DE4123214A1 - 2-methyl)-3-(rhodanido)-propionsaeure und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

2-methyl)-3-(rhodanido)-propionsaeure und verfahren zu ihrer herstellung

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DE4123214A1
DE4123214A1 DE19914123214 DE4123214A DE4123214A1 DE 4123214 A1 DE4123214 A1 DE 4123214A1 DE 19914123214 DE19914123214 DE 19914123214 DE 4123214 A DE4123214 A DE 4123214A DE 4123214 A1 DE4123214 A1 DE 4123214A1
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Gabor Dr Blasko
Geb Palotai Kovacs
Geb Lassu Uermoes
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Elemer Jakfalvi
Andras Dietz
Ilona Dr Sztruhar
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Zwischenprodukt, insbesondere zur Herstellung von 1-[3′-(Mercapto)-2′-(methyl)- propionyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure, vor allem in der Form 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-(2S)- carbonsäure, eines international unter dem Namen Captopril bekannten Wirkstoffes mit blutdrucksenkender Wirkung, das beispielsweise aus der DE-OS 27 03 828 bekannt ist, und ein Verfahren zur Herstellung des erstgenannten Zwischenproduktes.
Die 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure (Captopril) hat die Formel
Sie weist 2 chirale Zentren auf und kann deshalb in Form ihrer verschiedenen optisch aktiven Isomeren und von Gemischen derselben vorliegen.
Es sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung der 1- [3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure der Formel VI bekannt. Einem beträchtlichen Teil dieser Verfahren ist gemeinsam, daß die Mercaptogruppe in geschützter oder maskierter Form aufweisende 2-(Methyl)-1-(oxo)-propyl-L-prolin-Derivate hergestellt werden und das gewünschte Produkt durch Abspalten der Schutzgruppe beziehungsweise durch Umwandlung der maskierten Mercaptogruppe erhalten wird. In diesen Verfahren muß auch die Abtrennung des gewünschten (2S,2S)-Isomers gelöst werden.
Gemäß der US-PS 41 05 776 beziehungsweise einem Fachartikel (Biochemistry 16 (25) [1977], 5 484), welcher eine der Verfahrensvarianten dieser Patentschrift ausführlicher beschreibt, wird aus L-Prolin der L-Prolin-tert.- butylester hergestellt, dieser wird in Gegenwart von N,N′-Di-(cyclohexyl)-carbodiimid mit 3-(Acetylthio)-2- (methyl)-propionsäure acyliert, das acylierte Produkt wird über das Dicyclohexylaminsalz in die Isomeren gespalten, das 1-[3′-(Acetylthio)-(2′S)-(methyl)-1-(oxo)- propyl]-L-prolin wird abgetrennt und die Schutzgruppe durch Hydrolyse abgespalten. Die auf L-Prolin bezogene Gesamtausbeute beträgt etwa 10%.
Gemäß der US-PS 43 32 725 wird L-Prolin mit einem 3-(Halogen)-2-(methyl)-propionylchlorid acyliert und das gewünschte 1-[3′-(Halogen)-(2′S)-(methyl)-1′-(oxo)-propyl]- L-prolin-Isomer unmittelbar isoliert. Letzteres wird zu einem Bunte-Salz umgesetzt und aus diesem durch saure Hydrolyse das Captopril gewonnen. Die auf Prolin bezogene Gesamtausbeute liegt bei etwa 30%.
Aus der AT-PS 3 87 381 ist bekannt, das 1-[3′-(Halogen)- (2′S)-(methyl)-1′-(oxo)-propyl)-L-prolin mit Thioharnstoff umzusetzen und die erhaltene Isothiuronium-Verbindung zu Captopril zu hydrolysieren. Die auf L-Prolin bezogene Gesamtausbeute beträgt 34 bis 35%.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Zwischenprodukt, über welches blutdrucksenkende Wirkstoffe, insbesondere 1-[3′-(Mercapto)-2′-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- 2-carbonsäure, vor allem in der Form 1-[3′-(Mercapto)- (2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure, durch ein einfach durchführbares Verfahren, das beispielsweise eine auf L-Prolin bezogene Ausbeute von mehr als 50% an 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure ermöglicht, sowie ein Verfahren zur Herstellung des erstgenannten Zwischenproduktes zu schaffen.
Das obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung ist 2-(Methyl)-3-(rhodanido)- propionsäure beziehungsweise anders ausgedrückt Rhodanido- isobuttersäure der Formel
Bevorzugt ist dabei die Form (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)- propionsäure der Formel I.
Diese Verbindung kann als Zwischenprodukt, insbesondere zur Herstellung von 1-[3′-(Mercapto)-2′-(methyl)-propionyl]- pyrrolidin-2-carbonsäure, vor allem in der Form 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure, in einem einfach durchführbaren chemisch eigenartigen Verfahren mit hohen Ausbeuten, beispielsweise von mehr als 50% an 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)- propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure, bezogen auf L-Prolin, dienen.
Diese Weiterverarbeitung kann in der Weise erfolgen, daß mit einem aktiven acylierenden Derivat der erfindungsgemäßen 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure oder anders ausgedrückt Rhodanido-isobuttersäure der Formel I, beispielsweise in der Form (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure, Prolin, beispielsweise in der Form L-Prolin, acyliert und die erhaltene 1-[3′-(Rhodanido)-2′-(methyl)- propionyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure, beispielsweise der Form 1-[3′-(Rhodanido)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure beziehungsweise anders ausgedrückt 1-[(2′S)-(Methyl)-1′-(oxo)-3′-(rhodanido)-propyl]-L-prolin der Formel
in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 120°C und unter Drücken von 10³ bis 10⁷ Pa, insbesondere 10⁵ bis 10⁷ Pa, katalytisch hydriert wird.
Als aktives acylierendes Derivat der 2-(Methyl)-3- (rhodanido)-propionsäure der Formel I kann vorteilhaft ein aktiver Ester oder gemischtes Anhydrid, wie Chlorkohlensäureester oder mit einem Alkyl- oder Aryl- beziehungsweise Aralkylsulfochlorid hergestelltes gemischtes Anhydrid, eingesetzt werden.
Bevorzugt wird als aktives acylierendes Derivat der 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel I ein gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel
worin
R für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder für einen Benzylrest steht,
verwendet. Bevorzugte Bedeutungen von R sind Methyl-, Äthyl-, Isobutyl- und Benzylreste.
Das Acylieren des Prolines wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionskomponenten inert ist und das Prolin zumindest in geringem Maße löst, vorgenommen. Vorteilhaft für diesen Zweck sind Alkanole, zum Beispiel Äthanol, ferner aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan, Dichloräthan oder Chloroform, weiterhin Ketone, zum Beispiel Aceton, sowie Äther, wie Tetrahydrofuran und Ester, wie Äthylacetat, sowie Gemische derselben.
Das aktive acylierende Derivat der 2-(Methyl)-3-(rhodanido)- propionsäure der Formel I wird im allgemeinen in einem 10- bis 20gew.-%igen Überschuß eingesetzt.
Das Acylieren des Prolines wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis -40°C, vorzugsweise -5 bis -10°C, durchgeführt.
Bevorzugt wird das Prolin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit dem gemischten Anhydrid der allgemeinen Formel VIII umgesetzt. Als säurebindende Mittel werden vorteilhaft organische Basen, insbesondere Pyridin, Methylpyridin und/oder Dimethylpyridin, verwendet.
Das gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel VIII kann durch in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorgenommene Umsetzung der 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel I mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel
worin
R dieselben Bedeutungen wie oben hat,
hergestellt werden. Als inerte Lösungsmittel können vorteilhaft die bereits obengenannten dienen. Als säurebindende Mittel können vorteilhaft organische Basen, insbesondere Pyridin, Methylpyridin und/oder Dimethylpyridin, verwendet werden. Die Umsetzung der 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel I mit dem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel IX kann im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis -40°C, vorzugsweise -5 bis -10°C, durchgeführt werden. Als Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel IX können bevorzugt Chlorameisensäureestermethylester, -äthylester, -isobutylester und -benzylester eingesetzt worden sein.
Besonders bevorzugt ist es, das Acylieren des Prolines in dem bei der beschriebenen Herstellung des gemischten Anhydrides der allgemeinen Formel VIII anfallenden Reaktionsgemeinschaft vorzunehmen. Nach einer besonders bevorzguten Ausführungsform wird daher für das Acylieren des Prolines als gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel VIII ein Reaktionsgemisch der Umsetzung von 2-(Methyl)-3-(rhodanido)- propionsäure der Formel I mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel IX eingesetzt.
Die durch das Acylieren des Prolines erhaltene Verbindung 1-[3′-(Rhodanido)-2′-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- 2-carbonsäure der Formel VII kann durch übliche Verfahrensweisen der präparativen organischen Chemie abgetrennt werden. Dazu wird zweckmäßig das Reaktionsgemisch der Acylierung angesäuert und das Produkt 1-[3′-(Rhodanido)-2′- (methyl)-propionyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure der Formel VII abgetrennt oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und dann kristallisiert.
Vorzugsweise wird das Prolin in Form des L-Prolines eingesetzt.
Wenn die 1-[3′-(Rhodanido)-2′-(methyl)-propionyl]- pyrrolidin-2-carbonsäure der Formel VII zur Herstellung von 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure {Captopril} der Formel VI weiterzuverarbeiten ist, ist es zweckmäßig, von dem entsprechenden Enantiomer der 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel I, das heißt von der (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)- propionsäure, welche durch Spalten des Racemates erhalten werden kann, und vom L-Prolin auszugehen. In diesem Fall wird durch das Weiterverarbeiten unmittelbar 1-[3′-(Rhodanido)-(2′S)-(methyl)-propionyl-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure oder anders ausgedrückt 1-[(2S)-Methyl- 1-oxo-3-rhodanido-propyl]-L-prolin erhalten.
Dieses Verfahren ist einfach und wirtschaftlich.
Nicht nur die 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel I, sondern auch ihre aktiven acylierenden Derivate, zum Beispiel die gemischten Anhydride der allgemeinen Formel VIII, sind neue Verbindungen.
Für das katalytische Hydrieren der 1-[3′-(Rhodanido)- 2′-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure der Formel VII sind unter inerten Lösungsmitteln Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, welche die beim Hydrieren entstehende 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-(2S)- carbonsäure der Formel VI beziehungsweise, je nach dem Fall, ihr Isomer und zweckmäßigerweise auch das Zwischenprodukt 1-[3′-(Rhodanido)-2′-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure, beispielsweise der Form 1-[3′-(Rhodanido)-(2′S)- (methyl)-propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure, der Formel VII lösen und im Laufe der katalytischen Hydrierung keine Reduktion erleiden, zu verstehen.
Als inerte Lösungsmittel können zweckmäßig organische Lösungsmittel, vorzugsweise Ester, zum Beispiel Äthylacetat und/oder Butylacetat und/oder Halogenkohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan, Dichloräthan und/oder Chloroform eingesetzt werden. Das organische Lösungsmittel kann auch Wasser enthalten, und zwar sowohl gelöst in homogener Phase, als auch, wenn das organische Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist, in heterogener Phase.
Zum Hydrieren wird als Katalysator vorzugsweise Palladium auf Aktivkohle verwendet. Der Katalysator wird zweckmäßig in Mengen von 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Zwischenprodukt 1-[3′-(Rhodanido)-2-(methyl)-propionyl]- pyrrolidin-2-carbonsäure der Formel VII, eingesetzt.
Das katalytische Hydrieren wird vorzugsweise bei Temperaturen von 70 bis 90°C durchgeführt. Es ist auch bevorzugt, das katalytische Hydrieren bei Drücken von 5×10⁵ bis 6×10⁵ Pa vorzunehmen.
Die gebildete 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]- pyrrolidin-(2S)-carbonsäure der Formel VI beziehungsweise, je nach dem Fall ihr Isomer, kann durch in der präparativen organischen Chemie übliche Verfahrensweisen abgetrennt werden. Zweckmäßig wird nach dem Ende der katalytischen Hydrierung der Katalysator abfiltriert. Die das Produkt enthaltende Lösung wird eingedampft oder eingeengt, und die 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin- (2S)-carbonsäure beziehungsweise ihr Isomer wird kristallisiert. Falls auch Wasser zugegen ist, kann es von der mit Wasser nicht mischbaren Lösung abgetrennt werden. Geringe Restwassermengen können mittels eines wasserfreien Trockenmittels, zum Beispiel mittels Magnesiumsulfat, entfernt werden.
Der benutzte Katalysator wird zweckmäßig aktiviert und in einem folgenden Hydrierungsschritt erneut verwendet.
Diese Weiterverarbeitung des erfindungsgemäßen Zwischenproduktes 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel I erstreckt sich gleichermaßen sowohl auf die optisch aktiven Isomeren als auch auf deren in beliebigem Verhältnis vorliegende Gemische.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Isobuttersäure- Derivat der allgemeinen Formel
worin
X für ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Phenylsulfonyloxyrest der allgemeinen Formel
in welch letzterer
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen, gegebenenfalls durch einen Methylrest substituierten Phenylrest bedeutet,
steht,
mit einem Rhodanid der allgemeinen Formel
A-S=C=N (IV)
worin
A für ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom oder einen Rest der allgemeinen Formel
in welch letzterer
R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Benzylreste bedeuten,
steht,
umgesetzt und gegebenenfalls eine Isomerentrennung der erhaltenen 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure durchgeführt wird.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird als Rhodanid der allgemeinen Formel IV vorzugsweise ein solches, bei welchem das Alkalimetall, für welches A stehen kann, Natrium oder Kalium, das Erdalkalimetall, für welches A stehen kann, Calcium beziehungsweise der Rest der allgemeinen Formel V, für welchen A stehen kann, eine Ammonium-, Tetramethylammonium-, Tetrabutylammonium- oder Trimethylbenzylammoniumgruppe ist, verwendet. Dementsprechend ist die Verwendung der Rhodanide der allgemeinen Formel IV Natriumrhodanid, Kaliumrhodanid, Calciumrhodanid, Ammoniumrhodanid, Tetramethylammoniumrhodanid, Tetrabutylammoniumrhodanid oder Trimethylbenzylammoniumrhodanid bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Kaliumrhodanid.
Das Rhodanid der allgemeinen Formel IV wird im allgemeinen im Überschuß, bezogen auf das Isobuttersäure-Derivat der allgemeinen Formel II eingesetzt. Zweckmäßig werden je Mol des Isobuttersäure-Derivates der allgemeinen Formel II 1, 2 bis 3,0 Mol, vorzugsweise etwa 2 Mol, Rhodanid der allgemeinen Formel IV verwendet.
Von den Isobuttersäure-Derivaten der allgemeinen Formel II werden bevorzugt 2-(Methyl)-3-(brom)-propionsäure, 2-(Methyl)-3-(chlor)-propionsäure oder 2-(Methyl)-3-(methansulfonyloxy)- propionsäure eingesetzt.
Die Umsetzung der Rhodanide der allgemeinen Formel IV mit den Isobuttersäure-Derivaten der allgemeinen Formel II kann sowohl in homogener als auch in heterogener Phase durchgeführt werden. Zur Umsetzung in homogener Phase wird als Reaktionsmedium ein hinsichtlich der Reaktion inertes Lösungsmittel, vorzugsweise ein polares aprotisches Lösungsmittel, verwendet. Als Beispiele seien Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Aceton, Methyläthylketon und Äthylacetat genannt. Ein heterogenes System besteht aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel. Als letzteres kommen zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, aliphatische oder aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan, Dichloräthan oder Chlorbenzol, oder Gemische derselben in Frage. Bevorzugt ist das heterogene System Wasser-Toluol.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 100°C vorgenommen. In homogener Phase wird bevorzugt bei 40 bis 60°C, in heterogener Phase bevorzugt bei 0 bis 25°C gearbeitet.
Die Umsetzung der Rhodanide der allgemeinen Formel IV mit den Isobuttersäure-Derivaten der allgemeinen Formel II wird im allgemeinen bei einem pH-Wert von 2 bis 9 vorgenommen. Zu Beginn der Reaktion wird durch Zusatz einer anorganischen und/oder organischen Base, vorzugsweise Natronlauge, zweckmäßig ein pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt und nach dem Ende der Reaktion auf einen pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert, wodurch die 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure freigesetzt wird.
Die 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel I kann durch übliche Verfahrensweisen der präparativen organischen Chemie, vorzugsweise durch Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel und Eindampfen des Extraktes, abgetrennt werden. Zum Extrahieren können mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, aliphatische oder aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichloräthan oder Chlorbenzol, Ester, wie Äthylacetat, oder Äther, wie Diäthyläther, oder Gemische von solchen verwendet werden.
Die meisten der Ausgangsstoffe Rhodanide der allgemeinen Formel IV und Isobuttersäure-Derivate der allgemeinen Formel II sind handelsübliche Produkte beziehungsweise nach bekannten Verfahren herstellbar. Die als Substituenten X einen Alkyl- oder Phenylsulfonyloxyrest der allgemeinen Formel III aufweisenden Isobuttersäure-Derivate der allgemeinen Formel II können aus 3-(Hydroxy)-2-(methyl)-propionsäure durch Verestern mit dem entsprechenden Alkyl- oder Phenylsulfonylchlorid erhalten worden sein.
Wenn im erfindungsgemäßen Verfahren von racemischen Isobuttersäure-Derivaten der allgemeinen Formel II ausgegangen wird, wird die 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel I als Racemat erhalten. Dieses kann in an sich bekannter Weise in seine optischen Isomeren gespalten werden. Falls als Ausgangssubstanz ein optisch aktives Isomer des Isobuttersäure-Derivates der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, wird dementsprechend das entsprechende optisch aktive Enantiomer der 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel I erhalten.
Die Enantiomeren können auf physikalischem Wege, zum Beispiel auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit, oder durch Umsetzen mit einer optisch aktiven organischen Base und anschließende Trennung der Salze voneinander getrennt werden. Diese Verfahren sind dem Fachmann bekannt.
Als optisch aktive organische Base ist das (-)-(2S)- Methylbenzomethanamin besonders geeignet.
Zur Salzbildung beziehungsweise zum Kristallisieren werden als Medium zweckmäßig inerte organische Lösungsmittel, zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Ester, wie Äthylacetat, oder Äther, wie Diäthyläther, eingesetzt.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt die (2α)-Methyl-3-rhodanido-propionsäure hergestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach und wirtschaftlich durchführbar.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure
Die Lösung von 16,7 g 3-(Brom)-2-(methyl)-propionsäure in 50 ml Toluol wird auf 0°C gekühlt und mit 19,42 g Kaliumrhodanid sowie 5 ml Wasser versetzt. Dann tropfenweise Zugabe von 10 n Natronlauge wird der pH-Wert auf 6,5 eingestellt. Die hellgelbe zweiphasige Lösung wird bei 25°C 48 Stunden lang gerührt, wobei der pH-Wert durch Zugabe weiterer Natronlauge auf 6,4-6,6 gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und mit 10 n Schwefelsäure auf pH 2,7 angesäuert. Nach dem Filtrieren wird die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit 5×20 ml Toluol extrahiert. Dann werden die vereinigten organischen Phasen mit 10 ml Wasser gewaschen. Die erhaltene blaßgelbe Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält 11,13 g (76,7%) der Titelverbindung, die bei 24-25°C schmilzt. Die gaschromatographische Untersuchung weist eine Reinheit von 98-99% aus.
IR-Spektrum (Film): νNCS = 2157 cm-1.
Beispiel 2 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch sowohl zum Auflösen der 3-(Brom)-2-(methyl)- propionsäure wie auch zum Extrahieren des Produktes statt Toluol Diäthyläther.
Man erhält 13,79 g (95%) der Titelverbindung, die bei 24-25°C schmilzt.
Beispiel 3 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt der 3-(Brom)-2-(methyl)-propionsäure 3-(Methansulfonyloxy)-2-(methyl)-propionsäure.
Ausbeute: 82%.
Herstellung der Ausgangssubstanz 3-(Methansulfoxy)-2-(methyl)-propionsäure
Die Lösung von 10,6 g 3-(Hydroxy)-2-(methyl)-propionsäure in 80 ml Pyridin wird auf -20°C gekühlt und bei dieser Temperatur innerhalb 2 Stunden tropfenweise mit 13,2 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden lang auf -10°C gehalten. Dann läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, gießt das Gemisch auf 500 ml Eiswasser und stellt den pH-Wert mit 10gew.-%iger Schwefelsäure auf 1 ein. Das Gemisch wird mit 4×100 ml Äthylacetat extrahiert, die organische Phase über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus n-Hexan kristallisiert.
Man erhält 13,2 g (72,5%) 3-(Methansulfonyloxy)-2-(methyl)- propionsäure, die bei 93-95°C schmilzt.
Beispiel 4 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet statt 3-(Brom)-2-(methyl)-propionsäure jedoch 3-(Chlor)- 2-(methyl)-propionsäure.
Ausbeute: 64%.
Beispiel 5 A) (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure-[(αS)-methyl- benzomethanamin]-salz
14,52 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten racemischen 2-(Methyl)- 3-(rhodanido)-propionsäure werden in 20 ml Toluol gelöst, und zu der Lösung wird unter Rühren innerhalb 5 Minuten tropfenweise die Lösung von 8,48 g (αS)-Methylbenzomethanamin in 16,5 ml Toluol gegeben, wobei die Temperatur von 26°C auf 46°C ansteigt. Die entstandene hellgelbe Lösung wird eine Stunde lang auf 50°C gehalten, dann auf 25°C gekühlt und mit 1,33 g der Titelverbindung geimpft. Die kristallhaltige Suspension wird bei 0°C eine Stunde lang gerührt. Dann werden die Kristalle abfiltriert, mit 3×10 ml kaltem Toluol gewaschen und anschließend getrocknet.
Man erhält 10,91 g (72%) der Titelverbindung, die bei 90,2-91,8°C schmilzt.[α] = -54,8° (c = 1, Wasser);
Optische Reinheit: 93%.
Durch Wiederholung des Trennverfahrens erhält man ein Produkt mit 99%iger optischer Reinheit, das bei 92-94°C schmilzt.
B) (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure
26,63 g der nach Punkt A) erhaltenen optisch aktiven Verbindung werden in 100 ml Wasser gelöst und zu der Lösung 100 ml Äthylacetat gegeben. Das Zweiphasengemisch wird auf 0°C gekühlt und dann tropfenweise mit 10gew.-%iger Schwefelsäure versetzt, bis der pH-Wert der wäßrigen Phase 2,5 beträgt. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit 4×20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 13,9 g (95,8%) (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure.[α] = -68° (c = 1, Chloroform).
Die bei den Verfahren gemäß A) und B) zurückgebliebenen extrahierten wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit 20gew.-%iger wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt und mit 3×200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise werden etwa 90% des (αS)-Methylbenzomethanamins zurückgewonnen.
Beispiel 6 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt Kaliumrhodanid 15,23 g Ammoniumrhodanid. Man erhält die Titelverbindung in der gleichen Ausbeute wie gemäß Beispiel 1.
Weiterverarbeitung von (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure Beispiel A a) (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure
29,4 g (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure werden in 400 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf -10°C gekühlt und innerhalb 10 Minuten tropfenweise zuerst mit 23,06 g L-Prolin, dann mit 15,8 g Pyridin versetzt. Die Suspension wird eine Stunde lang auf -5°C gehalten, dann läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, setzt 300 ml Wasser zu, kühlt auf 0°C und stellt mit 10gew.-%iger Schwefelsäure einen pH-Wert von 1 ein.
Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 4×400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 400 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Äther versetzt. Die erhaltene Kristallsuspension wird bei 0°C eine Stunde lang stehengelassen, dann werden die Kristalle abfiltriert und mit kaltem Benzol gewaschen. Man erhält 29,13 g (60,1%) der Titelverbindung, die bei 135- 136°C schmilzt.[α] = -266,4° (c = 1; Chloroform);
IR-Spektrum (KBr): ν 2153 (NCS), 1727 (CO, Säure) cm-1.
b) 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-(2S)- carbonsäure
23,23 g 1-[3′-(Rhodanido)-(2′S)-(methyl)- propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure werden in 240 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 2,42 g 10gew.-%iger Palladium-Aktivkohle versetzt. Dann wird die Lösung bei 80°C und einem Druck von 5×10⁵ Pa unter Rühren 8 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum auf 70 ml eingedampft und dann auf 0°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden im Stickstoffstrom abfiltriert und mit gekühltem Äthylacetat gewaschen. Man erhält 19,99 g (92%) der Titelverbindung, die bei 106-108°C schmilzt.[α] = -133° (c = 0,5; Äthanol).
Beispiel B 1-[3′-(Mercapto)-(2′S)-(methyl)-propionyl]-pyrrolidin-(2S)- carbonsäure
Man arbeitet auf die im Beispiel A beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man die 1-[3′-(Rhodanido)-2′S)-(methyl)- propionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure in 120 ml Dichlormethan und 120 ml Wasser hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die wäßrige Phase abgetrennt, und die organische Phase wird auf die im Beispiel A beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 20,64 g (95%) der Titelverbindung, die bei 106-108°C schmilzt.[α] = -133° (c = 0,5; Äthanol).

Claims (7)

1. 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel
2. (2S)-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure der Formel I.
3. Verfahren zur Herstellung der 2-(Methyl)-3-(rhodanido)- propionsäure nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isobuttersäure-Derivat der allgemeinen Formel worin
X für ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Phenylsulfonyloxyrest der allgemeinen Formel in welche letzterer
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen, gegebenenfalls durch einen Methylrest substituierten Phenylrest bedeutet,
steht,
mit einem Rhodanid der allgemeinen FormelA-S=C=N (IV)worin
A für ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom oder einen Rest der allgemeinen Formel in welch letzterer
R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Benzylreste bedeuten,
steht,
umsetzt und gegebenenfalls eine Isomerentrennung der erhaltenen 2-(Methyl)-3-(rhodanido)-propionsäure durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Isobuttersäure-Derivat der allgemeinen Formel II 2-(Methyl)-3-(brom)-propionsäure verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Isobuttersäure-Derivat der allgemeinen Formel II 2-(Methyl)-3-(chlor)-propionsäure verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Isobuttersäure-Derivat der allgemeinen Formel II 2-(Methyl)-3-(methansulfonyloxy)-propionsäure verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Rhodanid der allgemeinen Formel IV Kaliumrhodanid verwendet.
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