DE4032059A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonenInfo
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- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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Description
Die Erfindung betrifft ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung von
(4R)- und (4S)-4-Aryl-2-pyrrolidinonen sowie Zwischenprodukte und das Verfahren
zur Herstellung optisch aktiver Zwischenverbindungen.
Es ist aus dem US-Patent 40 12 495 und aus WO 86/02 268 bekannt, daß 4-Aryl-2-pyrrolidinone
pharmakologisch gut wirksame Verbindungen sind, die
sich zur Behandlung neuroleptischer und psychischer Störungen eignen und
auch zur topischen Behandlung von Entzündungen eingesetzt werden können.
Von den 4-Aryl-2-pyrrolidinonen wurde das 4-(3-Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidinon
eingehend pharmakologisch getestet. Mittels eines
sehr aufwendigen und im technischen Maßstab nicht nachvollziehbaren Verfahrens
wurde diese Verbindung in ihre optischen Antipoden überführt und
festgestellt, daß beide Enantiomere pharmakologisch wirksame Verbindungen
darstellen.
Da es wünschenswert ist, daß bei chiralen Arzneimittelwirkstoffen nur
jeweils ein Antipode zur Herstellung pharmakologischer Präparate verwendet
wird, bestand die Aufgabe, ein technisch anwendbares Verfahren zur
Herstellung der optisch aktiven 4-Aryl-2-pyrrolidinonen zu entwickeln.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind aus den optisch aktiven Ausgangsverbindungen
der Formel II die gewünschten (4S)- oder (4R)-4-Aryl-2-pyrrolidinone
gut zugänglich und können in hoher optischer Reinheit und
guter Ausbeute isoliert werden.
Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von (4S)- oder (4R)-4-Aryl-2-pyrrolidinonen
der Formel I
worin
R¹ einen gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen
R² C1-4-Alkyl ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel II
R¹ einen gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen
R² C1-4-Alkyl ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel II
worin
R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt und
R² C1-4-Alkyl ist, thermisch cyclisiert und gegebenenfalls die leicht abspaltbare Gruppe abspaltet und die so erhaltene Hydroxygruppe verethert.
R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt und
R² C1-4-Alkyl ist, thermisch cyclisiert und gegebenenfalls die leicht abspaltbare Gruppe abspaltet und die so erhaltene Hydroxygruppe verethert.
Als Kohlenwasserstoffrest R¹ kommen gesättigte oder ungesättigte, geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen in Betracht, ferner C4-6-Cycloalkylalkyl-
und Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen und die Benzylgruppe.
Als gesättigte Alkylgruppen sind jeweils beispielsweise Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl.Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, 2,2-Dimethylpropyl
und Hexyl geeignet.
Als Alkenyl- und Alkinylgruppen seinen vorzugsweise genannt: 2-Propenyl,
2-Propinyl. Bedeutet der Kohlenwasserstoffrest R¹ eine Cycloalkylgruppe,
so ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl
gemeint und für die Cycloalkyl-alkylgruppe ist Cyclopropylmethyl,
Cyclopropylethyl und Cyclopentylmethyl als bevorzugt anzusehen.
Ist der Kohlenwasserstoffrest durch ein Sauerstoffatom unterbrochen, so
ist insbesondere der Cycloalkylrest gemeint, bei dem eine CG₂-Gruppe durch
ein Sauerstoffatom ersetzt ist. Als cyclischer Etherrest seien beispielsweise
genannt 3-Tetrahydrofuranyl und 3-Tetrahydropyranyl.
Enthält das Molekül einen cyclischen Etherrest, so kann ein weiteres
Asymmetriezentrum vorhanden sein, das in üblicher Weise in die Antipoden
überführt werden kann.
Der Ausdruck leicht abspaltbare Gruppe bedeutet im Rahmen dieser Erfindung
die üblicherweise verwendeten Hydroxy-Schutzgruppen wie beispielsweise
eine Benzylgruppe.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II erfolgt thermisch und ist
nach ca. 2-8 Stunden abgeschlossen. Hierzu werden die Verbindungen der
Formel II in inerten Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoffen, beispielsweise
Toluol, Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chlorbenzol,
Alkoholen wie Ethanol, Butanol oder Ethern wie Dioxan gelöst und am Rückfluß
erhitzt.
Aus dem Reaktionsprodukt wird schon durch Umkristallisation das Enantiomere
in 99,5%iger optischer Reinheit in sehr guten Ausbeuten erhalten.
Eventuell vorhandene leicht abspaltbare Gruppen werden beispielsweise
hydrogenolytisch in bekannter Weise in Hydroxygruppen überführt.
Die Veretherung der Hydroxy-Verbindung kann nach den im US-Patent
40 12 495 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise erfolgt
die Veretherung durch Umsetzen mit einem entsprechenden Tosylat,
Mesylat oder Halogenid in Gegenwart einer Base wie Alkalihydroxiden und
-carbonaten und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in inerten Lösungsmitteln
wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran,
Methylenchlorid oder Alkoholen bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des
Lösungsmittels.
Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel II, die optisch
aktive Ausgangsverbindungen sind, aus denen in einem Reaktionsschritt die
Verbindungen der Formel I mit sehr hoher optischer Reinheit erhalten werden.
Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
III
worin R1′ und R² die obige Bedeutung haben mit Triphenylphosphin, Stickstoffwasserstoffsäure
und Azodicarbonsäureethylester umsetzt und das so
erhaltene Azid der Formel IV
worin R1′ und R² die obige Bedeutung haben mit Triphenylphosphin und
Wasser in das Amino-Derivat der Formel II überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Triphenylphosphin,
Stickstoffwasserstoffsäure und Azodicarbonsäureethylester erfolgt bei
tiefen Temperaturen (von -40 bis +10°C) in polaren Lösungsmitteln wie
halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Methylenchlorid, Dichlorethan
oder Ethern wie Tetrahydrofuran, Dioxan u. a.
Die Darstellung des Amino-Derivats der Formel II erfolgt durch Reaktion
des Azids bei Raumtemperatur mit Triphenylphosphin und Wasser in polaren
Lösungsmittels wie cyclischen Ethern beispielsweise Tetrahydrofuran,
Dioxan.
Zweckmäßigerweise werden alle hier beschriebenen Umsetzungen unter Schutzgasatmosphäre
wie unter Stickstoff oder Argon vorgenommen.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III ist bekannt oder
erfolgt stereoselektiv in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen.
103,72 g (0,396 mol) 3-Benzyloxy-4-methoxy-benzylchlorid und 103,72 g
(0,396 mol) Triphenylphosphan werden in ca. 500 ml warmen abs. Toluol
gelöst und 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das
ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Nach dem
Trocknen über Phosphorpentoxid erhält man 163,93 g (79% d. Th.) weiße
Kristalle vom Schmp. 236°C.
Unter Inertgas werden zu 160 g (0,69 mol) (2S)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-propionsäureethylester
in 1 l abs. Ether bei -78°C 864 ml
(1,04 mol) einer 1,2 M DIBAH-Lösung in Toluol langsam zugetropft. Man
rührt noch 90 Minuten bei dieser Temperatur nach, tropft dann langsam
470 ml Wasser zu und läßt die Reaktionslösung auftauen. Damit der
anfallende Niederschlag richtig auskristallisiert, gibt man unter
Rühren ca. 100 g Natriumsulfat zu. Anschließend nuscht man
vom Niederschlag ab und wäscht diesen zweimal mit Ether. Die vereinigten
org. Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum
fraktioniert destilliert. Man erhält 97,38 g (75% d. Th.) einer
farblosen Flüssigkeit vom Sdp. 68°C/16 mbar (Lit. Sdp.: 67°C/21 mbar).
Unter Inertgas werden zu einer Suspension aus 55,75 g (0,106 mol) (4)
in 500 ml abs. Tetrahydrofuran langsam 60 ml (0,095 mol) 1,6 M Butyllithiumlösung
in Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch in
bei RT gerührt, bevor 20 g (0,106 mol) (6) in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran
zugetropft werden. Es wird 1 h bei Raumtemperatur
gerührt und dann das Lösungsmittel in Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird im Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser, 2-N-Schwefelsäure,
Natriumhydrogencarbonatlösung und Brine gewaschen. Die org.
Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Eluent:
Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 36,0 g (95% d. Th.) farbloses
Öl.
Unter Inertgas werden 34,86 g (0,088 mol) (7) in 750 ml abs. Tetrahydrofuran
gelöst und bei 0°C 262,8 ml einer 1 M Tetrabutylammoniumfluoridlösung
in Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Man läßt die
Reaktionslösung nach beendeter Zugabe auf Raumtemperatur kommen und
rührt über Nacht. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen
worden ist, wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit
Wasser extrahiert. Die org. Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird durch
säulenchromatographische Trennung (Eluent: CH₂Cl₂/MTBE=95 : 5) gereinigt.
Man erhält 20,99 g (84% d. Th.) weiße Kristalle vom
Schmp.: 104°C.
Zu einer siedenden Lösung aus 20,99 g (0,074 mol) (8) und 8,3 ml
(0,081 mol) Thiophenol in 700 ml abs. Tetrahydrofuran, wird unter
Inertgas eine auf 50°C temperierte Mischung aus 1,16 g (0,007 mol)
α,α-Azoisobutyronitril und 1,15 g (8) in 100 ml abs.
Tetrahydrofuran zugegeben. Die Isomerisierung wird mittels HPLC
kontrolliert. Nach 48 h ist die Reaktion beendet. Die Lösung wird nun
im Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch (Eluent: CH₂Cl₂/MTBE=95 : 5)
von Verunreinigungen befreit. Man erhält 13,24 g (63% d. Th.)
des erwünschten Produktes.
Das Isomerenverhältnis beträgt laut analytischer HPCL E : Z=99 : 1.
[α]=-24,2 (c=1,01 in CHCl₃)
In einem 250-ml-Dreihalskolben mit Tropftrichter und Soxhletextraktor,
der mit Molekularsieb 4A angefüllt ist, wird unter Inertgas
13,24 g (0,046 mol) (9) in 100 ml absolutem Toluol gelöst. Zu der unter
Rückfluß kochenden Lösung wird langsam 18,39 g (0,138 mol) N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal
in 50 ml abs. Toluol zugetropft. Nach
4 h ist die Reaktion beendet. Das Lösungsmittel wird nun im Vakuum
abgezogen und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Eluent:
Hexan/Essigester=1 : 1) gereinigt. Man erhält 14,45 g (89% d. Th.)
Kristalle vom Schmp. 53°C.
[α]=-4,7 (c=1,03 in CHCl₃)
14,45 g (0,041 mol) (10) werden in 250 ml Methanol gelöst und bei
78°C 50 min bei einem Flow von 50 l O₂ pro h ozonolysiert. Anschließend
wird bei 10 min O₂ durchgeleitet um überschüssiges Ozon zu
vertreiben. Nach Zugabe von 2,36 g (0,062 mol) Natriumborhydrid wird
noch 30 min bei
-78°C gerührt, dann die Lösung mit 20 ml Wasser versetzt und nach
10 min das Kühlbad entfernt. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum
wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, neutral gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum
eingeengt und das Rohprodukt säulenchromatographisch (Eluent: Essigester)
gereinigt. Man erhält 11,28 g (80% d. Th.) weiße Kristalle vom
Schmp. 109°C.
[α]=-10,5 (c=1,0 in CHCl₃)
Unter Inertgas werden 11,28 g (0,033 mol) (11) und 9,08 g (0,035 mol)
Triphenylphosphan in 400 ml abs. Methylenchlorid gelöst und bei -20°C
mit 100 ml einer 0,8 M Stickstoffwasserstoffsäurelösung in Methylenchlorid
versetzt. Anschließend werden 6,32 g (0,036 mol) Diethylazodicarboxylat
in 260 ml abs. Methylenchlorid langsam zugetropft.
Die Innentemperatur darf -10°C nicht übersteigen. Nach beendeter Zugabe
läßt man die Reaktionslösung über Nacht langsam auf Raumtemperatur
kommen. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand über
Aluminiumoxid neutral (Akt. III) filtriert und mit CH₂Cl₂/MTBE=97,5 : 2,5
nachgewaschen. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird
der Rückstand chromatographiert (Eluent: CH₂Cl₂/MTBE=9 : 1). Man erhält
10,20 g (84% d. Th.) wachsartiges Produkt.
[α]=+16,9 (c=1,01 in CHCl₃)
10,20 g (0,028 mol) (12) werden unter Argon in 150 ml abs. Tetrahydrofuran
gelöst und 8,07 g (0,031 mol) Triphenylphosphan in 150 ml
abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Es wird 24 h bei Raumtemperatur
gerührt und dann 10 ml dest. Wasser hinzugefügt. Man läßt
die Lösung noch 24 h bei Raumtemperatur rühren und zieht dann das
Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid
aufgenommen und dreimal mit 2 M Salzsäure extrahiert. Dann wird die
wäßrige Phase mit 2 M Natronlauge (bis pH=10) versetzt und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die org. Phase wird noch zweimal mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und vom Solvens befreit. Man erhält 8,91 g (93% d. Th.)
gelbes Öl.
[α]=-6,9 (c=2,7 in CHCl₃)
8,91 g (0,026 mol) (3R)-N,N-Dimethyl-4-amino-3-(3-benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-butyramid-
(13) werden in 150 ml Toluol gelöst und 4 h unter
Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen der Lösung wird das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen und der Rückstand säulenchromatographisch
(Eluent: CH₂Cl₂/Aceton=7 : 3) gereinigt. Man erhält 7,19 g (93%
d. Th.) weiße Plättchen vom Schmp. 122°C. Der Enantiomerenüberschuß für
das 4R-Pyrrolidon beträgt laut analytischer HPLC 93,6%. Durch dreimaliges
Umkristallisieren erhält man das (4R)-Pyrrolidinon mit einem
Enantiomerenüberschuß von 99,5%. Die Ausbeute hierbei beträgt 5,39 g
(75% d. Th.)
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von (4S)- oder (4R)-4-Aryl-2-pyrrolidinonen
der Formel I
worin
R¹ einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und
R² C1-4-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt und
R² C1-4-Alkyl ist,
thermisch cyclisiert und gegebenenfalls die leicht abspaltbare Gruppe abspaltet und die so erhaltene Hydroxy-Gruppe verethert.
R¹ einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und
R² C1-4-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt und
R² C1-4-Alkyl ist,
thermisch cyclisiert und gegebenenfalls die leicht abspaltbare Gruppe abspaltet und die so erhaltene Hydroxy-Gruppe verethert.
2. Optisch aktive Verbindungen der Formel II
worin
R1′ und R² die obige Bedeutung haben.
R1′ und R² die obige Bedeutung haben.
3. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen der Formel
II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung
der Formel III
worin R1′ und R² die obige Bedeutung haben mit Triphenylphosphin, Stickstoffwasserstoffsäure
und Azodicarbonsäureethylester umsetzt und das so
erhaltene Azid der Formel IV
worin R1′ und R² die obige Bedeutung haben mit Triphenylphosphin und
Wasser in das Amino-Derivat der Formel II überführt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19904032059 DE4032059A1 (de) | 1990-10-05 | 1990-10-05 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19904032059 DE4032059A1 (de) | 1990-10-05 | 1990-10-05 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4032059A1 true DE4032059A1 (de) | 1992-04-09 |
Family
ID=6415957
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19904032059 Withdrawn DE4032059A1 (de) | 1990-10-05 | 1990-10-05 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4032059A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5747516A (en) * | 1993-11-19 | 1998-05-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Dihydroazole compounds and their use for controlling fungal plant diseases |
US6022870A (en) * | 1998-01-14 | 2000-02-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal cyclic amides |
-
1990
- 1990-10-05 DE DE19904032059 patent/DE4032059A1/de not_active Withdrawn
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5747516A (en) * | 1993-11-19 | 1998-05-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Dihydroazole compounds and their use for controlling fungal plant diseases |
US5977149A (en) * | 1993-11-19 | 1999-11-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Dihydrotriazole compounds and their use for controlling fungal plant diseases |
US6022870A (en) * | 1998-01-14 | 2000-02-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal cyclic amides |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |