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Verfahren zur Herstellung der erythro-l-p-Nitrophenyl-2-amino-1, 3-propandiole
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Reduktion der erythro-p-Nitrophenylserinäthylester
zu den entsprechenden erythro-i-p-Nitrophenyl-z-amino-i, 3-propandiolen mittels
einer geringen Menge Li A1 H4.
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Aus der Literatur (J. A. C. S., 69, 1197 und z5¢8 [1947]) ist
bekannt, daB Li AIH4 bei organischen Umsetzungen zur Reduktion gewisser funktioneller
Gruppen, wiez.B.-COOH,-COOR,-COCl,-CHO, - CO, - N OZ usw., verwendet werden
kann. Bei gewissen Verbindungen, die mehrere reduzierbare funktionelle Gruppen enthalten,
taucht das Problem auf, ob man durch Verwendung einer berechneten Menge LiAIH4 nur
eine bestimmte funktionelle Gruppe selektiv reduzieren und auf welche Art und Weise
und in welcher Reihenfolge dies geschehen kann.
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Aus der chemischen Literatur geht hervor, daB, wenn man eine organische
Verbindung, in deren Molekül gleichzeitig aktive Wasserstoffatome (Alkoholgruppen,
Phenolgruppen, Aminogruppen usw.) und funktionelle Gruppen enthalten sind, die mit
LiA1H4 reduziert werden können, der Einwirkung von LiA1H4 unterwirft, dieses Reduktionsmittel
die Eigenschaft besitzt, zuerst diejenigen Gruppen zu blockieren, die aktive Wasserstoffatome
enthalten, so daB dadurch eine bestimmte Menge LiA1H4 verbraucht wird, und dann
erst mit der Reduktion der betreffenden funktionellen Gruppe beginnt. Die theoretische
Menge
LiAIH, die zum Blockieren der aktiven Wasserstoffatome erforderlich
ist, ist heute aus- der Literatur bekannt und wird durch das nachstehende Schema
wiedergegeben: Die - GH-Gruppe verbraucht o,25 Mol LiA1H4, die - NH - R-Gruppe verbraucht
o,25 Mol LiA1H4, die - NH2 Gruppe verbraucht 0,50 Mol LiA1H4, während für
die Reduktion der-C O O R-Gruppe zur-C H2 O H-Gruppe 0,50 Mol LiAIH, benötigt
werden.
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Es ist bekannt, daß p-Nitrophenylserinol als wichtiges Zwischenprodukt
für die Synthese des antibiotischen Chloramphenicols dienen kann.
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Für den Fachmann war es klar, daß das p-Nitrophenylserinol mit Hilfe
des in der obenerwähnten Literatur angegebenen Schemas durch teilweise Reduktion
eines -Alkylesters von p=Nitrophenylserin erhalten werden kann.
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Tatsächlich beschreibt auch das Costa-Rica-Patent Nr. 827 vom 2. Mai
1951 bereits die selektive Reduktion der Ester von (substituiertem oder nichtsubstituiertem)
p-Nitrophenylserin, und zwar sowohl der Threo= als auch der Erythroform, mittels
LiA1H4.
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Nach diesem Patent und gemäß den allgemein von der Literatur angenommenen
Daten wird die LiA1H4 Menge, die für die selektive Reduktion der Ester der allgemeinen
Formel
erforderlich ist, in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff,
Halogen, niedere Alkyl- und niedere Alkoxyradikale bedeuten und R eine niedere Alkylgruppe
ist, wie folgt berechnet Zum Blockieren der - GH-Gruppe braucht man 0,25
Mol LiAIH, und zum Blockieren der-NH2 Gruppe braucht man 0,50 Mol LiAIH,
Somit werden .o,75 Mol LiAIH, verbraucht, bevor das Reduktionsmittel die Reduktion
der Carboalkoxygruppe -COOR bewirkt. Zur Reduktion dieser funktionellen Gruppe braucht
man gemäß den Daten der Literatur und der obengenannten Patentschrift
0,50 Mol LiAIH, so daß sich der Gesamtverbrauch auf eine Menge von 1,25 Mol
LiAIH, beläuft, unter Berücksichtigung einer Fehlergrenze, die nach der Literatur
und der angeführten Patentschrift -1o bis +360/, des Red-4ktionsmittels beträgt.
-Erfindungsgemäß wurde jedoch gefunden, daß in dem besonderen Fall der p-Nitrophenylserinäthylester
die Reaktion und die selektive Reduktion mit LiAIH, zu den entsprechenden p-Nitrophenylserinolen
nicht normal verläuft, d. h. nicht so, wie es von der Literatur angegeben und allgemein
von ihr angenommen wird. Während in dem besonderen Fall von threo-p-Nitrophenylserinäthylester
(racemische und optisch aktive Formen) die selektive Reduktion mit LiAIH4 (veränderliche
Mengen von 0,5 bis 2 Mol LiA1H@ außerordentlich niedrige und praktisch keine
Ausbeuten ergibt, wurde erfindungsgemäß überraschenderweise gefunden, daß durch
Reduktion des erythro-p-Nitrophenylserinäthylesters (racemischeund optisch aktive
Formen) mit LiA1H4 in wasserfreiem Äther nicht nur praktisch quantitative Ausbeuten
erhalten werden, sondern es wurde außerdem gefunden, daß zur Erzielung solcher quantitativer
Ausbeuten viel geringere LiA1H4 Mengen als diejenigen erforderlich sind, die auf
Grund der bisher bekannten Literatur und der obengenannten Patentschrift berechnet
worden sind und auf diesen beruhen.
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Bisher wurde angenommen, daß, wenn man die erythro-p-Nitrophenylserinäthylester
einer selektiven Reduktion mit LiAIH, unterzieht, die ersten o,75 Mol LiA1H4 (für
jedes Mol des Esters) nicht für die Reduktion verbraucht würden, da sie für die
Blockierung der Amino- (0,5o Mol) und der gydroxylgruppe (o,25 Mol) erforderlich
wären. Erst die nächsten 0,50 Mol LiA1H4 würden, nahm man an, die Reduktion
der - C 0 0 C, H5-Gruppe bewirken, während jede weitere Menge Reduktionsmittel auf
die Nitrogruppe einwirken würde.
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Erfindungsgemäß wurde jedoch gefunden, daß in dem besonderen Fall
des erythro-p-Nitrophenylserinäthylesters die ersten 0,25 Mol LiA1H4 die Eigenschaft
besitzen, die Hydroxylgruppe zu blockieren, während die nächsten 0,50 Mol
des Reduktionsmittels nicht die Blockierung der Aminogruppe bewirken, sondern im
Gegenteil die Reduktion der -COOC,H,-Gruppe bewirken, wodurch die letztere in die
- C H2 0 H-Gruppe umgewandelt wird.
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Aus der nachstehenden Tabelle geht nicht nur klar hervor, daß die
Reaktion in dieser Weise verläuft, sondern sie zeigt auch die hohen Ausbeuten, die
durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten werden:
| DL-erythro-p-Nitro- |
| phenylserinäthylester |
| Einsatz in Gramm . . 2,54 2,54 2,54 2,54 5,10 |
| LiA1H4 |
| Verbrauch. in Mol . . 0,2,5 o,5o o,6o o,8o 1,05 |
| DL-erythro-p-Nitro- |
| phenylserinol |
| Ausbeute in Prozent 6o 7o 80 97,4 |
= Ausführungsbeispiele i. DL-erythro-i-p-Nitrophenyl-2-aminoi, 3-propandiol 5,1o
g DL-erythro-p-Nitrophenylserinäthylester (Smp. 114 bis 115°) werden auf einem Dampfbad
in 525 ml wasserfreiem Äthyläther gelöst, und der Lösung wird unter Rühren und in
einer Stickstoffatmosphäre eine Suspension von o,8 g LiAIH, in
50 ml absolutem
Äthyläther zugesetzt. Dieser Zusatz erstreckt sich über
30 Minuten und wird
bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach Beendigung des Zusetzens wird die Reaktionsmischung
4 bis 5 Stunden lang auf den Siedepunkt des Äthers erhitzt. Dann wird sie gekühlt,
und der organische Lithium-Aluminium-Komplex wird mit 2,5 ml destilliertem Wasser
sorgfältig zerlegt. Das Ganze wird
30 Minuten lang gerührt und dann filtriert.
Das Filtrat wird über. wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf einem Dampfbad
eingedampft, wobei man auf diese Weise einige Milligramm unveränderten DL-erythro-p-Nitrophenylserinester
erhält. Der Rückstand auf dem Filter wird
in 35 ml verdünnter Salzsäure
durch leichtes Erwärmen auf einem Dampfbad gelöst. Die Lösung wird mit etwas Äthylacetat
extrahiert, um die während der Reduktion gebildete kleine :Menge Harz zu entfernen.
Die Lösung wird dann auf einen pH-Wert von 9 alkalisiert. Schließlich wird 7- bis
8mal mit Äthylacetat extrahiert, wobei für jede Extraktion 125 ml des Extraktionsmittels
verwendet `-erden. Die Extrakte werden zusammengegossen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, bis ein sirupartiger Rückstand
erhalten wird, der dann zum Kristallisieren in eine Mischung aus Eis und NaCl gegeben
wird.
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Es werden 4,12 g (=96,90;, der theoretischen Menge) DL-erythro-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i,
3-propandiol erhalten, die aus Dichloräthan umkristallisiert, bei iio bis ii2° schmelzen.
2. D(-)-erythro-i-p-Nitrophenyl-2-aminoi, 3-propandiol 1,5 g L(-;-)-ervthro-p-Nitrophenylserinäthylester
(Smp. no bis 112'; ia]D = -t- 84,28° (c = I,ol°/o in in-HCl)) werden auf einem Dampfbad
in Zoo ml wasserfreiem Äther gelöst, und die Lösung wird dann unter Rühren und denselben
wie in Beispiel i beschriebenen Bedingungen mit einer Suspension von 0,13 g LiA1H4
in 25 ml wasserfreiem Äthyläther behandelt. Das Zusetzen erstreckt sich über 20
Minuten. Dann wird die Reaktionsmischung auf einem Dampfbad 4 bis 5 Stunden lang
auf den Siedepunkt des Äthers erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Zerlegung des metallorganischen
Komplexes durch vorsichtiges Zusetzen von 1,5 ml destilliertem Wasser vorgenommen,
es wird 14 Stunde lang weitergerührt und die Mischung dann filtriert. In dem Filterrückstand
ist das gewünschte Reduktionsprodukt enthalten, während in dem Ätherfiltrat nur
Spuren unveränderten D (+)-erythro-p-Nitrophenylserinäthylesters vorhanden sind.
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Der Rückstand auf dem Filter wird mit 15m1 verdünnter Salzsäure behandelt;
es wird eine vollständige Lösung erzielt. Diese Lösung wird dann einmal mit Äthylacetat
behandelt, um die während der Reduktion gebildete kleine Harzmenge zu beseitigen.
Die saure Lösung wird auf einen pH-Wert von 9 alkalisiert und 7mal mit jeweils ioo
m1 Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, bis ein dichter Sirup erhalten
wird, der kristallisiert, sobald er in eine Mischung aus Eis und NaCl gegeben wird.
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Es werden o,92 g (= 73,7°!o der theoretischen Menge) D(-)-Erythro-i-p-Nitrophenyl-2-anino-1,
3-propandiol erhalten, die aus Dichloräthan umkristallisiert, bei 104 bis io6° schmelzen.
[a1' = -26,23° (c = i,oi2°/o in i n-HCl). 3. D (+)-erythro-i-p-Nitrophenyl-2-amino-I,
3-propandiol Durch Behandeln von 1,5 g L(--)-erythro-p-Nitrophenylserinäthylester
(Smp. i i i bis 112° : j a1 D =- 84.3` (c = i,oi°/o in in-HCl)) nach dem im Beispiel
2 beschriebenen Verfahren werden 0,93 g D(+)-erythro-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i,
3-propandiol erhalten, die bei ii?- bis i14° schmelzen: iaD _ -r-25,63° (c = 1,012°/o
in i ri-HCl).