DE3415035A1

DE3415035A1 - Verfahren zur stereospezifischen herstellung von diltiazemhydrochlorid

Info

Publication number: DE3415035A1
Application number: DE19843415035
Authority: DE
Inventors: Tsunetoshi Ikoma Nara Honma; Kikuo Itami Hyogo Igarashi
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1983-04-21
Filing date: 1984-04-19
Publication date: 1984-10-25
Also published as: IT8467418A1; FR2545490A1; GB2139620A; GB8410236D0; IT1178928B; US4552695A; IT8467418A0; GB2139620B

Description

Diltiazem-hydrochlorid, ein Benzothiazepinderivat der nachstehend angegebenen Formel (1), ist ein wertvoller Arzneistoff , der als Vasodilator insbesondere zur Behandlung von anginosem . Schmerz bei Belastungsangina und Zuständen nach Myokardinfarkt gegeben wird.
10

(D

^^N_-^ H 15

CH₂CH₂NC ^J -HCl

Diltiazem-hydrochlorid ist eines der vier theoretisch möglichen optischen Isomeren. Die Verbindung hat zwei Asymmetriezentren in ihrem Molekül, wie sich aus der Formel (i) ergibt. Das Diltiazem-hydrochlorid hat die (2S,3S) Konfiguration an den Asymmetriezentren. Bei der nichtstereospezifischen Synthese kann das gewünschte (2S,3S)-Isomer in einer Ausbeute von höchstens 25$ der Theorie erhalten werden. Nach dem bekannten Verfahren zur Herstellung von Diltiazem wurde die Konfiguration entsprechend der 2- und 3-Stellung von Diltiazem auf der Stufe der Zwischenprodukte in der cis-Stellung fixiert. Diese Zwischenprodukte sind jedoch Eazemate und müssen mit Cinchonidin in die optischen Isomeren gespalten werden; vgl. JP-OS 4-9-36221. Die Spaltung nach dem bekannten Verfahren zur Herstellung von Diltiazem vermindert die Ausbeute auf 50$ oder weniger.

L J

Sharpless et al., J.Am.Chem.Soc, Bd. 102, (1980), 5974-5976, beschreiben die asymmetrische Epoxidation von Allylalkoholen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur stereospezifischen Herstellung von Diltiazem-hydrochlorid der Formel (1) zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch ein zehn Stufen umfassendes Verfahren gelöst. Die Erfindung betrifft
auch zwei neue Zwischenprodukte, die bei diesem Verfahren anfallen.
10

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Diltiazem-hydrochlorid der Formel (1)

SH

CH₂CH₂N^ J - HCl
20

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Cinnamylalkohol der
Formel (2)

H-

in der R«* einen Acylrest bedeutet, asymmetrisch epoxidiert

unter Bildung eines optisch-aktiven Epoxyalkohols (1. Stufe) mit der absoluten Konfiguration der Formel (3)

^H

HOH C

■O (3)

L J

in der R^ die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Der Epoxyalkohol (3) wird zur entsprechenden Carbonsäure oxidiert, diese wird zu einem Carbonsäureester (2. Stufe) der allgemeinen Formel

R₂OOC-'"

in der R^ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R^ ein niederer Alkylrest ist, verestert. Die Verbindung (4) wird unter Chlorwasserstoff-Anlagerung zu einem Chlorhydrin (3. Stufe) mit der absoluten Konfiguration der Formel (5)

(5)

in der R^ und Rp die vorstehend angegebene Bed'eutung haben, umgesetzt. Die Verbindung der Formel (5) wird mit o-Nitro-

thiophenol zu einem Thioäther £4. Stufe) der Formel (6)
NO,

(6)

R₂OOC

in der R^, und Ro die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umgesetzt. Die Hydroxylgruppe der Verbindung (6) wird geschützt. Man erhält das geschützte Deriva.t (5. Stufe) der Formel (7)

(7)

R₂OOC

341503

in der R^ -und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R^ eine Alkoxymethyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl oder Benzylgruppe ist» Sodann wird die Verbindung (7) entacyliert und hierauf methyliert (6. Stufe), Es wird die Verbindung der Formel (8) NO,

OCH.

(8)

in der Rp ^³¹^- ^z ^ie vorstehend angegebene Bedeutung haben, erhalten. Die Verbindung (8) wird in einer 7« Stufe zu einem Aminophenylthioderivat der allgemeinen Formel (9)

(9)

in der Rq und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, reduziert. Sodann wird die Verbindung (9) zu einem Benzothiazepinderivat (8. Stufe) der allgemeinen Formel (10)

(10)

in der R^ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, cyclisiert. Hierauf wird die Verbindung (10) mit einem 2-(Dimethylamino)-äthylhalogenid in einer 9. Stufe zu dem N-Dimethylaminoäthylderivat der Formel (11)

(H)

in der R-, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umgesetzt. Anschließend wird die Verbindung (11) in Gegenwart eines sauren Katalysators unter wasserfreien Bedingungen acetyliert und gegebenenfalls durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff (10. Stufe) in das Hydrochlorid überführt.

Die Acylgruppe R,, bedeutet einen C2_g-Acylrest, der sich von Fettsäuren ableitet, oder einen Acylrest mit einem aromatischen Ring. Spezielle Beispiele sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Hexanoyl- und Benzoylgruppen. Der niedere Alkylrest Ro bedeutet einen C^_g-Alkylrest. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen.Der Alkoxymethylrest R^ ist ein C^ ,--Alkyl-substituierter-alkoxymethylrest. Spezielle Beispiele sind die Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl-, Butoxymethyl-, Pentyloxymethyl- und Hexyloxymethylgruppen.Jede Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nachstehend eingehend erläutert.

1. Stufe:

In der 1. Stufe werden die eingesetzten trans-Cinnamylalkohole (2) stereospezifisch zu den optisch-aktiven Epoxyalkoholen (3) epoxidiert, d.h. es werden (2S,3S.)-2,3-J3poxy-3-(A-acyloxyphenyl)-propanole erhalten. Diese Umsetzung wird durch asymmetrische Epoxidation der Doppelbindung erreicht, wobei L-(+)-Weinsäurediäthylester als asymmetrisches Induktionsmittel verwendet wird; vgl. Sharpless et al., a.a.O.

Die Epoxidation wird durch Behandlung mit einem Peroxid, wie tert.-Butylperoxid oder Cumolhydroperoxid in Gegenwart

L -I

aes asymmetrischen Induktionsmittels und Titantetraisopropoxids

Ti(OiPr)^ erreicht. Als Reaktionslösungsmittel werden halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff, verwendet. Die Umsetzung wird bei Temperatüren von -10 bis -j50^oC während eines Zeitraumes von mehreren Stunden bis zu mehreren 10 Stunden durchgeführt. Bei dieser Reaktion können optisch-aktive Zwischenprodukte (3) mit der Konfiguration entsprechend den AsymmetrieKentren von Diltiazem in guter Ausbeute erhalten werden. Deshalb ist keine Spaltung oder asymmetrische Induktion auf irgendeiner Stufe der nachfolgenden Reaktionen erforderlich. Sofern der Substituent an der Phenylgruppe ein Alkoxyrest, z.B. eine Methoxygruppe, anstelle einer Acyloxygruppe (OR^) ist, verläuft die Epoxidation nicht glatt.

Die erfindungsgemäß eingesetzte Ausgangsverbindung (2) läßt sich leicht folgendermaßen herstellen: 4-Hydroxyzimtaldehyd oder Zimtsäure (vgl. I.A. Pearl & S.F. Darling, J.Org.Chem., Bd. 22 (1957) ί 1226) wird zu einem ^--Acyloxyzimtaldehyd bzw. der entsprechendenZimtsäure acyliert. Sodann wird die Pormylgruppe oder die Carboxylgruppe reduziert.

2. Stufe:
25

In dieser Stufe wird die Hydroxymethylgruppe (-CB^OH) des Epoxyalkohols(3) zur Carboxylgruppe oxidiert, die sodann zum Carbonsäureester (4·) verestert wird. Die Oxidation kann in üblicher Weise zur Oxidation primärer Alkohole durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt erfindungsgemäß die Oxidation mit Rutheniumtetraoxid oder analogen Reagenzien im Hinblick auf andere reaktionsfähige funktioneile Gruppen, wie die Epoxy- und Acylgruppe. Beispielsweise wird die Reaktion in einem Zv/eiphasensystem aus Wasser und Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt, wobei Natrium- oder Kaliumrr.etaperjodate oder -perchlorate (NaJO^, NaClO^, KJO^, KClO^) als Sauerstoffquelle in Gegenwart einer katalytischen Menge einer

L- J

Rutheniumverbindung, wie Rutheniumdioxid, Rutheniumtetraoxid oder Rutheniumtrioxid, verwendet werden. Zusätzlich wird eine ausreichende Menge Acetonitril verwendet,. um die Rutheniumverbindung aktiv zu halten. Die Umsetzung wird vorzugsweise in schwach saurem oder neutralem pH-Bereich, vorzugsweise beim pH 6-6,5, durchgeführt. Während der Umsetzung wird eine geeignete Menge Natriumhydrogencarbonat oder Salzsäure zugegeben, um den pH-Wert einzustellen. Die Reaktion wird während eines Zeitraumesvon etwa 12 Stunden bis etwa 5 Tagen durchgeführt.

Die Carbonsäuren (Ro = H) der Formel. (4·) werden sodann in üblicher Weise verestert. Die Veresterung kann beispielsweise mit Diazoalkanen, wie Diazomethan oder Diazoäthan, oder Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, durchgeführt werden.

3. Stufe:

In dieser Stufe werden die erhaltenen Carbonsäureester (4·) mit Chlorwasserstoff behandelt. Es werden die Chlorhydrine (5) erhalten, d.h. die 2(S)-Hydroxy-3(R)-(4--acyloxyphenyl)-3-chlorpropionsäureester. Bei dieser Umsetzung lagert sich Chlorwasserstoff an die Epoxygruppe an unter öffnung des Epoxyrings zum Chlorhydrin (5)· Die Anlagerung von Chlorwasserstoff wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, unter Verwendung von Pyridin-hydrochlorid durchgeführt. Es werden die Chlorhydrine der gewünschten Konfiguration erhalten. Die Chlorhydrine (5) sind von einer geringen Menge von (2S,3S)-Isomeren als Nebenprodukt begleitet. Die Chlorhydrine können in die nächste Stufe nach Reinigung oder unmittelbar als Rohprodukt eingesetzt

4. Stufe:

Die Chlorhydrine (5) werden mit o-Nitrothiophenol zu den 2( S)-Hydr oxy-3 ( S ) - ( 4-acyloxyphenyl)-3-( 2-nitr ophenylthio )-

propionsäuren (6) umgesetzt. Diese Substitutionsreaktion des Chloratoms in der 3-Stellung der Chlorhydrine (5) mit dem Thiophenol liefert hauptsächlich 3(S)-Isomere unter Inversion der Konfiguration in der 3-Stellung. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb eines Zeitraums von 1-5 Tagen beendet. Die Reaktionszeit kann durch Erhitzen abgekürzt werden. Die erhaltenen Verbindungen (6) haben die gleiche (2S,3S)-Konfiguration wie Diltiazem an den beiden Asymmetriezentren.

5. Stufe:

Die Verbindungen (6) werden an der Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe geschützt, die einen Äther bildet. Es werden die geschützten Derivate (7) erhalten. Die verwendeten Schutzgruppen des Äthertyps sind beispielsweise die Alkoxymethyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- und Benzylgruppen.Die Umsetzung wird nach üblichen Methoden zur Einführung von Schutzgruppen durchgeführt, beispielsweise mit Methoxymethylchlorid/Pyridin, Methylal/Phosphorpentoxid/Chloroform, Tetrahydrofuran/Sulfurylchlorid, Dihydropyran/Toluolsulfonsäure/ Dichlormethan, Benzylchlorid oder -bromid/Silberoxid/Dimethylformamid.

6. Stufe:

Aus den Verbindungen der Formel (7) wird der Acylrest R^ abgespalten. Es werden die freien Phenole erhalten, die sodann zu den Methoxyderivaten (8) methyliert werden. Eine übliche alkalische Hydrolyse der Ester wird gewöhnlich nicht verwendet . zur Abspaltung des Acylrestes R_x, im Hinblick auf den Einfluß auf die andere Carbonsäureestergruppe-COC^. Erfin-

dungsgemäß wird eine Austauschreaktion mit Benzylamin bevorzugt. Hierbei wird eine überschüssige Menge Benzylamin zu

3 A15 035 π

den Verbindungen (7) in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Äthylenglykoldiäthyläther, zugegeben, und das Gemisch wird 1-10 Stunden bei Raumtemperatur gehalten.

Die anschließende Methylierung der freien. Phenole kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden, z.B. mit Dimethylsulfat oder Diazomethan.

7. Stufe:

Die Methoxyderivate (8) werden an der Nitrogruppe zu den entsprechenden Aminophenylthioderivaten (9) reduziert. Die Reduktion kann nach üblichen Methoden zur Reduktion von Nitroverbindungen zu den entsprechenden Aminoverbindungen durchgeführt werden, beispielsweise Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, Palladium oder Nickel, Reduktion mit Metallen, wie Eisen, Zinn oder Titan, oder als Reduktionsmittel wirkenden Metallsalzen, wie Eisen(II)-chlorid, Eisen(II)-sulfat, Zinn(II)-chlorid, Zinn(II)-oxid oder Titantrichlorid, in Gegenwart schwacher Säuren oder schwacher Basen. Unter den in den Beispielen beschriebenen Reaktionsbedingungen wird die Umsetzung durch Rückflußkochen in Gegenwart von Eisen(II)-sulfat-heptahydrat/Ammoniumhydroxid oder Triäthylamin-LÖsung durchgeführt. Es werden in. hoher. Ausbeute die entsprechenden Aminophenylthioderivate erhalten.

8. Stufe:

In dieser Stufe werden die Aminophenylthioderivate (8) zu den freien Carbonsäuren hydrolysiert, die sodann zu den Benzothiazepinderivaten (10) cyclisiert werden.

Der Alkylrest R₂ kann durch übliche alkalische Hydrolyse abgespalten werden. Erfindungsgemäß wird die Hydrolyse vorzugsweise in einem Zweiphasen-System ' aus einem Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem Äthylenglykoläther, und gesättigter wäßriger

L J

Kochsalzlösung in Gegenwart einer Base im Überschuß, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, bei Raumtemperatur und unter Rühren während mehrerer Stunden (1-30 Stunden) durchgeführt.

Die anschließende Cyclisierung wird vorzugsweise nach üblichen Methoden zur Bildung von Säureamiden durchgeführt, also unter Verwendung von Säurehalogeniden, wie dem Chlorid oder Bromid, gemischten Säureanhydriden mit einem Ameisensäureester oder nach der Carbodiimid-Methode mit Dicyclohexylcarbodiimid als wasserabspalt enden Mittel. Beispielsweise kann die Umsetzung mit einem Halogenameisensäureäthylester, wie Chlorameisensäureäthylester, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, in Tetrahydrofuran nach der gemischten Säureanhydrid-Methode oder mit Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol in Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Bei beiden Reaktionen werden Äther als Lösungsmittel verwendet, wie Diäthyläther, Dioxan oder Äthylenglykoldimethyläther oder -diäthyläther, oder aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Xylol, oder Tetrahydrofuran. Zur Erzielung möglichst hoher Ausbeuten und unter Berücksichtigung der Wirtschaftlichkeit wird die Cyclisation vorzugsweise mit Chlorameisensäureäthylester und Triäthylamin in Tetrahydrofuran bei 0 bis 4-0⁰C während 5 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde durchgeführt. Alternativ kann die Cyclisation auch durch Rückflußkochen in einem Lösungsmittel, wie Xylol oder Tetrahydrofuran, erfolgen.

9. Stufe:

Die erhaltenen Benzothiazepin-Derivate (10) werden der N-Alkylierung mit einem 2-(Dimethylamino)-äthylhalogenid unterworfen. Die Umsetzung kann nach üblichen Alkylierungs-Methoden erfolgen. Beispielsweise v/erden die Verbindungen

(10) in die entsprechenden Alkalimetallsalze überführt und anschließend N-alkyliert. Speziell werden die Verbindungen (10)

mit einer starken Base, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid oder Butyllithium, gelöst in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphamid, zu den entsprechenden Alkalimetallsalzen umgesetzt. Sodann v/erden diese mit einem 2-(Dimethyl~ amino)-äthylhalogenid, z.B.fÖhlorid oder Bromid, umgesetzt. Bei dieser Umsetzung wird die Ausbeute erheblich erhöht, wenn eine entsprechende Menge Kieselgel zugegen ist. Die Umsetzung wird bei'Temperaturen von 30 bis 100 G, vorzugsweise 4-5 bis 75°C, während eines Zeitraums von 5 bis 30 Stunden durchgeführt.

Alternativ können die Verbindungen (10) mit 2-(Dimethylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Äthylacetat und in Gegenwart einer geringen Menge Wasser (etwa 3$) umgesetzt werden. Die Produkte (11) werden in ausgezeichneter Ausbeute erhalten.

10. Stufe:

Die Verbindungen (11) werden in Gegenwart eines sauren Katalysators unter wasserfreien Bedingungen acetyliert. Es wird Diltiazem erhalten. Die Acetylierung wird durch eine Austauschreaktion erreicht, bei der die Äthers chut ζ gruppe R-, durch eine Acetylgruppe ersetzt wird. Die Umsetzung wird mit mindestens äquimolaren Mengen Acetylierungsmittel, z.B.

einem Acetylhalogenid, wie Acetylchlorid, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinnchlorid oder Antimonchlorid, insbesondere in Gegenwart von Titantetrachlorid, in einem Lösungsmittel, wie einem halo— genierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Nach beendeter Acetyl-Austauschreaktion in Gegenwart der Lewis-Säure können die Produkte gegebenenfalls mit Chlorwasserstoff behandelt werden. Es wird das Diltiazem-hydrochlorid

(1) erhalten.

L . j

Wie vorstehend erwähnt, erfordert das erfindungsgemäße Verfahren keine Spaltung der optischen Antipoden auf irgendeiner Stufe. Deshalb läßt sich Diltiazem-hydrochlorid in höherer Ausbeute und geringeren Kosten als nach den bekannten Verfahren herstellen.

Im erfindungsgemäßen Verfahren sind die Verbindungen der Formel (3) und (4·) neu. Sie lassen sich durch die folgende Formel wiedergeben:
10

IL bedeutet eine Acylgruppe und Q eine Hydroxymethyl-, Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe.

Die Verbindungen der Formel (6) sind ebenfalls neu. Sie sind wertvolle Zwischenprodukte zur stereospezifischen Herstellung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.

Typische Beispiele für die Verbindungen (3), (4·) und (6) der Erfindung werden nachstehend genannt.

Verbindungen (3) und

(2S,3S)-2,3-Epoxy-3-(4~acetoxyphenyl)-propanol, (2S,3S)-2,3-Epoxy-3-(4~propionyloxyphenyl)-propanol, (2S,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-butyryloxyphenyl)-propanol, (2S,3S)-2,3-Epoxy-3-(4~ benzoyloxyphenyl)-propanol, (2S,3S)-2,3-Epoxy-3-/5-(4-nitrobenz oyloxy)-phenyl7-propanol, (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(^zi— ac etoxyphenyl)-propionsäure, (2R, 3S)-2,3-Epoxy-3-(^zl—propionyloxyphenyl) -propionsäure, (2R, 3S)-2,3-Epoxy-3-(ⁱi~butyryloxyphenyl)-propionsäure, (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(^z!~l>enzoyloxyphenyl)-propionsäure, (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-/i-(^z}~nitrobenzoyloxy)-phenyl7-propionsäure,

(2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(^-acetoxyphenyl)-propionsäuremethylester, (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(^-piOpionyloxyphenyl)-propionsäuremethylester, (2R,33)-2,3-Epoxy-3-(4-butyryloxyphenyl)-propionsäuremethylester, (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(¹i~benzoyloxyphenyl)-propionsäuremethylester, (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-/5-(4-nitrobenzoyloxy)-phenyl7-propion-' säuremethylester, (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4—acetoxyphenyl)-propionsäureäthylester, (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(^~pPopionyloxyphenyl)-propionsäureäthyl~ ester, ( 2R, 3S) -2,3-Epoxy-3- ( 4-butyryloxyphenyl) -pr opionsäureäthylester, (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(^~benzoyloxyphenyl)propionsäureäthylester, (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-/5~(^zi~ nitrobenzoyloxy)-phenyl7-propionsäureäthylester, (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-acetoxyphenyl)-propionsäurepropylester, (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-propionyloxyphenyl)-propionsäurepropylester, (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(^zl~butyryloxyphenyl)-propionsäurepropylester, (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(^~benzoyloxyphenyl)~propionsäurepropylester, ( 2R, 3S ) -2,3 -Ep oxy-3 -/Jl- ( 4-nit r ob enz oyl oxy ) -phenyl7-propi onsäurepropylester,

Verbindung (6):

2 ( S )-Hydr oxy-3 ( S ) - ( 4-f ormyloxyphenyl)-3-( 2-nit r ophenylthio )-propionsäure, 2(S)-Hydroxy-3(S)-(4-acetoxyphenyl)-3-(2-nitroph.enylthio)-propionsäure, 2(S)-Hydroxy-3(S)~(4-propionyloxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäure,

2(S)-Hydrox7-3(S)-(^z^-■b■utyryloxyphenyl)-3-(2-Ilitrophenylthio)-propionsäure,

2 ( S ) -Hydr oxy-3 ( S ) - ( ^l\~b enz oyl oxyphenyl) -3- ( 2-ni t r ophenylthi ο ) propionsäure,
2(S)-Hydroxy-3(S)-/5-(4-nitrobenzoyloxy)-phenyl7-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäure,

2(S)-Hydroxy-3(S)-(4-formyloxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäuremethylester,

2(S) -Hydroxy-3(S)-( 4~ac etoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthiο)-propionsäuremethylester,

2(S)-Hydroxy-3(S)-(4—propionyloxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäuremethylester,

2(S)-Hydroxy-3(S)-(4—butyryloxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäuremethylester,
2(S)-Hydroxy-3(S)-(4~ benzoyloxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäuremethylester,

2(S)-Hydroxy-3(S)-/Ά—(4-nitrobenz oyloxy)-phenyl7-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäuremethylester,

2(S) -Hydr oxy-3(S)-(4-formyloxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthi ο)-propionsäureäthylester,

2(S)-Hydroxy-3(S)-(4-ac etoxyphenyl)-3-(2-nitrophenyl)-propionsäureäthylester,

2(S)-Hydroxy-3(S)-(4-propionyloxyphenyl)-3-(2-.nitrophenylthio)-propionsäureäthylester,
2(S)-Hydroxy-3(S)-(4-butyryloxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäureäthylester,

2(S)-Eydroxy-3(S)-(4~benzoyloxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäureäthylester,

2(S)-Hydroxy-3(S)-/4-(4-nitrobenzoyloxy)-phenyl7-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäureäthylester,

2(S)-Hydroxy-3(S)-(^~formyloxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäurepropylester,

2(S)-Hydroxy-3(S)-(4-acetoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäurepropylester,
2(S) -Hydr oxy-3 (S)- (4-pr opionyl oxyphenyl )-3-'(2-nitr ophenylthio)-propionsäurepropylester,

L J

Γ -:_δ0-- *»■ : ·..' : 34 Ί 503 5-1

propionsäurepropylester,

2(S)-Hydroxy-3(S)-(4-benzoyloxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäurepropylester,

2(S)~Hydroxy-3(S)-/4"-(4~nitrobenzoyloxy)-phenyl7-3~(2-nitrophenyltliio)-propionsäurepropyleBter.

Die folgenden Abschnitte "Herstellung" und "Beispiel" erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. 10

Herstellung:

A) 4-Acetoxy-trans-zimtsäure

Eine Lösung von 100 g (0,61 Mol) 4-Hydroxy-trans-zimtsäure in 500 ml Pyridin wird mit 115 ^l Essigsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 10,8 ml Wasser wird das Gemisch v/eitere 10 Minuten stehengelassen und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 1,5 Liter Eiswasser eingegossen, das 150 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Es scheidet sich eine kristalline Verbindung aus, die abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Die Fällung wird in 1,2 Liter 90prozentigem Äthanol gelöst und die Lösung 15 Minuten unter Rückfluß gekocht, um das Anhydrid der entstandenen 4-Acetoxytrans-zimtsäure zu zersetzen. Nach Zugabe von Aktivkohle wird das Gemisch noch heiß filtriert und das Filtrat mit Eis abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit 90prozentigem Äthanol gewaschen. Es werden 117,5 g der Titelverbindung vom F. 212 bis 213,5°C erhalten. Ausbeute 93,3 % d.Th.

b) 4-Acetoxy-trans-cinnamylalkohol (I):

Eine 10⁰C kalte Lösung von 10 g (48,5 mMol) 4-Acetoxy-transzimtsäure in 72 ml wasserfreiem Dioxan wird mit 7,44 ml (53,35 mMol) Triäthylamin versetzt. Sodann wird das Gemisch innerhalb 15 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 5,o8 ml (53,35 mMol) Chlorameisensäureäthylester in 10 ml

wasserfreiem Dioxan versetzt. Das erhaltene Gemisch wird weitere 30 Minuten bei 10 bis 12°C gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wird in eine Suspension von 2,295 g (60,624 mMol) pulverisiertem liatriumborhydrid in 100 ml wasserfreiem Dioxan und 1,22 ml wasserfreiem Dimethylformamid eingetropft und das Gemisch 1 Stunde bei 8°C gerührt. Nach Zugabe von 7 ml Aceton wird das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt und sodann mit 3,4-7 nil Essigsäure versetzt. Hierauf wird das Gemisch unter vermindertem Druck auf etwa 100 g eingedampft und mit Benzol und V/asser extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit kalter lOprozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird 4—Acetoxy-transcinnamylalkohol (I) erhalten. Die Verbindung wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Es werden 6,673 g farblose Prismen vom 3?. 73,5 bis 75°C erhalten. Die Mutterlauge v/ird unter vermindertem Druck eingedampft und 1,622 g des Rückstandes werden in Masser und Hexan gelöst. Die wäßrige Phase wird mit Benzol extrahiert, der Benzolextrakt zv/eimal mit kalter lOprozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung und V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird 4—Acetoxytrans-cinnamylalkohol (I) erhalten. Die Verbindung wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Es werden 536 mg farblose Prismen vom F. 73 bis 74-,5°C erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 7,209 g (77,3$ d.Th.). Ein Teil des Produkts wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Es werden Prismen mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 76°C erhalten.

Beispiel

1) (2S,3S)-2,3-Epoxy-3-(4~acetoxyphenyl)-propanQl (II) Eine eiskalte Lösung von 384· mg (2 mMol) 4—Acetoxy-transcinnamylalkohol (I) in 18 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Stickstoff als Schutzgas mit 1,2 ml einer 3,32n Lösung von Cumolhydroperoxid in Methylenchlorid versetzt

und unter Eiskühlung gerührt. Ferner werden 0,666 ml einer O,4-O2n Lösung von Titantetraisopropylat in" Methylenchlorid mit 0,98 ml einer 0,4Ό7η Lösung von L-(+)-V/einsäurediäthylester in Methylenchlorid unter Stickstoff vermischt. Das Gemisch wird 1 Stunde stehengelassen und danach in drei Anteilen innerhalb jeweils 10 Minuten zu der ersten Lösung gegeben. Nach 4-5 Minuten wird das Gemisch in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumfluorid (2,5 g) innerhalb 15 Minuten unter kräftigem Eühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach Zusatz von 16 g Natriumchlorid wird das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt. Das ausgefällte gelatinöse Material wird mittels einer Filtrierhilfe abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,24· g eines öligen Rückstandes erhalten, der in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und filtriert wird. Das FiI-trat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 5 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird an Kieselgel (Lobor B, Merck) ehromatographiert und mit einem 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Hexan eluiert. Es werden Fraktionen von jeweils 11 ml aufgefangen. Fraktionen, die bei der DünnschichtChromatographie einen einzigen Fleck zeigen, v/erden aufgefangen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 309 mg (74-,3$ d.Th.) der Titelverbindung (II) in kristalliner Form erhalten. F. 59 bis 61⁰C; /a/^ _23,7±0,6° (c = 1,017, Chloroform).

Das Produkt wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es werden farblose Nadeln vom F. 59,5 bis 60,5°C erhalten; /c*7p⁴'⁵ -23,5±1,2° (c = 0,514-, Chloroform).

^C11^H12°4-' ^ber'^{: G 63}>^{45 H 5}'⁸¹
gef.: C 63,35 H 5,68

IR-Spektrum: \? max (Nujöl): 324-0, 1755, 1608, 1594-, I510 em""¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃ : CD₅OD =9:1 ppm): 7,3 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,95 (q, J = 3 Hz, J = 13,5 Hz, 1H),

L J

3,88 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,72 (q, J = 4,5 Hz, J = 13*5 Hz, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,27 (s,

2) (2R,3ß)-2,3-Epoxy-3-(4-acetoxyphenyl)-propionsäure (III) und

(2R,3S)-2,3~Εροχ7-3-(4-acetoxyphenyl)-propionsäuremethylester (IV)

Eine Lösung von 20,112 g (94,03 mMol) Natriummetaperjodid (Natriummetaperjodat) in 273 nil Wasser wird unter Rühren in kleinen Anteilen mit 5,321 g (63,34 mMol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Dabei scheidet sich ein weißes Salz aus. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren mit 182 ml Acetonitril und 182 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Danach v/erden 91 mg (0,684 mMol) Rutheniumdioxid und 6,528 g (31»35 mMol) (2S,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-acetoxyphenyl)-propanol (II) bei 2 bis 3°C zugegeben. Das Gemisch wird mit weiteren 13,41 g (62,7 mMol) Natriummetaperjodat und 169 mg Rutheniumdioxid versetzt, mit Natriumhydrogencarbonat oder 1,2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 bis 6,5 eingestellt und 20 Stunden stehengelassen. 43 Stunden nach Beginn der Reaktion werden 19,5 ml Isopropanol zugegeben, und das Gemisch wird 20 Minuten gerührt. Die entstandene !Fällung wird abfiltriert und mit Wasser sowie Chloroform gewaschen. Das FiI-trat und die Waschlösungen werden vereinigt. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Danach wird die wäßrige Phase durch anteilsweise Zugabe von 17»0 g (0,135 mMol) Oxalsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und dreimal mit jeweils 120 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit kalter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Zugabe von 4,4 ml Triäthylamin wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (12,05 g) wird mit einem Gemisch aus 10,44 g (124,27 mMol) pulverisiertem Natriumhydrogencarbonat in 64 ml Dimethylformamid versetzt, 1 Stunde gerührt, sodann mit 5,5 ml (58,1 mMol) Dimethylsulfat versetzt und 2 Stunden stehengelassen. Danach wird

L J

das Reaktionsgemisch in 640 ml Eiswasser gegossen, mit Impfkristallen versetzt und gerührt. Die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Kristalle werden vereinigt und der Rückstand aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Es werden 4,509 g (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4~r acetoxyphenyl)-propionsäure- ■ methylester (IV) in farblosen Nadeln vom F. 67,5 bis 68⁰C erhalten; {cfj ^ -138,4*1,6° (c = 1,130, Chloroform).

Ein Teil der Verbindung wird nochmals aus dem gleichen Lösungsmittelsystem umkristallisiert. Die reine Probe schmilzt bei 67 bis 68⁰C; /«7 S⁵'⁵ -140,7*1,8° (c = 1,008, Chloroform).

^C12^H12°5^{; ber}-^{: c} 61,01 H 5,12
gef.: C 60,74 H 5,18.

IR-Spektrum:\;max (Nujol): 17,60, 1730, 1610, 1599 cm"¹. NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm): 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 2,30 (s,

Die bei der Umkristallisation erhaltene Mutterlauge wird nochmals aufgearbeitet. Es werden weitere 410 mg der Titelverbindung (IV) vom F. 66 bis 67,5°C erhalten.

Die Mutterlaugen (1,228 g) werden der Flüssigkeitschromatographie an zwei Säulen von Lobor B mit einem 30:1-Gemisch von Benzol und Aceton als Eluierungsmittel unterworfen. Die Hauptfraktionen werden aufgefangen und aus einem Gemisch

von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Es werden 709 mg der Titelverbindung (IV) vom F. 67,5 bis 68⁰C erhalten; /öc7 ^5 _^3^_{i5+ 1>6}o (_c _ ₁^04, Chloroform). Die Gesamtausbeute an der Titelverbindung (IV) beträgt 5,628 g (75,9$ d.Th.)

L j

3) 2(S)~Hydroxy-3(R)-(4-acetox;yphenyl)~3-chlorpropionsäuremethylester (V)

Eine Lösung von 1,550 g (13,4 mMol) Fyridin-hydrochlorid und 1,056 g (4,47 mMol) (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-acetoxyphenyl)-propionsauremethylester (IV) in 19»5 ml Acetonitril wird 6 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach werden 0,604 ml einer 2,1n Lösung von Chlorwasserstoff in Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach werden in einem Abstand von 2 Stunden 1,1 ml, dann 0,425 ml und schließlich nochmals 0,425 ml einer 2,1n Lösung von Chlorwasserstoff in Acetonitril zugegeben.

Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Eiswasser, Natriumbicarbonatlösung und Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,267 g eines Gemisches der Chloride (V) und (V) in kristalliner Form erhalten. Das Gemisch wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

4) 2(S)-Hydroxy-3(S)-(4-acetoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäuremethylester (VI)

Eine Lösung von 1,267 g (4,47 mMol) des Gemisches der Chloride (V) und (V), 1,040 g (6,7 mMol, 1,5 Äquivalente) o-Nitrothiophenol und 0,623 ml (4,47 mMol, 1 Äquivalent) Triäthylamin in 2,21 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur 3 Tage unter Argon als Schutzgas stehengelassen. Danach wird das Gemisch in 50 ml Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit kalter verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene gelbe Rückstand (2,40 g) wird mit 15 ml Äthanol behandelt.

Restliches unlösliches Material wird abfiltriert. Das Filtrat

wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 6 ml Äthanol gelöst und mit Impfkristallen versetzt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert. Es werden 1,079 g (55,2$ d.Th.) der Titelverbindung in gelben

Prismen erhalten, die ein Molekül Äthanol enthalten. F. bis 76°C; /J&J ^²'⁵ +82,3±1,2°(c = 1,010, Chloroform).

Die Mutterlauge wird auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden weitere 66 mg (3,4$ d.Th.) der Titelverbindung vom F. 72,5 bis 75°C erhalten. Die erhaltene Mutterlauge (649 mg) wird der Flüssigkeitschromatographie an zwei Säulen von Lobor B mit einem 15:1 Gemisch aus Benzol und Aceton als Elutionsmittel unterworfen. Die Hauptfraktionen werden aufgefangen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 42 mg (2,1$ d.Th.) der Titelverbindung in gelben Prismen vom F. 75 bis 76⁰C erhalten; /JdJ jjp'5 +82,9-^1,1° (c = 1,071, Chloroform). Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden gelbe Nadeln vom F. 76°C erhalten; /JxJ²Q +84,3±1,3° (c = 0,945, Chloroform).

CTT Tvr f~\ ο c% TT ΓΥΓΧ ■
1 8 1 V Π ^m ^p-"-cUß- 5

ber.: C 54,91 H 5,30 N 3,20 S 7,33 gef.: C 54,63 H 5,02 N 3,35 S 7,10 IR-Spektrum ·\? max (Nujol): 3470, 3240, 1754, 1739, 1719, 1590, 1565, 1512, 1502 cm*"¹.

NMR-Spektrum (CD₅COCD₅ : CD₅OD, 4:0,5, ppm): 8,1 - 7,0 (8H), 5,03 (d, J = 4- Hz, 1H), 4,63 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H),

2,23 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H). 30

Fraktionen, die den Fraktionen der Titelverbindung (VI) folgen, ergeben 146 mg (8,3$ d.Th.) 2(S)-Hydroxy-3(R)-(4-acetoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäuremethylester (VI') als Nebenprodukt. Die Gesamtausbeute an Verbindung (VI) beträgt 1,187 g.

341503

5) 2(S)-Methoxymeth.oxy-3(S)-(4-acetox,yphenyl)-3-(2-nitro-

phenylthio)-propionsauremethylester (VII) 1,044· g (2,39 mMol) 2(S)-Hydroxy-3(S)-(4-acetoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäuremethylester (VI) das 1 Mol Äthanol als Solvat enthält, werden in 12 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Das Chloroform wird.unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck getrocknet. Dieses Verfahren wird noch einmal wiederholt. Der schließlich erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus 7 ml wasserfreiem Chloroform und 2,29 ml (26,24 mMol) Methylal gelöst. Das Gemisch wird in eine Suspension von 1,288 g (9,07 mMol) Phosphorpentoxid in 5 ml wasserfreiem Chloroform unter Rühren eingetragen und 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Überstand in kalte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloro— formextrakt wird mit Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 967 mg (93$ d.Th.) der Titelverbindung in gelben Nadeln vom F. 115 bis 116,5°C erhalten;

j^ +48,5*0,9° (c = 0,985, Chloroform). Ein Teil der Verbindung wird nochmals aus Methanol umkristallisiert. Die reine Probe schmilzt bei 117 bis 118,5°C; {onj^ + 49,9*0,9° (c = 1,018, Chloroform).

C₂₀H₂₁NOgS; ber.: C 55,17 H 4,86 N 3,21 S 7,36 gef.: C 55,02 H 4,86 N 3,27 S 7,28

IR-Spektrum λ> max (Nujol): 1740, 1592, 1567, 1512, 1502 cm"¹ NMR-Spektrum (CDCl₅, ppm): 8,1 - 7,0 (8H), 4,88 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).

6-a) 2(S)-Methoxymethoxy-3(S)-(4-hydroxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäuremethylester (VIII)

Eine Lösung von 7,020 g (16,12 mMol) 2(S)-Methoxymethoxy-J(S)-(A~acetoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäuremethylester (VII) in 120 ml Tetrahydrofuran wird mit 5,30 ml (48,62 mMol) Benzylamin versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage bei 30⁰C stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 9,173 g (100$ d.Th.) der Titelverbindung erhalten, die ein Molekül Benzylacetamid als Solvat enthält. Die Verbindung stellt ein gelbes Öl dar;

,/ot/ p⁵ +22,4±0,6° (c = 0,978, Chloroform). 15

Ein Anteil (1,62 g) des Öls wird der Flüssigkeitschromatografie an einer Säule von Lobor B mit einem 5:1 Gemisch aus Benzol und Aceton als Eluierungsmittel unterworfen. Die Hauptfraktion wird aufgefangen. Es werden 1,085 g der Titelverbindung erhalten; fqj ^ +32,7° (c = 1,077, Chloroform). Diese Verbindung enthält kein Benzylacetamid.

6-b) 2(S)-Methoxymethoxy-3(S)-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäuremethylester (IX) Eine Lösung von 1,861 g (3,36 mMol) 2(S)-Methoxymethoxy-3(S)-(4-hydroxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthiο)-propionsäuremethylester (VII),der ein Molekül Benzylacetamid enthält, in 20 .ml Methanol wird mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Nach 14 1/2 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit 16 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Erwärmen mit einem Glasstab angerieben, sodann im Eis abgekühlt und der Überstand dekantiert. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt. Der erhaltene Rückstand wird in 23 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 10 ml Wasser mit Impfkristallen versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur

L J

stehengelassen. Während der Kristallisation werden weitere 23,1 ml Wasser zugegeben, um die Kristallisation zu vervollständigen. Es werden 1,287 g (94$ d.Th.) der Titelverbindung in gelben Nadeln vom P. 57 bis 60 C erhalten. Die Verbindung wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,24-0 g (90,6$ d.Th.) gelbe Nadeln oder Stäbchen vom P. 64-,5 bis 66⁰C erhalten; /~cl7^ + 36,9io,8°(c= 1,0, Chloroform). C₁₉H₂₁NO₇S; ber.: C 56,01 H 5,20 N 3,4-4- S 7,87 gef.: C 55,87 H 5,17 N 3,64- S 7,99-IR-Spektrum-O max (Nujol): 1754-, I712, 1609, 1592, 1565, 1510 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm): 8,1 - 6,7 (8H), 4-,82 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4-,73 (d, J = 7 Hz, 1H), 4-,6O (d, J = 7 Hz, 1H), 4-,4-7 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,18 (s, 3H).

7) 2(S)-Methoxymethoxy-3(S)-(4~methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)-propionsäuremethylester (X)

Ein Gemisch von 18,8 ml (18,8 mMol) 1n Ammoniaklösung und 5,219 g (18,8 mMol, 9,2 Äquivalente) Eisen(ll)-sulfat-heptahydrat in 19,6 ml V/asser wird mit einer Lösung von 831 mg (2,04- mMol) 2(S)-Methoxymethoxy-3(S)-(4--methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsäuremethylester (IX) in 34-,2 ml Methanol versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Danach v/ird in Abständen von jeweils ^ Minuten konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung zugegeben, um das Gemisch im alkalischen Bereich zu halten. Das Gesamtvolumen von wäßriger Ammoniaklösung beträgt 5,4- ml. Nach 2 Stunden und 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25 ml

Äthylacetat versetzt und das lösliche Material abfiltriert. 30

Das Piltrat wird mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.Es werden 74-9 mg (97,3$ d.Th.) der Titelverbindung in kristalliner Porm erhalten; ίρΟψ"¹^ +293-3,4·° (c = 0,990, Chloroform). Das Produkt wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert.

L j

Die reine Verbindung schmilzt bei 74,5 bis 75 C; 1&J7t\ +304±3,4° (c = 1,000, Chloroform).

C₁OH₂₃WOcS; ber.: C 60,46 H 6,14 N 3,71 S 8,50 gef.: C 60,34 H 6,06 N 3,65 S 8,42 IR-Spektrum "0 max (Nujol): 3460, 3370, 3360, 1735, 1605, 1515 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₅, ppm): 7,3 - 6,3 (8H), 4,75 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,23 (s,3H).

8-a) 2(S)-Methoxymethoxy-3(S)-(4-methox3^henyl)-3-(2-aminophenylthiο)-propionsäure (XI)

Eine Lösung von 749 mg (1,98 mMol) 2(S)-Methoxymethoxy-3(S)-( 4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthi ο)-propi ons äuremethylester (X) in 14,4 ml Tetrahydrofuran wird mit 6,03 ml (7,9 mMol) 1,3*i Natronlauge versetzt. Das zweiphasige Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 19 1/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch langsam unter Rühren und unter Eiskühlung mit 81 ml (8,1 mMol) 0,1n Salzsäure versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 651 mg (91,4$ d.Th.) der Titelverbindung vom P. 155 "bis 158⁰C erhalten; /Zx7p⁵ +392,3^,5° (c = 0,574, Äthanol). Das Produkt wird aus wäßrigem Äthanol nochmals umkristallisiert. Es werden farblose Nadeln vom Έ. 160,5 bis 162⁰C erhalten;

J^ +408,7^8,9° (c = 0,507, Äthanol). C₁₈H₂₁NO₅S; ber.: C 59,49 H 5,82 N 3,85 S 8,82 gef.: C 59,30 H 5,81 N 3,86 S 8,63 IR-Spektrum "0 max (Nujol): 3^58, 3370, 3360, 1732, 1602, 1516 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₅ : CD₅OD = 4,5:1, ppm): 7,3 - 6,3 (8H), 4,75 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,20 (s, 3H),

8-b) (2S,3S)-Dihydro-3-methoxymethoxy--2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (XII)

Eine Lösung von 50 mg (0,138 mMol) 2(S)-Methoxymethoxy-3(S)-(4-methoxyphenyl)-3-(2-aminophenylthio)-propionsäure (XI) in 1,73 ml eines Gemisches aus 97 mg Triethylamin verdünnt auf 10 ml mit Tetrahydrofuran wird mit 1,58 ml eines Gemisches aus 114 mg Chlorameisensäureäthylester verdünnt auf 10 ml mit Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1 Stunde wird Chloroform zugegeben, das Gemisch in eiskalte Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und V/asser ge-

wasserfreienj

waschen, über/Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (49 mg) wird gründlich mit Hexan verrieben und der Überstand dekantiert. Es hinterbleiben 45 mg (94,7$ d.Th.) der Titelverbindung vom E¹. 121,5 bis 124°C; fÖC/ψ +69,3^2,3° (c = 0,466, Äthanol). Das Produkt wird nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Es werden farblose Nadeln vom F. 125 bis 125,5°C erhalten; d +72,8±1,1^o (c = 1,012, Äthanol). C₁₈H₁₉NO₄S; ber.: C 62,59 H 5,54 N 4,06 S 9,28

gef.: C 62,49 H 5,40 N 4,08 S 9,25-IR-Spektrum O max (Nu^öl): 3260,1705,1608, 1582, 1589, I5IO cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm): 7,8 - 6,6 (8H), 5,12 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,72 (s,3H), 3,22 (s, 3H).

9) (2S,3S)-Dihydro-5-/2-(dimethylamine)-äthyl7-3-methoxymethoxy~2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (XIII)

Ein Gemisch aus 700 mg (2,03 mMol) der Verbindung (XII) und 350 mg Kieselgel (Wakogel C-200) für chromatographische Zwecke, das 10 Stunden bei 5O⁰C unter vermindertem Druck getrocknet worden war, wird mit 7 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid und 124 mg (2,84 mMol, 1,4 Äquivalente) einer 55prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl

versetzt. Das Geraisch wird 30 Minuten unter Argon als Schutzgas gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 0,315 ml (1,4 Äquivalente) 2-(Dimethylamine)-äthyl~ chlorid in 0,425 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird konstant bei 30°G gerührt. Nach 5 1/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Benzol verdünnt, das Kieselgel abfiltriert und mit 15 ml Benzol gewaschen. Die Benzolphase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand (938 mg) wird in 20 ml 90prozentigem Methanol gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 20 ml η-Hexan gewaschen. Die Hexanlösungen werden zweimal mit jeweils 20 ml 90prozentigem Methanol extrahiert. Die Methanolextrakte werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit VJasser versetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 789 mg (93,5$ d.Th..) der Tit el verbindung als farbloses Öl erhalten; /Oe.7p²'⁵ +116,9-1,6° (c = 0,986, Chloroform).

IR-Spektrum V max (CHCl₅): 1674, 1611, 1585, 1512 cm"¹. NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm): 7,8 - 6,8 (8H), 4,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).

10) 5-^2-(Dimethylamine)~äthyl7-2,3~dihydro-3(S)-hydroxy-2(S)-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onacetat-hydrochlorid (Diltiazem-hydrochlorid) Eine Lösung von 144 mg (0,346 mMol) der VerbindungOCIII) in 6,05 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Stickstoff als Schutzgas tropfenweise mit einem Gemisch aus 1,54 ml (0,38 mMol) einer 0,248n Lösung von Titantetrachlorid in Methylenchlorid sowie 1,07 ml (1,04 mMol) einer O,973n Lösung von Acetylchlorid in Methylenchlorid innerhalb von 10 Minuten unter Rühren versetzt. Nach weiteren 3 Stunden und 40 Minuten wird das Reaktionsgemisch in

L ■ J

Eiswasser gegossen, das Natriumhydrogencarbonat enthält. Das unlösliche Material wird mittels Diatomeenerde abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Die Filtrate und Waschlösungen werden vereinigt und mit Chloroform extrahiert. Die organi-

wasserfreiem

sehe Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über/Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 132 mg eines kristallinen Rückstandes erhalten, der mit 9 ml Diäthyläther versetzt wird. Das unlösliche Material wird entfernt. Die Ätherlösung wird mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 123,5 mg eines farblosen kristallinen Rückstandes erhalten. Dieser Rückstand wird in 14 ml Diisopropyläther gelöst und mit 0,69 ml einer 0,473n Lösung von ChIorwasserstoff in Methanol versetzt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Diisopropyläther gewaschen. Es v/erden 130,6 mg (83,7$ d.Th.) der Titelverbindung in farblosen feinen Radeln vom F. 207 bis 210,5°C erhalten; f&J^ +98,0±1,4-° (c = 0,970, Methanol). Das Produkt wird nochmals aus einem Gemisch von Äthanol und Isopropanol umkristallisiert. Es !herden 114 mg (73,1$ d.Th.) farblose feine Nadeln vom

F. 207,5 Ms 212⁰C erhalten; /Öc7 ^ +98,3¹I A° (c = 1,002, Methanol). Das Produkt ist identisch mit einer authentischen Probe von Diltiazem-hydrochlorid, das nach bekannten Verfahren hergestellt worden ist.

U J

Claims

VOSSIUS - VOSSIUS ■ TAUCH KlS Ρ?:· H PATENTANWÄLTE SI EB ERTSTRASS E 4 · 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O 8 9) 47 4O75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 5-29453 VOPAT D April 1984 u.Z.: S 948 (Vo/H) Case: F 4761 TS SHIONOGI & CO., LTD Osaka, Japan "Verfahren zur stereospezifischen Herstellung von Diltiazemhydrochlorid" Patentansprüche

1. Verfahren zur stereospezifischen Herstellung von Diltiazemhydrochlorid der formel

.OCH,

OC OCH-

CHCHj( ³ . HCl

(D'

dadurch gekennzeichnet, daß man Cinnamylalkohol der allgemeinen Formel (2)

HOH₂C

(2)

in der R^, einen Acylrest bedeutet, unter Bildung eines optisch-aktiven Epoxyalkohols mit der absoluten Konfiguration der Formel (3)

HOH

OR

(3)

in der ]L· die vorstehend angegebene Bedeutung hat, asymmetrisch epoxidiert, den erhaltenen Epoxyalkohol zur entsprechenden Carbonsäure oxidiert, sie zu einem Carbonsäureester der allgemeinen Formel

R₂OOC

in der R,. die vorstehend angegebene Bedeutung hat und

#2 ^eiⁿ niederer Alkylrest ist, verestert, die erhaltene Verbindung unter Anlagerung von Chlorwasserstoff in ein Chlorhydrin der absoluten Konfiguration der allgemeinen Formel (5)

(5)

in der R_x, und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, überführt, die erhaltene Verbindung mit

o-Nitrothiophenol zu einem Thioäther der allgemeinen !Formel (6)

NO,

»OH

(6)

in der R^ und R~ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt, die Hydroxylgruppe der erhaltenen Verbindung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (7)

(7)

in der Ry, und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R₃, eine Alkoxymethyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl- oder Benzylgruppe ist, schützt, diese Verbindung entacyliert und sodann durch Methylierung in ein Methoxyderivat der allgemeinen Formel (8)

/V-OCH,

(8)

in der R^ und R₅, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, überführt, diese Verbindung in ein Aminophenylthioderivat der allgemeinen Formel (9)

NH

R 0OC

(9)

in der Ro "U·¹^ R-z ^ie vorstehend angegebene Bedeutung haben, überführt, diese Verbindung zu einem Benzothiazepinderivat der Formel (10)

(10)

in der R₅, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, cyclisiert, diese Verbindung mit einem 2-(Dimethylamino)-äthylhalogenid zu einem N-Dimethylaminoäthylderivat der allgemeinen Formel (11)

OCH,

(H)

in der R, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt und anschließend diese Verbindung in Gegenwart eines sauren Katalysators unter wasserfreien Bedingungen acetyliert und gegebenenfalls durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt.

2. Verbindung der allgemeinen Formel

Qv"·-*=—H

OR,

10 15 20 25 30 35

in der R^, eine Acylgruppe und Q eine Hydroxymethyl-_t Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe ist, und deren Salze,

3. Verbindung der allgemeinen Formel

R₂OOC

in der E^ eine Acylgruppe und Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und deren Salze.