DE3045916A1 - Verfahren zur herstellung von 4-benzyl- (alpha) -(p-hydroxyphenyl)- (beta) -methyl-1-piperidinaethanol und seinen salzen mit saeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-benzyl- (alpha) -(p-hydroxyphenyl)- (beta) -methyl-1-piperidinaethanol und seinen salzen mit saeuren

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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Benzyl-α-(p-hydroxyphenyl)-ß-methyl-1-piperidinäthanol, auch als 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylniperidino)-1 propanol bezeichnet, und seinen Salzen mit Säuren. Die Verbindung ist unter dem Namen Ifenprodil bekannt^ und sie hat folgende Strukturformel
Ifenprodil ist ein wertvoller Arzneistoff zur Behandlung
zerebrovaskularer Erkrankungen.
Sämtliche bekannten Verfahren zur Herstellung von Ifenprodil gehen von a-Brom-p-benzyloxypropiophenon aus; vgl. z.B.
JP-AS 15 348/72 und JP-OS 4 081/75. Nach diesen bekannten
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Verfahren wird Ifenprodil aus p-Hydroxyprooiophenon folgendermaßen hergestellt:
Zunächst wird p-Hydroxypropipphenon benzyliert. Das erhaltene p-Benzyloxypropiophenon/bromiert. Es entsteht a-Brom-pbenzyloxypropiophenon. Danach wird aus der Benzyloxygruppe der Benzylrest wieder abgespalten. Der Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe durch eine Benzylgruppe ist deshalb erforderlich, weil andernfalls bei der Bromierung von p-Hydroxypropiophenon leicht auch der Benzolring bromiert wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Ifenprodil aus p-Hydroxypropiophenon zu schaffen, bei dem der Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe durch eine Benzylgruppe und deren spätere Abspaltung vermieden wird, und das sich einfach und wirtschaftlich durchführen läßt und in hoher Ausbeute verläuft. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Heron
stellung von 4-Benzyl-a-(p-hydroxyphenyl)-ß-methyl-1-piperidinäthanol (Ifenprodil) und seinen Salzen mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist,, daß man
p-Hydroxypropiophenon in Methanol, Äthanol oder einem gesättigten aliphatischen Äther oder deren Gemisch bromiert,
den bei der Bromierung gebildeten Bromwasserstoff abtrennt, das Reaktionsgemisch mit 4-Benzylpyridin versetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch in Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch unter Rückfluß erhitzt und das erhaltene Reaktionsgemisch unter Bildung von Ifenprodil-
hydrochlorid im Reaktionsgemisch der katalytischen Hydrierung unterwirft.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann als sogenanntes Eintopf-
Verfahren durchgeführt werden.
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Die Bromierung von p-Hydroxypropiophenon wird in Methanol, Äthanol oder einem gesättigten aliphatischen Äther oder einem Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel durchgeführt. Als gesättigte aliphatische Äther können erfindungsgemäß nicht nur übliche gesättigte niedere aliphatische Äther sondern auch alicyclische Äther verwendet werden. Spezielle Beispiele für geeignete gesättigte aliphatische Äther sind niedere Alkyläther, wie Diäthyläther, Di-npropyläther und Di-n-butyläther, sowie alicyclische Äther, IQ wie Dioxein und Tetrahydrofuran. Bei Verwendung der vorstehend aufgeführten Lösungsmittel erfolgt keine Kernbromierung, d.h. eine Bromierung des Benzolringes, sondern die Bromierung erfolgt ausschließlich in der α-Stellung des eingesetzten p-Hydroxypropiophenons.
In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, d.h.
in der Bromierungsstufe, ist Dioxan als gesättigter aliphatischer Äther bevorzugt. Methanol oder Äthanol sind ebenfalls als Lösungsmittel bevorzugt, da diese Lösungsmittel in den nachfolgenden Stufen, d.h. der Kondensation des Bromierung sproduktes mit 4-Benzylpyridin und der katalytischem Reduktion des erhaltenen Kondensationsprodukts in Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch verwendet werden.
Die Menge des verwendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch. Die Mindostmenge des Lösungsmittels hängt von seiner Fähigkeit ab, das eingesetzte p-Hydroxypropiophenon zu lösen. Bei Verwendung eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran entweder allein oder als Gemisch mit Methanol und bzw. oder Äthanol bei der Bromierung wird die Menge des Äthers derart eingestellt, damit die nachfolgenden Stufen durch die Gegenwart dieses Lösungsmittels in Methanol und bzw. oder Äthanol nicht gestört werden. Bei Verwendung von beispielsweise Dioxan werden gewöhnlich 0,6 bis 1,0 Volumteile pro Gewichtsteil p-Hydroxypropiophenon verwendet.
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In der Bromierungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens können die üblichen Bromierungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise Brom oder Phosphorpentabromid. Brom ist als Bromierungsmittel bevorzugt. Das Bromierungsmittel wird gewohnlich in etwa theoretischer Menge zum eingesetzten p-Hydroxypropiophenon verwendet. Beispielsweise kann Brom in einer Menge bis zu einem geringen stöchiometrischen Überschuß verwendet werden. Die Verwendung eines großen Überschusses an Brom ist zu vermeiden.
Die Bromierungsreaktion wird so durchgeführt," daß man das p-Hydroxypropiophenon in eine bestimmte Menge des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches einträgt und in das Gemisch Brom eintropft. Die Bromierung in der α-Stellung verläuft gewöhnlich bei Raumtemperatur ohne Zusatz eines Katalysators oder Bestrahlung mit energiereicher Strahlung, wodurch eine unerwünschte Kernbromierung beschleunigt würde. Die Bromierung ist gewöhnlich innerhalb von etwa 10 bis 30 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch kann weitere 5 bis 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt werden. Bei der Bromierung entsteht im Reaktionsgemisch cx-Brom-p-hydroxypropiophenon. Gleichzeitig entwickelt sich Bromwasserstoff in der entsprechenden Menge. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Kondensationsreaktxon in der anschließenden Stufe, bei der das α-Brom-p-hydroxypropiophenon mit 4-Benzylpyridin umgesetzt wird, dann besonders glatt verläuft, wenn der als Nebenprodukt gebildete Bromwasserstoff abgetrennt wird. Diese Abtrennung kann nach'zwei Alternativmethoden erfolgen.
. ■ .
In einer Äusführungsform wird dem Reaktionsgemisch eine basisch reagierende Substanz als Bromwasserstoffacceptor zugesetzt, der Bromwasserstoff als Salz im Reaktionssystem bindet. Diese Ausführungsform erfolgt nach Art einer Neutralisation einer Säure mi- einer Base. Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare basisch reagierende Substanzen
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sind außer dem zur Kondensation eingesetzten 4-Benzylpyridin organische und anorganische schwach basisch reagierende Substanzen, wie Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumacetat, Magnesiumhydroxid, Triäthylamin und andere tertiäre Amine, organische und anorganische stark basisch reagierende Substanzen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Trimethylammoniumhydroxid. Zweckmäßig und vorteilhaft ist die Verwendung eines Alkalimetallhydrogencarbonats, wie Kaliumhydrogencarbonat, oder eines Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid. Die basisch reagierende Substanz wird zweckmäßig in etwa stöchiometrischer Menge zu dem im Reaktionssystem gebildeten Bromwasserstoff verwendet. Ein Überschuß der basisch reagierenden Substanz im Reaktionssystem hat keinen ungünstigen Einfluß auf die nachfolgende Kondensationsreaktion. Die Menge der basisch reagierenden Substanz soll jedoch so beme.'3sen werden, daß bei der späteren katalytischen Hydrierung koine Störungen auftreten.
Bei Verwendung einer stark basisch reagierenden Substanz, wie Natriumhydroxid, muß dafür gesorgt werden, daß deren Menge nicht im stöchiometrisehen Überschuß vorliegt. Beispielsweise soll die Menge einer stark basisch reagierenden Substanz 1 Mol nicht übersteigen, selbst wenn 1 Mol p-Hydroxypropiophenon mit 1 Mol Brom umgesetzt wird. Es ist zu berücksichtigen, daß ein Teil des entstehenden Bromwasserstoffs aus dem Reaktionssystem als Gas entweicht.
Die Bindung des entstehenden Bromwasserstoffs mit der basisch reagierenden Substanz im Reaktionssystem wird so durchgeführt, daß die basisch reagierende Substanz dem bei der Bromierungsstufe anfallenden Reaktionsgemisch zugesetzt wird. Diese Ausführungsform kann gleichzeitig mit der in der zweiten Stufe durchgeführten Kondensationsreaktion durchgeführt werden. In diesem Fall wird Methanol oder
mit Äthanol oder deren Gemisch zusammen/2 Mol 4-Benzylpyridin
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1 oder mit 1 Mol 4-Benzylpyridin und 1 Mol schwach basisch reagierenden Substanzen, wie Kaliumhydrogencarbonat oder 0,7 Mol der stark basisch reagierenden Substanz, wie Natriumhydroxid, dem Reaktionsprodukt zugesetzt, das durch Bromierung von 1 Mol p-Hydroxypropiophenon mit 1 Mol Brom erhalten wird. Gegebenenfalls kann dem Gemisch eine geringe Menge; Wasser zugesetzt und das Gemisch sodann unter Rückfluß erh.itzt werden. Bei dieser bevorzugten Ausführungsform wird der bei der Bromierungsstufe gebildete Bromwasserstoff mit der basisch reagierenden Substanz neutralisiert, wodurch die nachfolgende Kondensation des Bromierungsproduktes mit 4-Benzylpyridin glatt verläuft. Im Reaktionssystem liegt das durch Neutralisation von Bromwasserstoff mit der basisch reagierenden Substanz entstehende Salz vor. Es wurde festgestellt, daß die Gegenwart dieses Salzes keinen störenden Einfluß auf die katalytische Hydrierung in der nachfolgenden Stufe ausübt.
Die andere Ausführungsform zur Abtrennung des bei der Bromierung entstehenden Bromwasserstoffs besteht darin, nach der Bromierung ein Inertgas in das Reaktionsgemisch einzuleiten und den Bromwasserstoff zusammen mit dem Inertgas aus dem Reaktionsgemisch zu verdrängen. Zweckmäßig wird als Inertgas Luft oder Stickstoff verwendet. Bei dieser Ausführungsform wird das Inertgas aus einem entsprechenden Vorratsbehälter, der unter Druck steht, kontinuierlich in einer bestimmten Strömungsgeschwindigkeit in das Reaktionsgemisch geleitet. Die Strömungsgeschwindigkeit und die Dauer der Einleitung des Inertgases in das Reaktionsgemisch sind nicht kritisch. Gewöhnlich werden Strömungsgeschwindigkeiten von 100 bis 500 ml/min und Einleitungszeiten von 10 bis 40 Minuten angewendet. In diesem Fall wird die Temperatur des Reaktionssystems gewöhnlich in einem Bereich von Raumtemperatur bis etwa 60°C eingestellt. Der aus dem Reaktionsgemisch mittels des Inertgases verdrängte Bromwasserstoff läßt sich in Wasser oder einem anderen Absorptionsmedium auffangen. Im
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Gegensatz zur ersten Ausführungsform, bei der der Bromwasserstoff durch Neutralisation mit der basisch reagierenden Substanz abgetrennt wird, muß diese Ausführungsform vor der Kondensationsreaktion durchgeführt werden.
Sobald die Abtrennung des Bromwasserstoffs einer der beiden Ausführungsformen abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch mit 4-Benzylpyridin und Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch versetzt und das Gemisch unter Rückfluß erhitzt. Das 4-Benzylpyridin wird in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 1,2 Mol pro Mol eingesetztes p-Hydroxypropiophenon verwendet.
Da eines der wesentlichen Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens darin besteht, für sämtliche Reaktionsstufen ein einziges Reaktionsgefäß zu verwenden, wird die Menge des Lösungsmittels in der Bromierungsstufe so gering wie möglich gehalten, und das weitere Lösungsmittel bzw. die weiteren Lösungsmittel werden in der nachfolgenden Kondensationsreaktion und Reduktion verwendet. Bei Verwendung von Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch in der Bromierungsstufe wird eine weitere Menge dieser Lösungsmittel bei der Kondensationsreaktion und Reduktion verwendet. Bei Verwendung eines Äthers als einzigem Lösungsmittel in der Bromierungsstufe wird jedoch Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch in der Kondensationsreaktion und Reduktion zugesetzt. Bei der Kondensationsreaktion werden Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch vorzugsweise in einer Menge von 500 bis 3O00 ml pro Mol eingesetztes p-Hydroxypropiophenon verwendet. Das bei der Kondensationsreaktion verwendete oder zugesetzte Lösungsmittel soll sicherstellen, daß beim Rückflußkochen des Reaktion.sgemisches dessen Temperatur ausreichend hoch ist, um die Kondensationsreaktion glatt und rasch ablaufen zu lassen. Das Lösungsmittel soll also einen Siedepunkt aufweisen, daß beim Rückflußkochen des Reaktionsgemisches diese Reaktionstemperatur erreicht wird. Außerdem wird als Lö-
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sungsmittel vorzugsweise ein solches Lösungsmittel verwendet, das auch einen glatten Verlauf der anschließenden Reaktionen sicherstellt. Da das erhaltene Kondensationsprodukt einer katalytischen Hydrierung bzw. Reduktion unterworfen wird, liegt das Kondensationsprodukt im Reaktionssystem vorzugsweise in gelöster Form vor, um einen glatten Verlauf der Reduktion sicherzustellen. Der Siedepunkt von Methanol und Äthanol liegt genügend hoch, um die Kondensationsreaktion beim Rückflußkochen des Reaktionsgemisches ausreichend zu beschleunigen. Ferner ist die Löslichkeit des y.n reduzierenden Kondensationsproduktes in diesen Lösungsmitteln sehr, hoch. Dies ist der Grund, warum das Lösungsmittel für die Kondensationsreaktion und Reduktion auf Methanol, Äthanol oder deren Gemisch beschränkt ist.
■
Die Kondensationsreaktion des entstandenen 2-Brom-p-hydroxypropiophenons mit 4-Benzylpyridin verläuft glatt in Gegenwart von Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch. Hierbei bildet sich im Reaktionssystem eine Ketonverbindung der Formel
HO -V V CO - CH - N >)- CH2
d.h. 4-Benzyl-1-[1-(4-hydroxyphenylcarbonyl)-äthyl]-pyridiniumbromid. Die Reaktionszeit für die Kondensationsreaktion beträgt gewöhnlich 3 bis 6 Stunden,und die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 60 bis 900C. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird ohne Isolierung des Kondensationsprodukts unmittelbar der katalytischen Hydrierung bzw. Reduktion unterworfen. In diesem Fall kann das Reaktionsgemisch mit einer weiteren Menge an Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch versetzt werden.
Die katalytische Hydrierung bzw. Reduktion wird gemäß einer Ausführungsform so durchgeführt, daß ein Hydrierungskataly-
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sator dem bei der Kondensationsreaktion erhaltenen Reaktionsgemisch zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Wasserstoff unter üblichen Hydrierungsbedingungen behandelt wird,
beispielsweise bei einem Druck von 15 bis 60 kg/cm bei Tem-
peraturen von 50 bis 950C und innerhalb eines Zeitraumes von 5 bis 9 Stunden. Gemäß einer anderen, vorteilhafteren Ausfuhrungsform wird das bei der Kondensationsreaktion anfallende Reaktionsgemisch mit Platinoxid versetzt und mit Wasserstoff bei Atmosphärendurck ohne Erwärmen während eines Zeitraumes von etwa 6 bis 13 Stunden, vorzugsweise 7 bis 12 Stunden, behandelt.
Beispiele für die in der ersten Ausführungsform verwendbaren Hydrierungskatalysatoren sind Palladium-auf-Kohlenstoff, Raney-Metalle, wie Raney-Nickel und Raney-Kobalt, Rhodiumauf -Kohlenstoff und Kupferchromit. Wie bereits erwähnt, wird die erste Ausführungsform bei erhöhter Temperatur und unter Druck durchgeführt. Experimentell wurde festgestellt, daß die katalytische Hydrierung nicht glatt abläuft, wenn entweder die Temperatur oder der Druck oder beide außerhalb des vorstehend angegebenen Bereichs liegen. Dementsprechend ist es überraschend, daß die katalytische Hydrierung auch ohne Erwärmen und ohne Druckanwendung gemäß der zweiten Ausführung f.form durchgeführt werden kann, wenn Platinoxid als Hydrierungskatalysator verwendet wird.
In der ReaktLonsstufe wird das bei der Kondensationsreaktion im Reakt.ionsgemisch vorliegende 4-Benzyl-1-[1-(4-hydroxyphenylcarbonyl)-äthyl]-pyridiniumbromid zum Ifenprodil-hydrobromid in guter Ausbeute reduziert. Die katalytische Reduktion selbst wird unter üblichen Bedingungen durchgeführt. Nach Beendig mg der katalytischen Reduktion werden Festsubstanzen, einschließlich des Hydrierungskatalysators, abfiltriert und dis Filtrat wird gegebenenfalls unter vermindertem Druck eingeengt. Rohes Ifenprodil-hydrobromid kann dann durch Zusatz von Wasser oder eines organischen Lösungsmittels
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zum Rückstand in kristalliner Form ausgefällt werden. Das Produkt kann auch unmittelbar durch Abkühlen des Rückstandes in kristalliner Form erhalten werden. Das erhaltene Rohprodukt wird sodann in üblicher Weise durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, gereinigtj oder es wird mit der theoretischen Menge einer basisch reagierenden Substanz, wie Natriumhyd.oxid oder wäßrige Ammoniaklösung behandelt, um die freie Base Ifenprodil zu erhalten.
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In der Praxis wird das freie Ifenprodil unmittelbar aus dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Ifenprodil-hydrobromids hergestellt, und zwar durch Zusatz von wäßriger Ammoniaklösung oder einer ähnlichen schwach basisch reagierenden Substanz zum erhaltenen Filtrat. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt als Rückstand das freie Ifenprodil, das durch Umkristallisation aus Äthanol oder Isopropanol gereinigt werden kann. Das Filtrat oder die Mutterlauge der Kristallisation und bzw. oder Umkristallisation kann an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt werden, um eine weitere Menge an Ifenprodil zu erhalten. Öle Gesamtausbeute an Ifenprodil kann durch diese Nachbehandlung auf mehr als 90 % gesteigert werden. Das erhaltene freie Ifenprodil kann mit einer anorganischen oder organisehen Säure in einem Lösungsmittel zur Herstellung von Salzen umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Ifenprodil ist besonders vorteilhaft als technisches Verfahren und weist folgende Vorzüge auf:
(1) die Benzylierung zum Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe kann entfallen. Hierdurch erhöht sich die Ausbeute an Ifenprodil erheblich;
(2) infolge des Wegfalls di_r Benzylierungsstufe entfällt der Einsatz des tränenreizenden Benzylchlorids;
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(3) sämtliche Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens können als sogenanntes "Eintopf-Verfahren" durchgeführt werden, ohne Isolierung des Bromierungsproduktes, das im allgemeinen schwierig zu handhaben ist;
(4) durch katalytische Hydrierung mittels Platinoxidi der bevorzugten Ausführungsform kann die Reduktionsstufe ohne Erhitzen und ohne Druckanwendung durchgeführt werden. Hierdurch gestaltet sich das Verfahren apparativ wesentlich einfacher und wirtschaftlicher als bei der Durchführung der katalytischen Hydrierung und unter Anwendung von Wärme und Druck.
Im erfindungsgemäßen Verfahren ist die Ausbeute an Ifenprodil erheblich höher und die Reaktionszeit erheblich kürzer als bei dem bekannten Verfahren. Beispielsweise gelingt es nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, Ifenprodil ausgehend von p-Hydroxypropiophenon innerhalb eines Zeitraumes von 14 Stunden in einer Ausbeute von etwa 80 % d. Th. herzustellen. Demgegenüber beträgt die gesamte Reaktionszeit zur Herstellung von Ifenprodil nach dem in der JP-OS 4 081/75 bekannten Verfahren 26 bis 78 Stunden, nämlich 3 bis 8 Stunden für die Kondensationsreaktion und 23 bis 70 Stunden für die Reduktionsreaktion. Die Ausbeute an Ifenprodil beträgt durchschnittlich nur etwa 75 % d. Th., selbst wenn vom Bromierungsprodukt ausgegangen wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel!
4 ml Dioxan werden mit 6,0 g p-Hydroxypropiophenon versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 6,4 g Brom versetzt. Sodann wird die Flüssigkeit weitere 1O Minuten gerührt, und hierauf wird Luft während 15 Minuten bei 60°C in einer Geschwindigkeit von 400 ml/min, eingeleitet. Danach wird die Flüssigkeit mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt, und das Reaktionsgemisch wird mit 2,0 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und Wasserstoff eingeleitet. Das Gemisch v/ird 8 Stunden bei 90 bis 95°C und bei einem Druck von 50 kg/cm gerührt. Nach beendeter Hydrierung werden die- festen Substanzen einschließlich des Katalysators abfiltriert } und das Filtrat wird mit 30 ml lOprozentiger Ammoniaklösung versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 20 ml eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 15 ml Diäthyläther und 15 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht. Die erhaltenen rohen Kristalle werden nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 10,6 g (68,8 % d.Th.) 4-Benzyl-ia-(p-hydroxyphenyl) -ß-methyl-1-piperidinäthanol (Ifenprodil) in weißen Kristallen vom F. 109 bis 111°C erhalten.
R^-Wert im Dünnschichtchromatogramm 0,35,-Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und Diäthylamin (95 : 5)
Im UV-Licht und
verwendet./bei der Farbreaktion mit Dragendorff-Reagens
zeigt sich ein einziger Fleck.
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NMR-Spektrum (DMSO-dg; δ ppm):
0.86 (3H, d, J = 6.0 Hz, CH3-CH-N V.), 4.39 (IH, d, J -j
6^0 Hz, -CH-CH-Z^A-OH),
Ringprotonen.
.6,47 - 7,00 (9H, m, aromatische
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- C \ -" - H 3 - \
74 ,76 ,15 3 N
ber. : 74 ,66 9 ,10 ,63
gef. : 9 ,55
Beispiel 2
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 5 Minuten gerührt. Hierauf wird Luft während 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min eingeleitet. Sodann wird die erhaltene Flüssigkeit mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt, und es werden 2,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Hierauf wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch wird 8 Stunden bei 60 bis 70°C und bei einem Druck
2
von 50 kg/cm gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert und das erhaltene Rohprodukt nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 14,9 g (92,0 % d. Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen vom F. 188 bis 1910C erhalten.
Rf-Wert im Dünnschichtchromatogramm 0,35.
Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und Diäthylamin (95 : 5)
im UV-Licht und bei sich
verwendet./der Farbreaktion mit Dragendorff-Reagenz ergibt/
ein einziger Fleck.
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NMR-Spektrum (DMSO-dg,- δ ppm)
1,01 (3H-, d, J = 6j5 Hz, CH3-CH-NO-), 5,22 (IH,''breit
d, -CH-CH-Q-OH), 6;55 - 7;06 (9H, m, aromatische 35
Ringptrotonen) .
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C - W- — * - - „ H "Ί 3045916
62 /94 N
62 /07 /96 3,45
HBr /11 6 3,43
ber. : 6
gef. :
Beispiel 3
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise bei Raumtemperatur und unter Rühren mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird die erhaltene Flüssigkeit weitere 10 Minuten gerührt. Hierauf wird Stickstoff während 30 Minuten bei Raumtemperatur in ein^r Geschwindigkeit von 200 ml/min, eingeleitet. Sodann wird die erhaltene Flüssigkeit mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Äthanol versetzt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt, und es werden 3,0 g Sprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Hierauf wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 8 Stunden bei 90 bis 95°C und bei einem Druck von 50 kg/cmf gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet.
Es werden 14,2 g (87,7 % d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Die Verbindung ist identisch mit dem in Beispiel 2 erhaltenen Produkt.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter.Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 10 Minuten gerührt.. Hierauf wird Stickstoff während 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min.
eingeleitet. Sodann wird die Flüssigkeit mit 6,4 g 4-Benzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt, und es werden 2,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Es wird
Wasserstoff eingeleitet, und das Gemisch wird 8 Stunden bei 90 bis 95°C bei einem Druck von 20 kg/cm2 gerührt. Nach be-
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ORIGINAL INSPECTED
endeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Es werden 10,6 g (65,2 % d.Th.) Ifenprodilhydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird in die Flüssigkeit Luft während 15 Minuten bei 6O°C in einer Geschwindigkeit von 400 ml/min, eingeleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt,und es werden 2,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Hierauf wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch gemäß Beispiel 3 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 1.'5,3 g (94,4 % d. Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 6 Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird Stickstoff während 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min, eingeleitet. Danach wird die Flüssigkeit mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Äthanol versetzt und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdrängen der Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff werden 3,0 g 10pro::entiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet^ und das Gemisch wird ge-
maß Beispiel 3 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 15,1 g (92,9 % d. Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen
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Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren be L Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird die erhaltene Flüssigkeit weitere 10 Minuten gerührt, und hierauf wird Stickstoff während 30 Minuten bei Raumtemperatur in «iiner Geschwindig-
jQ keit von 2OO ml/min, eingeleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt, und es werden 3,0 g 5prozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff
j5 eingetragen. Hierauf wird Viasserstoff eingeleitet und das Gemisch gemäß Beispiel 1 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 12,5 g (81,1 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.
Beispiele
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird die Flüssigkeit weitere 5 Minuten gerührt. Hierauf wird Stickstoff während 10 Minuten bei 6O0C in einer Geschwindigkeit von 400 ml/min. eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit 6,4 g 4-Benzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das RGaktionsgemisch gemaß Beispiel 3 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 11,4 g (70,1 % d.Th. Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.
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ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 9
Ein Gemisch von 5 ml Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird Stickstoff während 20 Minuten bei Raumtemperatur in einer Geschwindigkeit von 400 ml/min, ciingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 5 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 10,2 g (62,7 % d. Th.) Ifenprodilhydrobromid Ln weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 5 ml Äthanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon vvird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird die Flüssigkeit noch weitere 10 Minuten gerührt. Hierauf wird Stickstoff während 30 Minuten bei 60°C in einer Geschwindigkeit von 100 ml/min. eingeleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das ReaktionsgemLsch gemäß Beispiel 5 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Hs werden 10,2 g (62,7 % d. Th.) Ifenprodilhydrobromid ..n weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mil: der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 11
Ein Gemisch rron 5 ml Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 er Brom versetzt. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten gc;rührt. Sodann wird Luft während 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min.
eingeleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 10O ml Äthanol versetzt und 5 Stunden
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unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Re iktionsgemisch gemäß Beispiel 5 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 10,7 g (65,8 % d.Th.) Ifenprodil-hydrobromLd in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-HyIroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur: mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird Stickstoff während 30 Minuten bei Raumtemperatur- in einer Geschwindigkeit von 200 ml/ min. eingeleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt, und es werden 3,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 6 ^μηαεη bei 90 bis 950C unter einem Druck von 5O kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltrLert und das Piltrat mit 40 ml 1 η Natronlauge versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 30 ml eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 10 ml Diäthyläther und 10 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene Rohprodukt wird nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 12,0 g (77,8 % d.Th.) Ifenprodil in wei,ßen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.
Beispiel13
Ein Gemisch von 3 ml Dioxan, 1 ml Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird Stickstoff während 15 Minuten bei 60°C in einer Geschwindigkeit von 400 ml/min eingeleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch
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mit 7,5 cj 4-B:?nzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 5 St'-nden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 5 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 11,4 g (70,4 % d. Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 10 ml Diäthyläther und 6,0 g p-Hydroxypropiophonon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgem.sch gemäß Beispiel 5 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 13,5 g (83,0 % d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid :■ η weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mil. der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 15
Ein Gemisch von 15 ml Di-n-butyläther und 6,0 g p-Hydroxypropiophcnon rfird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur nifc 6,8 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise weiter umgesetzt und schließlich aufgearbeitet. Es werden 12,8 g (78,7 % el.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen erhalten Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 16
Ein Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 6,Og p-Hydroxypropiophonon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur nit 6,8 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise weiter umgesetzt und schließlich aufgearbeitet. Es werden 12,5 g (76,9 % (I.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Vecbindung.
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Beispiel 17
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird Luft während M· Minuten bei 6O°C in einer Geschwindigkeit von 400 ml/min, eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Be.-nzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und 5 Stunden -unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Luft im Reaktior.sgefäß durch Stickstoff verdrängt.und es werden 2,0 g 1Opro^entiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Es wird Wasserstoffeingeleitet und das Gemisch 8 Stunden bei 90 b.; s 95°C und bei einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 30 ml lOprozentiger Ammoniaklösung versetzt. Hierauf wird die Lösung unter vermindertem Druck auf 2C ml eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 15 ml Diäthyläther und 15 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene Rohprodukt wird nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es v/erden 1O,9 g (70,7 % d.Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel I erhaltenen Verbindung.
Die bei der Kristallisation und Umkristallisation erhaltene Mutterlauge wird mit 50 ml Methanol und 40 g. Kieselgel (Wakogel C-200) versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Sodann wird dieses Gemisch auf 80 g Kieselgel (Wakogel C-200) in einer Säule mit einem Durchmesser von 2 cm aufgesetzt und mit einem Gemisch von 800 ml Chloroform und 200 ml Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird verworfen. Hierauf wird die Säulenfüllung mit 800 ml Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol umkri itallisiert. Es werden weitere 3,9 g (25,3 % d.Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhal-
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ten. Da» Produkt ist identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.
Die Gesamtausbeute an Ifenprodil beträgt 14,8 g (96,0 % d. Th.).
Beispiel 18
Ein Gemisch von 5 ml Diaxan und 3,0 g p- Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g Brom versetzt. Danach wird die Flüssigkeit weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 2,0 g Kaliumhydrogencarbonat, 3,7 g 4-Benzylpyridin, 40 ml Methanol und 1 ml Wasser versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 60 ml Methanol und 1,2 g lOprozentigem Palladiumauf-Kohlenstoff versetzt und Wasserstoff eingeleitet. Hierauf wird das Gemisch 6 Stunden bei 90 bis 950C und einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird mit 6O ml 3prozent iger Ammoniaklösung versetzt und unter vermindertem Druck avf etwa 30 ml eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wjrd aus einem Gemisch von 5 ml Diäthyläther und 5 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht.
Das erhaltene Rohprodukt wird nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 6,3 g (8 1,7 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen vom F. 109 bis 111°C erhalten. Rf-Wert bei der DünnSchichtchromatographie 0,35. Als Träger w.rd Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gc:misch von Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. In UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragendorf f-Reagem: wird nur ein einziger Fleck festgestellt. NMR-Spektrum (DMSO-dg; δ ppm);
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0.86 (3Η, d, J= 6f0 Hz, CH3-CH-N^~V) , 4^39 (IH, d, J =
6;0 Hz, -CH-CH-^Λ-ΟΗ) , 6,47 - 7,00 (9H, ra,
aromatische Ringprotonen}
C21 H27NO2 .C3H8O; 74 C 9 H 5 3 N
ber. •
•		 74 ,76 9 ,1 7 3 ,63
gef. ,68 ,1 ,79
. Beispiel 19.
Ein Gemisch von 5 ml Dioxan und 3,0 g p-Hyiroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Rauntemperatur mit 3,6 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt und sodann mit 7,4 g 4-Senzylpyridin und 40 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Luft im ReatfctionsgeEäß durch Stickstoff verdrängt. Hierauf werden 60 ml Methanol und 2,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch wird 8 Stunden bei
90 bis 95°C und bei einem Druck von 50 kg/cm gerührt.
Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Sodann wird der ölige Rückstand unter Eiskühlung mit 10 ml Diäthyläther digeriert, und die entstandenen Kristalle werden ab— filtriert und nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 7,6 g (93,5 % d. Th.) Ifenprodil-hydrobromid als weiße Kristalle vom F. 188 bis 191°C erhalten. R--Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,35.
Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragendorff-Reagenz zeigt sich ein einziger Fleck.
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NMR-Spektrum (DMSO-d6; δ ppm):
1,01 (3EI, d, J * 6,5 Hz, CH3-£h-i/~V) , 5;22 (IH,/ breit d, -CH-CH-^^-OH) , 6;55 - 7,06 (9H, m, ' aromatische Ringprotonen.
C21H27NO2'HBr; 62 C 6 H 3 N
ber. : 62 ,07 7 ,94 3 ,45
qef. : ,17 ,00 ,25
Beispiel 20
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtempera-
^g tür mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 5 Minuten gerührt, sodann mit 14,8 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt. Anschließend werden 3,0 g 5prozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen und es wird Wasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 90 bis 950C und einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 20 ml lOprozentiger Ammoniaklösung versetzt.
Die Lösung ward unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingedampft. Dei erhaltene Rückstand wird als Diäthyläther zur Kris ballj sation gebracht und nochmals aus Isopropanol umkrxstaLlisiert. Es werden 11,4 g (74,0 % d.Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 21
Ein Gemisch von 10 ml Diäthyläther und 3,0 g p-Hydroxypropiopheno'i wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 18 weiter umgesetzt und schließlich
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aufgearbeitet. Es werden 4f8 g (62,3 % d.Th.) Ifenprodil in weisen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 22
Ein Gemisch von 5 ml Dioxan und 3,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt und danach mit 1,7g wasserfreiem Natriumacetat, 3,7 g 4-Benzylpyridin und 40 ml Methanol versetzt. Hierauf wird das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt und sodann werden 60 ml Metha nol und 3,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch wird 8 Stunden bei 90 bis 950C und einem Druck von 20 kg/cm2 gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 18 weiter behandelt und aufgearbeitet. Ee; werden 4,7 g (61,0 % d.Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 23 Ein Gemisch von 5 ml Methanol und 3,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 18 beschriebene Weise weiter umgesetzt und schließlich aufgearbeitet. Es werden 4,3 g (55,8 % d.Th.). Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten.
Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 24
Ein Gemisch von 5 ml Di-n-butyläther und 3,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktions-
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-#-'-'"' ' """3Ό45916 gemisch auf die in Beispiel 18 beschriebene Weise weiter umgesetzt und schließlich aufgearbeitet. Es werden 4,4 g (57,1 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 25
Ein Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 3,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g Brom versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird sodann gemäß Beispiel 18 weiter umgesetzt und schließlich aufgearbeitet. Es werden 4,6 g (59,7 % d.Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 26
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird die Flüssigkeit weitere 10 Miauten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 7,5g 4-Benzylpyridin, 1 ml Wasser, 100 ml Äthanol und 4,0 g KaLiumhydrogencarbonat versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt. Hierauf werden 2,0 g 10prozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen und Wasserstoff wird eingeleitet. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 90 bis 950C und einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zunächst mit Eiswasser gewaschen und dann aus Aceton zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene Rohprodukt wird nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 13,7 g (84,3 % d. Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung.
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Beispiel 27 Ein Gemisch von 10 ml Äthanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird die Flüssigkeit weitere 10 Minuten gerührt. Hierauf werden 7,5 g 4-Benzylpyridin, 100 ml Äthanol und 3,28. g wasserfreies Natriumacetat eingetragen, und das Gemisch wird '> Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt. Anschließend werden 2,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen und Wasserstoff wird eingeleitet. Das Gemisch wird sodann auf die in Beispiel 20 beschriebene Weise weiter umgesetzt und schließlich aufgearbeitet. Es werden 8,5 g (55,1 % d.Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen, erhalten.
Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.
B e i s ρ i e 1 28 Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene; Flüssigkeit wird weitere 5 Minuten gerührt und sodann mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 100 ml Methanol und 2,0 g Kaliumcarbonat versetzt. Danach wird das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 26 weiter umgesetzt und schließlich aufgearbeitet. Es werden 12,2 g (75,0 % d. Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 29
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom.versetzt. Sodann wird die Flüssigkeit weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das■Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 100 ml Methanol und 2,8 ml einer
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10 η Kalilauge versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt und es werden 3,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch wird 8 Stunden bei 60 bis 70°C und bei einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Danach wird das Reaktion«gemisch auf die in Beispiel 26 beschriebene Weise weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 12,1 g (74,4 % d. Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung.
Beispiel- 30
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 100 ml Methanol und 2,8 ml einer 10 η Natronlauge versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt. Es werden 2,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Danach wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 8 Stunden bei 90 bis 95°C und einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 40 ml 1 η Natronlauge versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 30 ml eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 1O ml Diäthyläther und 10 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene Rohprodukt wird nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 12,0 g (77,8 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 beschriebenen Verbindung.
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Beispiel 31 Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt und danach weitere: 10 Minuten gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 6,4 g 4-Benzylpyridin, 1 ml Wasser, 100 ml Methanol und 4,0 g Kalxumhydrogencarbonat versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 26 weiter umgesetzt und schließlich aufgearbeitet. Es werden 10,6 g (66,4 % d. Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 32
Ein Gemisch von 3 ml Dioxan, 1 ml Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt und danach weite-■ re 10 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin,100 ml Äthanol und 3,28 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 27 weiter umgesetzt und schließlich aufgearbeitet. Es werden 11,2 g (72,6 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 33
Ein Gemisch von 5 ml Dioxan und 3,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatür mit 3,6 g Brom versetzt und danach weitere 10 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 2,0 g Kaliumhydrogencarbonat, 3,7 g 4-Benzylpyridin, 40 ml Methanol und 1 ml Wasser versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdrängen der Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff wenden 60 ml Methanol und 1,2 g lOprozentiges Palladiuirv-auf-Kohlenstoff eingetragen und es
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wird Wasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 90 bis 95°C und bei einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 60 ml 3prozentiger Ammoniaklösung versetzt. Danach wird die Flüssigkeit unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 5 ml Diäthyläther und 5 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene Rohprodukt wird nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 6,2 g (80,4 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristal len erhalten..Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.
Das Filtrat der Kristallisation und Uinkristallisation wird mit 50 ml Methanol und 20 g Kieselgel (Wakogel C-200) versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Sodann wird das Gemisch auf 60 g Kieselgel (Wakogel C-200) in einer Säule mit einem Durchmesser von 2 cm aufgesetzt. Die Säulenfüllung wird mit einem Gemisch aus 400 ml Chloroform und 100 ml Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird verworfen. Hierauf wird die Säulenfüllung mit 500 ml Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 1,Og (13,0 % d.Th.) IfenprodLl in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung. Die Gesamtauöbeute beträgt 7,2 g (93,4 % d. Th.) Ifonprodil.
Beispiel 34
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird in das Gemisch während 1 Stunde bei 60°C Stickstoff in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min, eingeleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß er-
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hitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktior.sgemLsch mit 0,3 g Platinoxid versetzt und Wasserstoff wird eingeleitet. Das Gemisch wird 9 Stunden bei etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das
^ Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 15 ml Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 11,5 g (71,0 % d. Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen vom F. 188 bis 1910C erhalten. Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie Ό 0,35. Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und Diethylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragendorff-Reagenz zeigt sich ein einziger Fleck.
NMR·
-Spektrum (DMS0-dß; öppm):
lr01 (3H, d, J = 6;5 Hz, CH3-CH-N^-), 5,22 (IH,/breit d, -CH-CH-^Λ-ΟΗ) , 6;55 - 7;06 (9H, m, / aromatische Ringprotonen)
.HBr; 62 C 6 H 3 N
ber.: 61 ,07 7 ,94 3 ,45
gef.: ,86 ,13 ,34
Beispiel. 35
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumteperatur mit 6,8 g Brom versetzt und 10 Minuten gerührt. Danach wird in das Reaktionsgemisch Stickstoff während 10 Minuten bei 60°C in einer Geschwindigkeit von 400 ml/min, eingeleitet. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 8,1 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 0,3 g Platinoxid versetzt und Wasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird 8 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator ab-
L ■ J
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filtriert, das Filtrat mit 30 ml lOprozentiger Ammoniaklösung versetzt und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgenommen und mit 100 g Kieselgel (Wakogel C—200) versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und auf 150 g Kieselgel (Wakogel C-200) in einer Säule mit einem Durchmesser von 4 cm aufgesetzt. Die Säulenfüllung wird mit einem Gemisch aus 2 Liter Chloroform und 500 ml Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird verworfen. Sodann wird die Säule mit 1,5 Liter Äthylacetat eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 12,5 g
(81,2 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen vom F. 109 bis 111°C erhalten.
Rj--Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,35. Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragendorff-Reagenz zeigt sich ein einziger Fleck.
NMR-Spektrum (DMSO-dg,- öppm)
0.86 C3H, d, J = 6,0 Hz, Cg3-CH-M^)-), 4?39 ClH, d, J=1 6;0 Hz, -CH-CH-Z]VoH) , 6f47 - 7,00 (.9H, m,
aromatische Ringprotonen)
3H8O; 74 C 9 H 3 N
ber.: 74 ,76 9 ,15 3 ,63
gef.: ,69 ,19 ,70
Beispiel 36
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Sodann wird durch die Lösung während 1 Stunde bei Raumtemperatur Stickstoff in einer Geschwindigkeit von 400 ml/min, geleitet.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 6,8 g 4-Benzylpyridin und 50 mL Methanol versetzt und das Gemisch 4 Stunden unter
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r - yiL -1 :.:■.χ/ Ί
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0,2 g Platinoxid ' und 50 ml Methanol zugegeben und Wasserstoff wird eingeleitet. Das Gemisch wird 9 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 34 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 10,0 g (61,7 % d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 34 erhaltenen Verbindung.
10
Beispiel 37
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Danach wird durch die Lösung während 1 Stunde bei Raumtemperatur Luft in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min geleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0,5 g Platinoxid und 50 ml Methanol eingetragen und Wasserstoff wird eingeleitet. Sodann wird das Gemisch 7 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 30 ml lOprozentiger Ammoniaklösung versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 15 ml Diäthyläther und 15 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene Rohprodukt wird nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 10,2 g (66,2 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 38
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Danach wird
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durch das Gemisch während 1 Stunde bei 60°C Luft in einer Geschwindigkeit von 100 ml/min, hindurchgeleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 8,1 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Äthanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0,3 g Platinoxid und 200 ml Äthanol eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 12 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 34 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 10,7 g (66,0 % d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 34 erhaltenen Verbindung.
B e i s ρ i e 1 39 Ein Gemisch von 15 ml Di-n-butyläther und 6,0 g p-HydroxypropiophGnon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,6 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird durch das Gemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur Stickstoff in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min. geleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 35 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 11,3 g (73,4 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 40 Ein Gemisch von 15 ml Diäthyläther und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 6,6 g Brom versetzt. Danach wird das Gemisch auf die in Beispiel 39 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 12,0 g (77,9 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der Ln Beispiel 35 erhaltenen Verbindung.
L -I
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3?
Beispiel 41
Ein Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 35 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 11,5 j (74,7 % d.Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch, mit der in Beispiel 35 beschriebenen Verbindung.
B e i s ρ i e 1 42 Ein Gemisch von 10 ml Methanol und 6,0 g o-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g-Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 35 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 9,0 g (58,4 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 43
Ein Gemisch von 7 ml Äthanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,6 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 35 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 8,8 g (57,1 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 44 Ein Gemisch von 5 ml Dioxan, 1 ml Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,6 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 35 weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 10,1 g (65,6 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung.
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Beispiel 45
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 1 ml Wasser, 4,0 g KaLiumhydrogencarbonat und 50 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 mL Methanol und 0,2 g Platinoxid eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 8 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zunächst mit 10 ml Eiswasser gewaschen und sodann mit 15 ml Diäthyläther digeriert. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 11,1 g (68,5 % d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen vom F. 188 bis 1910C erhalten.
Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,35. Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch aus Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragendorff-Reagenz zeigt sich ein einziger Fleck.
NMR-Spektrum (DMSO-d,; ö ppm):
1,01 (311, d,J = 6;5 Hz, CH3-CH-N^-), .r,f22 (IH, broit d, - CH-Cii-^Λ-ΟΗ) , 6j55 - 7;06 (9H, m,
aromatische Ringprotonen)
C21H37NO2.HBr; CH N
ber.: 62,07 6,94 3,45 gef.: 62,00 7,11 3,22
L J
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Beispiel 46 Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hy Iroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 6,8 g 4-Benzylpyridin, 4,0 g Kaliumhydrogencarbonat, 50 ml Methanol und 1 ml Wasser versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 ml Methanol und 0,2 g Platinoxid eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 8 Stun-
Ί0 den bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltrierb und das Filtrat mit 30 ml lOprozentiger Ammoniaklösung vernetzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zunächst mit 10 ml Eiswasser gewaschen und sodann in 100 ml Methanol aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit 100 g Kieselgel (Wakogel C-200) versetzt.und das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird auf Ί00 g Kieselgel (Wakogel C-200) in eine Säule mit einem Durchmesser von 4 cm gegeben. Die Säulenfüllung wird zunächst mit einem Gemisch aus 2 Liter Chloroform und 500 ml Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird verworfen. Danach wird die Säulenfüllung mit 1,5 Liter Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es v/erden 12,3 g (79,9 % d. Th.) Ifenprodil in weißen' Kristallen vom F. 109 bis 111°C erhalten.
Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,35. Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch aus Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragendorff-Reagenz zeigt sich ein einziger Fleck.
L . . J
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NMR-Spektrum (DMSO-d,; ö ppm):
6'
/—ν
0.86 (3H, d, J - 6;0 Hz, CH3-CH-N^H , 4;39 ClH, d, J = 6,0 Hz, -CH-Cg-Z^VoH) , 6,47 - 7;00 (9H, m,
aromatische Ringprotonen)
C21 H27NO2 ■C3H8O; 74 C 9 H 3 N
ber. : 74 ,76 9 ,15 3 ,63
gef. : ,65 ,05 ,80
Beispiel 47
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g
•J5 Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 2,1 g Kaliumcarbonat, 1 ml Wasser und 50 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 25 ml Methano] und 0,2 g Platinoxid eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 8 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 46 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 12,0 g (77,9 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 48
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,O g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 2,8 ml einer 10 η Natronlauge und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0,5 g PIatinoxid eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 7 Stur den bei einem Druck von etwa 1 at gerührt.
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Nach beendeter Hydrierung wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 46 beschriebene Weise weiterbehandelt und aufgearbeitet. Es werden 11,5 g (74,7 % d. Th.) Ifenprodil in
weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit
der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 49
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g
1^ Brom versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Danach wird
das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-BenzylpyrLdin, 2,8 ml einer 10 η Natronlauge und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem.Abkühlen werden 0,5 g Platinoxid eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und
^5 das Gemisch 7 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit 30 ml lOprozentiger Ammoniaklösung versetzt und unter vermindertem Druck auf 20 ml eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 15 ml
Diäthyläther und 15 ml Petroläther unter Eiskühlung zur
Kristallisation gebracht und das erhaltene Rohprodukt nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 8,9 g
(57,8 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit dor in Beispiel 46 beschriebenen
Verbindung.
Beispiel 50
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g
Brom versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 8,1 g 4-Benzylpyridin, 100 ml Methanol und 3,3 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 46 beschriebene Weise weiter behandelt und
aufgearbeitet. Es werden 12,3 g (79,9 % d.Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit
der in Beispiel 46 beschriebenen Verbindung.
L . -J
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Beispiel 51
Ein Gemisch aus 4 ml Dioxan und 6,O g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 3,3 g wasserfreiem Natriumacetat und 100 ml Äthanol versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0,5 g Platinoxid und 200 ml Äthanol eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 9 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird das Reaktiionsgemisch auf die in Beispiel 46 beschriebene Weise we i.ter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 10/9 g (70,8 % il. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 52
Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 14,3 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0,5 g Platinoxid eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 12 Stunden bei
^5 einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 45 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 12,0 g (74,1 % el. Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 45 erhaltem-n Verbindung.
Beispiel 53
Ein Gemisch von 10 ml Di-n-butyläther und 6,0 g p-Hydroxypropiopho.non wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,6 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Diinach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzyl-
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pyridin, 4,0 g Kaliumhydrogencarbonat, 1 ml Wasser und 50 ml Methanol versetzt und 5 Stunden untor Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktioasgemisch auf die in Beispiel 46 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 11,7 g (76,0 % d.Th. Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt i;t identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 54
Ein Gemisch von 15 ml Diäthyläther und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 53 beschriebene Weise weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 11,7g (76,0 % d.Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 55 Ein Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 6,0 g p-^Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt. Danach wird das erhaltene Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 46 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 11,5 g (74,7 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten.
Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung. .
Beispiel 56 Ein Gemisch von 10 ml Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 53 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 8,8 g (57,1 % d. Th. Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.
L J
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Beispiel 57
Ein Gemisch von 7 ml Äthanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,6 g Brom versetzt- Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 51 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 8,5 g (55,2 % d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 58
Ein Gemisch von 5 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,0 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Baispiel 5 3 beschriebene Weise weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 10,3 g (66,9 % d.Th.) Ifenprodil als weiße Kristalle erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 59
Ein Gemisch von 4,8 g Ifenprodil-hydrobromid in 25 ml
heißem Methanol wird mit 100 ml 3prozentiger Ammoniaklösung versetzt· Das Gemisch wird gerührt und unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingedampft. Der erhaltene
Rückstand wird aus 15 ml Isopropanol zur Kristallisation gebracht. Es werden 4,3 g (94,5 % d. Th.)Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 6O
5,0 g Ifonprodil wird in eine Lösung von 1,0g Weinsäure
in 15 ml Methanol eingetraten. Das Gemisch wird gerührt
bis das Ifenprodil aufgelöst ist. Danach wird die erhaltene Lösung abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden
5,0 g (92,8 % d.Th.) Ifenprodil-tartrat in weißen Kristallen vom F. 140 bis 148 C erhalten.
L J
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1 Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie Ο,3Γ>.
Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und Diäthylanin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit .5 Dragendorff-Reagenz zeigt sich ein einziger Fleck.
NMR-Spektrum (DMSO-dg; δ ppm):
0,95 (6H, d, J = 7?0 Hz, 2X-CH3-CH-I^ \-) , .':?98 [211, s, 10 (-CH-COO)2J, 4;96 C2H, brei't, <*, 2x-CH.-CH^yOII) , 6;55-7,04 (18H, m, aromatische Ringprotonen)
15 ^2-IW 2-C4H6°6 * 12/7 H20;
66 C 7 H 3 ,37
ber.: 66 ,42 7 ,69 3 ,48
gef.: ,55 ,80
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Claims (9)

VOSSIUS · VOSSIUS · TA UCH- N'EE -R ·. H '.£ UN .EMANN · RAUH PATENTANWÄLTE SI E EJ LI RT t> TRAS S F- 4 - 8OC) O M Ü N C H E N BO · PHONE: (O 8 9) A ' 4 O 75 CAQlE: DENZOLPATENT MÖNCHEN -TtLEX B-29 453 VO 'AT L> u.Z.: P 922 (Vo/kä) ? D-OZ, Case: FP-141/WG KABUSHIKI KAISHA COSMOS ENTERPRISE Osaka, Japan 10 " Verfahren zur Herstellung von 4-Benzyl-a-(p-hydroxy- phenyl)-ß-methyl-1-piperidinäthanol und seinen Salzen mit Säuren " 15 Priorität: 7.12.1979, Japan, Nr. 158 112/79 30.12.1979, Japan, Nr. 173 198/79 27. 3.1980, Japan, Nr. 38 228/80 27. 3.1980, Japan, Nr. 38 229/80 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzyl-α-(p-hydroxyphenyl)-ß-methyl-1-piperidinäthanol und seinen Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man
p-Hydroxypropiophenon in Methanol, Äthanol oder einem gesättigten aliphatischen Äther oder deren Gemisch bromiert und den bei der Bromierung entstandenen Bromwasserstoff abtrennt,
das erhaltene Reaktionsgemisch mit 4-Benzylpyridin versetzt und das Gemisch in Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch unter Rückfluß erhitzt,
und das erhaltene Reaktionsgemisch zum 4-Benzyl-a-(phydroxyphenyl)-ß-methyl-1-piperidinäthanol-hydrobromid
der katalytischen Hydrierung unterwirft. L
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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den bei der Bromierung gebildeten Bromwasserstoff mit einer basisch reagierenden Substanz im Reaktionssystem als Salz bindet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den bei der Bromierung gebildeten Bromwasserstoff durch Einleiten eines inerten Gases in das Reaktionssystem abtrennt und den Bromwasserstoff zusammen mit dem Inertgas abführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisch reagierende Substanz Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumacetat, Triäthylamin oder 4-Benzylpyridin verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abtrennung des bei der Bromierung gebildeten Bromwasserstoffs durch Bindung des Bromwasserstoffs als Salz mit der basisch reagierenden Substanz gleichzeitig mit der Zugabe von 4-Benzylpyridin zum Reaktionsgemisch durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung mittels Palladium-auf-Kohlenstoff bei erhöhter Temperatur und unter Druck durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung mittels Platinoxid bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als gesättigten aliphatischen Äther, Diäthyläther, Di-nbutyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet.
L. " J
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1
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Hydrobromid mit einer Base behandelt und gegebenenfalls die erhaltene freie Base mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.
L ■ J
130036/0631·
ORIGINAL INSPECTED
DE19803045916 1979-12-07 1980-12-05 Verfahren zur herstellung von 4-benzyl- (alpha) -(p-hydroxyphenyl)- (beta) -methyl-1-piperidinaethanol und seinen salzen mit saeuren Granted DE3045916A1 (de)

Applications Claiming Priority (4)

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