DE1768540B - Verfahren zur Herstellung von Gona-1,3,5(10)-trien-17-onen - Google Patents

Description

IO

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gona-l,3,5(10)-trien-17-onen der allgemeinen in der R¹ für Wasserstoff, eine freie, veresterte oder 15 Formel
verätherte Hydroxygruppe und R² für einen

niederen Alkyl-, den Phenyl- oder Benzylrest steht, R² O

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

⁺ NH₂

S-C

NH,

R¹

oder

in der R¹ für Wasserstoff, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R² für einen niederen Alkyl-, den Phenyl- oder Benzylrest steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

mit einem Cyclopentan-l^-dion der allgemeinen Formel

O
R² Il OR³

45

worin R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen haben und R³ für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, umsetzt,

b) das erhaltene 3,14-Secogona-l,3,5(10),9(ll), 15-pentaen-14,17-dion in 17-Stellung in an sich bekannter Weise nach Meerwein — P ο η d ο r f— V e r 1 e y selektiv reduziert,

c) das erhaltene 17-Hydroxy-8,14-Secogona-1,3, 5(10),9(ll),15-pentaen-14-on mit einem Acylierungsmittel umsetzt,

d) das eihaltene 17-Acylat mit einem sauren Katalysator in Gegenwart von Alkoholen, Phenolen, Fettsäuren oder Gemischen dieser Verbindungen intramolekular cyclisiert,

e) das erhaltene Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen direkt oder nach der Hydrolyse in Gegenwart eines Raney-Nickel- oder Palladiumkatalysators oder mit Hydrazin-Wasserstoffperoxid, Nickel-Aluminium-Legierungen und alkalischer. Mitteln einer selektiven Reduktion der oder

mit einem Cyclopentan-U-dion der allgemeinen Formel

O
R² Il OR³

worin R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen haben und R₃ für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, umsetzt,

b) das erhaltene 8,14-Secogona-l,3,5(10),9(ll), 15-pentaen-14,17-dion in 17-Stellung in an sich bekannter Weise nach Meerwein — P ο η d ο r f— V e r 1 e y selektiv reduziert,

c) das erhaltene 17-Hydroxy-8,14-Secogona-1,3, 5(10),9(ll),15-pentaen-14-on mit einem Acylierungsmittel umsetzt,

d) das erhaltene I7-Acylat mit einem sauren Katalysator in Gegenwart von Alkoholen, Phenolen, Fettsäuren oder Gemischen dieser Verbindungen intramolekular cyclisiert,

e) das erhaltene Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen direkt oder nach der Hydrolyse in Gegenwart eines Raney-Nickel- oder Palladiumkatalysators oder mit Hydrazm-Wasserstofrperoxid, Nickel-AIuminium-Legienmgen und alkalischen Mitteln einer selektiven Reduktion der Doppelbindung in 14-SteDung unterwirft, das erhaltene Gonal,3,5(10),8-tetraen gegebenenfalls in 17-Stellung reacyliert und in 8-Stellung mit einem Alkalimetall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak reduziert and sodann das erhaltene Produkt mit einem sauren Katalysator behandelt.

Der Grund, weshalb die Teilsynthese die Totalsynthese in de" Großherstellung von Steroiden verdrängt hat, ist hauptsächlich in der Schwierigkeit der Behandlung einer Anzahl von Diastereoisomeren zu suchen, die gleichzeitig entweder bei der Cyclisierung zur Bildung des Steroidgerüstes oder bei der Sättigung der ungesättigten Bindungen gebildet werden.

Kürzlich wurde über eine verbesserte Totalsynthese von 19-nor-Steroiden unabhängig von Smith et al (Experientia, 19, S. 394 bis 396Γ 1963. Nr. 8). W i η d h ο I ζ et al (Journal of Organic Chemistry. 28. S. 1092 bis 1094 [1963]). Miki et al (Proceedings of the Chemical Soviety. Mai 1963. 139) und Crispin et al (ibiu. Januar 1963. 221 berichtet. Obwohl diese Verfahren die Hoffnung auf Verwirklichung einer großtechnischen Totalsynthese von Steroiden erweckten, weisen sie noch einige Schwierigkeiten auf. Eine diese- Schwierigkeiten ist die sehr lange Reihe von Stufen, und eine weitere Schwierigkeit liegt darin, daß das 2-substituierte Cyclopentan-1.3-dion, eine der Ausgangsverbindungen dieser Verfahren, sehr teuer ist.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist die Einsparung einer Stufe in der Totalsynthese der Gonapolyene (z. B. östron) verwirklicht worden. Beispielsweise kann östron ausgehend von den Verbindungen (I) und (II) beim Verfahren gemäß der Erfindung in sieben Stufen hergestellt werden, während beim bekannten Verfahren acht Stufen erforderlich sind, wenn von den gleichen Verbindungen ausgegangen wird.

Ferner ermöglicht die Erfindung die Verwendung von in 4-Stellung mit einer Hydroxygruppe und in 2-Stellung mit einem Kohlenwasserstoff substituierten Cyc!openlan-l,3-dion, das sich leicht aus dem entsprechenden 1,3,4-Trion in hoher Ausbeute erstellen läßt (Journal of American Chemical Society. 65. 2296 [1943]}, an Stelle des 2-substituierten Cyclopentan-l,3-dions, das bei der bekannten Totals)nthese von Steroiden verwendet und nur in sehr niedriger Ausbeute hergestellt wird.

Zur Durchführung der Kondensationsstufe a) wird mit oder ohne Lösungsmittel ein entsprechendes Cyclopentan-l.S-dion (I) mit einer Verbindung, die einen 2-(F-Hydroxy-l'-i.tralino)äthyle:n- (Ha) oder S-(2-(l'-tetraliden)äthyl)thiuronikurnkern (Hb) enthält, umgesetzt. Die Reaktion wird durch Anwesenheit eines basischen Katalysators beschleunigt. Bevorzugt als basische Katalysatoren werden beispielsweise Alkalihydroxide (z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), Alkalicarbonate (z. B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat), Alkaliacetate (ζ. Β. Natriumacetat und Kaliumacetat), quaternäres Ammoniumhydroxid (z. B. Trimethylbenzoiammoniumhydroxid), tertiäre Amine (z. B. Trimethylamin, Triethylamin), Anioneaaustauscherharze (z. B. stark basische Harze auf Basis von Styrolcopolymeren), Metallalkoxide (z. 3. Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid, Kaliumäthoxid und Magnesiumäthoxid). Aluminiumoxid und Gemische von zwei oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen. Basiscne Lösungsmittel, z. B. Säureamide (z. B. Dimethylformamid und Dimethylacetamid) und Amine

(z. B. Pyridin, Collidin und Aldehydcollidin), können allein oder in Kombination mit beliebigen anderen basischen Katalysatoren nicht nur als Katalysatoren, sondern auch als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden. Weitere geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol. Äthanol, n-Propanol. Isopropanol. n-Butanol, Tetrahydrofuran. Dioxan. Äther. Petroläther. Chloroform. Benzol, Toluol und Xylol. Geeignet sind ferner beliebige andere Lösungsmittel, soweit sie die gewünschte Kondensationsreaktion nicht hemrren oder stören. Die Reaktion kann unter Kühlung oder bei Raumtemperatur verlaufen und durch Erhitzen beschleunigt werden. Gewöhnlich ist es zweckmäßig, die Reaktion in der Nähe \on 130 C unter Rii.kflußbedingungen durchzuführen.

Damit das Gleichgewicht sich in Richtung einer Beschleunigung der Reaktion verschiebt, wird da:: während der Kondensationsreaktion gebildete Wasser zweckmäßig aus dem Reaktionsgemisch durch Erhitzen oder als azeotropes Gemisch mit dem verwendeten Lösungsmittel entfernt. Zu dem gleichen Zweck kann ein basisches oder neutrales Dehydratisierungsmittel in das Pvcaktiurjjsystem einbezogen werden. Geeignet als Dehydratisierungsmittel sind beispielsweise Calciumoxid und die Molekularsiebe.

Zur Durchführung der Reduktionsstufe b) wird ein entsprechendes 8,14 - Secogona - 1.3,5( 10).9( 11). 15-pentaen-14,17-dion (III) der sogenannten Meerwein-Pondorf-Verley-Reduktion unter Verwendung eines Aluminiumalkoxids (z. B. Aluminiumisopropoxid oder -phenoxid) in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran. Dioxan. Äther, Petroläther, Chloroform. Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Pyridin bei einer Temperatur von etwa —60 bis etwa 85° C in an sich bekannter Weise unterworfen.

Die Acylierung der Verbindung (IV) [Stufe c)] wird unter Verwendung üblicher Acylierungsmittel (z. B. von aliphatischen oder aromatischen Säuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten, z. B. Essigsäure, Acetylchlorid, Benzoylchlorid, Propionylchlorid. Bernsteinsäureanhydrid) durchgeführt, wobei 17-Acyloxyverbindungen der folgenden allgemeinen Formel erhalten werden:

Hierin ist R ein Acylrest, und R¹ und R² haben die bereits genannten Bedeutungen.

Die Stufe d) der Totalsynthese gemäß der Erfindung ist eine intramolekulare Cyclisierung der Verbindung (V), die den Schluß des Ringes C zur Folge hat, wobei die entsprechenden in 10-Stellung verätherten oder veresterten Gona-l,3,5(10).,8,14-pentaene (VI) gebildet werden.

Die Cyclisierungsreaktion wird durchgeführt, indem man die Verbindungen (V) mit einem sauren Katalysator in Gegenwart eines Alkohols (z. B. Methanol, Äthanol, Butanol, Isopropanol), eines Phenols (z. B. Phenol, Cresol), einer Fettsäure (z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure) oder eines Gemisches dieser Verbindungen zusammenführt. Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren oder ihre Anhydride (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorpentoxyd und Polyphosphorsäuren Wasserstoffsalze oder Teilester dieser mehrbasischen anorganischen Säuren (z. B. Natriumhydrogensulfat, Mononatriumdihycärogenphosphat und Monomethylsulfai) ihre Pyridinkomplexe (z. B. Pyridin-Bromwasserstoffsäure-Komplex). Sulfonsäuren (z. B. Methansulfonsäure, Äihansulfonsäure. Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure), sulfonierte Kationenaustauscherharze auf Basis von Styrolpolymeren, sogenannte Lewissäuren (z. B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid und Zinn chlorid) und Silicagel.

Diese Reaktion erfordert kein Lösungsmitte!. Sie kann jedoch glatter durchgeführt werden, wenn ein geeignetes Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol. Xylol. Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Methanol. Äthanol und Propanol, verwendet wird. Diese Reaktion wird ferner durch Erhitzen beschleunigt und findet leicht bei mildem Erhitzen statt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 60 bis 100¹V durchgerührt.

Zur Umwandlung der Verbindungen (VI) in die Verbindungen (VII) wird gemäß Stufe e) eine katalytische Reaktion, vorzugsweise in Gegenwart eines Raney-Nickel- oder Palladiumkatalysai;ors durchgeführt. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise in Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, Methanol, Äthanol und Essigsäure. Die Reaktion findet gewöhnlich bei Umgebungstemperatur statt, jedoch kann sie gegebenenfalls bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur durchgeführt werden. In jedem Fall sind zu scharfe Bedingungen für diese Reaktion zu vermeiden, da in den Stellungen 8 und 9 eine weitere Hydrierung stattfinden kann, die zu einer Konfiguration de_;; Wasserstoffs in der 8-Stellung führen kann, die derjenigen natürlicher Steroide entgegengesetzt ist.

Die Umwandlung der Verbindung (VI 1 in die Verbindung (VII) erfolgt ebenfalls unter Verwendung von Reduktionsmitteln, wie Hydrazin-Wasserstoffperoxid, Nickel-Aluminium-Legierungen oder alkalischen Mitteln. Die so hergestellte Verbindung (VII) wird einer weiteren Reduktion unterworfen, um die Doppelbindung in der 8-Stellung zu sättigen.

Diese Reduktion wird durch Umsetzung eines Alkalimetalls mit den Verbindungen (VII) in flüssigem Ammoniak durchgeführt. Als Alkalimetalle eignen sich beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium. Die Reaktion wird in flüssigem Ammoniak oder dessen Gemisch mit einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diesen Zweck beispielsweise Äther, Dioxan und Tetrahydrofuran. Da die Reaktion ziemlich heftig verläuft, wird sie gewöhnlich bei erniedrigter Temperatur, z. B. unterhalb von Raumtemperatur bis hinab zu etwa -30"C, durchgeführt. Der Acyloxyrest in der 17-Stellung kann im Verlauf dieser Reaktion in einen Hydroxylrest umgewandelt werden

Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen (VIII) können, gegebenenfalls nach Reacylierung des 17-Hydroxylrestes, durch Behandlung mit einem sauren Reagenz in die entsprechenden 3-Hydroxy-gonal,3,5(10)-trien-17-one (Di) umgewandelt werden. Als saures Reagenz eignen sich Pyridinhydrochlorid, Chinolinhydrochlorid, Kaliumhydrogensulfat, Jodwasserstoff, Bromwasserstoff und organische Sulfonsäuren sowie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Phosphorsäureanhydrid und andere Lewissäuren. Im GegensHtz zu dem sauren Katalysator für die obengenannte Ringschlußreakti ,1, der nur dehydratisierend sein muß. muß das obengenannte saure Reagenz dealkoholierend sein. Diese Reaktion findet statt, wenn das Steroid mit dem sauren Reagenz, das die alkoholentfernende Wirkung hat, in Gegenwart c 'er Abwesenheit eines Lösungsmittels zusammengeführt wird. Die Reaktion verläuft zwar bei Raumtemperatur, jedoch kann sie durch Erhitzen auf 100 bis 300 C beschleunigt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Inertgas, wie Stickstoff, durchgeführt.

Die vorstehend beschriebenen Reaktionen verlaufen ausnahmslos ohne Rücksicht darauf, ob optisch aktive Verbindungen oder racemische Verbindungen Verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind sämtliche Temperaturen unkorrigiert. Die Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 1

(1) 3-Methoxy-8,14-secoöstra-1,3,5( 10),9( 11 ),15-pertaen-14,17-dion

2 g S-(2-(6-Methoxy-1 -teiraliden)äthyl)-thiuroniumacetat werden in 100 ml Wasser gelöst. Zur Lösung wird 1 g -t-Hydroxy-Z-methylcyclopentan-1,3-dion gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der Äther abgedampft wird. Hierbei wird 1 g der obengenannten Verbindung in Form von gelben Kristallen erhalten.

(2) (iS-Methoxy-n-hydroxy-S.l^secoöstra-1,3,5( 10),9( 11 ),15-pentaen-14-on

Zu eine¹· Lösung von 1 g
östra-1,3.5( 10),9( 11), 15-pentaen-14,17-dion in 100 ml Isopropanol werden 6 g Aluminiumisopropoxid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren auf 80° C erhitzt, wobei Aceton (Nebenprodukt) und Isopropanol (Lösungsmittel) allmählich abgedampft werden. Zum Reaktionsgemisch wird eine wäßrige Lösung von Rochelle-Salz (Natriumkaliumtaftrat) gegeben. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ätherschicht wird abgedampft, wobei 1 g der obengenannten Verbindung als rohes öl erhalten wird.

(3) (±)3-Methoxy-17/J-hydroxy-8,14-secoöstra-1,3,5( 10),9( 11), 15-pentaen- 14-on-17-benzoat

1 g des gemäß Abschnitt (2) hergestellten rohen Öls wird in 20 ml Pyridin gelöst. Zur erhaltenen Lösung werden allmählich 1,5 g Benzoylchlorid gegeben. Anschließend wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Nach zweimaligem Waschen der Ätherschicht mit einer 5%igen wäßrigen Sulfonsäurelösung, mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser wird die Ätherschicht zur Entfernung des Äthers eingedampft, wobei 1,5 g rohes öl erhalten werden, das an einer Säule aus SiIicagel unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel chromatographiert wird. Aus dem ersten Eluat wird die obengenannte gewünschte Verbindung kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,4 g Kristalle vom Schmelzpunkt 110 bis 112°C erhalten werden.

Elementaranalyse für C₂₆H₂₆O₄:
Berechnet ... C 77,59, H 6,51;
gefunden .... C 77,57, H 6,53.

Ultraviolettabsorptiop: Λ™¹,·""" 265 πΐμ (r 19 700).
Infrarotabsorption: 1· JjJi"¹ 1713 cm "'.
Kernmagnetisches Resonanzspekc.um (CCl₄):

A-Werte (ppm)
1,09 (Single« 3H₁C₁₃-CH₃),
3,64 (Single« 3 H, OCH₃),
5,55 (Triplett J - 7 cP, 1 H, C₁₁-H),
5,87 (Multiple« 1 H, 17«-H),
6,24 (Quartett J = 60 P und 17 cP, 1 H, C₁₅-H),
6,3 bis 6,6 (Multiple« 2 H, C₂, C₄-H),
7,22 (Dublett J = 8cP, 1 H, C₁-H),
7,3 bis 8,02 (Multiple« 6 H, C₁₆-H, H des aromatischen Ringes des Esters).

(4) (±) 3,16-Dimethoxyöstra-1.3,5(10),8,l4-pentaen-17/7-ol-17/*-benzoat

0,5 g 17/i - Benzoy loxy -3-methoxy-8,14- secoöstral,3,5(10),9(ll),15-pentaen-14-on werden in 50ml Methanol gelöst, worauf 1 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt wird. Das erhaltene Gemisch wird 5 Minuten gekocht, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonat-Iösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der Äther abgedampft wird. Der Rückstand wird durch Chromatographie mit 20 g Silicagel gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 142 bis 144°C in einer Ausbeute von 60% erhalten wird.

Elementaranalyse für C₂₇H₂₈O₄: Berechnet ... C 77,86, H 6,78; gefunden .... C 77,75, H 6,44.

Ultraviolettabsorption: Λ**""¹313_ΐημ (ε 27400). Infrarotabsorption :r JJJ** 1723 cm '. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CCl₄):

<J-Werte(ppm)

1,02 (3 H, Q₃-CH₃),

330(3H₁Q₆-OCH₃),

3,70(3H₁C₃-OCH₃),

4,66 (1 H, Multiplen, Q₆-H),

5,17 (1 H, Dublett, Q₇-H),

5,47(1H₅Q₅-H),

6,4 bis 7,2 (3 H, H des Ringes A),
7,8 bis 8,1 (5 H, H des aromatischen Ringes de; Esters).

Zur weiteren Charakterisierung werden in einetr Gemisch von 7,5 ml Methanol und 7,5 ml Tetra hydrofuran 0,3 g 3,16 - Dimethoxyöstra - l,3,5(10),8 14-pentaen-17/}-ol-l 7-benzoat gelöst. Zur Lösung wer den 4 ml 1 normale methanolische Kaliumhydroxyd lösung gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden be Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reak tionslösung in Wasser gegossen und mit Äther extra· hiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen getrocknet und zur Entfernung des Äthers eingedampft wobei 0,2g (±)3.16 - Dimethoxyöstra - l,3,5(10),8, 14-pentaen-17/f-ol in Form von Kristallen vorr Schmelzpunkt 143 bis 148° C erhalten werden.

(5) ( ±) 3,16-Dimethoxyöstra-1,3,5(10),8-tetraen-17/f-ol-l 7-benzoat

Zu einer Lösung von 0,2 g ( ± ) 3,16-Dimethoxyöstral,3,5(10),8,14-pentaen-17/<-oI-17-benzoat in 50ml Dioxan werden 0,3 g Raney-Nickel gegeben, woraul in strömendem Wasserstoff geschüttelt wird. Nach Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltrieri und das Filtrat unter vermindertem Druc¹. eingeengt, wobei etwa 0,2 g kristallines (±) 3,16 - Dimethoxyöstra -1,3,5( 10),8 - tetraen -17/i - ol-17-benzoat erhalten werden. Durch Umkristallisation aus Methanol geht das Produkt in farblose Flocken vom Schmelzpunkt 155 bis i57"C über.

Elementaranalyse für C₂₇H₃₀O₄:
Berechnet ... C 77,48, H 7,23;
gefunden .... C 77,16, H 6.89.

Ultraviolettabsorption: /ί^" "'"278 ηΐμ (f 13 300).
(6) (±) 3,16-Dimethoxyöstra-1,3,5( 10)-trien-17/i-ol

Eine Lösung von 0,2 g des in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten (±)3,16-Dimethoxyöstra -1,3,5( 10),8 - tetraen -17/f - öl -17 - benzoats in 40 ml Tetrahydrofuran und 80 ml flüssigem Ammoniak wird auf - 50"C gekühlt und mit 0,7 g Kalium versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, worauf 0,5 g Ammoniumchlorid zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen, so daß das Ammoniak entfernt wird. Nach Zusatz von Wasser zum Rückstand wird das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt jvird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der Äther abgedampft w:^rd. Hierbei werden etwa 0,15 g kristallines (±)3,16-Dimethoxyöstra- l,3,5(10)-trien- 17/ϊ-οΙ erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther und Hexan werden Kristalle vom Schmelzpunkt 166 bis 168° C erhalten.

Elementaranalyse fur C₂₀H₂₈O₃: Berechnet ... C 75,91, H 8.92; gefunden .... C 75,63, H 8,75.

Ultraviolettabsorption:
287 ιημ(_Γ 1883).

Alhan.i4 nux

278 ΐημ (f 1901),

(7) (±)östron

7 g Pyridinhydrochlorid werden zu 0,15 g (±)3,16-Dimethoxyöstra-i,3,5(10)-trien-17i8-ol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde in Gegenwart von Stickstoff auf 200 bis 220⁰C erhitzt Dann werden 30 ml 5%ige Salzsäure unter Rühren zum

209553/524

2822

Reaktionsgemisch gegeben, worauf mit Äther extrahiert vird. Die Ätherlösung wird mit wäßriger 1 n-Natriumhydroxyülösung extrahiert und der Extrakt mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung ;i^s Äthers eingedampft, wobei 0,05 g (±)östron in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 240⁰C erhalten werden.

Beispiel 2

0,13 g 4 - Hydroxy - 2 - methylcyclopentan -1,3 - dion werden in 5 ml einer Ö,l2%igen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol gelöst. Zur Lösung wird eine Lösung von 0,1 g 6-Methoxy-l-vinyl-l-tetraol in 5 ml Methanol bei der Rückflußtemperatur gegeben. Anschließend wird weitere 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, mit 10%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Von der getrockneten Ätherschicht wird der Äther abgedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wird, der an einer Silicagclsäulc chromatographicrt wird, wobei 0.04g S-Methoxy-S.M-secoöstra-l^SOO^lS-puitacn-14,17-dion in Form von blaßgelblichen Kristallen vom Schmelzpunkt 84° C erhalten werden. Anschließend wird die im Beispiel 1. (2) bis (7), beschriebene Reaktion durchgeführt.

10

Beispiel 3

5 g S - (2 - (6' - Methoxy - Γ - tetraliden)äthyl) - thiuroniumacetat werden in 100 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 3 g 4-Äthoxycarbonyloxy-2-methylcyclopentan-l,3-dion gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Äther abdcstilliert, wobei 3,0 g S-Methoxy-S.M-secoöstra-l,3,5(10),9,15-pentaen-l4,17-dion in Form von gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 84°C erhalten werden. Anschließend wird die gleiche Reaktion wie im Beispiel I, (2) bis (7), durchgeführt.

Beispiel 4
(± )3,16-Dimethoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17/i-ol

Das im Beispiel 1,(4), genannte ( t)3,l6-Dimcthoxyöstra-l,3.5(10),8,14-pentaen-17//-ol wird auf die im Beispiel 1, (5), beschriebene Weise behandelt, wobei die vorstehend genannte Verbindung in Form von Kri3tallen vom Schmelzpunkt 142 bis 144" C erhalten wird. Ausbeute 90%.

Elcmentaranalyse für C₂₀H₂₆O,:
Berechnet . . C 76,40, H 8,34;
gefunden .... C 76,16. H 8,28.

oder

OH

(Ha)

(D

(V)

OR' OR'

(VI)

(R' = H oder R) (VII) (R' = H oder R) (VIII)

Wasserstoff, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe,

niederer Alkylrest, Phenyl- oder Benzylrest,

Wasserstoff oder ein Arylrest,

verätherte oder veresterte Hydroxygruppe.

2822

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Gona-i,3,5(10)-trien-17-onen der allgemeinen Formel

   Doppelbindung in 14-Stellung unterwirft, das erhaltene Gona-'^SilOJ.S-tetraen gegebenenfalls in 17-Stellung reacyliert und in 8-SteI-Iung mit einem AlkalimetaU in Gegenwart von mlssrjem Ammoniak reduziert und sodann das erhaltene Produkt mit einem sauren Katalysator behandelt