallisiert, und aus Wasser umkristallisiert. Als schwerlöslichen Anteil erhält
man ein optisch aktives Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Base vom Schmp.
22o bis 222.
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Aus der Mutterlauge läßt sich mit Sodalösung die bereits in den Beispielen
3 und 6 beschriebene Base fällen, die nach dem Umkristallisieren aus 6oprozentigem
Methanol bei 134 bis 13j° schmilzt. Ihr Hydrochlorid schmilzt bei 21o bis 212°.
Die Isolierung dieser Base zeigt, daß zum Teil Racemisierung während der Hydrierung
eingetreten ist.