AT354656B

AT354656B - Verfahren zur herstellung von hydroxy- cholesterinen

Info

Publication number: AT354656B
Application number: AT654177A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1973-11-12
Filing date: 1977-09-12
Publication date: 1979-01-25
Also published as: ATA654177A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Icf-Hydroxycholeaterin und ls, 25-Dihydroxy- cholesterin.

Die im folgenden verwendeten Formeln zeigen die Verbindungen in ihrer absoluten stereochemischen Konfiguration. Sofern die Ausgangsmaterialien und Endprodukte sich von in der Natur vorkommenden Verbindungen ableiten, haben sie die absolute Konfiguration, die in den Formeln wiedergegeben ist. Das erfin- dungsgemässe Verfahren eignet sich aber auch zur Herstellung von Steroiden aus der racemischen Reihe. Ausgehend von racemischem Material, können racemische Endprodukte hergestellt werden. Optisch aktive Verbindungen können durchRacemattrennung des Endproduktes oder eines Zwischenproduktes nach einer derbekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, diastereomere Salze erhalten werden.

Die Erfindung betrifft die Herstellung eines Cholesterin-Derivats der Formel
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worin Z Wasserstoff oder Hydroxy ist, durch Abspaltung von E-SO H aus einer neuen Verbindung der Formel
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worin Z wie oben definiert ist und R Niederalkyl, vorzugsweise Methyl oder Aryl darstellt.

Geeignete Abspaltungsmittel sind z. B. Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Lithiumcarbonat, N, N-Di-
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1, 5-Diazobicyclo [5. 4. 0]-formamid, Dimethylsulfoxyd, Benzol, Toluol, Xylol, Decalin oder Diglym ausgeführt. Wenn eine Base wie Kalium-t-butoxyd oder Pyridin verwendet wird, kann als Lösungsmittel t-Butanol dienen. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Die Abspaltung kann bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 200 C, vorzugsweise bei 100 bis 150 C, durchgeführt werden.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (n) können durch Reduktion der 3-Oxogruppe einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Z und R wie oben definiert sind, hergestellt werden.

DieReaktion kann mittels eines komplexen Metallhydrids als Reduktionsmittel ausgeführt werden. Beispiele für komplexe Metallhydride sind Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid

und Natriumcyanoborhydrid ; Alkalimetallaluminiumhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid ; sowie Nieder- - alkoxy-Derivate der oben genannten Verbindungen, wie z. B. Lithium-tris- (t-butoxy)-aluminiumhydrid, Natriumdiäthoxyborhydrid, Natriumdihydro-bis-2-methoxy-äthoxy)-aluminat ; und Alkylaluminiumhydride, wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid.

Die Reduktion des Ketons zum Alkohol kann in der üblichen Weise durchgeführt werden. Wird ein Alka- limetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder ein Alkylaluminiumhydrid, wie Dilsobutylaluminiumhydrid verwendet, dann muss die Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. einem Äther oder Kohlenwasserstoff, durchgeführt werden. Wird ein Alkalimetallborhydrid oder ein Nieder-alkoxy-Derivat davon verwendet, so kann die Reaktion in einem wässerigen oder wässerig-alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Temperatur kann in einem Bereich von etwa -20 bis etwa +20 C liegen.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (in) können durch Spaltung des Oxiranrings einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel
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B.Oxalsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 b zum Rückfluss erhitzt, wobei das Kondensat über Molekularsiebe (15 g, Type 3A) geleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druckabgezogen, der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 50 ml 2 N Natriumoarbonat sowie 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 1,10 g 25-Hydroxy-3,3-dimethoxy-5&alpha;-cholestan-6-on in halbefester Form erhalten.

IR (CHCl3): #max = 3270, 1700om-1.

NME (CDClg) : < 5 3,24 (s, 3H), 3, 10 (s, 3H),
1, 22 (s, 6H),
0,93 (d, 3H, J = 5 Hz),
0,75 (s, 3H),
0,67 (s, 3H).
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wurde tropfenweise eine Lösung von 1,2 g Natriumborhydrid in 10 mL Wasser (stabilisiert mit einigen Tropfen 1 N Natriumhydroxydlösung) gegeben. Nach 1 h liess sich dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisen. DasReaktionsgemisoh wurde daraufhin in 11 Wasser gegossen. Es wurde mitChloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Kristallisation aus Aceton lieferte 8,68 g 6ss, 25-Dihydroxy-3, 3-di-
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ausbeute von 10,56 g resultierte.

Eine analytisch reine Probe wurde durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton erhalten, Schmelzpunkt 162 bis 165 C;
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+13, 35 (CHCla'c = 0, 9365).hydrofuran (l : l v/v) wurden bei Raumtemperatur 5 ml 6 N HC1 gegeben. Nach 30minütigem Rühren konnte dünnschichtohromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden. Das Reaktionsgemisch wurde in 125 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Kristallisation des Rohproduktes aus Aceton lieferte 1,49 g 6ss,25-Dihydroxy-5&alpha;-cholestan-3-on. Die Mutterlaugen wurden an 70 g Kieselgel chromatographiert ; es wurde mit einem 4 : 1-Gemisch von Äthylacetat und Dichlormethan eluiert.

Auf diese Weise wurden zusätzlich 0,63 g erhalten, so dass eine Gesamtausbeute von 2, 12 g erreicht wurde. Mehrfache Umkristallisation ausAcetonlieferte eine analytisch reine Probe, Schmelzpunkt 192 bis 1940C ;
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Zu einer unter Stickstoffatmosphäre befindlichen und in kaltem Wasser gekühlten Lösung von 6,39 g 6ss, 25-Dihydroxy-5&alpha;-cholestan-3-on in 60 ml wasserfreiem Dioxan wurden rasch 40,5 ml einer 0,4 M Lösung von Brom in Dioxan zugegeben. Sofort nach Zugabe der Bromlösung (Reaktionsgemisch farblos) wurde das Gemisch in 210 ml gesättigte Natriumbicarbonsatlösung gegossen. Es wurde viermal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 7,6 g eines rohen Produktes erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert wurde. Die Mutterlaugen wurden an 200 g Kieselgel chromatographiert ; es wurde mit Äthylacetat eluiert.

Insgesamt wurden 6,12 g 2&alpha;-Brom-6ss,25-dihydroxy-5&alpha;-cholestan-3-on erhalten, Schmelzpunkt 174 bis 1760C ;
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! 1700C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 11 Wasser gegossen. Es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Aceton kristallisiert und lieferte 5, 21 g 6ss, 25-Dihydroxy-5&alpha;-cholest-1-en-3-on. Die Mutterlaugen wurden an 76 g Kieselgel chromatographiert ; es wurde mit Äthylacetat-Dichlormethan extrahiert. Die Gesamtausbeute betrug 5, 36 g.

Durch Umkristallisation aus Aceton wurde eine analytisch reine Probe erhalten, Schmelzpunkt 191 bis 194 C ;
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+28, 99 (CHClg, o- 1-en-3-on in 170 ml Methanol wurden unter schnellem Rühren nacheinander 12, 1 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd und 6, 3 ml 6 N Natriumhydroxydlösung gegeben. Nach 30 min konnte dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden. Das Reaktionsgemisch wurde in 175mlWassergegossen.

Es wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Umkristallisation des festen Rückstandes wurden 5, 07 g 1&alpha;,2&alpha;-Epoxy-6ss,25-dihydroxy-5&alpha;-cholestan-3-on erhalten. Die Mutterlaugen wurden an 4, 0 g Kieselgel chromatographiert ; es wurde mit Dichlormethan-Äthylacetat (3 : 1 v/v) eluiert. Die Gesamtausbeute betrug 5, 2 g. Durch mehrere Umkristallisationen aus Aceton wurde eine analytisch reine Probe erhal-
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gelassen und dann in 50 ml Wasser gegossen. Es wurde dreimal mit 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 80 ml 1 N HCl und mit 80 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration unter vermindertem Druck eingeengt.

Es wurden 4,0 g eines Rohproduktes erhalten, das an 300 g Kieselgel chromatographiert wurde (Elution mit einem 2 : 1- Ge- misch von Dichlormethan und Äthylacetat) und 2,58 g 1&alpha;,2&alpha;-Epoxy-25-hydroxy-6ss-methylsulfonyloxy-5&alpha;- - cholestan-3-on lieferte.

Mehrere Umkristallisationen aus Aceton-Skelly B lieferten eine analytisch reine Probe, Schmelzpunkt 95 bis 960C ;
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;]Das Ausgangsmaterial 1&alpha;,2&alpha;-6ss-methylsulfonyloxy-&alpha;-cholestan-3-on wurde in Analogie zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten, u. zw. ausgehend von Cholesterylacetat über die folgenden Zwischenprodukte : 3ss,6&alpha;-Dihydroxy-5&alpha;-cholestan (Diacetat, Smp. 107 bis 1090C) ;
3ss,7ss-Dihydroxy-5ss-cholestan ; 5 -Cbolestan-3, 6-dion (Smp. 1720C) ;
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3-Dimethoxy-5a-cholestan-6-on ;6ss-Hydroxy-5&alpha;-cholest-1-en-3-on (Smp. 183 bis 1840C) und 1&alpha;-2&alpha;-Epoxy-6ss-hydroxy-5&alpha;-cholestan-3-on (Smp. 183 bis 184 C).

Die Verbindungen der Formel (1) der Erfindung sind bekannte Verbindungen und wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von lo'-Hydroxycholecalciferol und 1&alpha;-25-Dihydroxycholencalciferol, die physiologisch aktiver sind als das Cholecalciferol (Vitamin Dg) selbst [vgl. z. B. De Luca et al., Physiol. Reviews 53 (1973), S. 327].

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
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kühlt und dann in 100 ml Wasser gegossen. Es wurde viermal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden fünfmal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und lieferten 1, 7 g Rohprodukt. Kristallisation aus Aceton lieferte 0, 952 g eines Materials, das an 72 g Kieselgel ehromatographiert wurde. Es wurde mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (95 : 5) eluiert. Durch zusätzliche Säulenchromatographie der Mutterlaugen wurden insgesamt 1, 01 g Is, 25-Dihydroxycholesterin erhalten. Durch mehrfache Umkristallisation aus Äthylacetat wurde eine analytisch reine Probe erhalten ;
Smp. 162 bis 163 C ;
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Zu einer Lösung von 2, 04 g 1&alpha;,2&alpha;-Epoxy-25-hydroxy-6ss-methylsulfonylxoy-5&alpha;-cholestan-2-on in 25 ml
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setzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur gerührt und zusätzliches Amalgam wurde in kurzen Intervallen zugesetzt, bis dünnschichtchromatographisch keinAusgangsmaterial mehr nachgewiesen werden konnte. Das Gemisch wurde dann mit 100 ml Chloroform verdünnt, durch Celite (Filterhilfsmittel auf

Kieselgurbasis) filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 2, 0 g rohes la, 25-Dihydroxy- -6ss-methylsulfonyloxy-5&alpha;-cholestan-3-on erhalten.

NMR (CDClg) : 6 4,80 (m, 1H),
4,0 (m, lH),
3,0 (s, 3H),
1, 22 (s, 6H),
1, 12 (s, 3H),
0, 93 (d, 3H, J = 6 Hz),
0,73 (s, 3H).

Zu einer auf-5 C gekühlten Lösung von 2,0 g rohem 1&alpha;,25-Dihydroxy-6ss-methylsulfonyloxy-5&alpha;-cho- lestan-3-on in 20 ml 95%igem Äthanol wurden tropfenweise 0,5 ml einer Lösung aus 0,042 g Natriumborhydrid und 0,05 ml 1 N Natriumhydroxyd zugegeben. Nach 30 min wurden weitere 0,010 g festes Natriumborhydrid zugesetzt. Es wurde 30 min gerührt, überschüssiges Natriumborhydrid wurde durch Zusatz von 3 ml 10% iger Essigsäure zerstört, das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und dann vier-
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Druck-6ss-methylsulfonyloxy-5&alpha;-cholestan erhalten.

NMR (Coo13) : # 0,85 (m, 1H),
4,03 (m, 1H),
3,75 (m, 1H),
3,0 (s, 3H).

Beispiel 2 : In Analogie zu dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde, ausgehend von 1&alpha;,2&alpha;-6ss-methylsulfonylxoy-5&alpha;-cholestan-3-on 1&alpha;-Hydroxycholesterin hergestellt, Smp. 157 bis 159 C, über die Zwischenprodukte 1&alpha;-Hydroxy-6ss-methylsulfonyloxy-5&alpha;-cholestan-3-on und la, 3ss-Di- hydroxy-6ss-methylsulfonyloxy-5&alpha;-cholestan.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines Cholesterin-Derivats der Formel
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worin Z Wasserstoff oder Hydroxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass aus einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Z wie oben definiert ist und R Nieder-alkyl, vorzugsweise Methyl, oder Aryl darstellt, E-SOgH abgespalten wird.
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Claims

naoh Anspruch 1, dadurc h gekennze ichnet, dass man für dieWasserabspaltung alsReagens Lithiumcarbonat verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass bei Temperaturen zwischen 100 und 150 C gearbeitet wird. <Desc/Clms Page number 6>

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionsmedium Dimethylformamid verwendet wird.