DE69218729T2 - Verfahren zur Herstellung von (+)-Estronderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von (+)-EstronderivatenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Estronderivaten, die als orale Verhütungsmittel brauchbar sind, wobei Dicyclopentadienderivate als Ausgangsstoffe benutzt werden und auf Zwischenprodukte, die zur Herstellung von (+ )-Estronderivaten benutzt werden.
- (+)-Estron ist eine als orales Verhütungsmittel brauchbare Verbindung und es ist seit langer Zeit bekannt, diese Verbindung durch solche Verfahren zu gewinnen, bei denen Naturstoffe verwendet werden (US-Patent Nr. 1967350 (1934) und französisches Patent 1305992 (1962)). Die Wirksamkeit und die Ergiebigkeit dieser Verfahren sind jedoch im Verhältnis zu vergleichbaren synthetischen Verfahren zu gering.
- Es sind synthetische Verfahren zur Herstellung eines (+)-Estrons entwickelt worden, welches eine natürliche Struktur aufweist. Posner et al. (J. Am. Chem. Soc., 108 1239 (1986)) haben entdeckt, daß eine, ein AB Ringskelett aufweisende Verbindung und eine, ein asymmetrisch abgeleitetes D Ringskelett aufweisende Verbindung über eine asymmetrische Michael Zusatzreaktion umgesetzt werden, wobei ein C-Ringskelett durch eine intramolekulare Diels-Alder Reaktion gebildet wird, so daß ein Estronskelett aufgebaut wird, welches eine Diastereoselektivität von 91 % - 94 % aufweist. Die gesamte Ergiebigkeit ist jedoch gering und beträgt 6,3 %, wobei das Verfahren in unwirksamer Weise aus neun Schritten zusammengesetzt ist.
- Ferner haben Taber et al. (J. Org. Chem. 52 28 (1987)) ein β-Ketoester hergestellt, welches ein D-Ringskelett aufweist, indem ein Campherderivat als chirale Quelle benutzt wird, wobei diese Verbindung mit einem Benzocyclobutenderivat zusammengefaßt wird und wobei in einem Schritt durch innere Ringbildung ein BC-Ringskelett erzeugt wird, um ein (+)-Estron mit einer optischen Reinheit von 91 %ee zu synthetisieren. Das Verfahren weist jedoch viele Reaktionsschritte auf. Es erfordert fünf Schritte, um das β-Ketoester herzustellen. Es erfordert drei Schritte, um das Benzocyclobutenderivat zu synthetisieren. Es erfordert drei Schritte, um beide Verbindungen zusammenzufassen, um das erwünschte Skelett zu gewinnen. Die Ergiebigkeit der Ringbildung ist gering und beträgt 41 %, wobei die gesamte Ergiebigkeit des β-Ketoestervorläufers 9,8 % beträgt. Die Stereoselektivität des (+)- Estrons ist vergleichsweise gut - nicht gut ist hingegen die Wirksamkeit des Verfahrens.
- Vor der vorliegenden Erfindung bestand eine hohe Nachfrage nach (+)-Estron - es wurde diese Nachfrage aber nicht hinreichend bedient.
- Wie oben dargelegt haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung sich ernsthaft bemüht, das Ziel zu erreichen, (+)-Estronderivate wirksam zu gewinnen, die hohe optische Reinheiten aufweisen und sie fanden heraus, daß das (+)-Estron wirksam gewonnen werden kann, indem Dicyclopentadienderivate als Ausgangsstoffe benutzt werden.
- Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Estronderivaten und dadurch gekennzeichnet, daß es von (-)-Tricyclo [5.2.1.02.6] deca-4,8-Dien-3-eins (1) ausgeht, welches durch die Formel:
- dargestellt ist, wobei die Verbindung (1) mit 4-Vinyl-7-Alkoxy-1,2- Dihydronaphthalin (2) umgesetzt wird, welches durch die Formel:
- dargestellt ist, wobei R ein Alkyl mit 1 - 20 Kohlenstoffatomen ist, unter Anwendung einer asymmetrischen Diels-Alder Reaktion, wobei eine Verbindung (3) gewonnen wird, die durch die Formel
- dargestellt ist, wobei R die gleiche, oben beschriebene Bedeutung hat und wobei ein (+)-Estronderivat gewonnen wird, welches durch die Formel:
- dargestellt ist, wobei R die gleiche oben beschriebene Bedeutung hat.
- Bei den, auf die Gewinnung von (+)-Estronderivaten (4) ausgehend von der Verbindung (3) gerichteten Schritten werden aufeinander folgend Zwischenprodukte benutzt, die durch die folgenden Formeln wiedergegeben sind:
- Die Reaktionsschritte des bevorzugten Herstellungsverfahrens der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
- Das Ausgangsmaterial der vorliegenden Erfindung, Tricyclo [5.2.1.02.6] deca-4,8-Dien-3-eins (1) ist herstellbar, indem Dicyclopentadien mit Selenoxid oxidiert wird, wobei das erhaltene racemische (-)-Tricyclo [5.2.1.02.6] deca-3-Hydroxy-4,6-Dien in Gegenwart von Lipase mit einem Acylierungsmittel in einer Umestherungsreaktion umgesetzt wird (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung 3-98597 (1991)) oder wobei das racemische Tricyclo [5.2.1.02.6] deca-3-Hydroxy- 4,6 Dien acetyliert wird und die erhaltenen Verbindungen in Gegenwart von Lipase im Rahmen einer Hydrolysereaktion hydrolysiert werden. (J. Chem. Soc., Chem., Commun. ) 1989, 271), wobei die erhaltenen Alkohole optisch aufgelöst werden.
- Das (-)-Tricyclo [5.2.1.02.6] deca-4,8-Dien-3-eins (1) und das 4-Vinyl- 7-Alkoxy-1,2-Dihydronaphthalin (2), welches über ein Verfahren von Schmidt et al. herstellbar ist (Liebigs Ann. Chem., 536, 196 (1938); ibed 537, 246 (1939)) können in Gegenwart einer Lewissäure über eine asymmetrische Diels-Alder Reaktion umgesetzt werden, so daß die Verbindung (3) gewonnen wird. Als hier zu verwendende Lewissäure wird ein Diethylaluminiumchlorid bevorzugt. Verbindungen wie Titantetrachlorid oder Aluminiumchlorid, welche die, die Struktur regelnde Reaktion katalysieren, können ebenfalls benutzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -78º C und -10ºC, vorzugsweise bei -30ºC. Kohlenwasserstoffe oder halogenierte Lösungsmittel können als Reaktionslösungsmittel verwendet werden, insbesondere n-Hexan und Dichlormethan.
- Obwohl die Reaktionszeit mittels der zu behandelten Mengen geändert werden wird, beträgt sie gewöhnlich 12 Stunden - 96 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden - 36 Stunden.
- Die gewonnene Verbindung (3) kann in die Verbindung (5) durch Methylierung mittels Methyljodid in Gegenwart einer Base umgewandelt werden. Vorzugsweise wird Kalium t-Butoxid als Base benutzt. Es kann jedoch jede Base benutzt werden, durch welche die Methylierung fortschreitet. Es können weiterhin als Methylierungsmittel Methylbromid oder Methylchlorid benutzt werden.
- Die Verbindung (8), welche eine O-Methylverbindung ist, die in dieser Verfahrensstufe als Nebenprodukt gewonnen wird, kann über eine chromatographische Säule oder dergleichen abgetrennt werden. Die abgetrennte Verbindung (8) kann mit Salzsäure bei 0ºC behandelt werden, um in einfacher Weise in die Verbindung (3) überführt werden, woraufhin sie als Reaktionszwischenstufe von (+)-Estron benutzt werden kann.
- Die Verbindung (6) wird erhalten, indem die Verbindung (5) mit Trifluoressigsäure und Triethylsilan behandelt wird.
- Indem ferner die Verbindung (6) erwärmt wird, kann die Verbindung (7) über eine umgekehrte Diels-Alder Reaktion hergestellt werden.
- Während der letzten Verfahrensstufe kann die Verbindung (7) an einer ungesättigten Bindung durch katalytisches Hydrieren reduziert werden, wodurch die erwünschten (+)-Estronderivate (4) gewonnen werden. Ein Katalysator wie z. B. Raney Nickel oder dergleichen kann benutzt werden, vorzugsweise jedoch Palladiumkohlenstoff.
- Wie oben beschrieben können (+)-Estronderivate mit einer hohen Ergiebigkeit nach Maßgabe reduzierter Verfahrensschritte aus Ausgangsmaterialien wie Dicyclopentadienderivaten (1) hergestellt werden. Betrachtet man die Wiedergewinnung der Verbindung (8), wird die Ergiebigkeit der (+)-Estronderivate besser.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die vorliegende Erfindung in einer spezifischeren Weise. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
- In 25 ml Dichlormethan werden 1.72 g (11.8 mmol) (-)-Tricyclo [5.2.1.026] deca-4,8-Dien-3-eins (1) und 2.63 g (14.1 mmol) 4-Vinyl-7- Methoxy-1,2-Dihydronaphthalin (2) aufgelöst, wobei die Mischung auf -30ºC abgekühlt wurde. Zu der Lösung wurden tropfenweise 15 ml (14.1 mmol) Diethylaluminiumchlorid (0.94 M, n-Hexanlösung) hinzugefügt. Nach Rühren während 32 Stunden bei -30ºC wurden 5 % Salzsäure hinzugefügt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend wurde die Dichlormethanschicht nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren von Dichlormethan wurde der Rückstand in einer chromatografischen Säule aus Silicagel behandelt, woraufhin 3.1 g (Ergiebigkeit 81.5 %) der Verbindung (3) gewonnen wurden.
- Die physikalischen Eigenschaften der Verbindung sind wie folgt:
- [a]D³¹-168.3º (c 1.101, CHCl&sub3;).
- IR (film) Vmax 1730, 1605 cm¹.
- ¹H-HMR (500 MHz, CDCl&sub3;) J, 1.35 (1H, d, J=8.5 Hz), 1.51 (1H, d, J=7.9 Hz), 1.84 (1H, ddd, J=17.1, 12.2, 4.9 Hz), 1.95- 2.02 (1H, m), 2.16-2.27 (2H, m), 2.36-2.51 (3H, m), 2.58-2.62 (1H, m), 2.72-2.91 (4H, m), 3.09-3.12 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.15-6.22 (3H, m), 6.66 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.6 Hz).
- MS m/z 332 (M&spplus;), 266 (100 %).
- Elementaranalyse:
- Für C&sub2;&sub3; H&sub2;&sub4; O&sub2; gerechnet: C 83.10, H 7.28.
- Ermittelt : C 83.16, H 7.34
- Zu einer Lösung von 560 mg (1.96 mmol) der Verbindung (3) in 8 ml Dimethoxyethan wurden tropfenweise 37.8 mg (3.37 mmol) Kalium t-Butoxid bei Raumtemperatur hinzugefügt und die Mischung während 12 Minuten gerührt. 1.1 ml (17 mmol) Methyljodid wurden unter Eiskühlung hinzugefügt, woran sich ein Rühren während 12 Minuten, ein Hinzufügen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und ein Extrahieren der Mischung mit Ether anschlossen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, woraufhin das Lösungsmittel abdestilliert wurde und der Rückstand einer aus Silicagel bestehenden chromatographischen Säule aufgegeben wurde, und zwar unter Benutzung eines Eluierungsmittels aus Ether/n-Hexan (1/1). 334 mg (Ergiebigkeit 57 %) der Verbindung (5) und 123 mg (Ergiebigkeit 21 %) der Verbindung (8) wurden aus entsprechenden Fraktionen gewonnen. Die Verbindung (5) wurde aus Methanol rekristallisiert, um farblose Nadelkristalle zu gewinnen.
- Die physikalischen Eigenschaften der Verbindung sind wie folgt:
- [a]D³¹+130º (c 0.665, CHCl&sub3;).
- IR (film) Vmax 1735, 1606 cm&supmin;¹.
- ¹H-HMR (90 MHz, CDCl&sub3;) J, 1.09 (3H, s), 1.48-2.65 (9H, m), 2.80-3.21 (5H, m), 3.78 (3H, s), 5.81-6.06 (2H, m), 6.10-6.28 (1H, m), 6.57-6.79 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=8.3 Hz).
- MS m/z 246 (M+ 100 %).
- Elementaranalyse:
- Gerechnet für C&sub2;&sub4; H&sub2;&sub6; O&sub2; : C 83.20, H 7.56
- Ermittelt : C 83.21, H 7.58
- Zu einer Lösung von 304 mg (0.878 mmol) der Verbindung (5) in 6 ml Dichlormethan wurden tropfenweise 0.68 ml (8.83 mmol) Trifluoressigsäure und 0.70 ml (4.38 mmol) Triethylsilan hinzugefügt und die Mischung während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, woran sich ein Hinzufügen von gesättigtem Natriumkarbonat unter Eiskühlung und ein Extrahieren der Mischung mit Dichlormethan anschlossen. Der Extrakt wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand einer aus Silicagel bestehenden chromatografischen Säule aufgegeben unter Verwendung eines Eluierungsmittels aus Ether/n- Hexan (1/15), und 265 mg (Ergiebigkeit 87 %) der Verbindung (6) wurden aus der Fraktion gewonnen. Das Produkt wurde aus Methanol rekristallisiert, um farblose Nadelkristalle zu gewinnen.
- Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt:
- Schmelzpunkt: 173 - 174ºC
- [a]D³¹+126º (c 0.96, CHCl&sub3;).
- IR (nujol) Vmax 1728 cm&supmin;¹.
- ¹H-HMR (500 MHz, CDCl&sub3;) J, 1.07 (3H, s,), 1.35-148 (3H, m), 1.52-1.74 (5H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.77 (1H, tb, J=10.4, 4.3 Hz), 2.87-2.98 (3H, m), 3.08 (1H, br, s), 3.24 (1H, dd, J=10.3, 4.2 Hz), 3.77 (3H, s), 6.02 (1H, dd, J=5.5, 3.0 Hz), 6.22 (1H, dd, J=5.5, 3.0 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.70 (1H, dd, J=11.0, 2.5 Hz), 7.16 (1H, d, J=9.1 Hz).
- MS m/z 348 (M&spplus;), 282 (100 %).
- Elementaranalyse:
- Gerechnet für C&sub2;&sub4; H&sub2;&sub8; O&sub2; : C 82.72, H 8.10
- Ermittelt : C 82.55, H 8.10
- 13 mg (0.037 mmol) der Verbindung (6) und 1 ml Diphenylether wurden erhitzt und während 1.5 Stunden einem Rückfluß unterworfen. Die Reaktionslösung wurde einer aus Silicagel bestehenden chromatographischen Säule aufgegeben und 8 mg (Ergiebigkeit 76 %) der Enonverbindung (7) wurden gewonnen. 4 mg von 10 % Palladiumkohlenstoff wurden einer Ethanollösung von 39 mg (0.14 mmol) der Enonverbindung zugegeben und es wurde die Mischung während 50 Minuten in einem Wasserstoffstrom gerührt. Nach einem Filtern mit Cerit wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde einer aus Silicagel bestehenden chromatographischen Säule aufgegeben, wobei als Eluierungsmittel Ether/n-Hexan (1/6) benutzt wurde und 33 mg (Ergiebigkeit 84 %) Estronmethylether (4) aus der Fraktion gewonnen wurde.
- Die physikalischen Eigenschaften der Verbindung sind wie folgt:
- Schmelzpunkt : 174 - 175,5º C
- [a]D³³-159º (c 0.72, CHCl&sub3;).
- IR (nujol) Vmax 1735 cm&supmin;¹.
- ¹H-HMR (90 MHz, CDCl&sub3;) J, 0.88 (3H. s), 1.20-2.51 (13H, m), 2.72-2.98 (2H, m), 3.77 (3H, s), 6.54-6.67 (2H, m), 6.55- 6.76 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=8.3 Hz).
- MS m/z 248 (M+ 100 %).
- In 5 ml einer Lösungsmittelmischung aus 10 % HCl-THF (1:3) mit einer Temperatur mit 0º C wurden 123 mg der Verbindung (8), (Schmelzpunkt 103º C bis 105º C, [a]D³³+215º (c 1.0.1, CHCl&sub3;) aufgelöst. Nach langsamer Erwärmung von 0º C auf Raumtemperatur wurde die Mischung während 1.5 Stunden gerührt. Gesättigtes Natriumbicarbonat wurde der Mischung unter Eiskühlung zugefügt, wobei die neutralisierte Mischung mit Dichlormethan extrahiert wurde und die Extraktschicht mit Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nachdem Dichlormethan abdestilliert wurde, wurde der Rückstand einer aus Silicagel bestehenden chromatographischen Säule aufgegeben, wobei quantitativ 100 mg der Verbindung (3) gewonnen wurden.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung eines (+)-Estronderivats der Formel (4),
wobei von einem durch die Formel:
dargestellten (-)-Tricyclo [5.2.1.02.6] deca-4,8-Dien-3-eins (1)
ausgegangen wird, indem eine asymmetrische Diels-Alder Reaktion
verwendet wird, wobei die Verbindung (1) mit 4-Vinyl-7-Alkoxy-1,2-
Dihydronaphtalin (2) umgesetzt wird, welches durch die Formel:
dargestellt ist, wobei R ein Alkyl mit 1 - 20 Kohlenstoffatomen ist
und wobei eine Verbindung (3) der folgenden Formel gewonnen wird:
wobei R dieselbe oben beschriebene Bedeutung hat und wobei ein (+)-
Estronderivat der folgenden Formel gewonnen wird:
wobei R die gleiche, oben beschriebene Bedeutung hat, mittels der
folgenden aufeinanderfolgenden Zwischenstufen (5), (6) und (7),
wobei die Verbindung (3) methyliert wird, um eine Verbindung der
Formel (5) herzustellen, welche anschließend in eine Verbindung der
Formel (6) umgewandelt wird, welche dann einer umgekehrten Diels-
Alder Reaktion unterworfen wird, um eine Verbindung der Formel (7)
herzustellen, welche dann in eine Verbindung der Formel (4)
umgewandelt wird:
2. Eine Verbindung, welche durch die folgende Formel dargestellt ist:
wobei R ein Alkyl mit 1 - 20 Kohlenstoffatomen ist.
3. Eine Verbindung, welche durch die folgende Formel dargestellt ist:
wobei R ein Alkyl mit 1 - 20 Kohlenstoffatomen ist.
4. Eine Verbindung, welche durch die folgende Formel dargestellt ist:
wobei R ein Alkyl mit 1 - 20 Kohlenstoffatomen ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Verbindung (3), die
durch die Formel:
dargestellt ist, dadurch wiedergewonnen wird, daß die Verbindung
(8), die gleichzeitig aus der Verbindung (3) über die Zwischenstufe
(5) hergestellt worden ist und durch die Formel:
dargestellt ist, mit einer Säure umgesetzt wird, um in die
Verbindung (3) umgeformt zu werden.
6. Eine Verbindung, die durch die Formel:
dargestellt ist, wobei R ein Alkyl mit 1 - 20 Kohlenstoffatomen
ist.
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