DE4032055A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen

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DE4032055A1
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Ralf Zuhse
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Description

Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 4-Aryl-2-pyrrolidinonen sowie das Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Ausgangsverbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der 4S- oder 4R-Enantiomeren von 4-Aryl-2-pyrrolidinonen geeignet sind.
Es ist aus dem US-Patent 40 12 495 und aus WO 86/02 268 bekannt, daß 4- Aryl-2-pyrrolidinone pharmakologisch gut wirksame Verbindungen sind, die sich zur Behandlung neuroleptischer und psychischer Störungen eignen und auch zur topischen Behandlung von Entzündungen eingesetzt werden können.
Von den 4-Aryl-2-pyrrolidinonen wurde das 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy- phenyl)-2-pyrrolidinon eingehend pharmakologisch untersucht. Mittels eines sehr aufwendigen und im technischen Maßstab nicht nachvollziehbaren Verfahrens wurde diese Verbindung in ihre optischen Antipoden überführt und festgestellt, daß beide Enantiomere pharmakologisch wirksame Verbindungen darstellen.
Da es wünschenswert ist, daß bei chiralen Arnzneimittelwirkstoffen nur jeweils ein Antipode zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet wird, bestand die Aufgabe, ein technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven 4-Aryl-2-pyrrolidinonen zu entwickeln.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind aus den gut zugänglich optisch aktiven Ausgangsverbindungen in einer einfachen Synthese die gewünschten (4S)- oder (4R)-4-Aryl-2-pyrrolidinone darstellbar und können in hoher optischer Reinheit und guter Ausbeute ohne aufwendige Trennoperationen isoliert werden. Als zusätzlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Rückgewinnung des Auxiliars anzusehen.
Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von (4S)- oder (4R)-4-Aryl-2-pyrrolidinonen der Formel I
worin
R¹ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und
R² C1-4-Alkyl ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel II
worin
R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt und
R² C1-4-Alkyl ist
mit Wasserstoff katalytisch reduziert und cyclisiert und gegebenenfalls die leicht abspaltbare Gruppe abspaltet und die so erhaltene Hydroxygruppe verethert.
Als Kohlenwasserstoffrest R¹ kommen gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen in Betracht, ferner C4-6-Cycloalkyl- alkyl- und Cycloalkylgruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen und die Benzylgruppe.
Als gesättigte Alkylgruppen sind jeweils beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2,2-Dimethylpropyl und Hexyl geeignet.
Als Alkenyl- und Alkinylgruppen seien vorzugsweise genannt: 2-Propenyl, 2-Propinyl. Bedeutet der Kohlenwasserstoffrest R¹ eine Cycloalkylgruppe, so ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl gemeint und für die Cycloalkyl-alkylgruppe ist Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl und Cyclopentylmethyl als bevorzugt anzusehen.
Ist der Kohlenwasserstoffrest durch ein Sauerstoffatom unterbrochen, so ist insbesondere der Cycloalkylrest gemeint, bei dem eine CH₂-Gruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist. Als cyclischer Etherrest seien beispielsweise genannt 3-Tetrahydrofuranyl und 3-Tetrahydropyranyl.
Enthält das Molekül einen cyclischen Etherrest, so kann ein weiteres Asymmetriezentrum vorhanden sein, das in üblicher Weise in die Antipoden überführt werden kann.
Der Ausdruck "leicht abspaltbare Gruppe" bedeutet im Rahmen dieser Erfindung, daß die Hydroxy-Schutzgruppe entweder unter den Reaktionsbedingungen oder anschließend in üblicher Weise leicht abspaltbar ist. Als Schutzgruppen seien beispielsweise die Methoxymethyl-, Methoxy-ethoxymethyl- und auch die Benzylgruppe genannt.
Als Katalysatoren für die erfindungsgemäße Umsetzung eignen sich die üblicherweise verwendeten Hydrierungskatalysatoren wie beispielsweise Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Platinoxid und Palladium/ Kohle. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis 50°C bei Wasserstoffnormaldruck oder erhöhtem Wasserstoffdruck (ca. 50 bar) in einer wäßrigen Suspension oder in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Estern oder Ketonen oder Gemischen derselben. Im allgemeinen ist die Reaktion nach 1 bis 10 Stunden beendet.
Sollen eventuell vorhandene leicht abspaltbare Gruppen im Verlaufe der erfindungsgemäßen Umsetzung abgespalten werden, so hydriert man zweckmäßigerweise längere Zeit gegebenenfalls unter Druck oder man spaltet die genannten Gruppen in üblicher Weise mit Säure ab.
Die Veretherung der Hydroxy-Verbindung kann nach den im US-Patent 40 12 495 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise erfolgt die Veretherung durch Umsetzen mit einem entsprechenden Tosylat, Mesylat oder Halogenid in Gegenwart einer Base wie Alkalihydroxiden und -carbonaten und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in inerten Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Alkoholen bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel II, die optisch aktive Ausgangsverbindungen sind, aus denen in einem Reaktionsschritt die Verbindungen der Formel I mit sehr hoher optischer Reinheit erhalten werden.
Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
und eine Verbindung der Formel IV
worin R1′ und R² die obige Bedeutung haben, addiert.
Die Addition erfolgt nach Art einer Michael Addition, indem man mit starken Basen das Enolat-Anion der Verbindung III bildet und an das Olefin anlagert.
Die Umsetzung erfolgt bei tiefen Temperaturen (-110°C bis -40°C) in aprotischen Lösungsmitteln wie cyclischen Ethern, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran. Als Basen sind beispielsweise Alkalisalze wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze von Hexamethyldisilazan, Diisopropylamin oder Tetramethylpiperidin oder Hydride und Alkoholate der genannten Alkalimetalle geeignet.
Je nach der Stellung der Benzylgruppe am Oxazolidinon der Formel III erhält man nach der Addition des Olefins die Antipode in guten Ausbeuten und hoher optischer Reinheit.
Zweckmäßigerweise werden alle hier beschriebenen Umsetzungen unter Schutzgasatmosphäre beispielsweise unter Stickstoff oder Argon vorgenommen.
Die in den erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formeln III und IV sind bekannte Verbindungen oder Analoge bekannter Verbindungen, die nach bekannten Methoden hergestellt werden können.
Die Ausgangsverbindung der Formel III kann durch Acetylierung von (4S)- oder (4R)-4-Benzyl-2-oxazolidinon nach üblichen Methoden dargestellt werden. Die Acetylierung kann beispielsweise in Gegenwart starker Basen wie Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, NaH u. a. in aprotischen Lösungsmitteln wie cyclischen Ethern oder Kohlenwasserstoffen oder im Zweiphasensystem nach der von V. Illi Synthesis 1979, 387 beschriebenen Methode durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können beispielsweise durch Aldolkondensation des Aldehyds mit Nitromethan synthetisiert werden (C. B. Gairand, G. R. Lappin J. Org. Chem. 18, 1 (1953)).
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahen erläutern.
Herstellung der Ausgangsverbindungen 1) 2-(3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-1-nitro-(E)-ethen
10 g (41.3 mmol) 3-Benzyloxy-4-methoxy-benzaldehyd, 3.2 g (41.5 mmol, leq) Ammoniumacetat und 12 ml Nitromethan werden in 50 ml Eisessig gelöst und 12 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit wenig Wasser versetzt und mehrmals mit Essigester ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum entfernt. Der feste Rückstand kann in Essigester/Hexan umkristallisiert werden. Es fallen 8.56 g (73%) gold-gelbe plättchenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126°C an.
2) (4S)-3-Acetyl-4-(phenylmethyl)-2-oxazolidinon
10 g (56.4 mmol) (4S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon werden unter Argonatmosphäre in 100 ml abs. THF gelöst und bei -78°C tropfenweise mit 37 ml (59.3 mmol, 1.6 M in Hexan, 1.05 eq) n-Buthyllithium versetzt. Nach 10 Min. werden 4.1 ml (4.5 g, 57.5 mmol, 1.02 eq) Acetylchlorid zugetropft. Die Lösung wird noch 15 min unter Kühlung und anschließend 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, die organischen Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit Essigester mehrmals extrahiert. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Einengung im Vakuum, kann der zurückbleibende Feststoff in Essigester/Hexan umkristallisiert werden. Es bilden sich 10.3 g (83%) farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 106°C.
Beispiel 1 a) (4S, 3′R) und (4S, 3′S)-3-(3′-(3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-4′-nitro-butansäure)-2-oxa-zolidinon
Zu einer unter Argonatmosphäre befindlichen Suspension aus 3.1 g (16.9 mmol) Natriumhexamethyldisilazan in 150 ml abs. THF werden bei -78°C 3 g (16.9 mmol, leq.) des Oxazolidinons gelöst in 10 ml abs. THF, innerhalb von 10 min. zugetropft. Der Ansatz wird 30 min. gerührt und dann mit einer Lösung aus 4.8 g (16.8 mmol, leq) Olefin und 50 ml abs. THF innerhalb von 1 h versetzt. Die Reaktionsmischung wird weitere 6 h unter Kühlung gerührt und anschließend langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird mit Zugabe von 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gestoppt, die organischen Lösungsmittel im Vakuum entfernt, die wäßrige Phase mit Essigester ausgeschüttelt und erhaltenen organischen Fraktionen über Natriumsulfat getrocknet. Das vom Solvens befreite Rohprodukt enthält laut analytischer HPLC (0.6% Isopropanol/Hexan, flow 2 ml/min. 5 µ Nucleosil 50, 4*250, UV-Detektion (254 nm) die beiden Diastereomere (4S, 3′S) RT.: 8.45 min.) und (4S, 3′R) (RT.: 11.61 min.) in einem Verhältnis von 6 : 94 (de = 88%). Durch einmaliges Umkristallisieren aus Essigester/Hexan erhält man 5.5 g (65%) einer farblosen, feinkristallinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 153°C, die laut analytischer HPLC ein Diastereomerenverhältnis (4S, 3′S) : (4S, 3′R) = 0.5 : 99.5 (de = 99%) aufweist.
(4S, 3′R)-Oxazolidinon-Derivat
[α]= +28.05 (c = 2.3, Chloroform)
(4S, 3′S)-Oxazolidinon-Derivat
[α]= +43.8 (c = 1, Chloroform) Schmelzpunkt: 132°C.
b) (4S)-4-(3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidinon
Eine Suspension aus 2 g (3.96 mmol) des nach a) erhaltenen (4S, 3′R)-Oxazolidinons und 2 ml Raney-Nickel (Aufschlämmung in Wasser) werden unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar für 6 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und das Rohprodukt einer säulenchromatographischen Reinigung (Methylenchlorid/Aceton, 7 : 3) unterzogen.
Man isoliert:
440 mg (4S)-4-(-3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidinon[α]= +28.65 (c = 0.5, Chloroform) Schmelzpunkt: 121°C
320 mg (4S)-4-(-3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidinon[α]= +36.7 (c = 1.8, Chloroform) Schmelzpunkt: 145°C
470 mg (4S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, Schmelzpunkt 86°C.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 4-Aryl-2-pyrrolidinonen der Formel I worin
R¹ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und
R² eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin
R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe ist und
R² eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, mit Wasserstoff katalytisch reduziert und cyclisiert und gegebenenfalls die leicht abspaltbare Gruppe R1) abspaltet und die so erhaltene Hydroxy-Verbindung verethert.
2. Verbindungen der Formel II worin
R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt und
R² C1-4-Alkyl ist.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III und eine Verbindung der Formel IV worin R1′ und R² die obige Bedeutung haben, addiert.
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