DE2008419C3 - Verfahren zur Herstellung von Äthylidenverbindungen - Google Patents

Description

R₁

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Vinyl- oder ÄthinylcarbinoI-Silyläther oder Tetrahydropyranylüther, die gegebenenfalls auch weitere Doppelbindungen in Konjugation zu einem aromatischen System enthalten können, in einem kombinierten Verfahren, zuerst unter Verwendung von protonenabgebenden Stoffen mit pKa-Werten >22 selektiv zu den Äthylidenverbindungen umsetzt, wobei gegebenenfalls konjugierte Doppelbindungen ebenfalls hydriert werden, und dann unter Zusatz stärkerer Protonendonatoren mit pKa-Werten <22 auch das aromatische System zu den nichtkonjugierten Dien-Gruppierungen reduziert.

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in der Rj und R, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Reste darstellen, die durch weitere funktionell Gruppen substituiert sein können, die beiden Reste R₁ und R₂ ringförmig zu einem alicyclischen Rest, beispielsweise dem Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Rest oder zu einem kondensierthydroaromatischen Rest vom Typ des Perhydrindans, Cyclopentanoperhydronaphthalins oder Cyclopentanoperhydrophenanthrens verknüpft sind, wobei die C-C-Bindungen der genannten Grundkörper gegebenenfalls ungesättigt und bei Steroidverbindungen die Ringe des Grundgerüstes außerdem in der eis- oder trans-Form verknüpft sein können, durch Reduktion der entsprechenden Vinyl- oder Äthinylcarbinole mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Protonendonatoren mit einem pKa-Wert < 30, dadurch gekennzeichnet, daß anstelle der freien Carbinole deren Tnalkylsilyl- oder Tetrahydropyranyläther reduziert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Vinyl- oder Äthinylcarbinol-Silyl- oder Tetrahydropyranyläther, die außerdem ein aromatisches System im Grundgerüst enthalten, in Gegenwart protonenabgebender Stoffe mit einem pKa-Wert >22 unter Erhaltung des aromatischen Systems selektiv zu den entsprechenden Äthylidenverbindungen umsetzt

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Vinyl- oder Äthinylcarbinol-Silyläther oder Tetrahydropyranyläther. die im Molekül C C-Doppelbindungen enthalten, die in Konjugation /u einem aromatischen System stehen, in (icgen wart protonenabgebender Stoffe mit einem pKa-VVcrt * 22 unter Erhaltung des aromatischen Systems bei gleichzeitiger Hydrierung der in Konjugation /um aromatischen System stehenden Doppelbindungen /u den entsprechenden Alhylidenvcrbindungen umsct/t. «

4 Verfahren nach Anspruch I. dadurch gekenn-/cichnci. daß man Vinyl- oder Äthinylcarbinol-Silyliilhcr oder Tetrahydropyranyläther. die im Molekül ein animalisches System oder Doppelbindungen in Konjugation /u einem aromatischen System enthalten in Gegenwart protonenabgeben* der Stoffe mit einem pKa-Werl <22 wie tert, Butanol, Äthanol, Isopropanol oder Acetamid bei gleichzeitiger Hydrierung des aromatischen Systems bzw. der Doppelbindungen und des aro·» malischen Systems zu den entsprechenden Äthy* lidcnverbindungen mit nichtkonjugierter Diengruppierung umsetzt.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Äthylidenverbindungen mit unterschiedlichen Grundkörpern.

Äthylidenverbindungen können nach W i 11 i g durch Umsetzung eines großen Überschusses von Äthyltriphenylphosphoniumhalogeniden mit den entsprechenden Ketonen hergestellt werden. Diese Reaktion ergibt in guten Ausbeuten Gemische von cis-trans-Äthylidenverbindungen. in denen die cis-Verbindung das Hauptprodukt ist. Zur Trennung der cis-trans-Gemische s^;nd jedoch zusätzliche Reinigungsoperationen erforderlich.

Ferner werden trans-Äthylidenverbindungen aus Äthylcarbinolen durch Wasserabspaltung mit POCl, in Pyridin bei 135' C mit einer Gesamtausbeute von ca. 70% hergestellt. Es sind auch Methoden bekanntgeworden, in denen Vinyl- oder Äthinylcarbinole durch Birch-Reduktion zu den entsprechenden Äthylidenverbindungen umgesetzt werden. A. J. Birch hat bei dieser Reaktion aus Äthinylcyclohexanol ein Gemisch von Äthylidencyclohexan und Ausgangsmaterial erhalten. Bei der Anwendung dieser Reaktionsbedingungen auf das Mestranol wird die Bildung eines Gemisches von 40% I7-Vinyl-3-methoxy-östra-2.5 (I O)-dien-17^-01. 26% 3-Methoxy- 19-nor-pregnan - 2.5(10)17(20)- trien und 16,7% 3 - Methoxy-19-nor-pregnan-l ,3,5( 10),l 7(20)-tetraen beschrieben.

Mit der Anwendung der Birch-Reaklion konnten bisher sowohl bei Verbindungen, die nur das Äthinylcarbinolsystem enthalten, als auch bei Verbindungen, die außerdem noch eine aromatische Gruppierung im Molekül enthalten, keine vollständigen Umsetzungen erzielt und nui Gemische verschiedener Reaktionsprodukte erhalten werden. Der erreichte Entwicklungsstand gestattet bisher noch keine ökonomische Verwertung dieser Methoden.

Zweck der Erfindung ist die Herstellung von Äthylidenverbindungen als Synthesezwischenprodukte, die insbesondere für die Darslcllung hochwirksamer Steroide wie z. B. von 19-nor-Pregnanderiväten dienen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Reduktion von Vinyl- oder Äthinylcarbinolderivaten zu entwickeln, das unter technisch einfach durchzuführenden Operationen gegebenenfalls unter Beibehaltung von vorhandenen aromatl· sehen Systemen die trans-Älhylidenverbindungcn in guten Ausbeuten liefert.

Erfindungsgernäß werden Äthylidenverbindungen mit unterschiedlichen Grundkörpern der allgemeinen Forme!

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R₁

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in der R₁ und R₂ gesättigte oder ungesättigte aliphatische Reste darstellen, die durch weitere funktionelle Gruppen substituiert sein können, die beiden Reste R₁ und R₂ ringförmig zu einem alicyclischen Rest beispielsweise dem Cyclopentyl-, Cyclohexyl-Rest oder zu einem kondensiert-hydroaromalischen Rest vom Typ des Perhydromdans, Cyclopentanoperhydronaphthalins oder Cyclopentanoperhydropenanthrens verknüpft sind, wobei die C—C-Bindungen der genannten Grundkörper gegebenenfalls ungesättigt und bei Steroidverbindungen die Ringe des Grundgerüstes außerdem in der eis- oder trans-Form verknüpft sein können, durch Reduktion der entsprechenden Vinyl- oder Äthinylcarbinole mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Protonendonatoren mil einem pKa-Wert < 30 dadurch her- so gestellt, daß anstelle der freien Carbinole deren Trialkylsilyl- oder Tetrahydropyranyläther reduziert werden. Es wurde weiterhin gelinden, daß der Reaktionsverlauf selektiv gesta'tet werden kann, wobei Vinyl- oder Äthinylcarbinol-Siiyl- c^;er Tetrahydropyranyl-Äther, die außerdem ein aromatisches System im Grundgerüst enthalten, in Gegenwart protonenabgebender Stoffe mit einem pKa-Wert >22 unter Erhaltung des aromatischen Systems selektiv zu den entsprechenden Äthyüdenverbindungen umgesetzt ;o werden.

Als weitere Variationsmöglichkeit werden Vinyl- oder Äthinylcarbinol-Silyl- oder Tetrahydropyranyläther mit im Molekül enthaltenen C — C-Doppelbindungen, die in Konjugation zu einem aroma- « tischen System stehen, in Gegenwart protonenabgebender Stoffe mit einem pKa-Wert >22 unter Erhaltung des aromatischen Systems bei gleichzeitiger Hydrierung der in Konjugation zum aromatischen System stehenden Doppelbindungen zu den ent- ά sprechenden Äthyüdenverbindungen umgesetzt. Es wurde weiterhin gefunden, daß Vinyl- oder Äthinylcarbinol-Silyl- oder Tetrahydropyranyläther, die im Molekül ein aromatisches System oder Doppelbindungen in Konjugation zu einem aromatischen System 1,5 oder Doppelbindungen in Konjugation zu einem aromatischen System enthalten, in Gegenwart protonenabgebender Stoffe mit einem pKa-Wert < 22 wie tert.-ButanoI, Äthanol, Isopropanol oder Acetamid bei gleichzeitiger Hydrierung des aromatischen Sy- (,0 stems bzw, der Doppelbindungen und des aromatischen Systems zu den entsprechenden Äthyüdenverbindungen mit nichtkonjugierler Diengruppierung umgesetzt werden,

Weiterhin werden Vinyl- odcrÄthinylcarbinol-Silyl- ω oder Tetrahydropyranyläther, die gegebenenfalls auch weitere Doppelbindungen in Konjugation zu einem aromatischen Svstcrr enthalten können, in einem kombinierten Verfahren, zuerst unter Verwendung von protonenabgebe.nden Stoffen mit pKa-Werten > 22 selektiv zu dßnÄthylidenverbindungen umgesetzt, wobei gegebenenfalls konjugierte Doppelbindungen ebenfalls hydriert werden und dann unter Zusatz stärkerer Protonendonatoren mit pKa-Werten <22 auch das aromatische System zu den nichtkonjugierten Dien-Gruppierungen reduziert.

Dieses Ergebnis ist überraschend, da nach den b'sher bekannten Methoden der Birch-Reduktion von Vmyl- und Äthinylcarbinolen nur Gemische von Reduktionsbzw. Reaktionsprodukten erhalten wurden.

In dem neuen Verfahren zur Reduktion derartiger Derivate von Vinyl- undÄthinylcarbinolverbindungen weiden die bei Birch-Reduktionen üblichen Reduktionsmittel, Lösungsmittel, Protonendonatoren sowie flüssiger Ammoniak oder Amine eingesetzt. Als Reduktionsmittel werden vorzugsweise für dieses Verfahren Alkali- und Erdalkalimetalle, wie z. B. Natrium und Kalium verwendet und als Lösungsmittel sind die unter Reduktionsbedindungen beständigen Lösungsmittel, vorzugsweise cyclische und offenkeitige Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoläther und Dialkyläther geeignet.

Als Protonendonatoren werden Verbindungen, die in flüssigem Ammoniak einen pKa-Wert < 30 besitzen, wie z. B. Anilin, Diphenylamin, Alkohole, Acetamid u. a. eingesetzt.

Erfindungsgemäß gibt man die Lösungen der Trialkylsilyläther oder Tetrahydropyranyläther von Vinyl- und Äthinyloirbinolverbindungen gegebenenfalls mit oder ohne Zusatz von Protonendonatoren unter Rühren langsam zu einem Reduktionsgemisch aus flüssigem Ammoniak oder Amin und einem Alkalimetall, wobei auch das Reduktionsgemisch bereits einen Zusatz von Protonendonatoren enthalten kann. Während der Reaktion setzt man gegebenenfalls weiter Alkalimetall bis zur berechneten Menge in kleinen Anteilen so zu, daß ständig eine tiefblau gefärbte Reaktionslösung vorliegt. tw;:n kann auch so verfahren, daß man flüssigem Ammoniak. Ätherderivate und Protonendonator zusammengibt und dann die erforderliche Menge Alkalimetall zusetzt. Bei der Durchführung der Reaktion ist es auch nicht ausgeschlossen, daß flüssiges Ammoniak. Ätherderivat und Alkalimetall zusammengegeben und dann Protonendonatoren zugesetzt werden. Jedoch zeigen die beiden zuletzt genannten Verfahrensweisen keinerlei Vorteile gegenüber rler erstgenannten Verfahrensweise.

Bei jeder der angeführten Verfahrensvarianten läßt man das Reaktionsgemisch nach Zugabe der berechnete.: Menge Alkalimetall bis zur vollständigen Reduktion rühren. Anschließend gibt man zur Entfärbung der Reaktionslösung bzw. zur Zerstörung des überschüssigen Alkalimetalls Ammoniumchlorid oder ein anderes geeignetes, elektronenverbrauchendes Reagens zu. Dann wird das Ammoniak abgedampft, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Destillationsrückstand unter Rühren durch langsamen Zusatz von Wasser, gegebenenfalls durch Zusatz von verdünnter Säure zur Kristallisation gebracht, Nichtkristallinc Verbindungen werden extrahiert Und anschließend fraktioniert.

Nach diesem Verfahren können alle Vinyl- und Äthinylcarbinole in Form ihrer Äther wie i, B, der Trialkylsilyläther oder Tetrahydropyranyläther in der allgemein beschriebenen Verfahrensweise zu den eilt-

sprechenden Äthylidenverbimdungen umgesetzt werden. Enthalten die Vinyl- oder Äthinylcarbinoläther noch andere reduzierbare Gruppen im Molekül wie wie z. B. Caronylgruppen, konjugierte Doppelbindungen, aromatische Gruppen usw., so ist es ein besonderes Merkmal des erfind ungsgmäßen Verfahrens, daß durch entsprechende Auswahl der geeigneten Protonendonatoren auch selektive Umsetzungen zu denÄthy'idenverbindungen möglich sind. Andererseits können bei Verwendung starker Protonendonatoren mit einem pKa-Wert < 22 dieim Molekül vorhandenen reduzierbaren Gruppen gleichzeitig reduziert werden, gegebenenfalls können diese Reduktionen auch nacheinander in einem sogenannten Eintopfverfahren durch den getrennten Zusatz unterschiedlicher Protonendonatoren ausgeführt werden. So kann durch die unterschiedliche Stärke der Protonendonatoren bei der Reduktion von 17a-Äthinyl-3-methoxy-17/f-trimethylsilyloxy-östra-l,3,5(10),8-tetraen mit Anilin 3-Methoxy-19-nor-pregnan-l,3,5(10),17(20)-tetraen, mil Alkohol 3-Methoxy-! 9-nor-pregnan-2,5(! 0),! 7(20)-trien und mit Anilin und Alkohol oder Acetamid über das 3-Methoxy-19-nor-pregnan-l,3,5(10),17(20)-tetraen als nicht isoliertes Zwischenprodukt das 3-Methoxy-19-nor-pregnan-2,5(10),17(20)-trien gewonnen werden.

Bei Verbindungen, die keine weiteren reduzierbaren Gruppen enthalten, wie z. B. des Äthinylcyclohexanolsilyläthers, können alle bekannten Protonendonatoren eingesetzt werden, obwohl Anilin für eine vollständige Umsetzung zur Äthylidenverbindung schon ausreichend ist. Auch die im Molekül vorhandenen Hydroxylgruppen, die in Form der Silyläther vorliegen können, werden bei der Reduktion unter Verbrauch von Protonendonatoren und Alkalimetall zurückgebildet.

Es wurde gefunden, daß zur vollständigen Reduktion der Äthinylcarbinoläther zu den Äthylidenverbindungen 4 MoI Alkalimetall/Mol Äthinylcarbinoläther benötigt werden, dies entspricht der stöchiometrisch erforderlichen Menge. Gewöhnlich wird jedoch mit einem geringen Überschuß von 0,1 Mol Alkalimetall gearbeitet. Zur Reduktion eines Mols Äthinylcarbinoläther, der zusätzlich eine zu einem aromatischen System konjugierte Doppelbindung besitzt, sind 6 Mol Alkalimetall/Mol erforderlich, das entspricht ebenfalls der stöchk metrisch erforderlichen Menge. Dieser geringe Verbrauch an Alkalimetall und die Möglichkeit der selektiven Reduktion bei vollständiger Umsetzung zeichnen das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber den bekannten Methoden zur Reduktion der freien Äthinylcarbinole besonders aus.

Die Vorteile des iieuen Verfahrens liegen besonders in der sicheren Durchführung der Reaktion, die mit einfachen Mitteln unter technischen Bedingungen dii. Herstellung von Äthylidenverbindungen, insbesondere von trans- 17-Äthylidensteroiden ermöglicht, und einheitliche Reaktionsprodukte in hoher Ausbeute ergibt.

Die besondere Bedeutung des erfindungsgemäßen Verfahrens für die Steroidchemie liegt in der hohen Selektivität des Reduktionsablaufes, die die Herstellung von stabilen 19-nor-l,3,5(10)-Pregnatrienderivaten beispielsweise aus na-Äthinyl-nß-trimethylsilyloxy4,3,5(10)-östratrienderivaten unter Erhaltung des aromatischen Systems gestattet.

Die Erfindung soll nachstehend durch folgende Ausfuhrungsbeispiele, die einen belegenden, aber keinen begrenzenden Zweck erfüllen, näher erläutert werden.

Beispiel I d-3 Methoxy-19-n or-pregnan-1.3,5(10)17(20)-totraen

15 g d-nft-Äthinyl-S-methoxy-n^-tnmethylsilyloxy-l,3,5(IO)-östratrien werden in Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung unter Rühren zu einem Gemisch von 105 ml flüssigem Ammoiak, Tetrahydrofuran und Anilin gegeben. Vor und während der Zugabe der Steroidlösung werden insgesamt 3,7 g Natrium in kleinen Anteilen so zur Reaktionslösung zugegeben, daß stets eine tiefblau gefärbte Reaktionslösung vorliegt. Nach der Zugabe der Steroidlösung und des Natriums läßt man das Reaktionsgemisch noch eine Zeit bis zur vollständigen Reduktion rühren und entfärbt die Lösung dann durch Zusatz von wenig NH₄Cl. Anschließend wird das Ammoniak abgedampft, das Tetrahydrofuran im Vakuum weitgehend eingeengt und der Rückstand durch Zusatz von Wasser und verdünnter Säure zur Kristallisation gebracht. Das kristalline Pror^kt wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen ifd getrocknet.

Ausbeute: 11,4 g = 98% d.Th.

Durch Umkristallisation aus Hexan erhält man ein Produkt mit Fp: 90 bis 92 C.

Beispiel 2 dl-3-Melhoxy-19-nor-pregnan-1,3,5( 1017(20)-tetraen

Zu 50 ml flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren eine Lösung von 5 g dl-17a-Äthinyl-3-methoxy-17/i-trimethylsilyloxy-l,3,5(10)-östralrien, 3,5 ml Anilin und Tetrahydrofuran. Zu diesem Gemisch werden 1,3 g Natrium in kleinen Anteilen zugegeben und die dabei entstehende tiefblau gefärbte Reaktionslösung dann noch etwa 1 Stunde gerührt. Durch Zugabe von NH₄Cl wird die Real< tionslösung entfärbt, dann das NH3 und anschließend im Vakuum das Tetrahydrofuran abdestilliert. Zum erhaltenen Rückstand gibt man langsam verdünnte Säure, wobei das Reduktionsprodukt in kristalliner Form abgeschieden wird. Man läßt noch eine kurze Zeit rühren, saugt dann ab, wäscht mit Wasser säurefrei und trocknet das erhaltene Produkt.

Ausbeute: 3,54 g = 91 % d. Th.

Beispiel 3 dl-3-Melhoxy-19-nor-pregnan-1,3,5f 10) 17(20)-lelraen

5 g dl-^-Äthinyl-S-methoxy-n/Mrimethylsilyloxy-1.3,5(10) östralrien werden in 35 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Anilin versetzt. Diese Lösung wird dann innernalb von 30 Minuten unter Rühren zu einem Gemisch aus flüssigem Ammoniak, Anilin und Lithium gegeben. Während der Zugabe der Steroidlösung wird weiter Lithium, insgesamt 400 mg in kleinen Anteilen zum Reaktionsgemisch gegeben. Die weitere Umsetzung und Aufarbeitung erfolgt wie im Beispie¹ 1 beschrieben.

Ausbeute: 3.71 g = 95.5% d.Th.

Beispie! 4 dl-3'Methoxy 19-nor-pregnan-1,3,5(1017(20)-tetraen

Bei Anwendung der im Beispiel 3 beschriebenen Vorschrift Unter Verwendung von Kalium wurde eine Ausbeute von 3,76 g = 97% d.Th. erzielt.

Beispiel 5
Pregnan-5,17(20)-dien-3/?-ol

Zu 50 m! flüssigem Ammoniak gibt man 1 ml Anilin und setzt unter Rühren 200 mg Natrium zu. Zu dieser tiefblau gefärbten Reaktionslösung gibt man eine Lösung von 2 g 17a-Äthinyl-3/?,I7/?-bis-(tfimelhylsilyloxy)-5-androsten und Anilin in 50 ml Tetrahydrofuran. Während der Zugabe der Steroidlösung werden noch 850 mg Natrium in kleinen Anteilen hinzugefügt. Nach 2 Stunden wird der Überschuß an Alkalimetall durch Zusatz von Methanol zerstört und das NHj äbdestilliert. Zur Tetrahydrofuranlösung gibt man 25 ml lnormale Salzsäure und destilliert dann im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation. Danach wird Wasser zugesetzt, noch etwa 30 Minuten gerührt und dann abgesaugt, säurefrei gewaschen und Getrocknet.
" Ausbeute: 1,35 g = 98% d.Th.; Fp: 132 bis 135°C.

Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man ein Produkt mit Fp: 135 bis 137°C.

Beispiel 6
3-Methoxy-19-nor-pregnan-2,5( 10) 17(20)-trien

3 g na-Äthisiyl-S-methoxy-n/Mrimethylsilyloxyl,3,5(101-östratrien werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Anilin versetzt. Diese Lösung wird unter Rühren zu einem Gemisch von 80 ml NH₃, Tetrahydrofuran und 1 ml Anilin gegeben. Vor und während der Zugabe der Steroidlösung werden 750 mg Natrium in kleinen Anteilen so zugegeben, daß ständig eine tiefblau gefärbte Reaktionslösung vorliegt. Nach der Zugabe der Steroidlösung läßt man das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde rühren und gibt dann nochmals 600 g Natrium zu. Nun werden innerhalb von 30 Minuten 2 ml t-Butanol, vermischt mit Tetrahydrofuran zugetropft und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt. Der geringe Überschuß an Natrium wird durch Zusatz von wenig Methanol zerstört und das Ammoniak abdestilliert. Anschließend setzt man Wasser zu und destilliert im Vakuum das Tetrahydrofuran ab. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt und noch ca. 30 Minuten gerührt. Das erhaltene kristalline Produkt wird abgesaugt, alkalifrei gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 1,95g = 85% d.Th.; Fp: 105 bis 110⁰C.

Umkristallisation aus Äther ergab ein Produkt mit Fp:109bisll4°C.

Beispiel 7
3-Methoxy-19-nor-pregnan-2,5( 10) 17(20)-trien

3 g 17a-Äthinyl-3-methoxy-17)3-trimethylsilyloxyl,3,5(10)-östratrien werden in Tetrahydrofuran gelöst und mit 5 ml Äthanol versetzt. Die Lösung gibt man unter Rühren zu einem Gemisch aus 100 ml flüssigem Ammoniak, Tetrahydrofuran und 200 mg Natrium. Während der Zugabe der Steroidlösung werden weitere 2,0 g Natrium zugegben und danach das tiefblau gefärbte Reaktionsgemisch noch bis zu 2 Stunden gerührt. Anschließend gibt man zur Entfärbung der Reaktionslösung 3 g Ammoniumchlorid zu, destilliert dann das Ammoniak vorsichtig ab und versetzt mit wenig Wasser. Dann wird unter Vakuum das Tetrahydrofuran weitgehend abdestiüiert, wobei das Reaktionsprdukt in fester Form anfallt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser alkalifrei gewaschen und getrocknet

Ausbeule: 1,81 g = 79% d.Th.; Fp; 103 bis 107⁰C. Durch Umkristallisation aus Äther/Methanol erhält man ein Produkt mil Fp: 111 bis 113⁰C.

Bcispiel8 Äthylidcncyclohexan

4,5 g l-Äthiriyl-I-tfimethylsilyl-oxyeyclohexari wer* den mit 40 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Anilin Vermischt. Diese Losung wird unter Rühren zu einem Gemisch von 50 ml flüssigem Ammoniak und 0,2 g Natrium gegeben. Während der Zugabe der Lösung werden weitere 2,0 g Natrium zugegeben. Nach der Zugabe der Lösung läßt man das Reaktionsgemisch noch eine Zeit rühren, zerstört dann den geringen Überschuß an Alkalimetall durch Zusatz von wenig Methanol und destilliert das NH₃ ab. Die Tetrahydrofuranlösung wird mit verdünnter Salzsäure versetzt, anschließend mit Hexan extrahiert, die Hexanextrakte werden vereinigt, säurefrei gewaschen und über Na₂SO, getrocknet. Durch Destillation unter Normaldruck wird das Gemisch fraktioniert.

Es werden 1,89 g Äthy'idencyclohexan n'i: 1,4620 = ""\2% d. Th. gewonnen.

Beispiel 9

dl-1 -Äthyliden-^xja/i-dimethyl-5/i-(p-methoxyphenyl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydroindan

Man kondensiert 35 ml Ammoniak, gibt hierzu Tetrahydrofuran, Anilin und40 mg ^airium. In dieses Gemisch tropft man unter Rühren eine Lösung von 0,8 g dl-U-Äthinyl-4*,7a/f-dimethyl-5/J(p-methoxyphenyl)-l/Mrimethylsilyloxy-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-

indan in 20 mITetrafuran und 0,75 ml Anilin. Während der Zugabe der Indan-Lösung gibt man weitere 200 mg Natrium in kleinen Anteilen zu. Das tiefblau gefärbte Reaktionsgemisch wird noch einige Zeit gerührt und durch Zusatz von NH₄Cl entfärbt. Nach Entfernung des Ammoniaks wird die Tetrahydrofuranlösung im Vakuum weitgehendeingeengt,dererhalteneRückstand mit verdünnter HCl und Wasser versetzt und das schmierigausgeschiedene ProduktmitHexanextrahiert. Die Hexanlösungen werden säurefrei gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und dann auf ein kleines Volumen eingeengt. Dieser Destillationsrückstand wird über Al₂O₃ filtriert und das erhaltene Filtrat dann weiter eingeengt. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur zur Kristallisation gestellt. Das kristalline Produkt wurde abgesaugt (560 mg mit Fp: 57 bis 65°Cl und nochmals aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute:500 mg = 81,5%d.Th.;Fp:64mbis68°C.

Beispiel 10 dl-3-Methoxy-19-nor-pregnan-l,3,5(10)17(20)-tetraen

3 g dl-na-Äthinyl-S-methoxy-n^-trimethylsilyloxy-l,3,5(10)-8-östratetraen werden in 45 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Anilin versetzt. Diese

Lösung gibt man unter Rühren zu einem Gemisch von flüssigem Ammoniak, Tetrahydrofuran, Anilin und 100 mg Natrium. Während der Zugabe der Steroidlösung gibt man weitere 1,05 g Natrium in kleinen Anteilen zum Reaktionsgemisch und läßt dieses Gemisch nach Zugabe der gesamten Lösung noch eine Zeit rühren, gibt dann NH₄Cl zu und destilliert das NH₃ ab. Weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben.

Ausbeute: 2,3 g = 99% d.Th.; Fp: 114 bis I2O°C. Durch Umkristallisation aus Hexan wird ein Produkt mil Fp: 124 bis 127°C gewonnen.

Beispiel Il

Nach der im Beispiel 9 beschriebenen Methode wird bei Verwendung von dl-17«-Äthinyl-3-methoxy^ 17/*;- irimethylsilyloxy-1,3,5(10)9(1 l)-östraletraen als Ausgangsmaterial das dl-3-Methoxy»l9-nor-pregnan-1,3,5(10)l7(20)-letraen mit einer Ausbeute von 97,5% und einem Fp: 120 bis 125°C gewonnen.

Beispiel 12
3-Älhyliden-5/?-androstan-6«, 17//-dioI

I g 3«-Äthinyl-3/?,6a,17/i-tris(trimethylsilyloxy)-5/J-androstan wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Anilin versetzt. Diese Lösung wird unter Rühren

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zu einem ueiinscii aus ju im iiussigcm ivn₃ imu ivatrium gegeben. Nach Zugabe der Steroidlösung läßt man die blaue Reaktionslösung noch eine Zeit ruhen, versetzt dann mit NH₄CI und destilliert das Ammoniak ab. Die Aufbereitung erfolgt wie im Beispiel 9 beschrieben.

Ausbeute: 600 mg = 97,5% d.Th.; Fp: 126 bis 136°C.

Umkristallisiation aus Hexan ergab ein Produkt mit Fp: 141 bis 148°C.

Beispiel 13
1-3-Methoxy-19-nor-pregnan-1,3,5( 10) 17(20)-tetraen

Zu einem Gemisch aus 75 ml Methylamin, Anilin und 200 g Lithium wurde unter Rühren 50 ml einer Lösung von 3 g 1-MestranoI-Silyläther, Tetrahydrofuran und Anilin gegeben und weiter Lithium zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch I Stunde gerührt und dann durch Zusatz von NH₄Cl entfärbt. Nach dem Abdestillieren des Methylamins und des Tetrahydrofurans wurde in der bereits beschriebenen Weise aufgearbeitet.

Ausbeute: 1,35 g (I. Fraktion) = 58% d.Th.

Fp: 84 bis 87°C.

Durch Umkristallisation aus Hexan wurde ein Produkt mit Fp: 90 bis 92°C erhalten.

Beispiel 14
d-3-Methoxy-19-nor-pregnan-l ,3,5( 10) 17(20)-tetraen

Aus 3 g Ha-Vinyl^-methoxy-n/i-trimethylsilyloxyl,3,5(10)-östratrien werden unter Verwendung von 30 ml flüssigem Ammoniak, 400 mg Natrium, 25 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Anilin nach Beispiel 1 umgesetzt und 2,13 g Produkt (= 92% d.Th.) mit Fp: 84 bis 86°C erhalten, das nach Umkristallisation aus Hexan einen Schmelzpunkt von 90 bis 92°C besitzt.

Beispiel 15
d-3-Methoxy-19-nor-pregnan-2,5(l 0) 17(20)-trien

5 g d-17a-Äthinyl-3-methoxy-17/i-trimethylsilyloxy-I,3,5(10)-östratrien werden in 45 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit Isopropanol Versetzt und so zu einem Gemisch aus 75 ml flüssigem Ammoniak, Isopropanol und 200 mg Natrium gegeben. Es werden noch 3,0 g Natrium in kleinen Anteilen zugesetzt. Man läßt noch eine Zeit rühren und entfärbt dann durch Zusatz von Ammoniumchlorid. Die weitere Aufarbeitung und Isolierung erfolgt wie im Beispiel 6 beschrieben. Man erhält 3,4 g Rohprodukt mit einem Schmelzbereich von 78 bis 94°C. Die weitere Reinigung der Substanz erfolgt durch Lösen in Hexan, Filtration über Al₂O₃ und Kristallisation.
Ausbeute: 2,78 g = 71% d.Th.; Fp: 110 bis II3°C.

Beispiel 16
3-Methoxy-19-nor-pregnan-2,5( 10)17(20)-trien

Unter Anwendung der im Beispiel 15 gegebenen Vorschrift werden unier Verwendung vuii Acetamid 2ö (für Isopropanoi) 2,49 g = 64% d.Th. erhalten.

Beispiel 17
3-Methoxy-l9-nor-pregnan-l,3,5(10)17(20)-tetraen

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode werden aus 5 g I7a-Äthinyl-3-methoxy-17/?(2'tetrahydropyranyloxy)-l,3,5(10)-östratrien, 75ml Ammoniak, 50 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Anilin und 1,5 g Natrium ein Gemisch von 2 Reaktionsprodukten gewonnen. Aus diesem Gemisch wird durch Filtration der in Hexan gelösten Substanz über Al₂O₃ und Kristallisation 2,34 g = 62,5% d.Th. der Äthylidenverbindung gewonnen.

Beispiel 18
dl-3-Methoxy-19-nor-pregnan-1,3,5(10)17(20)-tetraen

3 g dl-I7a-Äthinyi-3-methoxy-17/Mrimethylsily> oxy-I,3,5(10)-östratrien und 7 g Diphenylamin werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu einem Gemisch von 90 ml flüssigem Ammoniak und 100 mg Natrium gegeben. Während der Zugabe der Steroidlösung gibt man noch 1,1 g Natrium in kleinen Anteilen zu. Nach Zugabe der gesamten Lösung läßt man noch eine Zeit rühren, entfärbt dann durch Zusatz von NH₄Cl und destilliert das NH₃ ab. Anschließend wird unter Vakuum das Tetrahydrofuran weitgehend abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure und Wasser versetzt. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird abgesaugt, säurefrei gewaschen und getrocknet

Das erhaltene Rohprodukt wird in Hexan gelöst und zur Entfernung des Diphenylamine mehrfach mit Formamid und Wasser ausgeschüttelt, dann über Na₂SO₄. getrocknet und weitgehend eingeengt. Nach erfolgter Kristallisation wird abgesaugt, mit wenig Hexan gewaschen und getrocknet

Ausbeute

1. Fraktion ... 2,Ig = 90,5% d.Th.

2. Fraktion ... 80 mg = 3,5% d. Th.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Äthylidenverbindungen mit unterschiedlichen Grundkörpern der allgemeinen Formel

CH₃

CH

Ii c